JPH09183771A - 置換チアゾリジンジオン誘導体の製造方法及びその化合物を含む医薬剤 - Google Patents
置換チアゾリジンジオン誘導体の製造方法及びその化合物を含む医薬剤Info
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Abstract
の化合物を含む医薬剤の提供。 【解決手段】 式(I) 【化1】 (式中、各記号は明細書中で定義した通り)の化合物又
はその誘導体は、(a)式(III) 【化2】 (式中、各記号は明細書中で定義した通り)の化合物と
Ra を明細書中に定義される部分(f)へ転化しうる試
薬とを反応させるか;又は(b)式(VIII) 【化3】 (式中、各記号は明細書中で定義した通り)の化合物と
2,4−チアゾリジンジオンとを反応させて製造する。
その製造化合物を含む医薬剤。
Description
チアゾリジンジオン誘導体の製造方法に関し、前記化合
物を含む抗高脂血剤及び抗高血圧剤に関する。
0139421,0155845,0177353,0
193256,0207581及び0208420号明
細書は、チアゾリジンジオン誘導体に関しそれは低血糖
及び低脂血活性を有すると開示されている。ケム・フア
ーム・ブル.(Chem.Pharm.Bull.)3
0(10)3580〜3600は、又低血糖及び低脂血
活性を有する或るチアゾリジンジオン誘導体に関してい
る。
物、置換チアゾリジンジオン誘導体が見い出され、その
有効な製造方法が提供されること、そして有効な薬剤的
用途が提供されることが望まれる。
(I)、化7
環式基を表し;R1 は水素原子、アルキル基、アシル
基、アルアルキル基(式中アリール部分は置換されてい
ても又は非置換でもよい)又は置換又は非置換のアリー
ル基を表し;R2 及びR3 はそれぞれ水素を表すか又は
R2 及びR3 は一緒になって結合を表し;A2 は合計で
5個以内の置換基を有するベンゼン環を表し;そしてn
は2〜6の範囲の整数を表す〕の化合物又はその互変異
性体又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容し
うる溶媒和物の製造方法が提供される。
方法は式(III)、化8
して規定した通りでありRa は式(f)、化9
て規定した通りである)の部分に転化しうる部分であ
る〕の化合物とRa を該部分(f)に転化できる適切な
試薬とを反応させ、次にもし必要ならば1種以上の下記
の任意の工程:
化合物に転化する工程;
うる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造
する工程;を行うことよりなる、式(I)の化合物又は
その互変異性体又はその製薬上許容しうる塩又はその製
薬上許容しうる溶媒和物を製造する方法を提供する。
O−(式中R1 及びnは式(I)に関して規定した通り
である)を表す。
O−のときRa を部分(f)へ転化できる適切な試薬は
(IV)、化10
でありRx は脱離基を表す)の化合物である。
は塩素又は臭素原子又はチオアルキル基例えばチオメチ
ル基を含む。
の反応は式(III)の特別な化合物及び選ばれた試薬
に適した条件下で行うことができ;従って例えば式(I
II)(式中Ra はR1 HN−(CH2 )n−O−を表
す)の化合物と式(IV)の化合物との間の上述の反応
は0〜60℃の範囲の温度で任意の適切な溶媒例えばテ
トラヒドロフラン中で行うことができる。
定した通りでありRb は部分Ra 又は部分Ra に転化で
きる部分である)の化合物から、式(V)の化合物と
2,4−チアゾリジンジオンとを反応させ;そして次に
もし必要ならば1種以上の下記の任意の工程:
一緒になって結合を表す)の化合物を式(III)(式
中R2 及びR3 はそれぞれ水素を表す)の化合物に還元
する工程;
程;を行うことにより製造される。
ジオンとの間の反応はもち論式(V)の化合物の性質に
適した条件下で行われ、一般に反応は溶媒例えばトルエ
ン中で適当には高温度例えば溶媒の還流温度でそして好
ましくは適当な触媒例えばピペリジニウムアセテート又
はベンゾエートの存在下で行われる。望ましくは式
(V)の化合物と2,4−チアゾリジンジオンとの反応
において反応中に生成する水は例えばデイーン・アンド
・スターク装置により反応混合物から除去される。
すときRb に関する適当な基はヒドロキシル基である。
a に転換でき例えばRb がヒドロキシル基を表しRa が
R1 HN−(CH2 )n−O−を表すとき適切な転化は
式(VA)、化12
して規定した通りでありRz は水素又は窒素保護基であ
る)
した通りでありRx は水素又は窒素保護基である)
在下にカップリングし;そして次にもし必要ならば1種
以上の下記の任意の工程:
一緒になって結合を表す)の化合物を式(III)(式
中R2 及びR3 はそれぞれ水素を表す)の化合物に還元
する工程;
程;
プリング反応用の適当なカップリング剤はジエチルアゾ
ジカルボキシレート及びトリフェニルホスフインにより
提供される。カップリング反応は低温度〜中程度の温度
で任意の適当な溶媒中で例えば0〜60℃の範囲の温度
でテトラヒドロフラン中で行うことができる。
別な式(VII)、化14
りでありR11はヒドロキシル基又は保護されたヒドロキ
シル基を表す)の式(V)内に入る化合物を2,4−チ
アゾリジンジオンと反応させ次にもし必要ならば任意の
保護基を除去することである。
す。
リジンジオン間の反応の適当な条件は式(V)の化合物
及び2,4−チアゾリジンジオン間の反応に関して前述
したものである。
合物は周知の化合物であるか又は周知の化合物を製造す
るのに用いられるのと同様な方法を用いて製造されるか
の何れかである。
当業者が従来用いているものである。従って例えば適当
な窒素保護基はベンジル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基でありそして適当なヒドロキシル保護基はベンジル
基である。
護される分子に適切な従来の方法である。従って例えば
R11がベンジルオキシ基を表すときこのような基は式
(VII)(式中R11はヒドロキシル基である)の適切
な化合物をベンジルハライド例えばベンジルプロミドに
より処理し次に必要ならばベンジル基を温和なエーテル
開裂試薬例えばトリメチルシリルヨーダイドを用いて好
都合に除去することにより製造できる。
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物又は式(VIII)、化15
に関して規定した通りである)の化合物と2,4−チア
ゾリジンジオンとを反応させ;次にもし必要ならば1種
以上の下記の任意の工程:
化合物に転化する工程;
うる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造
する工程;を行うことにより製造できる。
ジオン間の反応は適当には式(V)の化合物及び2,4
−チアゾリジンジオン間の反応に用いられるのと同様な
条件下で行うことができる。
