ES2259412T3 - Procedimientos para la preparacion de losartan y losartan potasico. - Google Patents

Procedimientos para la preparacion de losartan y losartan potasico.

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ES2259412T3
ES2259412T3 ES03726536T ES03726536T ES2259412T3 ES 2259412 T3 ES2259412 T3 ES 2259412T3 ES 03726536 T ES03726536 T ES 03726536T ES 03726536 T ES03726536 T ES 03726536T ES 2259412 T3 ES2259412 T3 ES 2259412T3
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Ben-Zion Dolitzky
Gennady Nisnevich
Igor Rukhman
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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Abstract

Procedimiento para la preparación de losartán y de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende a)poner en contacto un compuesto de fórmula (II): en la que cada R1, R2, R1¿, R2¿, R1¿¿ y R2¿¿ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo de fórmula ¿COR3, -CO2R3, -OR3, -SR3, -SO2R3, -NR3R4, -NCO2R3 u -OCO2R3 en las que R3 y R4 son átomos y radicales seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y heteroarilo; o en las que R1 y R2 o R¿1 y R¿2 o R¿1 y R¿2 ocupan dos posiciones adyacentes que pueden unirse para formar un anillo carbociclo o heterocíclico opcionalmente sustituido y un ácido en un diluyente que comprende una cetona líquida durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el compuesto sustancialmente en losartán, b)basificar el diluyente, c)evaporar la cetona líquida, dejando un residuo, d)precipitar un alcohol triarilmetílico de fórmula (III): en la que R1, R2, R1¿, R2¿, R1¿¿ y R2¿¿ son como se definieron anteriormente, a partir del residuo, e)separar el alcohol triarilmetílico precipitado del residuo, f)acidificar el residuo, g)precipitar losartán del residuo, y h)separar el losartán del residuo.

Description

Procedimientos para la preparación de losartán y losartán potásico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes terapéuticos que inhiben la angiotensina II que se une a receptores AT_{1} y, más particularmente, a un procedimiento para la preparación del antagonista losartán del receptor AT_{1}.
Antecedentes de la invención
La activación de los receptores AT_{1} en la membrana externa de las células del músculo liso vascular del corazón y de las arterias da lugar a que los tejidos se contraigan. Se ha observado que el bloqueo de la vasoconstricción mediado por los receptores AT_{1} es beneficioso para los pacientes con hipertensión.
Los receptores AT_{1} son activados por un octapéptido, angiotensina II. La angiotensina II ayuda a mantener constante la presión sanguínea a pesar de las fluctuaciones en el estado de hidratación de una persona, de la absorción del sodio y de otras variables fisiológicas. La angiotensina II también realiza las tareas reguladoras de inhibir la excreción del sodio por los riñones, inhibiendo la reabsorción de norefedrina y estimulado la biosíntesis de aldosterona.
La inhibición de angiotensina II que se une a los receptores AT_{1} con un antagonista del receptor AT_{1} interrumpe la vasoconstricción mediada por los receptores AT_{1} que contribuye a la hipertensión.
A principio de la década de los 70, se descubrió que determinados oligopéptidos inhibían de forma competitiva los receptores de angiotensina (en aquel tiempo se desconocía la existencia de dos subtipos de receptor, AT_{1} y AT_{2}. Este descubrimiento estimuló el interés en el desarrollo de oligopéptidos terapéuticos con potencia aumentada, pero el interés en los análogos del péptido menguaron debido en parte a su escasa biodisponibilidad oral.
En 1982, Furukawa, Kishimoto y Nishikawa de Taketa Chemical Indus. descubrieron una clase de imidazoles que no contienen péptidos que inhiben también el efecto de vasoconstricción de la angiotensina II. Véase las patentes US nº 4.340.598 y nº 4.355.040. Después, la patente US nº 5.138.069 fue conseguida por Carini, Denuncia y Pancras de E. I. DuPont de Nemours en otra clase de imidazoles, que comprende el compuesto losartán. En 1995, losartán (Índice CA: 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol) (fórmula I):
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se convierte en el primer antagonista de AT_{1} no peptídico aprobado por la US Food and Drug Administration para su utilización clínica. Losartán puede administrarse por vía oral en forma de su sal monopotásica. Losartán potásico está disponible mediante receta en forma de comprimido como único ingrediente activo (Cozaar®: Merck) y como ingrediente coactivo con la hidroclorotiazida (Hyzaar®: Merck).
El Losartán ha sido preparado mediante varias series de reacciones de síntesis. En varias de estas series de reacciones de síntesis, el producto penúltimo es el 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol ("tritil losartán"). Tritil losartán es un producto intermedio en el procedimiento descrito en las patentes US nº 5.138.069; nº 5.962.500 y nº 5.206.374.
