ES2259412T3 - Procedimientos para la preparacion de losartan y losartan potasico. - Google Patents
Procedimientos para la preparacion de losartan y losartan potasico.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de losartán y de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende a)poner en contacto un compuesto de fórmula (II): en la que cada R1, R2, R1¿, R2¿, R1¿¿ y R2¿¿ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo de fórmula ¿COR3, -CO2R3, -OR3, -SR3, -SO2R3, -NR3R4, -NCO2R3 u -OCO2R3 en las que R3 y R4 son átomos y radicales seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y heteroarilo; o en las que R1 y R2 o R¿1 y R¿2 o R¿1 y R¿2 ocupan dos posiciones adyacentes que pueden unirse para formar un anillo carbociclo o heterocíclico opcionalmente sustituido y un ácido en un diluyente que comprende una cetona líquida durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el compuesto sustancialmente en losartán, b)basificar el diluyente, c)evaporar la cetona líquida, dejando un residuo, d)precipitar un alcohol triarilmetílico de fórmula (III): en la que R1, R2, R1¿, R2¿, R1¿¿ y R2¿¿ son como se definieron anteriormente, a partir del residuo, e)separar el alcohol triarilmetílico precipitado del residuo, f)acidificar el residuo, g)precipitar losartán del residuo, y h)separar el losartán del residuo.
Description
Procedimientos para la preparación de losartán y
losartán potásico.
La presente invención se refiere a agentes
terapéuticos que inhiben la angiotensina II que se une a receptores
AT_{1} y, más particularmente, a un procedimiento para la
preparación del antagonista losartán del receptor AT_{1}.
La activación de los receptores AT_{1} en la
membrana externa de las células del músculo liso vascular del
corazón y de las arterias da lugar a que los tejidos se contraigan.
Se ha observado que el bloqueo de la vasoconstricción mediado por
los receptores AT_{1} es beneficioso para los pacientes con
hipertensión.
Los receptores AT_{1} son activados por un
octapéptido, angiotensina II. La angiotensina II ayuda a mantener
constante la presión sanguínea a pesar de las fluctuaciones en el
estado de hidratación de una persona, de la absorción del sodio y
de otras variables fisiológicas. La angiotensina II también realiza
las tareas reguladoras de inhibir la excreción del sodio por los
riñones, inhibiendo la reabsorción de norefedrina y estimulado la
biosíntesis de aldosterona.
La inhibición de angiotensina II que se une a
los receptores AT_{1} con un antagonista del receptor AT_{1}
interrumpe la vasoconstricción mediada por los receptores AT_{1}
que contribuye a la hipertensión.
A principio de la década de los 70, se descubrió
que determinados oligopéptidos inhibían de forma competitiva los
receptores de angiotensina (en aquel tiempo se desconocía la
existencia de dos subtipos de receptor, AT_{1} y AT_{2}. Este
descubrimiento estimuló el interés en el desarrollo de oligopéptidos
terapéuticos con potencia aumentada, pero el interés en los análogos
del péptido menguaron debido en parte a su escasa biodisponibilidad
oral.
En 1982, Furukawa, Kishimoto y Nishikawa de
Taketa Chemical Indus. descubrieron una clase de imidazoles que no
contienen péptidos que inhiben también el efecto de vasoconstricción
de la angiotensina II. Véase las patentes US nº 4.340.598 y nº
4.355.040. Después, la patente US nº 5.138.069 fue conseguida por
Carini, Denuncia y Pancras de E. I. DuPont de Nemours en otra clase
de imidazoles, que comprende el compuesto losartán. En 1995,
losartán (Índice CA:
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)
[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol)
(fórmula I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se convierte en el primer
antagonista de AT_{1} no peptídico aprobado por la US Food and
Drug Administration para su utilización clínica. Losartán puede
administrarse por vía oral en forma de su sal monopotásica. Losartán
potásico está disponible mediante receta en forma de comprimido
como único ingrediente activo (Cozaar®: Merck) y como ingrediente
coactivo con la hidroclorotiazida (Hyzaar®:
Merck).
El Losartán ha sido preparado mediante varias
series de reacciones de síntesis. En varias de estas series de
reacciones de síntesis, el producto penúltimo es el
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
("tritil losartán"). Tritil losartán es un producto intermedio
en el procedimiento descrito en las patentes US nº 5.138.069; nº
5.962.500 y nº 5.206.374.
En un procedimiento descrito en el Ejemplo 316
de la patente US nº 5.138.069, el anillo tetrazólico de losartán se
forma haciendo reaccionar el
1-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol
con la azida de trimetilestaño. La reacción da un compuesto de
tetrazol sustituido con trimetilestanilo directamente. El grupo
trimetilestanilo se escinde del producto mediante la reacción con el
cloruro de tritilo. Esta reacción produce la unión del grupo
tritilo al anillo de tetrazol. En la última etapa, el grupo tritilo
se escinde con ácido para dar losartán (Esquema 1).