16
りでありRa は式(III)に関して規定した通りであ
る)の化合物とRa を前記の部分(f)に転化できる適
切な試薬とを反応させることにより製造される。
関して前述したものを含む。従ってRa は前記のR1 H
N−(CH2 )n−O−を表し従って式(IX)の適切
な化合物は前記の式(IV)の試薬と反応して式(VI
II)の必要な化合物を提供することができる。
応に関する適当な反応条件は前記の適切な試薬による化
合物(III)の製造に関して前述したものを含むこと
ができる。
a は脱離基特に弗素原子を表す。Ra が脱離基好ましく
は弗素原子を表すとき特別に適切な試薬は式(X)、化
17
て規定した通りである)の化合物である。
任意の適切な条件例えば溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシド中で高温度例えば100〜
150℃の範囲で適当には塩基例えば水素化ナトリウム
又は炭酸カリウムの存在下で行うことができる。
キシル基を表すことができる。
キシル基を表すとき特に適切な試薬は前述の式(X)の
化合物又は式(XA)、化18
て規定した通りでありRy はトシレート又はメシレート
基を表す)の化合物である。
ある)の化合物及び前述の式(X)の試薬間の反応は適
当には非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で
低温から中程度の温度例えば外界温度で好ましくはカッ
プリング剤例えばトリフェニルホスフイン及びジエチル
アゾジカルボキシレートにより提供されるものの存在下
で行うことができる。
ある)の化合物及び前述の式(XA)の試薬間の反応は
非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で低温
度から高温度例えば50〜120℃の範囲で好ましくは
塩基例えば水素化ナトリウムの存在下で行うことができ
る。
ンの中でトシルハライド又はメシルハイドの何れかとの
反応により式(X)の対応する化合物から製造できる。
か又は周知の化合物を製造するのに用いられるのと同じ
方法により製造される化合物であり例えば4−フルオロ
ベンズアルデヒド及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド
は周知の市販の化合物である。
物と前述の式(VI)の化合物とを反応させ次にもし必
要ならば適切な従来の条件を用いて任意の窒素保護基を
除去することにより製造できる。
は任意の適当な条件例えば溶媒例えば非プロトン性溶媒
例えばテトラヒドロフラン中で低温度から中程度の温度
例えば0〜60℃の範囲の温度で行われる。
媒として式(VI)の化合物を用い低温度から高温度で
適当には高温度例えば100〜170℃の範囲で行われ
る。
に転化する方法は下記の転化を含む。
になって結合を表す)の化合物を式(I)(式中R2 及
びR3 がそれぞれ水素を表す)の化合物へ還元する方
法、及び
る方法。
への転化は任意の適切な従来のやり方を用いて行うこと
ができる。
還元又は金属/溶媒還元系の使用を含む。
パラジウム触媒好ましくは木炭上10%パラジウム触媒
であり還元は溶媒例えばジオキサン中で適当には外界温
度で行われる。
マグネシウムを含む。
なって結合を表す)の化合物の式(III)(式中R2
及びR3 はそれぞれ水素を表す)の化合物への前述の還
元は式(I)の化合物の転化(a)において前述したの
と同様な条件下で行うことができる。
他の基R1 への適当な転化は基R1(水素を表す)の基
R1 (アシル基を表す)への転化を含む。
物の式(I)(式中R1 はアシルを表す)の化合物への
転化は任意の適切な従来のアシル化法を用いて例えば式
(I)の適切に保護された化合物をアシル化剤により処
理することにより行うことができる。例えば無水酢酸は
式(I)(式中R1 はアセチルである)の化合物を製造
するのに用いられる。
(I)の化合物の任意の反応性基は必要ならば従来の化
学的方法により保護されうることは理解されるだろう。
その製薬上許容しうる塩は従来の化学的方法を用いて個
々の異性体として製造できる。
香族複素環式基は酸素、硫黄、又は窒素から選ばれた4
個以内のヘテロ原子を各環に含む置換又は非置換の単環
又は縮合環の芳香族複素環式基を含む。
原子好ましくは5又は6個の環原子を有する置換又は非
置換の単環の芳香族複素環式基を含む。
素から選ばれた1,2又は3個のヘテロ原子特に1又は
2個のヘテロ原子を含む。
の適当な基はチアゾリル及びオキサゾリル特にオキサゾ
リルを含む。
の適当な基はピリジル又はピリミジニルを含む。
す。
(c)、化19
素原子、アルキル基又は置換又は非置換のアリール基を
表すか又はR4 及びR5 がそれぞれ炭素原子に結合して
いるときにはR4 及びR5 はそれらが結合している炭素
原子と一緒になってベンゼン環を形成ししかも一緒にな
ってR4 及びR5 により示される各炭素原子は置換され
ていても又は非置換でもよく;そして式(a)の部分に
おいてXは酸素又は硫黄を表す)の部分を表す。
す。
す。
す。
は一緒になって式(d)、化20
素、ハロゲン、置換又は非置換のアルアルキル又はアル
コキシを表す)の部分を表す。
水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを表す。
R7 は水素を表す。
す。
それぞれ独立して水素、アルキル又は置換又は非置換の
フェニル基を表しそしてさらに望ましくはR4 及びR5
はそれぞれ独立して水素、アルキル又はフェニルを表
す。
5 は一緒になって式(d)の部分を表す。
R4 及びR5 はともに水素を表す。
ン、置換又は非置換のアルキル又はアルコキシを含む。
素、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル又はアルコキ
シを表す)の部分を表す。
素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを表す。
表す。望ましくはXは酸素を表す。望ましくはXは硫黄
を表す。
によって、式(II)、化22
(I)に関して規定した通りでありそしてR8 及びR9
は式(e)に関して規定した通りである)の式(I)の
範囲内に全部入る一群の化合物又はその互変異性体又は
その製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒
和物が製造される。
3そして特に2の整数を表す。
にアセチル又はベンジルを表す。
異性体の一つとして存在でき、そのすべては本発明に包
含される。本発明によって製造される化合物は個々の異
性体でも又は異性体の混合物でも、式(I)の化合物の
異性体及びその製薬上許容しうる塩(その任意の立体異
性体を含む)のすべてを包含することは理解されるだろ
う。
以下の基よりなる群から選ばれた4個以内の置換基を含
む。アルキル、アルコキシ、アリール及びハロゲン又は
それらが結合している炭素原子と一緒になっている隣接