En un procedimiento descrito en el Ejemplo 316 de la patente US nº 5.138.069, el anillo tetrazólico de losartán se forma haciendo reaccionar el 1-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol con la azida de trimetilestaño. La reacción da un compuesto de tetrazol sustituido con trimetilestanilo directamente. El grupo trimetilestanilo se escinde del producto mediante la reacción con el cloruro de tritilo. Esta reacción produce la unión del grupo tritilo al anillo de tetrazol. En la última etapa, el grupo tritilo se escinde con ácido para dar losartán (Esquema 1).
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Esquema 1
2
En la última etapa, el tritil losartán se puso en suspensión en metanol y se enfrió a \sim10ºC. Se añadió ácido clorhídrico 3,4 N a la suspensión. Después de un periodo de tiempo, el pH de la mezcla de reacción se elevó a 13 con NaOH 10 N. Se destiló a continuación el metanol mientras se aportaba agua. Después de la destilación, se añadió más agua y tolueno. Se separó la fase de tolueno y se extrajo la fase acuosa una vez más con tolueno. Se añadieron a continuación acetato de etilo y ácido acético a la fase acuosa. Se recuperó losartán de la fase acuosa en forma sólida y se purificó más por suspensión en acetato de etilo. Se obtuvo losartán con un rendimiento del 88,5% y una pureza del 98,8% determinada por HPLC. Este procedimiento se describe también en las patentes US nº 5.128.355 y nº 5.155.188.
La patente US nº 5.962.500, Ejemplos 3 a 5, describe un procedimiento para la preparación de losartán en el que el anillo tetrazólico de losartán, 5-feniltetrazol, está presente en el material de partida. El procedimiento de la patente nº 5.962.500, representado en el Esquema 2, es convergente y utiliza una reacción de acoplamiento de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev., 1995, 95, 2457) en la etapa convergente. En una rama de la síntesis, el 5-feniltetrazol se transforma en el socio de acoplamiento del ácido bórico para la reacción de Suzuki mediante ortometalación con n-butil litio, seguido de la reacción con borato de triisopropilo. El anillo de tetrazol está protegido de la reacción con la base fuerte alquil-litio con un grupo tritilo. El grupo tritilo está unido convencionalmente mediante la reacción del tetrazol con el cloruro de tritilo en presencia de una base no nucleófila. En la otra rama de la síntesis convergente, 2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído se alquila con bromuro de 4-bromobencilo, seguido de la reducción del aldehído con borohidruro sódico para dar el otro socio del acoplamiento de Suzuki.
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Esquema 2
3
El producto directo del acoplamiento de Suzuki es el tritil losartán. En la siguiente y última etapa, el anillo tetrazólico de tritil losartán se desprotege con H_{2}SO_{4} 4 N en THF. En esta etapa, la solución ácida se envejeció durante la noche entre 20 y 25ºC. Se extrajo la solución a continuación con acetato de isopropilo y se eliminó el disolvente orgánico residual de la fase acuosa al vacío. Se continuó la solución a continuación para formar la sal potásica sin aislamiento intermedio de losartán. Este procedimiento se describe también en las patentes US nº 5.206.374, Ejemplo 21, y nº 5.310.928, Ejemplo 21.
Larsen, R. D. et al. [J. Org. Chem. (1994), 59, 6391-6394] da a conocer una síntesis convergente similar de losartán, mediante la cual el tritil losartán, generado por el acoplamiento de Suzuki, se desprotege utilizando H_{2}SO_{4} 0,7 M en una mezcla 50:50 de acetonitrilo/agua.
La patente nº 5.206.374 Ejemplos 1 y 4 a 8 describe otro procedimiento para la preparación de losartán que también implica una reacción de acoplamiento de Suzuki. Sin embargo, a diferencia del procedimiento de la patente US nº 5.962.500, el procedimiento de la patente US nº 5.206.374 no es convergente. El procedimiento de la patente US nº 5.206.374 se representa en el Esquema 3.