\newpage
Esquema
1
En la última etapa, el tritil losartán se puso
en suspensión en metanol y se enfrió a \sim10ºC. Se añadió ácido
clorhídrico 3,4 N a la suspensión. Después de un periodo de tiempo,
el pH de la mezcla de reacción se elevó a 13 con NaOH 10 N. Se
destiló a continuación el metanol mientras se aportaba agua. Después
de la destilación, se añadió más agua y tolueno. Se separó la fase
de tolueno y se extrajo la fase acuosa una vez más con tolueno. Se
añadieron a continuación acetato de etilo y ácido acético a la fase
acuosa. Se recuperó losartán de la fase acuosa en forma sólida y se
purificó más por suspensión en acetato de etilo. Se obtuvo losartán
con un rendimiento del 88,5% y una pureza del 98,8% determinada por
HPLC. Este procedimiento se describe también en las patentes US nº
5.128.355 y nº 5.155.188.
La patente US nº 5.962.500, Ejemplos 3 a 5,
describe un procedimiento para la preparación de losartán en el que
el anillo tetrazólico de losartán, 5-feniltetrazol,
está presente en el material de partida. El procedimiento de la
patente nº 5.962.500, representado en el Esquema 2, es convergente y
utiliza una reacción de acoplamiento de Suzuki (Miyaura, N.;
Suzuki, A. Chem. Rev., 1995, 95, 2457) en la
etapa convergente. En una rama de la síntesis, el
5-feniltetrazol se transforma en el socio de
acoplamiento del ácido bórico para la reacción de Suzuki mediante
ortometalación con n-butil litio, seguido de la reacción con
borato de triisopropilo. El anillo de tetrazol está protegido de la
reacción con la base fuerte alquil-litio con un
grupo tritilo. El grupo tritilo está unido convencionalmente
mediante la reacción del tetrazol con el cloruro de tritilo en
presencia de una base no nucleófila. En la otra rama de la síntesis
convergente,
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído
se alquila con bromuro de 4-bromobencilo, seguido
de la reducción del aldehído con borohidruro sódico para dar el otro
socio del acoplamiento de Suzuki.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
El producto directo del acoplamiento de Suzuki
es el tritil losartán. En la siguiente y última etapa, el anillo
tetrazólico de tritil losartán se desprotege con H_{2}SO_{4} 4 N
en THF. En esta etapa, la solución ácida se envejeció durante la
noche entre 20 y 25ºC. Se extrajo la solución a continuación con
acetato de isopropilo y se eliminó el disolvente orgánico residual
de la fase acuosa al vacío. Se continuó la solución a continuación
para formar la sal potásica sin aislamiento intermedio de losartán.
Este procedimiento se describe también en las patentes US nº
5.206.374, Ejemplo 21, y nº 5.310.928, Ejemplo 21.
Larsen, R. D. et al. [J. Org.
Chem. (1994), 59, 6391-6394] da a conocer una
síntesis convergente similar de losartán, mediante la cual el
tritil losartán, generado por el acoplamiento de Suzuki, se
desprotege utilizando H_{2}SO_{4} 0,7 M en una mezcla 50:50 de
acetonitrilo/agua.
La patente nº 5.206.374 Ejemplos 1 y 4 a 8
describe otro procedimiento para la preparación de losartán que
también implica una reacción de acoplamiento de Suzuki. Sin embargo,
a diferencia del procedimiento de la patente US nº 5.962.500, el
procedimiento de la patente US nº 5.206.374 no es convergente. El
procedimiento de la patente US nº 5.206.374 se representa en el
Esquema 3.
Esquema
3
En el procedimiento de la patente US nº
5.206.374, como en el procedimiento de la patente US nº 5.962.500,
el anillo tetrazólico de 5-feniltetrazol está
protegido con un grupo tritilo antes de la ortometalación del grupo
fenilo con un n-butil litio en preparación para preparar el
socio de acoplamiento de Suzuki con ácido bórico. En la etapa de
acoplamiento de Suzuki, el ácido bórico se hace reaccionar con
4-bromotolueno. El grupo metilo unido a uno de los
anillos fenílicos del producto de Suzuki se halogena a continuación
con N-bromo-succinamida y el átomo
de bromo bencílico de este producto se desplaza con
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído.
La reducción del grupo aldehído con borohidruro sódico proporciona
el tritil losartán. El grupo tetrazol de tritil losartán se
desprotegió con HCl acuoso al 12% en THF. Después de 12 horas, el pH
de la mezcla de reacción se elevó a 12,5 con NaOH al 30%. Se destiló
a continuación el TFH mientras que se añadía agua de absorción a la
mezcla. Tras la destilación, se enfrió la mezcla y el subproducto de
la desprotección trifenil metanol, que había precipitado, se
eliminó por filtración. El filtrado y enjuagado, con el que se
combinó, se extrajeron con tolueno. A continuación, se añadió
acetato de etilo y HCl al 36% hasta que el pH de la mezcla de
reacción disminuyó a 3,8. Se enfrió la mezcla, haciendo que
losartán precipitara en la solución. Se obtuvo losartán con un
rendimiento teórico del 83% a partir de tritil losartán.
