CZ391691A3

CZ391691A3 - Novel substituted thiazolidindione derivatives

Info

Publication number: CZ391691A3
Application number: CS913916A
Authority: CZ
Inventors: Richard Mark Hindley
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1993-03-17
Also published as: DE10199003I1; GR3031873T3; IE20000683A1; DE10199003I2; DE3856378T2; PT88410B; PT88410A; DK490288A; JP2817840B2; CA1328452C; DK200001556A; JP2837139B2; AU2173888A; JP2614497B2; JPH09183726A; LU90711I2; US5002953A; HK1011029A1; EP0842925A1; NL300034I2

Description

Oblast techniky j ¹ 9 B L 6 5 0

Vynález se týká nových substituovaných thiazolidindionových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutr&kýefT'’ prostředků s jejich obsahem a použití těchto látek pro výrobu farmaceutických prostředků. Nové sloučeniny jsou vhodné ke snížení koncentrace glukosy v krevním oběhu.

Dosavadní stav techniky

V nových evropských patentových přihláškách pod číslem zveřejnění 8 203, 139 421, 155 845, 177 353, 193 256,

207 581 a 208 420 se popisují některé thiazolidindionové deriváty jako látky s hypoglykemickým a hypolipidemickým účinkem. Publikace Chem. Pharm. Bull. 30, 10, 2580 - 3600 se rovněž týká některých thiazolindionových derivátů, které rovněž mají hypoglykemický a hypolipidemický účinek.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že některé nové substituované thiazolidindionové deriváty mají ještě výhodnější účinnost na snížení koncentrace glukosy v krvi a jsou proto vhodné pro potenciální použití k léčbě a/nebo profylaxi hyperglykemie, zejména při léčbě diabetů typu II.

Tyto látky jsou také vhodné pro použití při léčbě a/nebo profylaxi dalš^ích chorob, jako je hyperlipidemie, zvýšený krevní tlak, srdeční a cévní choroby a některé poruchy přijímání potravy a výživy.

Předmětem vynálezu jsou tedy nové substituované thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I

kde

A¹ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický heterocyklický zbytek,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl, acyl, aralkyl, v němž arylová skupina je popřípadě substituována nebo aryl, popřípadě substituovaný,

3

R a R znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří jednoduchou chemickou vazbu,

A znamená benzenový kruh s až pěti substituenty a n znamená celé číslo 2 až 6, nebo tautomerní formy těchto látek a/nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejich solváty, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Vhodnými aromatickými heterocyklickými skupinami jsou substituované nebo nesubstituované jednoduché nebo kondenzované aromatické heterocyklické skupiny o až 4 heteroatomech v každém kruhu, přičemž heteroatomy se volí ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Výhodné aromatické heterocykické skupiny zahrnuji substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické skupiny s jedním kruhem o 4 až 7, s výhodou 5 až 6 atomech v kruhu.

Zvláště výhodné jsou aromatické heterocyklické skupiny s obsahem 1, 2 nebo 3 heteroatomů, zejména 1 nebo 2 heteroatomů ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Vhodným významem pro A¹ v případě pětičlenného aromatického heterocyklického zbytku může být thiazolyl a oxazolyl, zejména oxazolyl.

Vhodným významem pro A¹ v případě šestičlenného aromatického heterocyklického zbytku může být pyridyl nebo pyrimidinyl.

3

Výhodným významem pro R a R je atom vodíku.

S výhodou znamená A¹ některou ze skupin obecných vzorců a, b nebo c:

5 kde R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný nebo v případě, že jsou tyto substituenty vázány na sousední uhlíkové atomy, mohou s nimi tvořit benzenový kruh, v němž každý z uhlíkových atomů ve významu R^ a R³ je popřípadě substituován a

X znamená atom kyslíku nebo síry.

V jednom z provedení vynálezu znamená A¹ skupinu obec ného vzorce (a).

V dalším možném provedení může A¹ znamenat skupinu obecného vzorce (b).

V dalším provedení znamená A¹ skupinu obecného vzorce (c).

Ve výhodném provedq^ní vynálezu spolu a R^ tvoří skupinu obecného vzorce d:

kde

7

R a R znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl, popřípadě substituovaný.

Ve vhodném provedení znamenají R^ a R^{4 * * 7} nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl.

Výhodným významem pro R^ je atom vodíku a pro R⁷rovněž atom vodíku.

S výhodou znamenají oba symboly R^é a R⁷ vodíkové atomy.

5

V dalším výhodném provedení znamenají R a R nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný, ve zvláště výhodném provedení znamenají tyto symboly nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl nebo fenyl.

V obecném vzorci a) s výhodou znamenají symboly 5 a R společně skupinu obecného vzorce d.

V obecných vzorcích b nebo c znamenají symboly R^ a R^ s výhodou atomy vodíku.

Vhodným významem pro skupinu A je atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl, popřípadě substituovaný.

S výhodou znamená A skupinu obecného vzorce e:

kde

9

R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl, popřípadě substituovaný.

O Q

Vhodným významem pro R a R je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl.

9

S výhodou znamená R a R atom vodíku.

Výhodným významem pro X je atom kyslíku, dalším výhodným významem pro X je atom síry.

V jedno z výhodných provedení je podstatou vynálezu skupina sloučenin, spadající do obecného vzorce I, které je možno vyjádřit obecným vzorcem II

A¹ - Ν - (CH₂ )_n - O

R

O (II)

112 3 kde A , R , R , R a n mají význam, uvedený v obecném vzorci I a 8 9

R a R mají význam, uvedený v obecném vzorce e, jakož i tautomernx formy těchto látek a/nebo soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejich solváty, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Výhodným významem pro n je celé číslo 2, 3 nebo 4, s výhodou 2 nebo 3 a zvláště 2.

Vhodným významem pro R¹ je atom vodíku, alkyl, acyl, zejména acetyl nebo benzyl.

Výhodným významem pro R¹ je methyl.

Jak již bylo uvedeno svrchu u obecného vzorce I, mohou uvedené látky existovat v jedné nebo několika tautomerních formách, přičemž všechny tyto formy jsou do vynálezu zahrnuty. Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny isomerní formy sloučenin obecného vzorce I a jejch soli, přijatelné z farmaceutického hlediska včetně jakýchkoliv stereoisomerních forem, aí již ve formě jednotlivých isomerů nebo ve formě směsí isomerů.

Ί

Jakákoliv heterocyklické skupina může být substituována až čtyřmi substituenty, které se volí ze skupiny alkyl, alkoxyl, aryl, a atom halogenu, nebo mohou jakékoliv dva substituenty na sousedních atomech uhlíku tvořit s atomy uhlíku, na něž jsou vázány arylový zbytek, s výhodou benzenový kruh a současně mohou být atomy uhlíku arylové skupiny ve významu obou uvedených substituentů samy o sobě substituované nebo nesubstituované.

Pod pojmem aryl se rozumí fenyl a naftyl, popřípadě substituované až pěti, s výhodou až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl, fenyl, alkoxyl, halogenalkyl, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonyloxyskupina nebo alkylkarbony1.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom chloru.

Pod pojmem alkyl a alkoxyskupina se rozumí uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují až 12 atomů uhlíku.

Vhodnými alkylovými zbytky jsou zbytky, obsahující 1 až 12, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl.

Vhodnými substituenty pro alkylové zbytky jsou tytéž substituenty, které byly uvedeny svrchu pro arylové zbytky.

Vhodnými solemi, přijatelnými z farmaceutického hlediska, jsou soli, vytvořené na thiazolidindionové skupině a popřípadě na karboxylové skupině.

Vhodnými solemi, přijatelnými z farmaceutického hlediska, vytvořenými na thiazolidindionové skupině zahrnují kovové soli, zejména soli s alkalickými kovy, jako soli lithné sodné a draselné.

Vhodné soli na karboxylové skupině, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou soli s kovy, například hlinité soli soli s alkalickými kovy, jako soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenatá nebo hořečnaté a také soli amonné a substituované amonná soli, například so li s nižšími alkylaminy, jako triethylaminem, hydroxyalkylaminy, jako 2-hydroxyethylaminem, bis-(2-hydraxyethyl)aminem nebo tri-(2-hydroxyethyl)aminem, dále s cykloalkylaminy, jako bicyklohexylaminem nebo s prokainem, dibenzylpiperidinem, il-bsnzyl-beta-fenethylaminem, dehydroabietylaminem,

N,N'-bis-dehydroabietylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo s bázemi pyridinového typu, jako jsou pyridin, kolidin nebo chinolin.

Vhodné solváty, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou například hydráty.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomerních forem a/nebo jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, a/nebo jejich hydrátů, přijatelných z farmaceutického hlediska. Tento postup spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III

R²

I 'CH

Rt

C.

(III)

NH

3 2 kde R , R a A mají význam, uvedený ve vzorci I a θ

R znamená skupinu, kterou je možno převést na skupinu obecného vzorce f

R¹

I

Λ¹ - íl - (CH₂)_n - 0 (f) kde r\ a n mají význam, uvedený v obecném vzorci I, s činidlem, schopným převést skupinu R^a na skupinu obecného vzorce f, načež se popřípadě provádí některý z následujících stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) připraví se sůl sloučeniny vzorce I, přijatelná z farma ceutickáho hlediska a/nebo její solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska.

Ve výhodném provedení znamená symbol R^a skupinu obecného vzorce ζCH₂)_n~0—, v němž R^ a n mají význam, uvedený v oebcném vzorci I.

V případě, že R znamená uvedenou skupinu, je činidlem, schopným převést tuto skupinu na skupinu obecného vzorce f sloučenina obecného vzorce IV

A¹ - R^x (IV) kde A^1, má význam, uvedený v obecném vzorci I a R^x znamená snadno odštěpítelnou skupinu.