Esquema 3
4
En el procedimiento de la patente US nº 5.206.374, como en el procedimiento de la patente US nº 5.962.500, el anillo tetrazólico de 5-feniltetrazol está protegido con un grupo tritilo antes de la ortometalación del grupo fenilo con un n-butil litio en preparación para preparar el socio de acoplamiento de Suzuki con ácido bórico. En la etapa de acoplamiento de Suzuki, el ácido bórico se hace reaccionar con 4-bromotolueno. El grupo metilo unido a uno de los anillos fenílicos del producto de Suzuki se halogena a continuación con N-bromo-succinamida y el átomo de bromo bencílico de este producto se desplaza con 2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído. La reducción del grupo aldehído con borohidruro sódico proporciona el tritil losartán. El grupo tetrazol de tritil losartán se desprotegió con HCl acuoso al 12% en THF. Después de 12 horas, el pH de la mezcla de reacción se elevó a 12,5 con NaOH al 30%. Se destiló a continuación el TFH mientras que se añadía agua de absorción a la mezcla. Tras la destilación, se enfrió la mezcla y el subproducto de la desprotección trifenil metanol, que había precipitado, se eliminó por filtración. El filtrado y enjuagado, con el que se combinó, se extrajeron con tolueno. A continuación, se añadió acetato de etilo y HCl al 36% hasta que el pH de la mezcla de reacción disminuyó a 3,8. Se enfrió la mezcla, haciendo que losartán precipitara en la solución. Se obtuvo losartán con un rendimiento teórico del 83% a partir de tritil losartán.
En vista de lo anterior, se apreciará que tritil losartán es un compuesto intermedio significativo en varias series de reacciones de síntesis para el importante compuesto terapéutico losartán. Sería muy deseable tener un procedimiento mejorado para preparar losartán a partir de un derivado triaril metil-sustituido de losartán, como tritil losartán.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de losartán a partir de un derivado de losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II):
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en la que cada R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo de fórmula -COR_{3}, -CO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -SR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -NR_{3}R_{4}, -NCO_{2}R_{3} u -OCO_{2}R_{3} en las que R_{3} y R_{4} son átomos y radicales seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y heteroarilo; o en las que R_{1} y R_{2} ocupa dos posiciones adyacentes que pueden unirse para formar un anillo carbociclo o heterocíclico opcionalmente sustituido. Según el procedimiento, el derivado sustituido con triarilmetilo se pone en contacto con un ácido en un diluyente que comprende una cetona líquida durante un periodo de tiempo suficiente para convertirlo sustancialmente en losartán. A continuación, se basifica el diluyente y se evapora la cetona líquida dejando un residuo. Un subproducto de la reacción de alcohol triarilmetílico se precipita del residuo y se elimina. Se acidifica a continuación el residuo, lo que da lugar a que precipite losartán, después de lo cual puede separarse del residuo y obtenerse con gran rendimiento y pureza.
En una forma de realización del procedimiento para la preparación de losartán, el alcohol triarilmetílico se transforma en un reactivo adecuado para proteger un grupo de tetrazol y a continuación se utiliza el reactivo para preparar un compuesto de fórmula (II). De este modo, se recicla el resto de triarilmetilo, en lugar de ser eliminado. El reciclado se facilita mediante la presente invención porque el alcohol triarilmetílico puede recuperarse de manera adecuada mediante precipitación en el residuo con gran rendimiento y gran pureza.
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de losartán potásico a partir de losartán. Según el procedimiento, losartán se pone en contacto con el potasio en un disolvente de alcohol isopropílico y después el losartán potásico precipita en el disolvente. Este procedimiento proporciona losartán potásico con gran rendimiento y pureza sin los procedimientos engorrosos requeridos en los procedimientos de la técnica anterior.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de losartán a partir de un derivado de losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II):
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en la que cada R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo de fórmula -COR_{3}, -CO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -SR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -NR_{3}R_{4}, -NCO_{2}R_{3} u -OCO_{2}R_{3} en las que R_{3} y R_{4} son átomos y radicales seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y heteroarilo; o en las que R_{1} y R_{2} ocupan dos posiciones adyacentes que pueden unirse para formar un anillo carbociclo o heterocíclico opcionalmente sustituido.
En los compuestos preferidos de la presente invención, cada R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y metoxi o, cuando R_{1} y R_{2} o R_{1}' y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}'' ocupan posiciones adyacentes entonces la combinación de R_{1} y R_{2} o R_{1}' y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}'' puede ser -CHCHCHCH-.
Según el procedimiento de la presente invención, el losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II) se transforma en losartán con un ácido en un diluyente que comprende una cetona líquida y el losartán se recupera en el diluyente. La escisión de un grupo triarilmetilo de una molécula de sustrato de fórmula (II) mediante éste procedimiento produce un alcohol triarilmetílico de fórmula (III)
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como subproducto. El procedimiento de la presente invención incluye los medios de separación del alcohol triarilmetílico del losartán.
El losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II) puede prepararse siguiendo los procedimientos descritos en las patentes US nº 5.138.069, nº 5.206.374 y nº 5.962.500. Además, estos procedimientos pueden realizarse para que den otros compuestos de losartán sustituidos con triarilmetilo que son materiales de partida adecuados para el procedimiento de la presente invención utilizando cloruros de triarilmetilo sustituidos de forma apropiada y tetrafluoroboratos de triarilmetilo en lugar del cloruro de trifenilmetilo utilizado en los ejemplos de estas patentes. Por ejemplo, un método de preparación de un derivado de losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II) implica:
a)
proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo de triarilmetilo adecuado para proteger un tetrazol en condiciones eficaces que produzcan un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
b)
convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico, lo que puede realizarse metalando en orto el anillo fenílico con n-butíl-litio (u otro alquil-litio) y a continuación poniendo en contacto el producto intermedio litiado en orto con borato de triisopropilo u otro borato de alquilo seguido de una preparación acuosa apropiada,
c)
convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II):
i)
poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-para-bromobencil-1H-imidazol en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído, implicando dichas condiciones eficaces un catalizador de paladio tal como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} que puede prepararse in situ a partir del tetracloruro de paladio y trifenilfosfina utilizando los métodos conocidos en la materia y Pd(PPh_{3})_{4},
ii)
transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio y similares, siendo preferible el borohidruro de sodio.
Otro procedimiento de preparación de un derivado de losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II) implica:
a)
proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo adecuado para proteger un tetrazol en condiciones eficaces que produzcan un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
b)
convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico, lo que puede realizarse metalando en orto el anillo fenílico con n-butíl-litio (u otro alquil-litio) y a continuación poniendo en contacto el producto intermedio litiado en orto con borato de triisopropilo u otro borato de alquilo seguido de una preparación acuosa apropiada,
c)
convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II):
i)
poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con para-bromotolueno en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol, implicando dichas condiciones eficaces un catalizador de paladio tal como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} que puede prepararse in situ a partir del tetracloruro de paladio y trifenilfosfina utilizando los métodos conocidos en la materia y Pd(PPh_{3})_{4},
ii)
poniendo en contacto el compuesto 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con un agente de bromación, tal como N-bromosuccinimida en condiciones eficaces para preparar un compuesto 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol,
iii)
poniendo en contacto el 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con 2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído en condiciones eficaces de desplazamiento para preparar un compuesto 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído, cuyas condiciones de desplazamiento incluyen típicamente una base no nucleófila para antioxidar el subproducto HBr de la reacción,
iv)
transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, siendo preferible el borohidruro de sodio.
Según la presente invención, el losartán sustituido con triarilmetilo se pone en contacto con un ácido en un diluyente que comprende una cetona que es líquida a temperatura ambiente. Las cetonas líquidas preferidas son aquellas que tienen un punto de ebullición inferior al del agua o que forman azeótropos con el agua. Con todo las cetonas líquidas más preferidas son aquellas en las que el agua es muy soluble. Las cetonas líquidas especialmente preferidas son la acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona, siendo la acetona la más preferida.
Puede utilizarse cualquier ácido que sea soluble en el diluyente en cualquier cantidad que catalice la eliminación de un grupo triarilmetilo procedente del losartán. Los ácidos que se ha encontrado que son adecuados comprenden el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico y ácido fórmico. El ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico son especialmente preferidos. Preferentemente, se añaden ácidos monopróticos en una cantidad comprendida entre 2 y 4 equivalentes con respecto al losartán sustituido con triarilmetilo y se añaden ácido dipróticos en una cantidad comprendida entre 1 y 2 equivalentes con respecto al losartán sustituido con triarilmetilo.
El losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II), el ácido y el diluyente pueden combinarse en cualquier orden deseado. De manera apropiada, se añade en primer lugar el losartán sustituido con triarilmetilo a la cetona líquida, que puede producir una solución o suspensión dependiendo de la cantidad de losartán sustituido con triarilmetilo utilizado. A continuación, se añade preferentemente una solución acuosa del ácido. Por lo tanto, según una forma de realización preferida del procedimiento para la preparación de losartán, el diluyente es una mezcla de una cetona líquida y agua.
En la forma de realización preferida en la que el procedimiento se realiza en una mezcla de cetona líquida y agua, la mezcla contiene preferentemente entre el 10% y el 50% de agua y entre el 50% y el 90% de cetona líquida. Cuando el ácido y el agua se añaden simultáneamente en forma de ácido acuoso, la normalidad del ácido puede predeterminarse para que proporcione la cantidad apropiada de ácido y agua.