する炭素原子上の任意の2個の置換基(アリール基好ま
しくはベンゼン環を形成しそして前記の2個の置換基に
より示されるアリール基の炭素原子はそれ自体置換され
ていても又は未置換でもよい)。
ル」はハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
キル、アルキルカルボニルオキシ又はアルキルカルボニ
ル基から選ばれた5個以内好ましくは3個以内の基によ
り任意に置換されていてもよいフェニル及びナフチルを
含む。
ン」は弗素、塩素、臭素及び沃素;好ましくは塩素に関
する。
ル」及び「アルコキシ」は12個以内の炭素原子を含む
直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖を有する基に関する。
にC1 〜6 アルキル基例えばメチル、エチル、n−プロ
ピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソブチル又は第
三級ブチル基である。
用語「アリール」に関して上述したものを含む。
ジオン部分の塩そして適切ならばカルボキシ基の塩を含
む。
容しうる塩は金属塩、特にアルカリ金属塩例えばリチウ
ム、ナトリウム及びカリウム塩を含む。
は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナ
トリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカル
シウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換アン
モニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン例えば2−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)−ア
ミン又はトリ−(2−ヒドロキシエチル)−アミン、シ
クロアルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとの
もの、又はプロカイン、ジベンジルピペリジン、N−ベ
ンジル−β−フエネチルアミン、デヒドロアビエチルア
ミン、N,N1 −ビスデヒドロアビエチルアミン、グル
カミン、N−メチルグルカミン又はピリジン型例えばピ
リジン、コリジン又はキノリンの塩基とのものを含む。
を含む。
に対して有効な治療的性質を示す。
化合物又はその互変異性体又はその製薬上許容しうる塩
又はその製薬上許容しうる溶媒和物を含む抗高脂血剤及
び抗高血圧剤が提供される。
うる」とはヒト及び動物の両方の用途のための化合物、
組成物及び成分を包含し例えば用語「製薬上許容しうる
塩」は動物薬として許容しうる塩を含む。
き又は印刷された能書を付したパックの形である。
れようが、他の経路例えば注射及び経皮吸収による投与
用の医薬も又考えられる。
の形例えば錠剤及びカプセルである。他の固定した単位
投与の形例えばパックで提供される粉末も又用いられ
る。
うる担体を含むことが出来、その担体は希釈剤、充填
剤、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、着色剤、香味料又は他の従
来の添加物を含むことができる。
澱粉、ナトリウム澱粉グリコラート、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、ナトリウムラウリルサルフェート又は砂糖を含
む。
方されよう。このような単位投与物は通常、0.1〜1
000mgさらに通常0.1〜500mgさらに特に
0.1〜250mgの範囲の量の活性成分を含むだろ
う。
血のヒトの治療又は予防において一般式(I)の化合物
又はその互変異性体及び/又はその製薬上許容しうる塩
及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物は1日当り1
〜6回前述のような投与物で摂取されて70kgの成人
に対する1日当りの全投与量は一般に0.1〜6000
mgさらに普通には約1〜1500mgの範囲であろ
う。
療及び/又は予防において活性成分は経口で通常1日1
〜2回でそして約0.025mg/kg〜25mg/k
g例えば0.1mg/kg〜20mg/kgの範囲の量
で投与できる。同様な投与のやり方はヒト以外の哺乳動
物の治療及び/又は予防に適している。
がそれを決して制限するものではない。
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化23
スルホキシド(50ml)中の4−フルオロベンズアル
デヒド(1.5g)及び2−〔N−メチル−N−(2−
ベンゾチアゾリル)アミノ〕エタノール(2.4g)の
混合物を24時間100℃で攪拌した。混合物を室温に
冷却し水(300ml)に加えた。水溶液をジエチルエ
ーテル(2×300ml)により抽出した。有機抽出物
を塩水(1×300ml)により洗い乾燥(MgSO
4 )し濾過し蒸発乾固した。表題化合物がジクロロメタ
ン中1%メタノールのシリカゲルのクロマトグラフィー
後ワックス状の固体として得られた。
H,t);6.8−7.8(8H,コンプレックス);
9.8(1H,s).
ノ〕エタノール 、化24
及び2−メチルアミノエタノール(20ml)の混合物
を18時間シールしたガラス張りのステンレス鋼反応容
器中で加圧下120℃で加熱した。冷却後油を水(10
0ml)に加えジクロロメタン(2×100ml)によ
り抽出し有機抽出物を乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸発
乾固した。ジクロロメタン中2.5%メタノール中のシ
リカゲルのクロマトグラフィーに残存油をかけてさらに
精製することなく参考例1に用いた表題化合物を得た。
4.7(1H,ブロードs,D2 Oとの交換);6.8
−7.6(4H,コンプレックス).
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化25
の2−〔N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリル)ア
ミノ〕エタノール(9.6g)、トリフェニルホスフイ
ン(13.1g)及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド
(6.1g)の溶液に室温で攪拌しつつ窒素の雰囲気下
乾燥テトラヒドロフラン(30ml)中のジエチルアゾ
ジカルボキシレート(9.0g)の溶液を滴下した。溶
液を室温で1晩攪拌し次に溶媒を減圧下除去した。残渣
をジエチルエーテル(300ml)に溶解し濾過しエー
テル溶液を希水酸化ナトリウム溶液(200ml)、飽
和塩水(200ml)により洗い乾燥(MgSO4 )し
濾過し溶媒を蒸発させた。表題化合物(mp 97〜9
8℃)をジクロロメタンにより溶離するシリカゲルのク
ロマトグラフィー後得た。
0(2H,t);6.80−7.85(8H,コンプレ
ックス);9.85(1H,s).