ία

Vhodnou odštěpitelnou skupinou ve významu R^x je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo thioalkyl, například thiomethyl.

Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce III a reakčním činidlem je možno provádět za podmínek, které jsou vhodné pro použitou výchozí látku obecného vzorce III a pro zvolené reakční činidlo. Například v případě svrchu uvedené reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III, v němž R^a znamená skupinu obecného vzorce RHN-(CH₂)_n-0- a mezi sloučeninou obecného vzorce IV je možno postup provádět v jakémkoliv hod ném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.

Sloučeninu obecného vzorce III je možno připravit ze sloučeiny obecného vzorce V

-CHO (V) . o kde A má význam, uvedený ve vzorci I a

R° znamená skupinu R^a nebo skupinu, kterou je na tuto skupinu možno převést, postupuje se tak, že se sloučenina obecného vzorce V uvede do reakce s 2,4-thiazolidindionem a pak se popřípadě provádí jeden nebo větší počet následujících stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce III, v němž R a R spolu tvoří chemickou vazbu se redukuje za vzniku sloučeniny 2 3 obecného vzorce III, v němž R i R znamenají atomy vodíku, ii) skupina R^b se převede na skupinu R^a.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a 2,4-thiazolidindionem bude prováděna za podmínek, které jsou vhodné vzhledem k povaze sloučeniny obecného vzorce V. Obvykle se reakce provádí v rozpouštědle, například v toluenu, s výhodou taká při zvýšené teplotě, například při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem a s výhodou za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například piperidiniumacetátu neoo piperidiniumoenzoátu. S výhodou se voda, která vzniká při reakci sloučeniny obecného vzorce V s 2,4-thiazolidindionem z reakční směsi odvádí, například při použití Oean-Starkova přístroje.

a 1

V případě, že R znamená skupinu R HM-(CH₇) -0-, je Z Π vhodným významem pro R hydroxylové skupina.

h g

Skupinu R je možno převést na skupinu R jakýmkoliv vhodným způsobem. Například v případě, že R° znamená hydrog xylovou skupinu a R znamená svrchu uvedenou skupinu, je možno provádět příslušnou přeměnu tak, že se naváže sloučenina obecného vzorce V A .

H (V A)

7 kde R , R a A mají význam, uvedený v obecném vzorci I a

R^z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, na sloučenina obecného vzorce VI

R¹NR^x(CH₂)_n-QH (VI) kde R¹ a n mají význam, uvedený ve vzorci I a

R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, za přítomnosti vhodného činidla, podporujícího vazbu, načež se popřípadě provádí jeden nebo větší počet následujících stupňů:

3

i) sloučenina obecného vzorce III, v němž R a R společně tvoří chemickou vazbu se redukuje za vzniku sloučeniny 2 3 obecného vzorce III, v němž R i R znamenají atomy vodíku, ii) odstraní se jakákoliv ochranná skupina na dusíkovém atomu.

Vhodným pomocným činidlem pro vazbu mezi sloučeninami obecného vzorce (V,A) a (VI) je například diethylazodikarboxylát a trifenylfosfin. Vaznou reakci je možno provádět v jakémkoliv vhodném rozpouštědle při nízké až střední teplotě, například je možno ji provádět v tetrahydrofuranu při teplotním rozmezí 0 až 60 °C.

Příkladem výroby sloučeniny obecného vzorce V A je reakce, při níž se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII, spadající do oboru sloučenin vzorce V

kde A má význam, uvedeny v obecném vzorci I a

R¹¹ znamená hydroxylovou skupinu nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, s 2,4-thiazolidindionem, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina.

Výhodným:· významem pro R¹¹ je benzyloxyskupina.

Vhodnými podmínkami pro reakci mezi sloučeninami obecného vzorce VII a 2,4-thiazolidindionem jsou podmínky, která byly svrchu definovány v případě reakce mezi sloučeninami obecného vzorce V a 2,4-thiazolidindionem.

Sloučeniny obecného vzorce IV, VI a VII jsou bud známé látky, nebo je možno je připravit při použití postupů, které jsou analogické postupům, známým pro výrobu známých'sloučěnin.

Vhodnými ochrannými skupinami pro svrchu uvedené typy reakcí jsou ochranné skupiny, které se běžně v oboru užívají. Například vhodnou ochrannou skupinou na dusíkovém atomu je benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a vhodnou ochrannou skupinou na hydroxylové skupině je benzylová skupina.

Způsoby tvorby a odstranění uvedených ochranných skupin jsou známé a užívají se s ohledem na molekulu, která byla chráněna. Například v případě, že R¹¹ znamená benzyloxyskupinu, je tuto skupinu možno zavést tak, že se na příslušnou sloučeninu obecného vzorce VII, v němž R¹¹ znamená hydroxylovou skupinu, působí benzylhalogenidem, například benzylbromidem, načež je popřípadě možno benzylovou skupinu opět snadno odstranit při použití reakčního činidla, vhodného k rozštěpení etherové vazby za mírných podmínek, například působením trimethylsilyljodidu.

Sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích tautomerních forem a/nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska a/nebo její solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska je možno připravit také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII (VIII)

112 kde R , A , A a n mají význam, uvedený v obecném vzorci I, s 2,4-tniazolidindionem, načež se popřípadě provádí jeden nebo větší počet následujících stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) připraví se sůl sloučeniny obecného vzorce I, přijatelná z farmaceutického hlediska nebo solvát této látky, přijatelný z farmaceutického hlediska.

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce VIII a 2,4-thiazolidindionem je možno provádět za podmínek, obdobných podmínkám, které byly popsány pro reakci mezi sloučeninami obecného vzorce V a 2,4-thiazolidindionem.

Sloučeninu obecného vzorce VIII je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX

kde A² má význam, uvedený ve vzorci I a R^a má význam, uvedený ve vzorci III, s reakčním činidlerai/ schopným převést skupinu R^a na svrchu uvedenou skupinu obecného vzorce f.

Vhodným významem pro symbol R^a jsou například významy, které byly uvedeny v -případě sloučeniny obecného vzorce III.

1

R tedy může znamenat .skupinu obecného vzorce R HN-(CH₂)_n-0-, jak byla svrchu uvedena. To znamená, že příslušnou sloučeninu obecného vzorce IX je možno uvést do reakce se svrchu uvedenou sloučeninou obecného vzorce IV za získání požadované sloučeniny obecného vzorce VIII.

Vhodnými reakčními podmínkami pro reakci sloučeniny obecného vzorce IX s příslušným reakčním činidlem jsou podmínky, které již byly svrchu popsány pro výrobu sloučeniny obecného vzorce III při použití vhodného činidla.

S výhodou se užije sloučenina obecného vzorce IX, v němž R^a°znamená snadno odštěpitelnou skupinu, zvláště atom fluoru. V případě, že R^a znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom fluoru, je zvláště vhodný příslušným činidlem svrchu uvedeného typu sloučenina obecného vzorce X

R¹

A¹ - N - (CH₂)_n - OH (X) kde R¹, A¹ a n mají význam, ného vzorce I.

který byl uveden svrchu u obecReakci mezi sloučeninami obecného vzorce IX a obecného vzorce X je možno provádět za jakýchkoliv vhodných podmínek, například v rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při zvýšené teplotě, například v rozmezí 100 až 150 °C, s výhodou za přítomnosti baze, například hydridu sodíku nebo uhličitanu draselného.

Ve sloučenině obecného vzorce IX může R^a znamenat také hydroxylovou skupinu.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce IX znamená R^a hydroxylovou skupinu, je zvláště vhodným činidlem slouče“ nina svrchu uvedeného obecného vzorce X nebo sloučenina obecného vzorce X

A¹ - N - (CH₂)_n-0^ _{(χ A)} kde A¹, R¹ a n mají význam, uvedený ve vzorci X a R^y znamená zbytek tosylátu nebo mesylátu.

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce IX, v němž R^a znamená hydroxylovou skupinu a reakčním činidlem svrchu uvedeného obecného vzorce X je možno provádět v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu při nízká až střední teplotě, například při~teplotš místnosti, s výhodou za přítomnosti činidla, napomáhajícího vazbě, například za přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu.

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce IX v němž R^aznamená hydroxylovou skupinu a reakčním činidlem svrchu uvedeného obecného vzorce X A je možno provádět v aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu při nízké až střední teplotě, například v rozmezí 50 až 120 °C, s výhodou za přítomnosti baze, například hydridu sodíku.

Sloučeninu obecného vzorce X A je možno připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce X reakcí s tosylhalogenidem nebo mesylhalogenidem v rozpouštědle, například v pyridinu.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, které jsou známé pro výrobu známých látek, například 4-fluorbenzaldenydu nebo 4-nydroxybenzaldehydu, což jsou známé a běžně obchodně dodávané sloučeniny .

Reakční činidlo:obecného vzorce X je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina svrchu uvedeného obecného ' vzorce IV se sloučeninou svrcnu uvedeného obecného vzorce VI.

načež se v případě potřeby odstraní jakákoliv ochranná skupina na dusíkovém atomu při použití běžných opatření.

Reakce mezi sloučeninami obecných vorců IV a VI může být prováděna za jakýchkoliv vhodných podmínek, například v rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu při nízké až střední teplotě, například při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.

V případě, že R^ znamená atom vodíku, provádí se reakce s výhodou za použití sloučenin obecného vzorce VI jako rozpouštědla při nízké až při střední teplotě, s výhodou při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí 100 až 170°0.

Svrchu uvedená přeměna sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I může zahrnovat následující přeměny:

a) redukuje se sloučenina obecného vzorce I, v němž R íP spqlečně tvoří vazbu, za vzniku sloučeniny obecného ·. i ; > 2 3 vzorce I, v němž R i R -znamenají atomy vodíku a

b) skupina R¹ se převede na jinou skupinu R¹.