Dependiendo de la cantidad de losartán sustituido con triarilmetilo que se añada al diluyente, será inicialmente homogénea u heterogénea. Una vez que el losartán sustituido con triarilmetilo se ha transformado sustancialmente en losartán y alcohol triarilmetílico, se obtendría una solución transparente o ligeramente turbia. El losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II) se suministra preferentemente en una cantidad suficiente para proporcionar una solución que oscila entre 0,05 M y 10 M en losartán calculado basándose en la transformación completa del material de partida. La terminación de la reacción tarda normalmente entre 3 y 8 horas a temperatura ambiente. El grado de conversión puede controlarse mediante cromatografía en capa fina (p. ej. SiO_{2}, EA al 50%/hex.) u otros medios convencionales.
Una vez que la conversión se ha llevado sustancialmente hasta la terminación, se basifica la mezcla de reacción. Las bases preferidas son hidróxidos y alcóxidos de metales alcalinos tales como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y el metóxido de sodio. Las bases especialmente preferidas son el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio, siendo la más preferida el hidróxido de potasio. La base puede añadirse pura, es decir, en forma sólida o en forma de solución acuosa. Preferentemente la base se añade en una cantidad que aumenta el pH de la mezcla desde 10 hasta 14. La adición de la base se entiende que transforma el losartán en una sal soluble de metal alcalino de losartán. El alcohol triarilmetílico no se transforma sustancialmente en un triarilmetóxido de metal alcalino.
Tras la adición de la base, se evapora la cetona líquida, lo cual se realiza preferentemente a temperatura ambiente al vacío. La eliminación de la cetona líquida tiende a dirigir selectivamente el alcohol triarilmetílico no ionizado fuera de la solución. Por lo tanto, el residuo es inicialmente una mezcla de alcohol triarilmetílico sólido y un líquido. El componente líquido del residuo puede ser monofásico o bifásico. El alcohol triarilmetíico puede separarse a continuación del residuo por filtración, decantación, centrifugación u otros métodos convencionales. Además, puede lavarse con agua y los lavados pueden combinarse con el residuo para aumentar más la recuperación de losartán. El alcohol triarilmetílico puede recuperarse con gran rendimiento y buena pureza (véase el ejemplo 1, en el que el % de recuperación es del 91% y la pureza es del 97,7%). El alcohol triarilmetílico recuperado puede convertirse a continuación en un reactivo adecuado para proteger el tetrazol. Por lo tanto, en una forma de realización del procedimiento para la preparación de losartán de la presente invención implica el reciclado del grupo protector triarilmetilo en un procedimiento para la preparación de losartán. Los reactivos adecuados para proteger el tetrazol incluyen los cloruros de triarilmetilo o los tetrafluoroboratos de triarilmetilo, que pueden prepararse a partir de los alcoholes triarilmetílicos siguiendo métodos bien conocidos en la materia. Por ejemplo, los alcoholes triarilmetílicos pueden transformarse en cloruros de triarilmetilo con cloruro de acetilo tal como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1892; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3762; y J. Org. Chem. 1993, 58, 3748; con cloruro de trimetilsililo tal como se describe en J. Org. Chem. 1988, 53, 3634, y utilizando condiciones más severas tales como con HCl tal como se describe en Org. Syn. Coll. vol. 1 1932, 286, 288, 519.
Una vez separado el alcohol triarilmetílico del residuo, existe una oportunidad para eliminar las impurezas no polares de la mezcla del producto extrayendo el residuo con un disolvente inorgánico inmiscible en agua, tal como el acetato de etilo. La fase orgánica puede separarse de la fase acuosa que contiene el losartán antes de proceder a la etapa siguiente del procedimiento o puede permanecer en contacto con él en la etapa siguiente del procedimiento.
Tras la separación del alcohol triarilmetílico del residuo y de la extracción opcional, se acidifica el residuo. Preferentemente, el residuo se acidifica a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4, más preferentemente de 3,5 a 3,6. Aunque puede utilizarse algún ácido prótico, los ácidos preferidos son el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico y ácido fórmico. El ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico son aún más preferidos, siendo el ácido clorhídrico 3 N y el ácido sulfúrico en solución acuosa al 66% especialmente preferidos. La acidificación del residuo libera losartán de su sal de metal alcalino. El losartán libre, que es menos polar que su sal de metal alcalino precipita en el residuo y puede separarse del agua, acetona residual y otros componentes solubles del residuo por filtración, decantación, centrifugación y similares.
Si la fase orgánica no se separa de la fase acuosa antes de la acidificación, el losartán adicional puede eliminarse de ella, p. ej. por concentración parcial de la fase orgánica y cristalización del losartán procedente de ésta.