En vista de lo anterior, se apreciará que tritil
losartán es un compuesto intermedio significativo en varias series
de reacciones de síntesis para el importante compuesto terapéutico
losartán. Sería muy deseable tener un procedimiento mejorado para
preparar losartán a partir de un derivado triaril
metil-sustituido de losartán, como tritil
losartán.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un procedimiento para la preparación de losartán a partir de un
derivado de losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula
(II):
en la que cada R_{1}, R_{2},
R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno;
halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo
de fórmula -COR_{3}, -CO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -SR_{3},
-SO_{2}R_{3}, -NR_{3}R_{4}, -NCO_{2}R_{3} u
-OCO_{2}R_{3} en las que R_{3} y R_{4} son átomos y
radicales seleccionados independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y
heteroarilo; o en las que R_{1} y R_{2} ocupa dos posiciones
adyacentes que pueden unirse para formar un anillo carbociclo o
heterocíclico opcionalmente sustituido. Según el procedimiento, el
derivado sustituido con triarilmetilo se pone en contacto con un
ácido en un diluyente que comprende una cetona líquida durante un
periodo de tiempo suficiente para convertirlo sustancialmente en
losartán. A continuación, se basifica el diluyente y se evapora la
cetona líquida dejando un residuo. Un subproducto de la reacción de
alcohol triarilmetílico se precipita del residuo y se elimina. Se
acidifica a continuación el residuo, lo que da lugar a que
precipite losartán, después de lo cual puede separarse del residuo y
obtenerse con gran rendimiento y
pureza.
En una forma de realización del procedimiento
para la preparación de losartán, el alcohol triarilmetílico se
transforma en un reactivo adecuado para proteger un grupo de
tetrazol y a continuación se utiliza el reactivo para preparar un
compuesto de fórmula (II). De este modo, se recicla el resto de
triarilmetilo, en lugar de ser eliminado. El reciclado se facilita
mediante la presente invención porque el alcohol triarilmetílico
puede recuperarse de manera adecuada mediante precipitación en el
residuo con gran rendimiento y gran pureza.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de losartán potásico a partir de
losartán. Según el procedimiento, losartán se pone en contacto con
el potasio en un disolvente de alcohol isopropílico y después el
losartán potásico precipita en el disolvente. Este procedimiento
proporciona losartán potásico con gran rendimiento y pureza sin los
procedimientos engorrosos requeridos en los procedimientos de la
técnica anterior.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de losartán a partir de un
derivado de losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula
(II):
en la que cada R_{1}, R_{2},
R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno;
halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo
de fórmula -COR_{3}, -CO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -SR_{3},
-SO_{2}R_{3}, -NR_{3}R_{4}, -NCO_{2}R_{3} u
-OCO_{2}R_{3} en las que R_{3} y R_{4} son átomos y
radicales seleccionados independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y
heteroarilo; o en las que R_{1} y R_{2} ocupan dos posiciones
adyacentes que pueden unirse para formar un anillo carbociclo o
heterocíclico opcionalmente
sustituido.
En los compuestos preferidos de la presente
invención, cada R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y
R_{2}'' se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno y metoxi o, cuando R_{1} y R_{2} o
R_{1}' y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}'' ocupan posiciones
adyacentes entonces la combinación de R_{1} y R_{2} o R_{1}'
y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}'' puede ser -CHCHCHCH-.
Según el procedimiento de la presente invención,
el losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II) se
transforma en losartán con un ácido en un diluyente que comprende
una cetona líquida y el losartán se recupera en el diluyente. La
escisión de un grupo triarilmetilo de una molécula de sustrato de
fórmula (II) mediante éste procedimiento produce un alcohol
triarilmetílico de fórmula (III)
como subproducto. El procedimiento
de la presente invención incluye los medios de separación del
alcohol triarilmetílico del
losartán.
El losartán sustituido con triarilmetilo de
fórmula (II) puede prepararse siguiendo los procedimientos descritos
en las patentes US nº 5.138.069, nº 5.206.374 y nº 5.962.500.