Přeměnu sloučenin obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, je možno provést při použití jakýchkoliv vhodných běžných postupů.

Vhodným redukčním postupem pro svrchu uvedenou přeměnu v odstavci a) je zejména katalytická redukce nebo použití redukčního systému, který zahrnuje současné použití kovu a rozpouštědla.

Vhodným katalyzátorem pro použití při katalytické redukci je paladium na aktivním uhlí, s výhodou 10¾ paladium na aktivním uhlí. Redukce se obvykle provádí v rozpouštědle, například dioxánu, obvykle při teplotě místnosti.

Vhodným redukčním systémem s obsahem kovu a rozpouštědla je systém, obsahující hořčík v methanolu.

Svrchu uvedenou redukci sloučenin obecného vzorce III,

3 v němž R a R společně tvoří chemickou vazbu na sloučeninu

3 obecněno vzorce III, v němž R“ i R znamenají atomy vodíku, je mžno provádět za analogických podmínek jako v případě svrchu uvedené přeměny a) v případě sloučeniny obecného vzorce I.

Při svrchu uvedené přeměněn podle odstavce b) zahrnuje přeměna jedná skupiny R¹ na jinou skupinu R¹ reakci, při níž se převádí atom vodíku na acylovou skupinu.

Přeměnu sloučenin obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom vodíku na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R¹ znamená acyl, je možno uskutečnit při použití jakéhokoliv běžného acylačního postupov například tak, že se na příslušně chráněnou sloučeninu obecného vzorce I působí acylačním činidlem. Je například možno užít anhydrid kyseliny octové pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R¹ znamená acetyl.

Je zřejmé, že při provádění svrchu uvedených přeměn podle odstavce a), nebo b) je možno jakoukoliv reaktivní skupinu ve sloučenině obecného vzorce I chránit v případě potřeby při použití běžných postupů.

V případě potřeby je možno připravit isomerní formy sloučenin osbcnáho vzorce I a taká soli, přijatelná z farmaceutickéno hlediska je možno připravit jako soli s jednotlivými isomery při použití běžných chemických postupů.

jak již bylo svrchu ujedeno, vynálezu jako látky, která mají c nosti.

uvádějí se sloučeniny podle nná farmakologické vlastŮe tedy možno použít sloučeniny obecněno vzorce I, jejich tautomerní formy a/nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a /nebo jejich solváty, přijatelné z farmaceutického hlediska pro použití jako účinné látky pro farmaceutické prostředky.

V jednom provedení vynálezu sa užívají sloučeniny obecného vzorce I, jejich tautomerní formy a/nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického heldiska a/nebo jejich solváty přijatelné z farmaceutického hlediska pro léčbu a/nebo profylaxi zvýšené hladiny krevního cukru, nyprglykemie.

V dalším provedení vynálezu se užívají sloučeniny obecného vzorce I, jejich tautomerní forma a/nebo ijejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejich solváty, přijatelné z farmaceutického hlfdiska pro láčbui a/nebo profylaxi zvýšené hladiny lipidů v krvi, to znamená hyperlipidemie.

jak již bylo svrchu uvedeno, je možno použít sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich tautomerní formy, a/nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejich solváty, přijatelné z farmaceutického hlediska pro léčbu zvýšeného krevního tlaku, srdečních a cévních onemocnění a některých poruch přijímání potravy.

Sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích tautomerních forem a/nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska a/nebo její solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska je možno podávat jako takové, zejména perorálně, s výhodou ve formě farmaceutického prostrčedku který kromě účinné látky obsahuje ještě nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.

Podstatu vynálezu proto tvoří také farmaceutická prostředky pro svrcnu uvedené indikace, která jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejich tautomerních forem, nebo jejich sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska nebo jejich solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska a mimoto nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.

Pod pojmem přijatelný z farmaceutického hlediska ss rozumí sloučenina, prostředek, nebo složka pro použití u lidí nebo ve veterinárním lékařství.·

Farmaceutický prostředek bude obvykle dodáván ve forma balení, které je doprovázeno psanýairnebo tištěnými instrukcemi pro použití.

Farmaceutická prostředky s obsahem účinných látek podle vynálezu buzdou obvykle určeny pro perorální podání, přesto že je možno účinné látky podávat i jinou cestou, například může jít o injekční podání nebo o prostředky, určené ke vstřebávání kůží.

‘Zvláště vhodnými prostředky proiperorální podání jsou léková formy jako tablety nebo kapsle. Je však možno'.užít také jiné formy, například prášku v sáčcíoh..

V souladu s běžnou farmaceutickou praxí může nosič obsahovat ředidlo, plnivo, činidlo, napomáhající rozpadu, smáčedlo, kluznou látku, barvivo, chuíovou látku a pod.

Typickým nosičem je například mikrokrystalická celulosa, škrob, sodná sůl glykolátu škrobu, pólyvinylpyrrolidon, pólyvinylpolypyrrolidon, stearan hořečnatý, laurylsíran|sodný nebo sacharosa.

Farmaceutický prost dávky. Taková jednotlivá né složky v rozmezí 0,1 zvláště 0,1 až 250 mg.

ředak má s výnodou formu jednotliv dávka Půdo obsahovat množství ú o i až 1000, s výnodou 3,1 až 500 a

Tyto farmaceutická prostředky podle vynálezu je možno užít k léčba a/nebo profylaxi hyperglykemie u člověka i u jiných živočichů tak, že se podá účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I, její tautomerní formy a/nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejího solvátu, přijatelného z farmaceutického hlediska.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno užít také k léčbě hyperlipidemie u člověka nebo u jiných ssavcú tak, že se podá netoxické účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její tautomerní formy a/nebo její soli, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jejího solvátu, přijatelného z farmaceutického hlediska.

Účinnou složku ja tedy s výhodou možno podat ve forma svrchu uvedeného farmaceutického prostředku podle vynálezu, který tvoří výhodné provedení vynálezu.

Při léčbě a/nebo profylaxi hyperglykemie u lidí a/nebo při léčbě a/nebo profylaxi hyperlipidemie u lidí se podává sloučenina obecného vzorce I nebo její tautomerní forma a/nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo její solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska ve svrchu uvedené dávce 1 až 6x denně tak, že se celková denní dávka pro dospělého s hmotností 70 kg pohybuje v rozmezí 0,1 až 6000, s výhodou 1 až 1500 mg.

Při léčbě a/nebo profylaxi hyperglykemie u ssavců s výjimkou člověka, zejména u psů je možno podávat účinnou složku perorálně, obvykle jednou nebo dvakrát denně v množství 0,025 až 25 mg/kg, například v množství 0,1 až 20 mg/kg. Podobné dávky js možno užít pro léčbu a/nebo profylaxi hyper lipidemie u ssavců s výjimkou člověka.

V případě zvýšeného krevního tlaku, onemocnění srdce a cév a v případě ooruch přijímání potravy se obvykle užívá rozmezí dávek, tak jak byly svrchu uvedeny v případě pečení hyperglykemie.

Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomerních forem a/nebo jejich solí, při jatelnýcn z farmaceutického hlediska a/nebo jejich solvátů, přijatelných z farmaceutického hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčbě a/nebo profylaxi hyperglykemie.

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomerních forem a/nebo jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska a/nebo jejich solvátů, přijatelných z farmaceutického hlediska pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčbě a/nebo profylaxi hyperlipidemie, zvýšeného krevního tlaku, srdečních' a cévních onemocnění a některých poruch přijímání potravy.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají v žádném případě sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příprava 1

4-/2-(H-methy1-H-(2-benzothiazoly1)amino)ethoxy/benzaldehyd

,CH3

Směs 1,5 g, 4-fluorbenzaldenydu a 2,4 g /M-methyl-il(2-benzthiazolyl)amino/ethanolu v 50 ml dimethylsulfoxidu s obsahem 2 g bezvodého uhličitanu draselného se míáchá 24 hodin při teplotě 100 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 300 ml vody. Vodný roztok se extrahuje 2 x 300 ml diethyletherem. Organické extrakty se jednou pro myjí 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vy suší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Výsledná látka se získá jako voskovitá pevná látka po chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo sa užije 1¾ methanol v dichlormethanu.

¹H ÍIMR (COC1₃): 3,2 (3H, s), 3,3 (2H, t), 4,2 (2H, t),

6,3 - 7,3 (3H, komplex), 9,3 (1H, s).

Příprava 2

2-/H-methy1-H-(2-benzotniazoly1)amino/ethanol

rl

OH

Směs 8,5 g 2-cnlorbenzothiazolu a 20 ml 2-methylaminoetnanolu se zahřívá na 120 °C pod tlakem v uzavřené, sklem vyložená, nerezové reakční nádobě celkem 13 hodin.

Po zchlazení se olejovitý materiál vlije do 100 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 2 x 100 ml dicnlormethanu. Organické extrakty^r-se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu oři použití 2,5% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá výsledný produkt, který se užije v přípravě 1 bez dalšího čistění.

¹H HMR (COC1₃): 3,15 (311, s), 3,4 - 4,0 (4H, m), 4,7 (1H, široký s, výměna s Q₂Q), 6,8 - 7,6 (4H, komplex).

Příprava 3

4-/2-(H-methyl-H-(2-benzoxazolyl)amino)ethoxy/benzaldehyd

l< roztoku 9,6 g, 2-/íl-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino/ethanolu, 13,1 g trifenylfosfinu a 6,1 g 4-hydroxybenzaldehydu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá roztok 9,0 g diethylazodikarboxylátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku za míchání při teplotě místnosti. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 300 ml diethyletheru, roztok se zfiltruje a pak se etherový roztok promyje 200 ml zředěného roztoku hydroxidu sodného, 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Po chromatografií na silikagelu při použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá výsledný produkt s teplotou tání 97 až 93 °C.