Mediante la puesta en práctica de la presente invención, el losartán puede prepararse a partir de losartán sustituido con triarilmetilo con alto rendimiento, p. ej. 91% y por encima, y alta pureza, p. ej. 97% y por encima.
El losartán obtenido por el procedimiento descrito anteriormente puede convertirse en su sal potásica por técnicas conocidas en la materia, tal como las descritas en las patentes US nº 5.206.374, nº 5.138.069 y nº 5.962.500. Como alternativa, puede prepararse losartán potásico mediante el procedimiento siguiente, que constituye una forma de realización adicional de la invención.
El losartán se pone en suspensión en un diluyente que consiste esencialmente en un alcohol seleccionado de entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol butílico y alcohol isobutílico, preferentemente en una cantidad desde 60 a 100 gramos de losartán por litro de diluyente, más preferentemente en una cantidad de 80 gramos por litro. El alcohol preferido es alcohol isopropílico.
A la suspensión de losartán se añade una solución de iones de potasio en el diluyente. La solución de ion potasio puede prepararse mediante una variedad de técnicas, incluyendo la disolución de isopropóxido de potasio, butóxido de potasio, isobutóxido de potasio o hidróxido de potasio en el diluyente. Una cantidad de solución de ion potasio suficiente para liberar aproximadamente un equivalente de potasio con respecto al losartán, p. ej. de 0,9 a 1,1 equivalentes, se añade lentamente a la suspensión. Durante un periodo, que es típicamente de aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente, se disuelve el losartán. A continuación, puede concentrarse la solución preferentemente a aproximadamente un tercio de su volumen. Si la solución concentrada está turbia, entonces puede calentarse para redisolver el losartán potásico hasta que se obtenga una solución transparente. Al dejar la solución en reposo a temperatura ambiente o a temperatura reducida, el losartán potásico precipitará, después de lo cual puede separarse del diluyente por filtración, decantación y similares, y opcionalmente lavarse y secarse. Utilizando un diluyente de alcohol sustancialmente puro para formar la sal potásica de losartán, el producto se obtiene de forma adecuada con alto rendimiento y mayor pureza en comparación con el procedimiento descrito en la patente US nº 5.138.069, Ejemplo 316(D) y en la patente US nº 5.206.374, Ejemplo 8. En estos procedimientos, se trata una solución de losartán potásico en isopropanol con una solución de hidróxido de potasio en agua. A continuación ha de eliminarse una proporción sustancial de agua, p. ej. calentando a reflujo en una trampa Dean-Stark, para que sea capaz de precipitar el losartán potásico de la solución. Aún entonces debe añadirse, un anti-disolvente, heptano, para reducir más la polaridad del disolvente. Los autores han descubierto que losartán puede convertirse en losartán potásico en alcoholes sustancialmente puros y que el losartán potásico puede a continuación precipitarse en el alcohol con alto rendimiento. El procedimiento de los autores evita los procedimientos de larga duración de destilación de agua y que han de añadir un anti-disolvente para obtener losartán potásico con buen rendimiento. Si bien en este procedimiento debería utilizarse alcohol sustancialmente puro, el alcohol no necesita ser rigurosamente anhidro o de una pureza especialmente elevada como la de calidad espectrofotométrica.
El Losartán potásico preparado que utiliza uno o más de los procedimientos de la presente invención es útil como agente antihipertensivo. Con esta finalidad, puede administrarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos, tales como los diuréticos como la hidroclorotiazida. El Losartán potásico es eficaz cuando se administra por vía oral a adultos en dosis comprendidas entre 25 mg y 100 mg al día.
El Losartán potásico preparado mediante uno o más procedimientos de la presente invención puede administrarse oralmente en un comprimido en el cual el losartán potásico se dispersa en un vehículo farmacéutico. Los vehículos farmacéuticos que contienen uno o más excipientes o adyuvantes tal como los diluyentes, p. ej. celulosa microcristalina, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa y similares; disgregadores, p. ej. almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón glicolato sódico y similares; humectantes p. ej. triacetina, glicerol y similares; colorantes, p. ej. dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo u óxido de hierro rojo; potenciadores de sabor y similares.
Una vez descrita de este modo la presente invención con relación a determinadas formas de realización preferidas, los procedimientos para producir losartán y losartán potásico de la presente invención se ilustran con mayor detalle mediante el ejemplo que sigue. Estos ejemplos se proporcionan a título ilustrativo únicamente y no pretenden limitar de ningún modo el alcance de la invención que está definida mediante las reivindicaciones que se proporcionan a continuación de los ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de Losartán
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (3 N, 39,1 ml, 117,3 mmoles, 3 eq.) a una suspensión de tritil losartán (26,0 g, 39,1 mmoles) en acetona (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 5 horas.