ノ〕エタノール 、化26
2−クロロベンゾキサゾール(15.4g)の溶液を大
気中の水分から保護ししかも攪拌しつつ乾燥テトラヒド
ロフラン(100ml)中の2−メチルアミノエタノー
ル(15.0g)の氷冷溶液に滴下した。混合物を1時
間0℃で攪拌し放置して室温に加温しそしてさらに2時
間攪拌した。溶媒を減圧下除去し生成物を酢酸エチル
(200ml)に溶解し塩水(2×150ml)により
洗った。有機層を乾燥(MgSO4 )し濾過し溶媒を蒸
発した。ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラ
フィーに残渣をかけて表題化合物(mp 62〜3℃)
が得られそれをさらに精製することなく参考例3に用い
た。
4.7(1H,s,D2Oと交換);6.8−7.4
(4H,コンプレックス).
ミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化27
メチルスルホキシド(50ml)中の4−フルオロベン
ズアルデヒド(12ml)及び2−〔N−メチル−N−
(2−ピリミジニル)アミノ〕エタノール(10.05
g)の混合物を6時間120℃で攪拌した。混合物を室
温に冷却し水(200ml)に加えた。水溶液を酢酸エ
チル(2×300ml)により抽出し有機抽出物を塩水
により洗い乾燥(MgSO4 )し蒸発させた。表題化合
物をジクロロメタン中2%メタノール中のシリカゲルク
ロマトグラフィー後に油として得た。
ックス);6.5(1H,t);7.0(2H,d);
7.8(2H,d);8.3(2H,d);9.9(1
H,s).
エタノール 、化28
の2−クロロピリミジン(10g)及び2−メチルアミ
ノエタノールの混合物を3時間還流下煮沸した。溶液を
冷却し水(200ml)を加え混合物をジクロロメタン
により抽出し有機抽出物を乾燥(MgSO4 )し濾過し
蒸発乾固した。残存した油をさらに精製することなく参
考例5で用いた。
4.6(1H,s,D2 Oと交換);6.4(1H,
t);8.2(2H,d).
ゾリル)アミノ〕エタノール 、化29
4,5−ジメチルチアゾール(13.2g)及び2−メ
チルアミノエタノール(40ml)の溶液を20時間還
流下煮沸した。冷却後油を水(300ml)に加え酢酸
エチル(3×200ml)により抽出した。有機抽出物
を塩水(2×200ml)により洗い乾燥(MgSO
4 )し濾過し蒸発乾固して表題化合物が得られそれらを
さらに精製することなく参考例14で用いた。
(3H,s);3.4−3.9(4H,m);5.25
(1H,ブロードs,D2 Oと交換).
タノール 、化30
同様なやり方により2−ブロモチアゾール(15g)及
び2−メチルアミノエタノール(45ml)から油とし
て得た。
4.8(1H,ブロードs,D2 Oと交換);6.4
(1H,d);7.0(1H,d).
ル))アミノ〕エタノール 、化31
様なやり方により2−クロロ−4−フェニルチアゾール
(13.5g)及び2−メチルアミノエタノール(40
ml)から油として製造した。
4.6(1H,ブロードs,D2 Oと交換);6.7
(1H,s);7.2−7.9(5H,コンプレック
ス).
チルチアゾリル))アミノ〕エタノール 、化32
なやり方により2−クロロ−4−フェニル−5−メチル
チアゾール(18.9g)及び2−メチルアミノエタノ
ール(50ml)から油として製造した。
−3.85(4H,m)5.1(1H,ブロードs,D
2 Oと交換);7.1−7.7(5H,コンプレック
ス).
ニルチアゾリル))アミノ〕エタノール 、化33
なやり方により2−クロロ−4−メチル−5−フェニル
チアゾール(14.8g)及び2−メチルアミノエタノ
ール(40ml)から油として得た。
4.0(4H,m);5.1(1H,ブロードs,D2
Oと交換);7.1−7.5(5H,コンプレック
ス).
ル))アミノ〕エタノール 、化34
なやり方により製造しそしてさらに精製することなく次
の段階に用いた。
−3.95(4H,m);4.9(1H,ブロードs,
D2 Oと交換);6.1(1H,s).
リル)〕アミノ〕エタノール 、化35
(8.3g)及び2−メチルアミノエタノール(30m
l)の溶液を10分間50℃で攪拌した。冷却後油を水
(250ml)に加え酢酸エチル(2×150ml)に
より抽出した。有機抽出物を塩水(2×100ml)に
より洗い乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸発乾固して表題
化合物(mp 73〜75℃)を得た。
(2H,t);3.9(1H,ブロードs,D2 Oと交
換);7.0(1H,s);7.2−7.55(5H,
コンプレックス).
ルチアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズアルデヒ
ド 、化36
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4,5
−ジメチルチアゾリル))アミノ〕エタノール(13.
2g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(23.1
g)から製造した。
(3H,s);3.8(2H,t);4.3(2H,
t);7.0(2H,d);7.8(2H,d);1
0.0(1H,s).
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化37
な方法により2−〔N−メチル−N−(2−チアゾリ
ル)アミノ〕エタノール(10.7g)及び4−フルオ
ロベンズアルデヒド(15.9g)から製造した。
(2H,t);6.5(1H,d);7.0(2H,
d);7.15(1H,d);7.8(2H,d);
9.9(1H,s).
アゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズアルデヒド 、化
38
な方法により2−〔N−メチル−N−(2−(4−フェ
ニルチアゾリル))アミノ〕エタノール(16.1g)
及び4−フルオロベンズアルデヒド(17.4g)から
製造した。
(2H,t);6.7(1H,s);6.95−7.9
(9H,コンプレックス);9.9(1H,s).
5−メチルチアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズア
ルデヒド 、化39
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4−フ
ェニル−5−メチルチアゾリル))アミノ〕エタノール
(13g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(9.8
g)から製造した。
(2H,t);4.2(2H,t);6.85−7.8
(9H,コンプレックス);9.85(1H,s).
−フェニル−チアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズ
アルデヒド 、化40
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4−メ
チル−5−フェニルチアゾリル))アミノ〕エタノール
(13g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(13
g)から製造した。
(2H,t);4.35(2H,t);7.05(2
H,d);7.2−7.5(5H,コンプレックス);
7.85(2H,d);9.95(1H,s).
ゾリル))アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化4
1
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4−メ
チルチアゾリル))アミノ〕エタノール(12g)及び
4−フルオロベンズアルデヒド(14.3g)から製造
した。
(2H,t);4.3(2H,t);6.1(1H,
s);7.05(2H,d);7.85(2H,d);
9.95(1H,s).
キサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、
化42
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(5−フ
ェニルオキサゾリル))アミノ〕エタノール(9.3
g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(7.9g)か
ら製造した。
(2H,t);6.95−7.6(8H,コンプレック
ス);7.8(2H,d);9.9(1H,s).
サゾリル)〕アミノ)エタノール 、化43
ル(5g)及び2−メチルアミノエタノール(15m
l)の溶液を40分間120℃で攪拌した。冷却後油を
水(200ml)に加えジクロロメタン(3×200m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×100m
l)により洗い乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸発乾固し
てワックス状の固体として表題化合物が得られ、それを
精製することなく参考例22で用いた。
5(3H,s);3.5(2H,t);3.8(2H,
t);4.4(1H,ブロードs,D2 Oと交換).
ルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒ
ド、 化44
2−〔N−メチル−N−〔2−(4,5−ジメチルオキ
サゾリル)アミノ〕エタノール(2.7g)の攪拌した
溶液に水素化ナトリウム(0.7g;油中の60%分散
物)を一部ずつ加えた。激しい反応が鎮まった後に4−
フルオロベンズアルデヒド(2.9g)を加え反応混合
物を16時間80℃に加熱した。冷却後混合物を水(4
00ml)に加えた。水溶液をジエチルエーテル(3×
250ml)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×
100ml)により洗い乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸
発乾固した。表題化合物をジクロロメタン中1%メタノ
ールのシリカゲルのクロマトグラフィーにより油として
得た。
5(3H,s);3.8(2H,t);4.25(2
H,t);7.0(2H,d);7.9(2H,d);
10.0(1H,s).
ノ)エタノール4−トルエンスルホニルエステル、 化4
5
0g)を室温で乾燥ピリジン(100ml)中のN−
(2−ベンゾオキサゾリル)−N−メチル−アミノエタ
ノール(19.2g)の溶液に部分的に加えた。混合物
を3時間室温で攪拌し水(500ml)に加えそしてジ
クロロメタン(3×250ml)により抽出した。合わ
せた抽出部を2M塩酸(3×250ml)、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(250ml)及び塩水(250ml)
により洗い乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸発させた。表
題化合物をエタノールによる結晶後純粋なものとして得
た。mp 119〜121℃。
5(2H,t);4.35(2H,t);7.0−7.
4(6H,コンプレックス);7.70(2H,d).
ノ)エタノールメタンスルホニルエステル、 化46
23で用いたのと同様なやり方によりN−(2−ベンゾ
キサゾリル)−N−メチルアミノエタノール(19.2
g)及びメタンスルホニルクロリド(11.5g)から
製造した。
(2H,t);4.5(2H,t);6.90−7.4
(4H,コンプレックス).
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化47
中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.32g)の
溶液に窒素下室温で攪拌しつつ水素化ナトリウム(60
%,2.4g)に一部ずつ加えた。気体の発生が止った
とき乾燥ジメチルホルムアミド中の2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)エタノール4−
トルエンスルホニルエステル(17.3g)の溶液を滴
下した。混合物を80℃に加熱し1晩この温度で攪拌し
た。冷却後溶液を氷冷した水(1リットル)に注ぎ酢酸
エチル(3×500ml)により抽出し合わせた抽出物
を水酸化ナトリウム溶液(2M;500ml)及び塩水
(500ml)により洗い乾燥(MgSO4 )し濾過し
蒸発させた。表題化合物(mp 96〜98℃)をエタ
ノールによる結晶後純品として得た。
0(2H,t);6.90−7.40(6H,コンプレ
ックス);7.85(2H,d);9.90(1H,
s).
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化48
様なやり方で4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2
2g)及び2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾ
リル)アミノ)エタノールメタンスルホニルエステル
(2.7g)から製造した。
ールアミン(15ml)を140℃で2時間攪拌した。
冷却後混合物を水(200ml)に加え16時間酢酸エ
チル(500ml)により連続的に抽出した。有機抽出
物を乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸発乾固した。表題化
合物がジクロロメタン中3%メタノール中のシリカゲル
のクロマトグラフィー後固体(mp 66℃)として得
られた。
t);4.3(1H,ブロードs,D2 Oと交換);
6.1(1H,ブロードs,D2 Oと交換);6.55
(1H,t);8.3(2H,d).
ズアルデヒド、 化50
分散物)を窒素の雰囲気下DMF(140ml)中の2
−(2−ピリミジニルアミノ)エタノール(4g)の攪
拌した溶液に一部ずつ加えた。激しい反応が鎮まった後
に4−フルオロベンズアルデヒド(5.35g)を加え
溶液を20時間80℃に加熱した。冷却後混合物を水
(500ml)に加えジエチルエーテル(3×300m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×200m
l)により洗い乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸発乾固し
た。ジクロロメタン中2%メタノールのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより表題化合物が得られそれを精製
することなく次の工程に用いた。
t);5.7(1H,ブロードs,D2 Oとの交換);
6.5(1H,t);7.0(2H,d);7.8(2
H,d);8.3(2H,d);9.9(1H,s).
ミノ)エタノール、 化51
び2−(ベンジルアミノ)エタノール(29g)を20
時間120℃で密封容器でともに加熱した。冷却後反応
混合物を酢酸エチル(200ml)に溶解し溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(3×100ml)、水(3
×100ml)及び塩水(100ml)により洗い無水
硫酸マグネシウムにより乾燥し蒸発させて表題化合物
(mp 95〜96℃;ジクロロメタン/ヘキサン)を
得た。
Oと交換);4.7(2H,s);6.9−7.7(9
H,コンプレックス).
ジルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド、 化52
様なやり方により2(N−(2−ベンゾチアゾリル)−
N−ベンジルアミノ)エタノール(8.25g)及び4
−フルオロベンズアルデヒド(3.6g)から製造し
た。
H,s);6.9−8.0(13H,コンプレック
ス);10.0(1H,s).
ル)−アミノ)プロポキシ〕ベンズアルデヒド、 化53
様なやり方により3−〔(N−(2−ベンゾキサゾリ
ル)−N−メチル)アミノ〕プロパン−1−オール
(7.5g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(6.
78g)から製造した。
H,s);3.75(2H,t);4.2(2H,
t);6.8−7.5(6H,コンプレックス);7.
8(2H,d);9.9(1H,s).