^LH NMR (SOC1₃): 3,30 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,30 (2H, t),

6,30 - 7,35 (3H, komplex), 9,35 (1H, s).

Příprava 4

2-/N-me thy 1-3-( 2-benzoxazoly 1) ami no/ethanol

Roztok 15,4 g 2-chlorbenzoxazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách za míchání přidá k roztoku 15,0 g 2-methylaminoethanolu ve 100 ml bezvodého tetranydrofuranu, chlazenému ledem, a současně se reakční směs chrání před atmosférickou vlhkostí. Směs se 1 hodinu mícná při teplotě 0 °C, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se ještě další 2 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, produkt se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a roztok se promyje 2 x 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se chromatografuja na silikagelu při použití dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 62 až 63 °C který se užije v příprava 3 bez dalšího čištění.

¹H NMR (GOC1₃): 3,12 (3H, s), 3,4 - 4,0 <4H, m), 4,7 (1H, s, výměna s D₂0), 6,3 - 7,4 (4H, komplex).

Příprava 5

4-/2-(M-methy1-Η-(2-pyrimidiny1)amino)ethoxy/benzaldehyd

O

Směs 12 ml 4-fluorbenzaldehydu a 1Q,Q5 g 2-/N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino/ethanolu v 50 ml bezvodého dimethyl sulfoxidu s obsahem 15 g bezvodého uhličitanu draselného sa míchá 6 hodin při teplotě 120 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a vlije se do 200 ml vody. Vodný roztok se extrahuje 2 x 300 ml ethylacetátu, organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Po chromatografii na silikagelu při použití 2¾ methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla sa získá výsledný produkt ve formě oleje.

Příprava 6

2-/N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino/ethanol

OH

Směs 10 g 2-chlorpyrimidinu a 2-methylaminoethanolu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí, přidá se 200 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Zbylý olej se užije v přípravě 5 bez dalšího čištění.

Příprava 7

2-/íl-m ethyl-0-(2-/4,5-dimethylthiazolyl)amino/ethanol

CH

Roztok 13,2 g 2-chlor-4,5-dimethylthiazol a 40 ml 2-methylaminoethanolu ve 100 ml pyridinu se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem. Po zchlazení se olejovitý materiál přidá do 300 ml vody a směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty ss promyjí 2 x 200 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha, čímž ss získá výsledný produkt, který se užije v příprgvě 14 bez dalšího čištění.

3,4 - 3,9 (4H, m), 5,25 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příprava 3

2-/N-methyl-N-(2-thiazolyl)amino/ethanol

Výsledný produkt sa připraví jako olejovitá látka z 15 g 2-bromthiazolu a 45 ml 2-methylaminoethanolu způsobem, který byl popsán v přípravě 7.

¹H NMR (CDClj): 3,1 (3H, s), 3,4 - 3,9 (4LI, m), 4,3 (lil, široký s, výměna s D₂0), á,4 (1H, d), 7,0 (1H, d).'

Příprava 9

2-/íl-methyl-N-(2-(4-fenylthiazolyl))amino/ethanol

Výsledný produkt va formě oleje je možno získat z 13,5 g

2-chlor-4-fenylthiazoly1 a 40 ml 2-methylaminoethanolu způsobem, který‘-byl popsán v přípravě 7.

NMR (COC1₃): 3,15 (3H, s), 3,6 - 4,0 (4H, m), 4,6 (1H, široký s, výměna 5 3.-,3), 6,7 (1H, s), 7,2 - 7,9 (5H, komplex).

' i? x ořova 10 o tmy 1-0-( 2-(4-í anyi-: tmonol

>J;‘1

Výsledný produkt ss připraví z 10,

Nlor-4-fenyl-5-mstňylthiazolu a 50 ml 2-m3thylamino3thanolu jako olejovitá látka zoůsooem podle přípravy 7.

¹H NMR (COC1₃): 2,33 (3H, a), 3,0 (3H, s), 3,45 - 3,35 <4H, m), 5,1 (1H, široký s, výměna s 0₉0), 7,1 - 7,7 (5H, komplex)

Příprava 11

2-/H-msthy 1-i-l-(2-(4-mstny 1-5-fenyItniazoly 1))amino/ethanol

CH

I ť ι·

Výsledný produkt v olejové forma se připraví z 14,3 g 2-chlor-4-mathy1-5-fenylthiazolu a 40 ml 2-methylaminoethanolu způsobem podle přípravy 7.

^XH ilMR (0001₃): 2,35 (3il, s), 3,1 (3H, s), 3,5 - 4,0 (4 Η,

m), 5,1 (lil, široký s, výměna 3 0₉0), 7,1 - 7,5 (5H,· komola:<).

\

Příprava 12

2-/N-.methy l-ii-( 2- (4-matný lthiazolyl)) ami no/a thanol

Výslednou sloučeninu js sobem jako v přípravě 7 a je stupni baz dalšíno čištění.

možno získat analogickým zoůmožno ji použít v následujícím ¹H NMR (COCip: 2,25 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,55 - 3,95 (4H, m), 4,9 (1H, široký s, výměna s 0₂0), 6,1 (1H, s).

Příprava 13

2-/H-ms thy1-/2-(5-fenyloxazolyl)/amino/ethanol

Roztok 3,3 g 2-chlor-5-fenyloxazolu a 2-m3thyl3minoethanolu (33 ml) ss míchá 13 minut při teploto 53 °C.

Po zchlazení se olejovité směs vlije do 250 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 2 x 153 ml ethylacetátu. Organické extrakty sa promyjí 2 x IQCTml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž sa získá výsledný produkt s teplotou tání 73 až 75 °C.

^XH NMR (COC1₃): 3,2 (3H, s), 3,á (2H, t), 3,85 (2H, t), 3,9 (IH, široký s, výměna s 0₉0), 7,3 (lil, s), 7,2 - 7,55 (5H, komplex).

Příprava 14

4-/2-(íl-methyl-H-(2-(4,5-dime thyl thi azo lyl) amino )etnoxy)/benzaldehyd

CHO

Výslednou látku je možno připravit z 13,2 g 2-/H-methyl-íl-(2-(4,5-dimethylthiazolyl))amino/athanolu a 23,1 g 4-fluorbenzaldehydu způsobem, který byl popsán v příprava 5.

¹H ííhR <2H, t) (3331₇): 2,15

3il,s) 7,3 (

? ' * i s Ί	3,13	/ τ : · k 0 f i .	i 5 ) ,
,-J > 7 T ' Z >	♦ -	7 , L -J «	.n ( ' I \ —

Příprava 15

4-/2-( ΐ l-me thyl-íi-(2-thiazolyl)amino)ethoxy/benzaldenyd

Výslednou sloučeninu je možno připravit z 13,7 g 2-/H-methyl-!J-(2-thiazolyl)amino/ethanolu a 15,9 g 4-fluorbenzaldenydu způsobem, který byl popsán v přípravě 5.

¹íi MMR (COC1₃): 3,15 (311, s), 3,9 (211, t), 4,4 (2H, t), ó,5 (1H, d), 7,0 (211, d), 7,15 (1H, d), 7,3 (211, d), 9,9 (111, s).

Příprava 16

4-/2-( Μ-methyl-N-(2-(4-fenylthiazolyl)amino)ethoxy)/benzaldehyd

Výslednou sloučeninu je možno připravit z 16,1 g 2-/il-methyl-ii-(2-(4-£ enylthiazolyl) )anino/ethanolu a 17,4 g 4-fluorbenzaldehydu způsobem, který byl popsán v přípravě 5.

¹H ÍIMR (COC1₃): 3,2 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,3 (2H, t),

6,7 (lil, s), 6,95 - 7,9 (9H, komplex), 9,9 (lít, s).

Příprava 17

4-/2-(U-methyl-il-(2-(4-fenyl-5-metnylthiazolyl)amino)ethoxy)/benzaldehyd

Výsledná sloučenina se připraví ze 13 g 2-/N-msthyl-N(2-(4-fenyl-5-methylthiazolyl))amino/eťnanolu a 9,3 g 4-fluorbenzaldehydu způsobem, který byl popsán v přípravě 5.

¹H IIMR (COC1₃): 2,35 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,3 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,35 - 7,3 (9H, komplex), 9,35 (1H, s).

Příprava 13

4-/2-(íl-ms thy 1-Ν-(2-(4-^3 thyl-5-f sny 1 tni azoly Osmino )ethoxy)/benzaldehyd

Výslsdný produkt js·' možno připravit z 13 g 2-/11-msthyl-H-(2-(4-methyl-5-f3nylihiazolyl))anino/3thanolu a 13 g 4-fluorbsnzaldshydu způsobem, který byl popsán v přípravě 5.

¹H HHR (COC1₃): 2,36 (3H, s), 3,2 (3 i I, s), 4,35 (2H, t), 7,05 (2H, d), 7,2 - 7,5 ¢511, (2H, d), 9,95 (lil, s).

3,9 (2H, t), komplex), 7,35

Příprava 19

4-/2-(ii-methyl-il-(2-(4-m3thylthiazalyl))amino)sthoxy/bsnzaldehyd

CH ch₃

CHO.