Una solución de hidróxido de potasio (85%, 11,0 g, 195,5 mmoles, 5 eq.) en agua (100 ml) se añadió lentamente y se evaporó la acetona a presión reducida. Se filtró un precipitado ligeramente amarillo, se lavó con agua (2\times20 ml) y se secó a presión reducida (aproximadamente 10 mm Hg) a aproximadamente 50ºC. Trifenilmetanol (10,1 g, 99% de rendimiento) se recuperó con una pureza del 94,6% determinada por HPLC.
Se añadió acetato de etilo (100 ml) al filtrado acuoso y la mezcla bifásica se agitó intensamente y se acidificó a pH 3,5-3,6 mediante adición lenta de ácido clorhídrico 3 N (aproximadamente 25 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos adicionales y se filtró. La torta húmeda se lavó con acetato de etilo (50 ml) y una mezcla de acetona/agua (50:50, 50 ml) y se secó a presión reducida durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50ºC. Se obtuvo Losartán (15,0 g, 91% de rendimiento) con una pureza del 97,68% determinada por HPLC.
Ejemplo 2 Preparación de Losartán
Se cargó un reactor de 100 litros con agua (7,4 kg), ácido sulfúrico acuoso al 66% (2,235 kg), acetona (23,75 kg) y tritil-losartán (5,0 kg). Se agitó la mezcla durante 4 h y 20 min. a 25ºC. Se añadió una solución de hidróxido de potasio (2,7 kg) en agua (28,5 kg) a la mezcla agitada durante 30 minutos lo que elevó el pH de la mezcla a 13,3. Se mantuvo la temperatura de la mezcla entre 18 y 23ºC durante el transcurso de la adición. Se agitó la mezcla durante 16 h entre 20 y 25ºC y a continuación se concentró hasta 47,2 kg a presión reducida (200 mbares) entre 30 y 32ºC. Se filtró el trifenilmetanol precipitado y se lavó aunque en el filtro con agua (2\times5,0 kg).
El filtrado combinado y el enjuague se lavaron con acetato de etilo (13,5 kg) a 25ºC y se separó la capa orgánica. Se añadió acetato de etilo reciente (9,258 kg) a la capa acuosa y la mezcla de las dos fases se acidificó desde pH 9,28 a 3,44 a 25ºC con ácido sulfúrico acuoso al 66% (771 g). Se agitó la mezcla resultante durante 12 horas a 25ºC y a continuación se filtró. Se lavaron los sólidos con agua (2\times5,0 kg) entre 25 y 30ºC y se secaron a presión reducida entre 40 y 50ºC para dar losartán (2,864 kg, 90,1%) como cristales blancos. p.f.=180,5-181,7ºC.
Ejemplo 3 Preparación de losartán potásico
Una solución de hidróxido de potasio (0,305 g, 4,62 mmoles (1 eq.)) y alcohol isopropílico (15 ml) se añadió lentamente a una suspensión de losartán (2,0 g, 4,73 mmoles) en alcohol isopropílico (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se concentró hasta aproximadamente un volumen de 15 ml, se calentó a reflujo y se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con alcohol isopropílico (5 ml) y se secó a presión reducida durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50ºC para dar losartán potásico (1,85 g, 85% de rendimiento) como un polvo blanco. Se determinó la pureza que fue del 99,74% por HPLC. Se disgregó a continuación el losartán potásico (1,0 g) con acetato de etilo (10 ml) y se recuperó del disgregado con una pureza del 99,775% por HPLC.
Ejemplo 4 Preparación de losartán potásico
Una solución de hidróxido de potasio (9,4 g) y alcohol isopropílico (200 ml) se añadió lentamente a una suspensión de losartán (60 g) en alcohol isopropílico (280 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se calentó a reflujo, se concentró hasta aproximadamente un volumen de 180 ml y se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con alcohol isopropílico y se secó a presión reducida durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50ºC para dar losartán potásico (52,2 g, 85% de rendimiento) como un polvo blanco. Se determinó la pureza que fue del 99,74% por HPLC. Se disgregó a continuación el losartán potásico (1,0 g) con acetato de etilo (10 ml) y se recuperó del disgregado con una pureza del 99,775% por HPLC.