Además, estos procedimientos pueden realizarse para que den otros
compuestos de losartán sustituidos con triarilmetilo que son
materiales de partida adecuados para el procedimiento de la presente
invención utilizando cloruros de triarilmetilo sustituidos de forma
apropiada y tetrafluoroboratos de triarilmetilo en lugar del
cloruro de trifenilmetilo utilizado en los ejemplos de estas
patentes. Por ejemplo, un método de preparación de un derivado de
losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II) implica:
- a)
- proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo de triarilmetilo adecuado para proteger un tetrazol en condiciones eficaces que produzcan un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
- b)
- convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico, lo que puede realizarse metalando en orto el anillo fenílico con n-butíl-litio (u otro alquil-litio) y a continuación poniendo en contacto el producto intermedio litiado en orto con borato de triisopropilo u otro borato de alquilo seguido de una preparación acuosa apropiada,
- c)
- convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II):
- i)
- poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-para-bromobencil-1H-imidazol en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído, implicando dichas condiciones eficaces un catalizador de paladio tal como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} que puede prepararse in situ a partir del tetracloruro de paladio y trifenilfosfina utilizando los métodos conocidos en la materia y Pd(PPh_{3})_{4},
- ii)
- transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio y similares, siendo preferible el borohidruro de sodio.
Otro procedimiento de preparación de un derivado
de losartán sustituido con triarilmetilo de fórmula (II)
implica:
- a)
- proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo adecuado para proteger un tetrazol en condiciones eficaces que produzcan un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
- b)
- convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico, lo que puede realizarse metalando en orto el anillo fenílico con n-butíl-litio (u otro alquil-litio) y a continuación poniendo en contacto el producto intermedio litiado en orto con borato de triisopropilo u otro borato de alquilo seguido de una preparación acuosa apropiada,
- c)
- convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II):
- i)
- poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con para-bromotolueno en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol, implicando dichas condiciones eficaces un catalizador de paladio tal como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} que puede prepararse in situ a partir del tetracloruro de paladio y trifenilfosfina utilizando los métodos conocidos en la materia y Pd(PPh_{3})_{4},
- ii)
- poniendo en contacto el compuesto 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con un agente de bromación, tal como N-bromosuccinimida en condiciones eficaces para preparar un compuesto 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol,
- iii)
- poniendo en contacto el 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con 2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído en condiciones eficaces de desplazamiento para preparar un compuesto 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído, cuyas condiciones de desplazamiento incluyen típicamente una base no nucleófila para antioxidar el subproducto HBr de la reacción,
- iv)
- transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, siendo preferible el borohidruro de sodio.
Según la presente invención, el losartán
sustituido con triarilmetilo se pone en contacto con un ácido en un
diluyente que comprende una cetona que es líquida a temperatura
ambiente. Las cetonas líquidas preferidas son aquellas que tienen un
punto de ebullición inferior al del agua o que forman azeótropos con
el agua. Con todo las cetonas líquidas más preferidas son aquellas
en las que el agua es muy soluble. Las cetonas líquidas
especialmente preferidas son la acetona, metiletilcetona y
metilisobutilcetona, siendo la acetona la más preferida.
Puede utilizarse cualquier ácido que sea soluble
en el diluyente en cualquier cantidad que catalice la eliminación
de un grupo triarilmetilo procedente del losartán. Los ácidos que se
ha encontrado que son adecuados comprenden el ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
bromhídrico y ácido fórmico. El ácido clorhídrico y el ácido
sulfúrico son especialmente preferidos. Preferentemente, se añaden
ácidos monopróticos en una cantidad comprendida entre 2 y 4
equivalentes con respecto al losartán sustituido con triarilmetilo
y se añaden ácido dipróticos en una cantidad comprendida entre 1 y 2
equivalentes con respecto al losartán sustituido con
triarilmetilo.
El losartán sustituido con triarilmetilo de
fórmula (II), el ácido y el diluyente pueden combinarse en cualquier
orden deseado. De manera apropiada, se añade en primer lugar el
losartán sustituido con triarilmetilo a la cetona líquida, que
puede producir una solución o suspensión dependiendo de la cantidad
de losartán sustituido con triarilmetilo utilizado. A continuación,
se añade preferentemente una solución acuosa del ácido. Por lo
tanto, según una forma de realización preferida del procedimiento
para la preparación de losartán, el diluyente es una mezcla de una
cetona líquida y agua.
En la forma de realización preferida en la que
el procedimiento se realiza en una mezcla de cetona líquida y agua,
la mezcla contiene preferentemente entre el 10% y el 50% de agua y
entre el 50% y el 90% de cetona líquida. Cuando el ácido y el agua
se añaden simultáneamente en forma de ácido acuoso, la normalidad
del ácido puede predeterminarse para que proporcione la cantidad
apropiada de ácido y agua.
Dependiendo de la cantidad de losartán
sustituido con triarilmetilo que se añada al diluyente, será
inicialmente homogénea u heterogénea. Una vez que el losartán
sustituido con triarilmetilo se ha transformado sustancialmente en
losartán y alcohol triarilmetílico, se obtendría una solución
transparente o ligeramente turbia. El losartán sustituido con
triarilmetilo de fórmula (II) se suministra preferentemente en una
cantidad suficiente para proporcionar una solución que oscila entre
0,05 M y 10 M en losartán calculado basándose en la transformación
completa del material de partida. La terminación de la reacción
tarda normalmente entre 3 y 8 horas a temperatura ambiente. El
grado de conversión puede controlarse mediante cromatografía en capa
fina (p. ej. SiO_{2}, EA al 50%/hex.) u otros medios
convencionales.