Výslednou látku je možno získat z 12 g 2-/il-methyl-,'i-(2-(4-metnyltniazolyl) )amino/etnanolu a 14,3 g 4-řluorbenzaldehydu způsobem, popsaným v přípravě 5.

hl UMR (C3C1-): 2,25 (3H, ?), 3,2 (3H, s), 3,9 <2H, t), 4,3 / O ' l 4- \ .< 1 / 1 i > -» λ ”7 ’Λ 2 / ···)·, 5 \ -λ — f -λ » . \ -- / . . , \ - ι i j U j _? ) - \ 1 ι ί , O > , i _? 4 7 \ 4 i | , ) j í » ' Ό \ 4 : ' , J / , / j / ? \ L 1 , 3

Příprava 2 J

4-/2- (Η-metný i-i)-/2 - ( 5-řeny loxazo benzaldehyd •4)/amino)otnoxy/-

CH₃

:ho

Výslednou sloučeninu je možno připravit z 9,3 g 2-/il-:nethyl-il-(2-(5-f3nyloxazalyl)) amino/ethanolu a 7,9 g 4-řluocbenzal-Jehydu způsobem, který je analogický, postupu, popsanému v přípravě 5.

H Í4IR (CDC1₃): 3,25 <3H, s), 3,35 (2H, t), 4,3 (2Π, t), ,95 - 7,6 (3H, komplex), 7,3 (2H, d), 9,9 (1H, s).

1,

Příprava 21

2-/N-methyl-M-/2-(4,5-dimethyloxyazolyl)/amino/ethanal

OH

Roztok 5 g 2-chlor-4,5-dimethyloxazolu a 15 ml 2-methylaminoethanolu se míchá 40 minut při teplotě 120 °C. Po zchlazení se olejovitý materiál vlije do 200 ml vody a směs se extrahuje 3 x 200 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 2 x 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha, čímž se získá výsledný produkt jako voskovitá pevná látka, která se užije v přípravě 22 bež dalšího čištění.

¹H NMR (COClj): 1,95 (3H,s), 2,10 (3H, s), 3,05 <3H, s),

3,5 (2H, t), 3,8 (2H, t), 4,4 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příprava 22

4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzaldehyd

CH

CHO

ΎΊ K míchanému roztoku 2,7 g, 2-/N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazoiy1)/amino/ethanolu v 60 ml dimethylformamidu se v atmosféře dusíku po částech přidá 0,7 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji. Jakmile ustane bouřlivá reakce, přidá se ještě 2,9 g 4-fluorbenzaldehydu a reakční směs se zahřívá 16 hodin na 80 °C. Po zchlazení se ks směsi přidá 400 ml vody. Vodný roztok se extrahuje 3 x 250 ml diethyletheru. Organické extrakty se promyjí 2 x 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Výsledný produkt se získá ve vofmě oleje po chromatografií odparku na silikagelu, při použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

10,0 (1H, s).

Příprava 23

2-(W-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino)ethanol-4-toluensulfonylester

•CH

19,0 g 4-toluensulfony1chloridu se po částech přidá k roztoku 19,2 g N-(benzoxazolyl)-N-methylaminoethanolu ve 100 ml bezvodého pyridinu při teplotě místnosti. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se vlije do

500 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 3 x 250 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, promyjí se 3 x 250 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 250 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se směs vysuší síranem horečnatým, zfiltruja a odpaří. Po překrystalování z ethanolu se získá čistý výsledný produkt s teplotou tání 119 až 121 °C.

^XH NMR (0MS0-d_ó): 2,25 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,75 <2H, t), 4,35 (2H, t), 7,0 - 7,4 (6H, komplex), 7,70 (2H, d).

Příprava 24

Methansulf/onylester 2-(N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino)ethanolu

Výsledný produkt s teplotou tání 97 až 98 °C se připraví při použití 19,2 g N-(2-benzoXazolyl)-N-methylaminoethanolu a 11,5 g methansulfonylchloridu obdobným způsobem jako produkt z přípravy 23.

^XH NMR (CDC1₃): 2,90 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,7 (2H, t),

4,5 (2H, t), 6,90 - 7,4 (4H, komplex).

Příprava 25

4-/2-(N-methy1-N-(2-benzoxazoly1)amino)ethoxy/benzaldehyd

CHO

7,32 g 4-hydroxybenzaldehydu se rozpustí ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu a k roztoku se po částech přidá 2,4 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji za míchání v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Jak_ mile se přestane vyvíjet plyn, přidá se po kapkách roztok 17,3 g 4-toluensulfonylesteru 2-(N-methyl-M-(2-benzoxazolyl)amina)ethanolu v bezvodém dimethylformamidu. Směs se zahřeje na 30 °C a při táto teplotě se míchá přes noc.

Po zchlazení se roztok vlije do 1 litru směsi vody a ledové drti, směs se extrahuje 3 x 500 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, promyjí se 500 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po překrystalování z ethanolu se tímto způsobem získá čistý výsledný produkt s teplotou tání 96 až 98 °C.

6,90 - 7,40 (6H, komplex), 7,35 (2H, d), 9,90 (1H, s).

Příprava 26

4-/2-(N-methy1-N-(2-benzoxaZOlyl)amino)ethoxy/benzaldehyd

Výslednou sloučeninu je možno připravit při použití 1,22 g 4-hydroxybenzaldehydu a 2,7 g 2-(N-mathyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)ethanolu ve formě methansulfonylesteru obdobným způsobem jako produkt z přípravy 25.

Příprava 27

2-(2-pyrimidinylamino)ethanol

g 2-chlorpyrimidinu a 15 ml ethanolaminu se 2 hodiny míchá při teplotě 140 °0. Po zchlazení se směs vlije do 200 ml vody a kontinuálně se extrahuje 16 hodin 500 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha. Výsledný produkt se získá po. chromatogrfii na silikagelu při použití 3% methanolu v dichlormethanu jako pevná látka s teplotou tání 66 °C.

¹H NMR (CDC1₃): 3,55 )2H, komplex), 3,8 (2H, t), 4,3 (1H, široký s, výměna s D₂0), 6,1 (1H, široký s, výměna s 0₂0),

6,55 (1H, t), 8,3 (2H, d).

Příprava 28

4-/2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy/benzaldehyd

1,2 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji se po částech přidá k míchanému roztoku 4 g 2-(2-pyrimidinylamino)ethanolu ve 140 ml dimethylformamidu v dusíkové atmosféře. Jakmile odezní bouřlivá reakce, přidá se ještě 5,35 g 4-fluorbenzaldehydu a roztok se zahřívá 20 hodin na 80 °C.

Po zchlazení se směs vlije do 500 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 3 x 300 ml diethyletheru. Organické extrakty se promyjí 2 x 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

¹H NMR (COClj): 2,8 (2H, komplex), 4,2 (2H, t), 5,7 (1H, široký s, výměna z 0₂0), 6,5 (1H, t), 7,0 (2H, d), 7,8 (2H, d), 8,3 (2H, d), 9,9 (1H, s).

Příprava 29

2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethanol

g 2-chlorbenzothiazolu a 29 g 2-(benzylamino)ethanolu se společně zahřívá v těsně uzavřené nádobě 20 hodin na teplotu 120 °C. Po zchlazení se reakční směs rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a roztok se promývá 3 x 100 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3 x 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se po překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanu získá výsledný produkt s teplotou tání 95 až 96 °C.

NMR (CDClj): 3,8 (3H, m), 4,5 (1H, široký s, výměna s D₂0), 4,7 (2H, s), 6,9 - 7,7 (9H, komplex).

Příprava 30

4-(2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy)benzaldehyd

Výsledný produkt se připraví při použití 8,25 g 2-(N-(2-benzothiazolyl)N-benzylamino)ethanolu a 3,6 g 4-fluorbenzaldehydu analogickým způsobem jako produkt z přípravy 22 ¹H NMR (COC1₃): 4,0 (2H, t), 4,4 (2H, t), 4,9 (2H, s),

6,9 - 3,0 (13H, komplex), 10,0 (1H, s).

Příprava 31

4-/3- (fl-me thy 1-N-(2-benzoxazoly1)- amino )propoxy/benzaldehyd

Výsledný produkt se připraví při použití 7,5 g 3-/(N-(2-benzoxazolyl)-N-methyl)amino/propan-l-olu a 6,78 g 4-fluorbenzaldehydu obdobným způsobem jako produkt z přípravy 22.

^XH NMR (COC1₃): 2,0 - 2,4 (2H, komplex), 3,2 (3H, s), 3,75 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,3 - 7,5 (6H, komplex), 7,8 (2H, d), 9,9 (1H, s).

Příprava 32 ³-/(N-(2-benzoxazolyl)-N-methyl)amino/propan-l-ol

15,36 g, 2-chlorbenzoxazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu sa po kapkách přidá ks směsi 9,3 g 3-N-methylaminopropan-l-olu a 20,2 g triethylaminu ve 130 ml bszvodáha tetrahydrofuranu za stálého míchání při teplotě místnosti Pak se směs ještě míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, promyje se 3 x 100 ml vody a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Výsledný produkt se získá po chromatografii na silikagelu při použití 2,5 až 3¾ methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla jako olejovité látka.

¹H NMR (CDCl-j): 1,3 - 2,1 (2H, komplex), 3,2 (3H, s), 3,5 3,85 (4H, komplex), 4,3 (IH, široký s, výměna s D₂0), 6,8 7,5 (4H, komplex).

Příprava 33

4-/2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzaldehyd

Výsledný produkt je možno připravit při použití 8,9 g 2-(N-methy-N-(2-pyridyl)amino)ethanolu a 4-fluorbenzaldehydu obdobným způsobem jako produkt v přípravě 22.

¹H NMR (COC1₃): 3,2 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t,), 6,4 (2H, t), 6,9 (2H, d), 7,3 (1H, komplex), 7,75 (2H, d), 8,15 (1H, d), 9,9 (1H, s).

Příklad 1

5-(4-/2_(N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethaxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

g 5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethoxy/benziliden)-2,4-thiazolidindionu v 70 ml bezvodého 1,4-dioxanu se redukuje za přítomnosti 3 g 10¾ paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku tak dlouho, až se přestane spotřebovávat vodík. Pak se směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrační koláč se důkladně promyje v dioxanu, filtráty se spojí a odpaří do sucha ve vakuu.