アミノ〕プロパン−1−オール、 化54
2−クロロベンゾキサゾール(15.36g)を室温で
攪拌しつつ乾燥テトラヒドロフラン(130ml)中の
3−N−メチルアミノプロパン−1−オール(9.8
g)及びトリエチルアミン(20.2g)の混合物に滴
下した。1晩室温で攪拌後溶媒を蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン(150ml)に溶解し水(3×100m
l)、塩水(150ml)により洗い乾燥(MgSO
4 )し濾過し蒸発させた。表題化合物がジクロロメタン
中2.5〜3%メタノールのシリカゲルのクロマトグラ
フィー後油として得られた。
H,s);3.5−3.85(4H,コンプレック
ス);4.3(1H,ブロードs,D2 Oとの交換);
6.8−7.5(4H,コンプレックス).
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化55
様なやり方により2−(N−メチル−N−(2−ピリジ
ル)アミノ)エタノール(8.9g)及び4−フルオロ
ベンズアルデヒドから製造した。
H,t);6.4(2H,t);6.9(2H,d);
7.3(1H,コンプレックス);7.75(2H,
d);8.15(1H,d);9.9(1H,s).
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化56
5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾチア
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン(2g)を、水素の吸収が止むまで
外界温度及び大気圧下で木炭(3g)の上10%パラジ
ウムの存在下水素の下で還元した。溶液を珪藻土を通し
て濾過しフィルターパッドをジオキサンにより充分に洗
い合わせた濾液を真空下蒸発乾固した。表題化合物(m
p 167〜8℃)がメタノールにより結晶後得られ
た。
(3H,s);3.9(2H,コンプレックス);4.
25(2H,コンプレックス);4.8(1H,コンプ
レックス);6.8−7.75(8H,コンプレック
ス);12.0(1H,s,D2 Oとの交換).
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化57
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾチアゾリル)アミノ)エトキシ〕ベン
ズアルデヒド(1.9g)及び2,4−チアゾリジンジ
オン(0.8g)の溶液を2時間デイーン・アンド・ス
ターク装置中で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過し
た固体を乾燥して表題化合物(mp 219℃)を得
た。
(2H,t);6.8−7.7(10H,コンプレック
ス).
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チア
ゾリジンジオン半水和物、 化58
5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン(1.5g)を、水素の吸収が止む
まで外界温度及び大気圧下木炭(2g)上の10%パラ
ジウムの存在下水素の下還元した。溶液を珪藻土を通し
て濾過しフィルター・パッドをジオキサンにより充分に
洗い合わせた濾液を真空中で蒸発乾固した。表題化合物
(mp 147〜9℃)をメタノールによる結晶後得
た。
O) 3.1−3.5(3H,コンプレックス);3.3(3
H,s);3.95(2H,コンプレックス);4.2
5(2H,コンプレックス);4.5(1H,コンプレ
ックス);6.8−7.3(8H,コンプレックス).
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化59
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)エトキシ〕ベン
ズアルデヒド(1.6g)及び2,4−チアゾリジンジ
オン(0.63g)の溶液を2時間デイーン・アンド・
スターク装置中で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過
して表題化合物(mp 227〜9℃)を得た。
0(2H,t);6.9−7.75(10H,コンプレ
ックス).
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化60
の5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリミジ
ニル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チ
アゾリジンジオン(2.4g)を、水素の吸収が止むま
で木炭(3g)上10%パラジウムの存在下水素により
還元した。溶液を珪藻土を通して濾過しフィルター・パ
ッドをジオキサンにより充分に洗い合わせた濾液を真空
下蒸発乾固した。表題化合物(mp 150〜51℃)
がメタノールによる結晶後得られた。
H,s);3.9(2H,コンプレックス);4.2
(2H,コンプレックス);4.9(1H,コンプレッ
クス);6.6(1H,t);6.9(2H,d);
7.2(2H,d);8.4(2H,d);12.0
(1H,ブロードs,D2 Oとの交換).
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化61
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ピリミジニル)アミノ)エトキシ〕ベンズア
ルデヒド(1.7g)及び2,4−チアゾリジンジオン
(0.7g)の溶液を2時間デイーン・アンド・スター
ク装置で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過して表題
化合物(mp 189〜90℃)を得た。
O) 3.2(3H,s);3.7−4.4(4H,コンプレ
ックス);6.6(1H,t);7.1(2H,d);
7.5(2H,d);7.7(1H,s);8.4(2
H,d).
ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジル)
−2,4−チアゾリジンジオン、 化62
−(4,5−ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキ
シ〕ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン(1.
6g)をメタノール(50ml)及びジオキサン(50
ml)の混合物に溶解した。マグネシウムの削りくず
(1.5g)を加え溶液を沸騰が観察されなくなるまで
攪拌した。混合物を水(300ml)に加え酸性(2M
HCl)にして溶液として中和し(飽和NaHCO3
溶液)、濾過し乾燥した。固体をジオキサン(100m
l)に溶解しシリカ(20g)に吸着させ、表題化合物
がジクロロメタン中5%ジオキサンのシリカゲルのクロ
マトグラフィー後得られた。
(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレック
ス);3.8(2H,t);4.2(2H,t);4.
85(1H,コンプレックス);6.9(2H,d);
7.1(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D
2 Oとの交換).
ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化63
に記載したのと同様なやり方により製造した。
H,s);3.7(2H,t);4.25(2H,
t);7.1(2H,d);7.55(2H,d);
7.75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,
D2 Oとの交換).
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化64
を実施例7に記載したのと同様なやり方により製造し
た。
H,s);3.8(2H,t);4.2(2H,t);
4.85(1H,コンプレックス);6.7−7.3
(6H,コンプレックス);12.0(1H,ブロード
s,D2 Oとの交換).
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化65
に記載したのと同様なやり方により製造した。
(2H,t);6.75(1H,d);7.1−7.3
(3H,コンプレックス);7.6(2H,d);7.
75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2
Oとの交換).
ニルチアゾリル))アミノ)エトキシ)ベンジル〕−
2,4−チアゾリジンジオン、 化66
なやり方により5−〔4−(2−(N−メチル−N−
(2−(4−フェニルチアゾリル))アミノ)エトキ
シ)ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン
(1.6g)から泡(mp 62〜65℃)として得
た。
レックス);3.9(2H,t);4.25(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.9(2
H,d);7.1−7.45(6H,コンプレック
ス);7.85(2H,d);12.0(1H,ブロー
ドs,D2 Oとの交換).