Claims (27)

1. Procedimiento para la preparación de losartán y de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende
a) poner en contacto un compuesto de fórmula (II):
8
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo de fórmula -COR_{3}, -CO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -SR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -NR_{3}R_{4}, -NCO_{2}R_{3} u -OCO_{2}R_{3} en las que R_{3} y R_{4} son átomos y radicales seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y heteroarilo; o en las que R_{1} y R_{2} o R'_{1} y R'_{2} o R''_{1} y R''_{2} ocupan dos posiciones adyacentes que pueden unirse para formar un anillo carbociclo o heterocíclico opcionalmente sustituido y un ácido en un diluyente que comprende una cetona líquida durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el compuesto sustancialmente en losartán,
b) basificar el diluyente,
c) evaporar la cetona líquida, dejando un residuo,
d) precipitar un alcohol triarilmetílico de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
9
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' son como se definieron anteriormente, a partir del residuo,
e) separar el alcohol triarilmetílico precipitado del residuo,
f) acidificar el residuo,
g) precipitar losartán del residuo, y
h) separar el losartán del residuo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que cada R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y -OCH_{3} o, cuando R_{1} y R_{2} o R_{1}' y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}'' ocupan dos posiciones adyacentes, la combinación de R_{1} y R_{2} o R_{1}' y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}'' puede ser -CHCHCHCH-.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre el grupo constituido por:
a)
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-meta- nol,
b)
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(p-metoxifenil)difenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imida- zol-5-metanol,
c)
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-di-(p-metoxifenil)fenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
d)
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-tri-(p-metoxifenil)metil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
e)
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(p-metoxifenil-naft-1-il-fenilmetil)-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
f)
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(p-metoxifenil-naft-2-il-fenilmetil)-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
g)
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(di(p-metoxifenil)-naft-1-il-metil)-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H- imidazol-5-metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (II) es 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cetona líquida se selecciona de entre el grupo constituido por acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la cetona líquida es la acetona.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el diluyente es una mezcla de la cetona líquida y agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la mezcla contiene del 10% al 50% de agua y del 50% al 90% de cetona líquida.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el diluyente se basifica a un pH comprendido entre 10 y 14.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el diluyente se basifica con una base seleccionada de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la base es el hidróxido de potasio.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además:
i)
convertir el alcohol triarilmetílico separado en un reactivo adecuado para proteger un tetrazol, y
j)
utilizar el reactivo para preparar el compuesto de fórmula (II).
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la utilización del reactivo comprende:
a)
proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo para dar un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
b)
convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico,
c)
convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II), tal como se define en la reivindicación 1:
i)
poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-para-bromobencil-1H-imidazol en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído,
ii)
transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 con un agente reductor.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la utilización del reactivo comprende:
a)
proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo para dar un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
b)
convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico,
c)
convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II), tal como se define en la reivindicación 1:
i)
poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con para-bromotolueno en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol,
ii)
poniendo en contacto el compuesto 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con un agente de bromación en condiciones eficaces para preparar un compuesto 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol,
iii)
poniendo en contacto el 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con 2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído en condiciones eficaces para preparar un compuesto 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído,
iv)
transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 con un agente reductor.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el residuo se acidifica a un pH de 2 a 4.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el residuo se acidifica a un pH de 3,5 a 3,6.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el residuo se acidifica con un ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico y ácido fórmico.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el ácido se selecciona de entre el grupo constituido por ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la extracción del residuo con un disolvente orgánico inmiscible en agua después de precipitar el triarilmetanol y antes de separar el losartán del residuo.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, que comprende además la recuperación del losartán del disolvente orgánico inmiscible en agua.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende además convertir el losartán en losartán potásico.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que el losartán se convierte en losartán potásico:
a)
poniendo en contacto el losartán con potasio en un diluyente constituido esencialmente por un alcohol seleccionado de entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol butílico y alcohol isobutí- lico.
b)
precipitando el losartán potásico en el diluyente, y
c)
separando el losartán precipitado del diluyente.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el alcohol es el alcohol isopropílico.
\newpage
24. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el losartán se pone en contacto con una cantidad de potasio desde aproximadamente 0,9 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,1 equivalentes molares con respecto al losartán.
25. Procedimiento según la reivindicación 23, que comprende además evaporar una parte del diluyente alcohol isopropílico tras la puesta en contacto y antes de la precipitación.
26. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el losartán se pone en contacto con potasio añadiendo unas solución de iones potasio a una mezcla heterogénea de losartán y el diluyente.
27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que la solución de iones potasio se prepara añadiendo una fuente de ion potasio se selecciona de entre el grupo constituido por hidróxido de potasio, isopropóxido de potasio, butóxido de potasio e isobutóxido de potasio al diluyente.
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