Una vez que la conversión se ha llevado
sustancialmente hasta la terminación, se basifica la mezcla de
reacción. Las bases preferidas son hidróxidos y alcóxidos de
metales alcalinos tales como el hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio y el metóxido de sodio. Las bases especialmente preferidas
son el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio, siendo la más
preferida el hidróxido de potasio. La base puede añadirse pura, es
decir, en forma sólida o en forma de solución acuosa.
Preferentemente la base se añade en una cantidad que aumenta el pH
de la mezcla desde 10 hasta 14. La adición de la base se entiende
que transforma el losartán en una sal soluble de metal alcalino de
losartán. El alcohol triarilmetílico no se transforma
sustancialmente en un triarilmetóxido de metal alcalino.
Tras la adición de la base, se evapora la cetona
líquida, lo cual se realiza preferentemente a temperatura ambiente
al vacío. La eliminación de la cetona líquida tiende a dirigir
selectivamente el alcohol triarilmetílico no ionizado fuera de la
solución. Por lo tanto, el residuo es inicialmente una mezcla de
alcohol triarilmetílico sólido y un líquido. El componente líquido
del residuo puede ser monofásico o bifásico. El alcohol
triarilmetíico puede separarse a continuación del residuo por
filtración, decantación, centrifugación u otros métodos
convencionales. Además, puede lavarse con agua y los lavados pueden
combinarse con el residuo para aumentar más la recuperación de
losartán. El alcohol triarilmetílico puede recuperarse con gran
rendimiento y buena pureza (véase el ejemplo 1, en el que el % de
recuperación es del 91% y la pureza es del 97,7%). El alcohol
triarilmetílico recuperado puede convertirse a continuación en un
reactivo adecuado para proteger el tetrazol. Por lo tanto, en una
forma de realización del procedimiento para la preparación de
losartán de la presente invención implica el reciclado del grupo
protector triarilmetilo en un procedimiento para la preparación de
losartán. Los reactivos adecuados para proteger el tetrazol
incluyen los cloruros de triarilmetilo o los tetrafluoroboratos de
triarilmetilo, que pueden prepararse a partir de los alcoholes
triarilmetílicos siguiendo métodos bien conocidos en la materia.
Por ejemplo, los alcoholes triarilmetílicos pueden transformarse en
cloruros de triarilmetilo con cloruro de acetilo tal como se
describe en J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1892;
J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3762; y J.
Org. Chem. 1993, 58, 3748; con cloruro de
trimetilsililo tal como se describe en J. Org. Chem.
1988, 53, 3634, y utilizando condiciones más severas
tales como con HCl tal como se describe en Org. Syn. Coll.
vol. 1 1932, 286, 288, 519.
Una vez separado el alcohol triarilmetílico del
residuo, existe una oportunidad para eliminar las impurezas no
polares de la mezcla del producto extrayendo el residuo con un
disolvente inorgánico inmiscible en agua, tal como el acetato de
etilo. La fase orgánica puede separarse de la fase acuosa que
contiene el losartán antes de proceder a la etapa siguiente del
procedimiento o puede permanecer en contacto con él en la etapa
siguiente del procedimiento.
Tras la separación del alcohol triarilmetílico
del residuo y de la extracción opcional, se acidifica el residuo.
Preferentemente, el residuo se acidifica a un pH de aproximadamente
3 a aproximadamente 4, más preferentemente de 3,5 a 3,6. Aunque
puede utilizarse algún ácido prótico, los ácidos preferidos son el
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido bromhídrico y ácido fórmico. El ácido
clorhídrico y el ácido sulfúrico son aún más preferidos, siendo el
ácido clorhídrico 3 N y el ácido sulfúrico en solución acuosa al
66% especialmente preferidos. La acidificación del residuo libera
losartán de su sal de metal alcalino. El losartán libre, que es
menos polar que su sal de metal alcalino precipita en el residuo y
puede separarse del agua, acetona residual y otros componentes
solubles del residuo por filtración, decantación, centrifugación y
similares.
Si la fase orgánica no se separa de la fase
acuosa antes de la acidificación, el losartán adicional puede
eliminarse de ella, p. ej. por concentración parcial de la fase
orgánica y cristalización del losartán procedente de ésta.
Mediante la puesta en práctica de la presente
invención, el losartán puede prepararse a partir de losartán
sustituido con triarilmetilo con alto rendimiento, p. ej. 91% y por
encima, y alta pureza, p. ej. 97% y por encima.
El losartán obtenido por el procedimiento
descrito anteriormente puede convertirse en su sal potásica por
técnicas conocidas en la materia, tal como las descritas en las
patentes US nº 5.206.374, nº 5.138.069 y nº 5.962.500. Como
alternativa, puede prepararse losartán potásico mediante el
procedimiento siguiente, que constituye una forma de realización
adicional de la invención.