ニルチアゾリル))アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)
−2,4−チアゾリジンジオン、 化67
に記載したのと同様なやり方で4−〔2−(N−メチル
−N−(2−(4−フェニルチアゾリル))アミノ)エ
トキシ〕ベンズアルデヒドから製造した。
(2H,t);7.1−7.95(11H,コンプレッ
クス);12.0(1H,ブロードs,D2 Oとの交
換).
ニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化68
表題化合物を実施例7に記載したのと同様なやり方で製
造した。
3.4(2H,コンプレックス);3.8(2H,
t);4.2(2H,t);4.85(1H,コンプレ
ックス);6.9(2H,d);7.2(2H,d);
7.25−7.5(3H,コンプレックス);7.65
(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D2 Oと
の交換).
ニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化69
な方法により4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4
−フェニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキ
シ〕ベンズアルデヒドから製造し、精製することなく実
施例13で用いた。
H,t);4.35(2H,t);7.1−7.75
(10H,コンプレックス);12.0(1H,ブロー
ドs,D2 Oとの交換).
ル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化70
を実施例7に記載したのと同様な方法により5−(4−
〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−メチル−5−フ
ェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオンから製造した。
ックス);3.15(3H,s);3.85(2H,
t);4.25(2H,t);4.85(1H,コンプ
レックス);6.95(2H,d);7.2(2H,
d);7.45(5H,コンプレックス);12.0
(1H,ブロードs,D2 Oとの交換).
ル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化71
なやり方により4−〔2−(N−メチル−N−〔2−
(4−メチル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エ
トキシ〕ベンズアルデヒドから製造しそして精製するこ
となく実施例15で用いた。
(2H,t);4.35(2H,t);7.15−7.
75(10H,コンプレックス);12.0(1H,ブ
ロードs,D2 Oとの交換).
ルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,
4−チアゾリジンジオン、 化72
な方法により5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2
−(4−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベン
ジリデン)−2,4−チアゾリジンジオンから泡(mp
121℃)として得た。
ックス);3.1(3H,s);3.75(2H,
t);4.15(2H,t);4.85(1H,コンプ
レックス);6.3(1H,s);6.9(2H,
d);7.2(2H,d);12.0(1H,ブロード
s,D2 Oとの交換).
ルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−
2,4−チアゾリジンジオン、 化73
なやり方により5−(4−〔2−(N−メチル−N−
〔2−(4−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕
ベンズアルデヒドから製造しそして精製することなく実
施例17で用いた。
(2H,d);4.3(2H,d);6.3(1H,
s);7.15(2H,d);7.6(2H,d);
7.75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,
D2 Oとの交換).
ニルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ)ベンジル〕−
2,4−チアゾリジンジオン、 化74
を実施例7に記載したのと同様なやり方により5−〔4
−(2−(N−メチル−N−〔2−(5−フェニルオキ
サゾリル)〕アミノ)エトキシ)ベンジリデン〕−2,
4−チアゾリジンジオンから製造した。
(3H,s);3.8(2H,t);4.2(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.9(2
H,d);7.1−7.4(6H,コンプレックス);
7.5(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D
2 Oとの交換).
ニルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化75
に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(N−メ
チル−N−〔2−(5−フェニルオキサゾリル)〕アミ
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒドから製造した。
(2H,t);7.1−7.7(10H,コンプレック
ス);7.8(1H,s);12.0(1H,ブロード
s,D2 Oとの交換).
ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジ
ル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化76
の5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4,5
−ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジ
リデン)−2,4−チアゾリジンジオン(1.2g)
を、水素の吸収が止るまで木炭(2.5g)上10%パ
ラジウムの存在下水素により還元した。溶液を珪藻土を
通して濾過しフィルター・パッドをジオキサンにより充
分に洗い合わせた濾液を真空下蒸発乾固した。表題化合
物をジクロロメタン中1%メタノールのシリカゲルのク
ロマトグラフィー後泡(mp 53〜54℃)として得
た。
(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレック
ス);3.65(2H,t);4.1(2H,t);
4.85(1H,コンプレックス);6.85(2H,
d);7.15(2H,d);12.0(1H,ブロー
ドs,D2 Oとの交換).
ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリ
デン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化77
に記載したのと同様なやり方により製造した。
(3H,s);3.7(2H,t);4.25(2H,
t);7.1(2H,d);7.5(2H,d);7.
75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2
Oとの交換).
シ)ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオン、 化78
(2−ピリミジニルアミノ)エトキシ)ベンジリデン〕
−2,4−チアゾリジンジオン(3g)及び木炭(9
g)上10%パラジウムの混合物を、水素の吸収が止む
まで約14kg/cm2 (200 psi)の圧力の水
素の下で攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過しフィ
ルター・パッドをDMFにより充分に洗った。合わせた
濾液を蒸発乾固し表題化合物(mp 173℃)をメタ
ノールによる再結晶後得た。
(2H,コンプレックス);4.1(2H,t);4.
85(1H,コンプレックス);6.6(1H,t);
6.85(2H,d);7.15(2H;d);7.2
5(1H,t,D2Oとの交換);8.3(2H,
d);12.0(1H,ブロードs,D2 Oとの交
換).
シ)ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン、 化
79
に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(2−ピ
リミジニルアミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド及び
2,4−チアゾリジンジオンから得た。
t);6.6(1H,t);7.0−7.6(5H,コ
ンプレックス,1個のプロトンがD2 Oにより変化);
7.7(1H,s);8.3(2H,d);12.0
(1H,ブロードs,D2 Oとの交換).
ニル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾ
リジンジオン、 化80
サン(5ml)中の5−〔4−(2−(2−ピリミジニ
ルアミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリジ
ンジオン(800mg)の攪拌した溶液を3時間還流下
煮沸した。冷却後混合物を水(300ml)に加え中和
(重炭酸ナトリウム)しジクロロメタン(3×200m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(100ml)
により洗い乾燥(MgSO4 )し濾過し蒸発乾固した。
残存した油をジクロロメタンのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけて表題化合物(mp 137℃)を得
た。
ックス);4.15(2H,t);4.35(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.7(2
H,d);7.1(2H,d);7.35(1H,
t);8.8(2H,d);12.0(1H,ブロード
s,D2 Oとの交換).