Po krystalizaci z methanolu se získá výsledný produkt jako pev ná látka s teplotou tání 167 až 168 °C.

^XH NMr C0MS0-d₆): 2,9 - 3,4 (2H, komplex), 3,25 (3H, s),

3,9 (2H, komplex), 4,25 (2H, komplex), 6,8 - 7,75 (8H, komplex), 12,0 (1H, s, výměna s D₂q).

- 46 Příklad 2

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Roztok 1,9 g 4-/2_(N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethoxy/benzaldehydu a 0,8 g 2,4-thiazolidindionu ve 100 ml toluenu s obsahem katalytického množství piperidiniumacetátu se vaří pod zpětným chladičem při použití Dean-Starkova přístroje. Pak se směs zchladí a zfiltruje a odfiltrovaná pevná látka se usuší, čímž se získá výsledný produkt s teplotou· tání 219 °C.

¹H NMR (DMS0-d_ó) 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,35 (2H, t),

6,8 - 7,7 (10H, komplex).

Příklad 3 •<methyl-N7

5-(4-/2-(NVC2'Jbeňžoxazolyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindionhemihydrát

NH . 1 (2Η₂0

1,5 g 5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)ethoxy/benziliden)r2,4-thiazolidindionu v 30 ml bezvodého 1,4-dioxanu se redukuje vodíkem za přítomnosti 2 g 10% paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku tak dlouho, až se přestane spotřebovávat vodík Pak se roztok zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky, filtrační koláč se důkladně promyje dioxanem, filtráty se spojí a odpaří do sucha ve vakuu. Po krystalizaci z methanolu se získá výsledný produkt s teplotou tání 147 až 149 °C.

¹H NMr (QMS0-d₆+0₂0): 3,1 - 3,5 (2H. komplex), 3,3 (3H, s), 3,95 (2H, komplex), 4,25 (2H, ;oramplex), 4,4 (1H, komplex), 6,3 - 7,š (3H, komplex).

Příklad 4

5-(4-/2-(N-methy1-N-(2-benzoxazoly1)amino)ethoxy/benzyliden) -2,4-thiazolidindion

Roztok 1,6 g 4-/2-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)ethoxy/benzaldehydu a 0,63 g 2,4-thiazolidindionu ve 100 ml toluenu s obsahem katalytického množství piperidiniumacetátu se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny při použití Dean-Star ková přístroje. Pak se směs zchladí a zfiltruje, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 227 až 22‘9 °C.

6,9 - 7,75 (10 H, komplex).

Příklad 5

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyláamino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

2,4 g 5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindionu ve 150 ml bezvodého 1,4-dioxanu se redukuje vodíkem ze přítomnosti 3 g 10% paladia na aktivním uhlí tak dlouho, až se přestane spotřebovávat vodík. Pak se roztok zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky, filtrační koláč se důkladně promyje dioxanem, filtráty se spojí a odpaří do sucha ve vakuu. Po krystalizaci odparku z methanolu se tímto způsobem získá výsledný produkt s teplotou tání 150 až 151 °c.

^XH NMR (DMSO-d₆): 2,9 - 3,4 (2H, komplex), 3,2 (3H, s), 3,9 (2H. komplex), 4,2 (2H, komplex), 4,9 (IH, komplex), 6,6 (IH, t), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 8,4 (2H, d), 12,0 (IH, široký s, výměna s D_?0).

Příklad 6

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)sthoxy/benzyliden) -2,4-thiazolidindion

1,7 g 4-/2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy/benzaldehYdu a 0,7 g 2,4-thiazolidindlonu se rozpustí ve 100 ml toluenu s obsahem katalytického množství pyridiniumacetátu a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem při použití Oean-Starkova přístroje. Pak se směs zchladí a zfiltruje, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 189 až 190 °C.

¹H NMR (DMS0-d₆+0₂0): 3,2 (3H, s), 3,7 - 4,4 (4H, komplex),

6,6 (IH, t), 7,1 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,7 (IH, s), 8,4 (2H, d).

Příklad 7

5-(4-(2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dime thy lthiazolyl (/amino )e thoxy !)benzyl)-2,4-thiazolidindion

1,6 g 5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethylthiazolyl)/amino)ěthoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindionu se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 50 ml dioxánu. Pak se přidá 1,5 g hořčíkových hoblin a roztok se míchá tak dlouho, až se přestane vyvíjet· plyn. Pak se směs vlije do 300 ml vody, okyselí se přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne roztok, který se neutralizuje nasyceným vadným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zfiltruje a pevný podíl ss usuší. Pevná látka se pak rozpustí ve 100 ml dioxánu, adsorbuje na 20 g oxidu křemičitého a výsledná látka se pak získá chromatografií na silikagelu při použití 5¾ dioxánu v dichlormethanu jako elučního činidla. Po krystalizaci se získá výsledný produkt s teplotou tání 177 °C.

^ΧΗ NMR (OMSO-dg): 2,05 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,0 (3H, s),

3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,9 (2H, d), 7,1 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výměna s D₂0),

Příklad 8

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 175 °C se připraví obdobným způsobem jako produkt z příkladu 4.

^XH NMR (QMSQ-dg): 2,0 (3H, s), 2,1 (3H, s), 3,0 (3H, s),

3,7 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,1 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,75 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 9

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-thiazolyl)amino)ethoxy/benzyl )-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 136 °C po překrystalování z methanolu je možno získat obdobným způsobem jako produkt z příkladu 7.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,1 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,35 (1H, komplex), 6,7 - 7,3 (6H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 10

5-(4-/2-(rl-me thy l-N-( 2-thiazolyl) amino )e thoxy/benzy li den)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 212 °C je možno připravit obdobným způsobem jako produkt z příkladu 4.

^XH NMR (DMSO-dg): 3,1 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,3 (2H, t), 6,75 (lH,d ), 7,1 - 7,3 (3H, komplex), 7,6 (2H, d), 7,75 (1H, s), 12,00 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 11

5-/4-(2-(N-mathyl-N-(2-(4-fenylthiazolyl))amino)ethoxy)benzyl/-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 62 až 65 ⁰ b se získá jako pěnovitá látka při použití 1,6 g 5-/4-(2-(N-methyl-N-(2-(4-f enylthiazolyl))amino)ethoxy) benzyl i den/-2,4-thiazolidindionu obdobným způsobem jako v příkladu 7.

¹H NMR (DMS0-d₆): 3,15 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex),

3,9 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,9 <2H, d),

7,1 - 7,45 (SH, komplex), 7,85 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 12

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-(4-fenylthiazolyl))amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 134 °C se připraví při použití 4-/2-(2-N-methyl-N-(2-(4-fenylthiazolyl))amino)ethoxY/benzaldehydu způsobem podle příkladu 4.

¹H NMR (DMSO-dg): 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,32 <2H, t),

7,1 - 7,95 (11H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 13

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-fenyl-5-methylthiazolyl(/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt se získá.· v pěnovité formě s teplotou tání 60 až 62 °b analgickým způsobem jako výsledný produkt z příkladu 7.

^XH NMR (DMSO-dg): 2,35 (3H,is), 3,1 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,3 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,35 (1H, komplex), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,25 - 7,5 (3H, komplex), 7,65 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výměna s D₂0).

Příklad 14

5-(4-/2-(N-methyl-i'l-/2-(4-fenyl-5-methylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt je možno připravit z 4-/2-(N-methyl-M-/2-(4-feny1-5-methylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzaldehydu obdobným způsobem jako produkt z příkladu 4. Tato látka se užije v příkladu 13 bez dalšího čištění.

¹H NMR (DMSO-dg): 2,4 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,3 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,1 - 7,75 (10H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 15

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-methyl-5-fenylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

Výslednou látku s teplotou tání 174 °C po překrystalování z methanolu js možno získat při použití 5-(4-/2-(Nmethyl-N-/2-(4-methyl-5-fenylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindionu analogickým způsobem jako produkt z příkladu 7.

¹H NMR (DMS0-d_ó): 2,3 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex),

3,15 (3H, s), 3,85 <2H, t), 4,25 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,95 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,45 (5H,kom plex), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad :16

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-methyl-5-fenylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt je možno připravit při použití

4- /2-(N-methyl-N-/2-(4-methyl-5-fenylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzaldehydu obdobným způsobem jako v příkladu 4. Tento produkt se užije v příkladu 15 bez dalšího čištění.

^XH NMR (0MS0-d₆): 2,3 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,15 - 7,75 (10H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výměna s .0 ₂ 0)·

Příklad 17

5- (4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-methylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt se.připraví při použití 5-(4-/2-(Nmethyl-N-/2-(4-methylthiazolyl)/-amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindionu ve formě pěny s teplotou tání 121°C obdobným způsobem jako v příkladu 7.

^XH NMR (DMS0-d₆): 2,1 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,1 (3H, s), 3,75 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,85 (1H, komplex),

6,3 (1H, s), 6,( 92H, d), 7,2 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0 ₂0).

Příklad 18

5-(4-/2-(N-methy1-N-/2-(4-methy1thiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledný''produkt se připraví z 5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-methylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzaldehydu obdobným způsobem jako v příkladu 4. Výsledný produkt se užije v pří kladu 17 bez dalšího čištění.

¹H NMR (DMS0-d_ó): 2,1 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,85 (2H, d), 4,3 (2H, d), 6,3 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,75 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výměna s D₂0).

Příklad 19

5-/4-(2-(N-methy1-N-/2-(5-fenyloxazolyl)/amino)ethoxy)benzyl/-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 200 °C po překrystalování z methanolu se připraví při použití 5-/4-(2-(N-methyl-N-/2-(5-f enyl oxaz olyi')/aminoe thoxy Obenzy li den/-2,4-thiazolidindionu obdobným způsobem jako produkt z příkladu 7.