El losartán se pone en suspensión en un
diluyente que consiste esencialmente en un alcohol seleccionado de
entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol
butílico y alcohol isobutílico, preferentemente en una cantidad
desde 60 a 100 gramos de losartán por litro de diluyente, más
preferentemente en una cantidad de 80 gramos por litro. El alcohol
preferido es alcohol isopropílico.
A la suspensión de losartán se añade una
solución de iones de potasio en el diluyente. La solución de ion
potasio puede prepararse mediante una variedad de técnicas,
incluyendo la disolución de isopropóxido de potasio, butóxido de
potasio, isobutóxido de potasio o hidróxido de potasio en el
diluyente. Una cantidad de solución de ion potasio suficiente para
liberar aproximadamente un equivalente de potasio con respecto al
losartán, p. ej. de 0,9 a 1,1 equivalentes, se añade lentamente a
la suspensión. Durante un periodo, que es típicamente de
aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente, se disuelve el
losartán. A continuación, puede concentrarse la solución
preferentemente a aproximadamente un tercio de su volumen. Si la
solución concentrada está turbia, entonces puede calentarse para
redisolver el losartán potásico hasta que se obtenga una solución
transparente. Al dejar la solución en reposo a temperatura ambiente
o a temperatura reducida, el losartán potásico precipitará, después
de lo cual puede separarse del diluyente por filtración, decantación
y similares, y opcionalmente lavarse y secarse. Utilizando un
diluyente de alcohol sustancialmente puro para formar la sal
potásica de losartán, el producto se obtiene de forma adecuada con
alto rendimiento y mayor pureza en comparación con el procedimiento
descrito en la patente US nº 5.138.069, Ejemplo 316(D) y en
la patente US nº 5.206.374, Ejemplo 8. En estos procedimientos, se
trata una solución de losartán potásico en isopropanol con una
solución de hidróxido de potasio en agua. A continuación ha de
eliminarse una proporción sustancial de agua, p. ej. calentando a
reflujo en una trampa Dean-Stark, para que sea capaz
de precipitar el losartán potásico de la solución. Aún entonces
debe añadirse, un anti-disolvente, heptano, para
reducir más la polaridad del disolvente. Los autores han descubierto
que losartán puede convertirse en losartán potásico en alcoholes
sustancialmente puros y que el losartán potásico puede a
continuación precipitarse en el alcohol con alto rendimiento. El
procedimiento de los autores evita los procedimientos de larga
duración de destilación de agua y que han de añadir un
anti-disolvente para obtener losartán potásico con
buen rendimiento. Si bien en este procedimiento debería utilizarse
alcohol sustancialmente puro, el alcohol no necesita ser
rigurosamente anhidro o de una pureza especialmente elevada como la
de calidad espectrofotométrica.
El Losartán potásico preparado que utiliza uno o
más de los procedimientos de la presente invención es útil como
agente antihipertensivo. Con esta finalidad, puede administrarse
solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos, tales
como los diuréticos como la hidroclorotiazida. El Losartán potásico
es eficaz cuando se administra por vía oral a adultos en dosis
comprendidas entre 25 mg y 100 mg al día.
El Losartán potásico preparado mediante uno o
más procedimientos de la presente invención puede administrarse
oralmente en un comprimido en el cual el losartán potásico se
dispersa en un vehículo farmacéutico. Los vehículos farmacéuticos
que contienen uno o más excipientes o adyuvantes tal como los
diluyentes, p. ej. celulosa microcristalina, lactosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y similares; disgregadores, p. ej.
almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, crospovidona,
almidón glicolato sódico y similares; humectantes p. ej. triacetina,
glicerol y similares; colorantes, p. ej. dióxido de titanio, óxido
de hierro amarillo u óxido de hierro rojo; potenciadores de sabor y
similares.
Una vez descrita de este modo la presente
invención con relación a determinadas formas de realización
preferidas, los procedimientos para producir losartán y losartán
potásico de la presente invención se ilustran con mayor detalle
mediante el ejemplo que sigue. Estos ejemplos se proporcionan a
título ilustrativo únicamente y no pretenden limitar de ningún modo
el alcance de la invención que está definida mediante las
reivindicaciones que se proporcionan a continuación de los
ejemplos.
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (3 N, 39,1
ml, 117,3 mmoles, 3 eq.) a una suspensión de tritil losartán (26,0
g, 39,1 mmoles) en acetona (150 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 5 horas.
Una solución de hidróxido de potasio (85%, 11,0
g, 195,5 mmoles, 5 eq.) en agua (100 ml) se añadió lentamente y se
evaporó la acetona a presión reducida. Se filtró un precipitado
ligeramente amarillo, se lavó con agua (2\times20 ml) y se secó a
presión reducida (aproximadamente 10 mm Hg) a aproximadamente 50ºC.