−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオン、 化81
ル)−N−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒ
ド(3g)及び2,4−チアゾリジンジオン(1g)を
ピペリジン(0.2ml)及び安息香酸(0.2g)を
含むトルエン(200ml)に溶解しデイーン・アンド
・スターク装置で4時間還流加熱した。冷却後溶液をそ
の容積の50%に真空下濃縮しそして結晶した表題化合
物を濾過により集め減圧下乾燥した(mp 185〜1
88℃)。それを精製することなく実施例27で用い
た。
H,s);7.1−7.9(14H,コンプレック
ス);12−13(1H,ブロードs,D2 Oとの交
換).
−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジル)−2,4−チ
アゾリジンジオン、 化82
(2−N−(2−ベンゾチアゾリル)−N−ベンジルア
ミノ)エトキシ)ベンジリデン)−2,4−チアゾリジ
ンジオン(2.4g)を室温且つ大気圧で3時間10%
パラジウム、木炭(4.8g)の存在下水素化した。さ
らに触媒(2.4g)を加え水素化を合計20時間続け
た。混合物を珪藻土を通して濾過し溶媒を蒸発させた。
残渣を溶離液として3%メタノール・ジクロロメタンを
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて泡(7
8℃で崩壊した)として表題化合物を得た。
(2H,t);4.25(2H,t);4.5(1H,
dd);4.9(2H,s);6.8−7.6(13
H,m);8.3(1H,ブロードs,D2 Oとの交
換).
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジル)−2,4−チ
アゾリジンジオン、 化83
ノール)を実施例1に記載したのと同様なやり方により
5−(4−〔3−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオンから製造した。
3.6(2H,コンプレックス);3.2(3H,
s);3.7(2H,t);4.2(2H,t);4.
9(1H,コンプレックス);6.8−7.4(8H,
コンプレックス);12−12.5(1H,ブロード
s,D2 Oとの交換).
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオン、 化84
実施例4に記載したのと同様なやり方により4−〔3−
(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)
プロポキシ〕ベンズアルデヒド(5.3g)及び2,4
−チアゾリジンジオン(2.2g)から製造した。
(3H,s);3.7(2H,t);4.2(2H,
t);7.0−7.7(8H,コンプレックス);7.
8(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2 O
との交換).
アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリジン
ジオン、 化85
H)を実施例1に記載したのと同様なやり方により5−
(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チアゾリジン
ジオンから得た。
H,s);3.9(2H,t);4.15(2H,
t);4.8(1H,コンプレックス);6.5−6.
85(2H,コンプレックス);6.8(2H,d);
7.2(2H,d);7.5(1H,コンプレック
ス);8.1(1H;d);12.05(1H,ブロー
ドs,D2 Oとの交換).
アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化86
例4に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(N
−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ〕ベ
ンズアルデヒド(3.2g)及び2,4−チアゾリジン
ジオン(1.1g)から得た。
H,t);6.4−7.5(7H,コンプレックス);
7.7(1H,s);8.1(1H,d).
に粉末状のオキソイド飼料を与えた。少なくとも1週間
後マウスに粉末状のオキソイド飼料を続けるか又はテス
ト化合物を含む粉末状のオキソイド飼料を与えた。補足
された飼料投与8日後にすべてのマウスをグルコースの
経口負荷(3g/kg)を受ける5時間前に絶食させ
た。グルコース分析のための血液サンプルをグルコース
投与0,45,90及び135分後に採取し、テスト化
合物処置群が対照群と比較される血糖曲線下の面積の低
下%として結果を次に示す。7匹のマウスを各処置に用
いた。
化合物について毒性学上の作用は示されなかった。
Claims (3)
- 【請求項1】 式(I)、化1、 【化1】 〔式中A1 は置換又は非置換の芳香族複素環式基を表
し;R1 は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアル
キル基(式中アリール部分は置換されていても又は非置
換でもよい)又は置換又は非置換のアリール基を表し;
R2 及びR3 はそれぞれ水素を表すか又はR2 及びR3
は一緒になって結合を表し;A2 は合計で5個以内の置
換基を有するベンゼン環を表し;そしてnは2〜6の範
囲の整数を表す〕の化合物又はその互変異性体又はその
製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物
の製造方法において、(a)式(III)、化2 【化2】 〔式中R2 ,R3 及びA2 は式(I)に関して規定した
通りであり、そしてR2は式(f)、化3 【化3】 (式中R1 ,A1 及びnは式(I)に関して規定した通
りである)の部分に転化しうる部分である〕の化合物と
Ra を該部分(f)へ転化しうる適切な試薬とを反応さ
せるか;又は(b)式(VIII)、化4 【化4】 (式中R1 ,A1 ,A2 及びnは式(I)に関して規定
した通りである)の化合物と2,4−チアゾリジンジオ
ンとを反応させるかの何れかを行い;次にもし必要なら
ば1種以上の下記の任意の工程: (i)式(I)の化合物を式(I)の他の化合物に転化
する工程; (ii)式(I)の化合物の製薬上許容しうる塩及び/
又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程;を
行うことよりなる、上記式(I)の化合物又はその互変
異性体又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容
しうる溶媒和物を製造する方法。 - 【請求項2】 活性成分として式(I)、化5 【化5】 〔式中A1 は置換又は非置換の芳香族複素環式基を表
し;R1 は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアル
キル基(式中アリール部分は置換されていても又は非置
換でもよい)又は置換又は非置換のアリール基を表し;
R2 及びR3 はそれぞれ水素を表すか又はR2 及びR3
は一緒になって結合を表し;A2 は合計で5個以内の置
換基を有するベンゼン環を表し;そしてnは2〜6の範
囲の整数を表す〕の化合物又はその互変異性体又はその
製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物
を含むことを特徴とする、抗高脂血剤。 - 【請求項3】 活性成分として式(I)、化6 【化6】 〔式中A1 は置換又は非置換の芳香族複素環式基を表
し;R1 は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアル
キル基(式中アリール部分は置換されていても又は非置
換でもよい)又は置換又は非置換のアリール基を表し;
R2 及びR3 はそれぞれ水素を表すか又はR2 及びR3
は一緒になって結合を表し;A2 は合計で5個以内の置
換基を有するベンゼン環を表し;そしてnは2〜6の範
囲の整数を表す〕の化合物又はその互変異性体又はその
製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物
を含むことを特徴とする、抗高血圧剤。
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