¹H NMR (DMSO-dg): 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,15 (3H, s), 3,3 (2H, t), 4,2 (’2H, t), 4,35 (1H, komplex), 6,9 (2H, d),

7,1 - 7,4 (6H, komplex), 7,5 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výměna s D₂0).

Příklad 20

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(5-fenyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 191 °C se připraví z 4-/2-(N-methyl-N-/2-(5-fenyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzaldehydu analogickým způsobem jako produkt z příkladu 4.

^XH NMR (0MS0-d_á): 3,2 (3H, s), 3,3 (2H, t), 4,35 (2H, t),

7,1 - 7,7 (10H, komplex), 7,3 (1H, s),' 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 21

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

1,2 g 5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindionu ve 100 ml bezvodého

1,4-dioxanu se redukuje vodíkem za přítomnosti 2,5 g 10¾ paladia na aktivním uhlí tak dlouho, až se přestane přijímat vodík, roztok se zfiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrační koláč se důkladně promyje dioxanem a filtráty se spojí, odpaří se do sucha ve vakuu, čímž se získá po chromatografii na silikagelu při použití 1¾ methanolu jako elučního činidla výsledný produkt ve formě pěny s teplotou tání 53 až 54 °C.

^XH NMR (0MS0-d₆): 1,85 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,65 (2H, t), 4,1 (2H, t), 4,35 (1H, komplex), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 12,o (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 22

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledná látka s teplotou měknutí 149 °C se připraví obdobným způsobem jako produkt z příkladu 4.

^XH NMR (DMS0-d_á): 1,85 (3H,s), 2,05 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,7 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,1 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,75 (IH, s), 12,0 (IH, široký s, výměna s Q₂Q).

Příklad 23

5-/4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy)benzyl/-2,4-thiazolidinendion

Směs 3 g 5-/4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy)benzyliden/-2,4-thiazolidinthionu a 9 g 10¾ paladia na aktivním uhlí v 70 ml dimethylformamidu se míchá při tlaku 1,4 MPa vodíku tak dlouho, až příjem vodíku ustane. Směs se zfiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační koláč se důkladně promyje di62 methylformamidu. Filtráty se spojí, odpaří se do sucha a po překrystalování z methanolu se získá výsledný produkt s teplotou tání 173 °C.

¹H NMR (0MS0-d_ó): 3.0 - 3,4 (2H, komplex), 3,65 (2H, komplex),

4,1 (2H, t), 4,85 (IH, komplex), 6,6 (IH, t), 6,35 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,25 (IH, t, výměna s 0_?0), 3,3 <2H, d), 12,0 (IH, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 24

5T/4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy)benzyliden/-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 234 °C se získá při použití 4-/2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy/benzaldehydu a 2,4-thiazolidindáolur analogickým způsobem jako produkt z příkladu 6.

^XH NMR (QMSO-dg): 3,65 (2H, komplex), 4,2 <2H, t), 6,6 (IH, t), 7,0 - 7,6 (5H, komplex, výměna jednoho protoru s 0₂0),

7,7 (IH, s), 3,3 (2H, d), 12,0 (IH, široký s), výměna s D₂0).

Příklad 25

4-(4-/2-(N-acetyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

Roztok 800 mg 5-/4-(2-(2-pyrimidinylamino)sthoxyjbenzyl/-2,4-thiazolidindionu ve směsi 15 ml anhydridu kyseliny octové a 5 ml 1,4-dioxanu se za stálého míchání vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazeni se směs vlije do 300 ml vody, neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným a pak se extrahuje 3 x 200 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Chromatografií získaného oleje na silikagelu při použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá výsledný produkt s teplotou tání 137 °C.

¹H NMR (DMS0-d₆): 2,3 (3H, s), 2,93 (2H, komplex), 4,15 (2H, t), 4,35 (2H, t), 4,35 (1H, komplex), 6,7 (2H, d),

7,1 (2H, d), 7,35 (1H, t), 8,8 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výměna s D₂0).

Příklad 26

5-(4-(2-(M-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy) benzyl i den)

-2,4-thiazolidindion

g 4-(2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy)benzaldehydu a 1 g 2,4-thiazolidindianu se rozpustí ve 200 ml toluenu s obsahem 0,2 ml piperidinu a 0,2 g kyseliny benzoové a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem při použití Dean-Starkova přístroje. Po zchlazení se roztok odpaří ve vakuu na 50 % svého objemu. Výsledná látka, která vykrystalizuje, se oddělí filtrací a pak se suší ‘ve vakuu. Tento produkt s teplotou tání 185 až 133 °C se užije v příkladu 27 bez dalšího Čištění.

¹H NMR (DMSQ-dg): 4,0 <2H, t), 4,4 (2H, t), 4,9 (2H, s),

7,1 - 7,9 (14H, komplex), 12 - 13 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 27

5-(4-(2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidindiori <

2,4 g 5-(4-(2-(N-(2-benzathiazolyl)-N-benzylamina)ethoxy )benzyliden)-2,4-thiazolidindionu ve 150 ml diaxanu se hydrogenuje za přítomnosti 4,3 g 10¾ paladia na aktivním uhlí 3 hodiny při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Pak se přidá další podíl 2,4 g katalyzátoru a hydrogenace se provádí ještě celkem 20 hodin. Směs se zfiltruje přes infusoriovou hlinku a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 3¾ methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt ve formě pěny, která taje při teplotě 73 °C.

^XH NMR (CDCl-j): 3,1 (1H, dd), 3,4 (1H, dd), 4,0 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,5 (1H, dd), 4,9 (2H, s), 6,3 - 7,6 (13H, m), 3,3 (1H, široký s, výměna s D₂Q).

Příklad 23

5-(4-/3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy/-benzyl)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 171 až 173 °C po překrystalování z ethanolu je možno získat při použití 5-(4-/3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindionu způsobem podle příkladu 1.

¹H NMR (DMSO-dg): 2,0 - 2,35 (2H, komplex), 2,9 - 3,6 (2H, komplex), 3,2 (3H, s), 3,7 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,9 (1H, komplex), 6,8 - 7,4 (8H, komplex), 12, 12,5 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 29

5-(4-ú3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy/benzyliden) -2,4-.thiazalidindion

G1

Výsledný produkt s teplotou tání 202 až 204 °C byl přípraven při použití 5,3 g 4-/3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy/benzaldehydu a 2,2 g 2,4-thiazolidindionu obdobným způsobem jako produkt z příkladu 4.

¹H Ní-IR (DMS0-d_ó): 2,0 - 2,35 (2H, komplex), 3,15 (3H, s), 3,7 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H, konplex), 7,8 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 30

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 153 až 155 °C po překrystalování z methanolu se získá z 5-(4-/2-(M-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindionu způsobem podle příkladu 4.

^XH NMR (0MSQ-d₆): 2,9 - 3,4 (2H, komplex), 3,1 (3H, s),

3,9 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,3 (1H, komplex), 6,5 - 6,85 (2H, komplex), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,5 (1H, komplex),

8,1 (1H, d), 12,05 (1H, široký s, výměna s 0₂0).

Příklad 31

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion

Výsledný produkt s teplotou tání 177 až 179°C byl získán při použití 3,2 g 4-/2-(M-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzaldehydu a 1,1 g 2,4-thiazolidindionu obdobným způsobem jako produkt z příkladu 4.

^Π.Η NMR (0MS0-D₂0): 3,1 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,4 - 7,5 (7H, komplex), 7,7 (1H, s), 3,1 (1H, d).

Účinnost sloučenin podle vynálezu

Pokus na obézních myších, test na perorální podání glukosy

Obézní (ob/ob) myši C57bl/6 byly krmeny práškovaným oxoidovým krmivém. Po alespoň jednom týdnu podávání tohoto krmivá byly myši buč dále krmeny tímtéž krmivém nebo byly krmeny tímtéž krmivém s přísadou zkoumané sloučeniny. Po osmi dnech pokusu pak byly myši ponechány bez krmivá pět hodin, načež jim bylo perorálně podáno množství 3 g/kg glukosy. Po podání glukosy byly odebírány krevní vzorky pro stanovení koncentrace glukosy v intervalech 0, 45, 90 a 135 minut po podání glukosy a výsledky byly vyjádřeny jako zmenšení plochy pod křivkou pro koncentraci glukosy v krvi v procentech ve srovnání s kontrolní skupinou. Pro každou zkoušku bylo užito sedm myší. Výsledký jsou uvedeny v tabulce:

sloučenina množství v krmivu zmenšení plochy pod z příkladu č. v ,umol/kg krmivá křivkou koncentrace glukosy v krvi v t

1	100	51
:2	300	30
3	10	39
4	300	30
5	100	40
7	50	47
9	100	53
11	100	34
13	100	37
15	100	39
17	100	34
19	30	22
21	30	33
24	30	15
25	30	19
27	300	56
29	300	32

Toxikologie

Pro žádnou slooěeninu nebylo možno při jejím použití prokázat žádné toxické účinky.

Zastupuje:

JUDr. Zdeňka KOREJZOVá adwkátka

LLc-/rr

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nové substituované thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I j ΑΛ3ΓΘ0V AZalVi .kdi _Eff_

A¹ - N - (CH₀)_-0-“Λ²η)— CH - C /

S.