Trifenilmetanol (10,1 g, 99% de rendimiento) se recuperó con una
pureza del 94,6% determinada por HPLC.
Se añadió acetato de etilo (100 ml) al filtrado
acuoso y la mezcla bifásica se agitó intensamente y se acidificó a
pH 3,5-3,6 mediante adición lenta de ácido
clorhídrico 3 N (aproximadamente 25 ml). La suspensión resultante
se agitó durante 30 minutos adicionales y se filtró. La torta húmeda
se lavó con acetato de etilo (50 ml) y una mezcla de acetona/agua
(50:50, 50 ml) y se secó a presión reducida durante aproximadamente
2 horas a aproximadamente 50ºC. Se obtuvo Losartán (15,0 g, 91% de
rendimiento) con una pureza del 97,68% determinada por HPLC.
Se cargó un reactor de 100 litros con agua (7,4
kg), ácido sulfúrico acuoso al 66% (2,235 kg), acetona (23,75 kg) y
tritil-losartán (5,0 kg). Se agitó la mezcla durante
4 h y 20 min. a 25ºC. Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(2,7 kg) en agua (28,5 kg) a la mezcla agitada durante 30 minutos lo
que elevó el pH de la mezcla a 13,3. Se mantuvo la temperatura de
la mezcla entre 18 y 23ºC durante el transcurso de la adición. Se
agitó la mezcla durante 16 h entre 20 y 25ºC y a continuación se
concentró hasta 47,2 kg a presión reducida (200 mbares) entre 30 y
32ºC. Se filtró el trifenilmetanol precipitado y se lavó aunque en
el filtro con agua (2\times5,0 kg).
El filtrado combinado y el enjuague se lavaron
con acetato de etilo (13,5 kg) a 25ºC y se separó la capa orgánica.
Se añadió acetato de etilo reciente (9,258 kg) a la capa acuosa y la
mezcla de las dos fases se acidificó desde pH 9,28 a 3,44 a 25ºC con
ácido sulfúrico acuoso al 66% (771 g). Se agitó la mezcla resultante
durante 12 horas a 25ºC y a continuación se filtró. Se lavaron los
sólidos con agua (2\times5,0 kg) entre 25 y 30ºC y se secaron a
presión reducida entre 40 y 50ºC para dar losartán (2,864 kg, 90,1%)
como cristales blancos. p.f.=180,5-181,7ºC.
Una solución de hidróxido de potasio (0,305 g,
4,62 mmoles (1 eq.)) y alcohol isopropílico (15 ml) se añadió
lentamente a una suspensión de losartán (2,0 g, 4,73 mmoles) en
alcohol isopropílico (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla,
se concentró hasta aproximadamente un volumen de 15 ml, se calentó a
reflujo y se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura
ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con alcohol isopropílico
(5 ml) y se secó a presión reducida durante aproximadamente 2 horas
a aproximadamente 50ºC para dar losartán potásico (1,85 g, 85% de
rendimiento) como un polvo blanco. Se determinó la pureza que fue
del 99,74% por HPLC. Se disgregó a continuación el losartán
potásico (1,0 g) con acetato de etilo (10 ml) y se recuperó del
disgregado con una pureza del 99,775% por HPLC.
Una solución de hidróxido de potasio (9,4 g) y
alcohol isopropílico (200 ml) se añadió lentamente a una suspensión
de losartán (60 g) en alcohol isopropílico (280 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura
ambiente. Se filtró la mezcla, se calentó a reflujo, se concentró
hasta aproximadamente un volumen de 180 ml y se agitó durante
aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró el
precipitado, se lavó con alcohol isopropílico y se secó a presión
reducida durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50ºC
para dar losartán potásico (52,2 g, 85% de rendimiento) como un
polvo blanco. Se determinó la pureza que fue del 99,74% por HPLC.
Se disgregó a continuación el losartán potásico (1,0 g) con acetato
de etilo (10 ml) y se recuperó del disgregado con una pureza del
99,775% por HPLC.