(I)

MH l 6 IIY 6 t tfjfj ^r

6 L β ς o kde

A¹ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický heterocyklický zbytek,

R¹ zndrtiéná atom vodíku, alkyl, acyl, aralkyl, v němž azylová skupina je popřípadě substituována nebo aryl, popřípadě substituovaný,

3

R a R znamenají atomy vodíku, nebo společně tvoří jednoduchou chemickou vazbu,

A znamená benzenový kruh s až 5 substituenty a n znamená celé číslo 2 až 6, nebo tautomerní formy těchto látek a/ jatelné z farmaceutického hlediska a/ přijatelné z farmaceutického hediska.

nebo jejich soli, přinebo jejich solváty,

2. Nové substituované thiazolidindionové deriváty podle nároku 1, v nichž A¹ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním kruhem nebo s kondenzovanými kruhy o až 4 heteroatomech v každém kruhu, přičemž heteroatomy se volí ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

3. Nové thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A¹ znamená některou ze skupin obecných vzorců a, b nebo c:

(a) (b) (c) kde

Λ β

R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný nebo v případě, že jsou tyto substituenty vázány na sousední uhlíkové atomy, mohou s nimi tvořit benzenový kruh, v němž každý z uhlíkových atomů ve významu R⁴ a R³ je!popřípadě substituován a

X znamená atom kyslíku nebo síry.

4. NOvé thiazolidindionové- deriváty podle nároku 3, v

5 nichž R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.

5. Nové thiazolidindionové’· deriváty podle nároku 3, v nichž R⁴ a R³ společně tvoří skupinu obecného vzorce d kde a R? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkylový nebo alkoxylavý zbytek.

á. Nová thiazolidindionové deriváty podle!nároku 5, v á 7 nichž R a R znamenají atomy vodíku.

7. Nové thiazolidindionove deriváty podle nároků 1 až 6, 2 v nichž A znamenaá skupinu obecného vzorce e kde

9

R a R nezávisle znamenají átbm vodíku, atom halogenu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkylový nebo alkoxylový zbytek.

8. Nové thiazolidindionové deriváty podle nároku 7, v q g nichž R a R znamenají atomy vodíku.

9. Nové thiazolidindionové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce II (II) kde

112 3

A , R , R , R a n mají význam, uvedený v obecném vzorci I v nároku 1 a

9

R a R mají význam, uvedený v obecném vzorci e) v nároku 7.

10. Nové thiazolidindionové deriváty podle nároků 1 až 9, v nichž n znamená celé čísla 2 nebo 3.

.di.

11. Nové thiazolfndionová deriváty podle nároků 1 až 10 v nichž R¹ znamená methyl.

12. Nová thiazolidindionové deriváty podle nároku 1:

5-(4-/2-(N-methy1-M-(2-benzothiazoly1)amino)ethoxy/benzy1)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)etnoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methy1-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-thiazolyl) amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-thiazolyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-/4-(2-(íl-methyl-H-(2-(4-fenylthiazolyl) )amina)sthaxy)benzyl/-2,4-thiazalidindion,

5-(4-/2-(M-msthyl-M-(2-(4-fenylthiazolyl))amino)sthoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-fenyl-5-msthylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-f eny 1-5-methyl thiazolyl )/aminc$ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-methyl-5-fsnylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methy1-N-/2-(4-methy1-5-fenylthiazolyl)/amino )ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazalidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4-methylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-me thy 1-11-/2-( 4-me thy lthiaz o ly 1)/amino) ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-/4-(2-(N-methyl-N-/2-(5-fsnyloxazolyl)/amino)ethoxy)benzyl/-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(íl-methyl-M-/2-(5-fenyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-/4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy)benzyl/-2,4-thiazolidindion,

5-/4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy) benzyliden/-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-( í J-acatyl- N -(2-pyrim idiny 1)amino)et hoxy/bsnzyl)-2,4-thiazolidindion, « 5-(4-(2-( ií-(2-b3nzothiazolyl)-N-benzylamino)e thoxy) benzy li_e den)-2,4-thiazolidindion, *

5-(4-(2-(N-(2-benzothiazolyl)-H-bsnzylamina)ethoxy)benzyl)-2,4-tniazolidindion,

5-(4-/3-(N-methy1-M-(2-benzoxazolyl)amino)propsxy/benzy1)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-/2-(M-methy1-N-(2-pyridy1)amino)sthoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, a

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska.

13. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzothiazoly1)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska.

14. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, ₄ 5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethoxy/benzyliden)

-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a /nebo jeho v sůl, přijatelá z farmaceutického hlediska a/nebo jeho solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska.

15. Thiazolidindionový derivát podle nároku*].,

5-(4-/2-( Íl-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska.

16. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5- (4-/2-( ri-me thyl -M-(2-benz oxazolyl) amino )e thoxy /benzyl iden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomer^ní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska.

17. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-/2-(H-methyl-i'l-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeha.sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hladiska.

18. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4-/2-(M-methyl-N-(2-pyrimidiny1)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

19. Thiazolidindionový dsrivát podle nároku 1,

5-(4-(2-(Ν-methy1-N-/2-(4,5-dimethylthiazolyl)/amino )etnoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

23. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-/2-(M-methyl-N-/2-(4,5-dimethylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidintion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

21. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-/2-(!l-methyl-íJ-(2-thiazolyl)aniino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického heldiska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

Λ

22. Tniazolidindionový derivát podle nároku.1, * 5-( 4-/2-( il-methyl-il-C 2-thiazoly 1) amino) ethoxy/benzy liden)-2,4-tniazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

23. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5- /4 - (2-(íi-methy l-N-(2-( 4-f eny lthiazolyl)) amino) ethoxy )benzy1/-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska

24. Thiazolidindionový derivát podeji nároku 1,

5-(4-/2-(M-me thy l-fl-( 2-(4-f eny lthiazolyl)) amino) ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska

25. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-/2-(H-methy1-N-/2-(4-feny1-5-methy1thiazoly1)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-tniazolidindian, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jehomsůl, přijatelná z farmaceutic káno hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutic kého hlediska.

26. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4-/2-(H-methyl-N-/2-(4-feny1-5-methylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomec hí forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

27. Thiazolidindionový derivát 5-(4-/2-( N-methyl-il-/2-(4-methyl-5-f amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidind tomerní forma a/nsbo jeho sůl, přijat kéno hlediska a/nebo jsho derivát př csutickáho hlediska.

Rodle nároku 1, einylthiazolyl)/ion nebo jeho tauslná z farmaceuticijatelný z farmapodle nároku 1, nylthiazolyl)/dindion, nebo jeho i^jatelná z farmaceupřijatelný z farma·

23. Thiazolidindionový derivát 5-(4-/2-(N-methyl-U-/2-(4-methyl-5-f amina)ethoxy/benzyliden)-2,^,4-thiazoli tautomerní forma a/nebo:jeno sůl, př tického hlediska a/nebo jeho derivát ceutického hlediska.

29. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4-/2-(M-methyl-N-/2-(4-methylthiazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska podle nároku 1, olyl)/amina)ethoxy/jeho tautomerní foraceutickáho hlediska acsutického hlediska,

30. Thiazolidindionový derivát 5-(4-/2-(N-methyl-M-/2-(4-methylthiap benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebb ma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farrrt a/nebo jeho derivát přijatelný z farm

31. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-/4-( 2- (Fl-methy 1-M-/2-(5-f eny loxazolyl) /amino) ethoxy )benzyl/-2,č-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmacputického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

podšil nároku 1, l^yD/aminoíetnoxy/jeho tautomerní ťarmaceutického hle· z farmaceutického

32.Thiazolidindindionový derivát 5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(5-fenyloxazo benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebp forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z diska a/nebo jeho derivát přijatelný hlediska.

33. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-/2-(M-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyl)/amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindian, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jsho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

34. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-/2-(N-methyl-N-/2-(4,5-dimethyloxazolyD/amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

35. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-/4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy)benzyl/-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přija telná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přija telný z farmaceutického hlediska.

36. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-/4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy)benzyliden/-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

37. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-/2-(N-acstyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska, a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

38. Thiadiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-(2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

39. Thiadiazolidindionový derivát podle nároku 1, 5-(4-(2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

40. Thiadiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4-/3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy/benzyl)-2,4-thiazolidindion, neoo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

41. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4-/3-(N-methyl-M-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

42. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4„/2-(M-methy1-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl)-2,4-tniazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

43. Thiazolidindionový derivát podle nároku 1,

5-(4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden)-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma a/nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska a/nebo jeho derivát přijatelný z farmaceutického hlediska.

44. Způsob výroby nových thlazolidindionových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich tautomerních forem a/nebo jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska a/nebo jejich solvátů, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III β² k³ R^a ...... CH - 1 ^C \ (III) s_xy^jH íí 0

kde

3 7

R , R a A“ mají význam, uvedený v nároku 1, u obecného vzorce I a

R^a znamená skupinu, kterou lze převést na skupinu obecného vzorce f

A¹ - N - (CH₂)_n - 0 (f) kde R¹, A¹ a n mají význam, uvedený u vzorce I, s příslušným činidlem, schopným převést skupinu R^a na uvedenou skupinu f, nebo se

b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII

A ř

čf s

kde R¹, A¹, a n mají význam, (VIII) uvedený ve vzorci I, s 2,4-thiazolidindionem, načež se popřípadě provede jeden nebo větší počet následujících stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) připraví se sůl sloučeniny obecného vzorce I, přijatelná z farmaceutického hlediska nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I, přijatelný z farmaceutického hlediska.

45. Farmaceutický prostředek pro snížení koncentrace glukózy a/nebo ke snížení hyperlipidemie , vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její tautomerní formu nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska nebo její solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska a mimoto farmaceuticky přijatelný nosič.

46.. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebe její tautomerní formy a/nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejího solvátu, přijatelného z farmaceutického hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků.

47. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její tautomerní formy a/nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejího solvátu přijatelného z farmaceutického hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků k léčbě a/nebo profylaxi hyperglykemie.

48. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její tautomerní formy a/nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a/nebo jejího solvátu, přijatelného z farmaceutického hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků k léčbě a/nebo profylaxi hyperlipidemie.

aJ v okátks