Claims (27)
1. Procedimiento para la preparación de
losartán y de sus sales farmacéuticamente aceptables, que
comprende
a) poner en contacto un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{1}, R_{2},
R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno;
halógeno; alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más de entre halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alquenilo, que
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
hidroxi o alcoxi inferior; nitro; ciano; vinilo; estirilo; un grupo
de fórmula -COR_{3}, -CO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -SR_{3},
-SO_{2}R_{3}, -NR_{3}R_{4}, -NCO_{2}R_{3} u
-OCO_{2}R_{3} en las que R_{3} y R_{4} son átomos y
radicales seleccionados independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, arilo y
heteroarilo; o en las que R_{1} y R_{2} o R'_{1} y R'_{2} o
R''_{1} y R''_{2} ocupan dos posiciones adyacentes que pueden
unirse para formar un anillo carbociclo o heterocíclico
opcionalmente sustituido y un ácido en un diluyente que comprende
una cetona líquida durante un periodo de tiempo suficiente para
convertir el compuesto sustancialmente en
losartán,
b) basificar el diluyente,
c) evaporar la cetona líquida, dejando un
residuo,
d) precipitar un alcohol triarilmetílico de
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y R_{2}'' son como se definieron
anteriormente, a partir del
residuo,
e) separar el alcohol triarilmetílico
precipitado del residuo,
f) acidificar el residuo,
g) precipitar losartán del residuo, y
h) separar el losartán del residuo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
en el que cada R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', R_{1}'' y
R_{2}'' se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno y -OCH_{3} o, cuando
R_{1} y R_{2} o R_{1}' y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}''
ocupan dos posiciones adyacentes, la combinación de R_{1} y
R_{2} o R_{1}' y R_{2}' o R_{1}'' y R_{2}'' puede ser
-CHCHCHCH-.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre el
grupo constituido por:
- a)
- 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-meta- nol,
- b)
- 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(p-metoxifenil)difenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imida- zol-5-metanol,
- c)
- 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-di-(p-metoxifenil)fenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
- d)
- 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-tri-(p-metoxifenil)metil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
- e)
- 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(p-metoxifenil-naft-1-il-fenilmetil)-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
- f)
- 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(p-metoxifenil-naft-2-il-fenilmetil)-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol,
- g)
- 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-(di(p-metoxifenil)-naft-1-il-metil)-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H- imidazol-5-metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el compuesto de fórmula (II) es
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la cetona líquida se
selecciona de entre el grupo constituido por acetona,
metiletilcetona y metilisobutilcetona.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la cetona líquida es la acetona.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el diluyente es una mezcla de la
cetona líquida y agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la mezcla contiene del 10% al 50% de agua y del 50% al 90%
de cetona líquida.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el diluyente se basifica a un
pH comprendido entre 10 y 14.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el diluyente se basifica con
una base seleccionada de entre el grupo constituido por hidróxido de
sodio e hidróxido de potasio.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
en el que la base es el hidróxido de potasio.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además:
- i)
- convertir el alcohol triarilmetílico separado en un reactivo adecuado para proteger un tetrazol, y
- j)
- utilizar el reactivo para preparar el compuesto de fórmula (II).
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
en el que la utilización del reactivo comprende:
- a)
- proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo para dar un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
- b)
- convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico,
- c)
- convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II), tal como se define en la reivindicación 1:
- i)
- poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-para-bromobencil-1H-imidazol en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído,
- ii)
- transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 con un agente reductor.
14. Procedimiento según la reivindicación 12,
en el que la utilización del reactivo comprende:
- a)
- proteger el 5-feniltetrazol con un reactivo para dar un 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol,
- b)
- convertir el 2-(triarilmetil)-5-feniltetrazol en un compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico,
- c)
- convertir el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico en un compuesto de fórmula (II), tal como se define en la reivindicación 1:
- i)
- poniendo en contacto el compuesto del ácido 2-(2'-triarilmetil-2'H-tetrazol-5'il)fenilbórico con para-bromotolueno en las condiciones de Suzuki eficaces para preparar un compuesto de 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol,
- ii)
- poniendo en contacto el compuesto 5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con un agente de bromación en condiciones eficaces para preparar un compuesto 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol,
- iii)
- poniendo en contacto el 5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-triarilmetil-2H-tetrazol con 2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído en condiciones eficaces para preparar un compuesto 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehído,
- iv)
- transformando el 2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-triarilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido en un compuesto de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 con un agente reductor.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el residuo se acidifica a un
pH de 2 a 4.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el residuo se acidifica a un pH de 3,5 a 3,6.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el residuo se acidifica con
un ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido bromhídrico y ácido fórmico.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el ácido se selecciona de entre el grupo constituido por
ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además la extracción del
residuo con un disolvente orgánico inmiscible en agua después de
precipitar el triarilmetanol y antes de separar el losartán del
residuo.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
que comprende además la recuperación del losartán del disolvente
orgánico inmiscible en agua.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, que comprende además convertir el losartán
en losartán potásico.
22. Procedimiento según la reivindicación 21,
en el que el losartán se convierte en losartán potásico:
- a)
- poniendo en contacto el losartán con potasio en un diluyente constituido esencialmente por un alcohol seleccionado de entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol butílico y alcohol isobutí- lico.
- b)
- precipitando el losartán potásico en el diluyente, y
- c)
- separando el losartán precipitado del diluyente.
23. Procedimiento según la reivindicación 22,
en el que el alcohol es el alcohol isopropílico.
\newpage
24. Procedimiento según la reivindicación 22,
en el que el losartán se pone en contacto con una cantidad de
potasio desde aproximadamente 0,9 equivalentes molares hasta
aproximadamente 1,1 equivalentes molares con respecto al
losartán.
25. Procedimiento según la reivindicación 23,
que comprende además evaporar una parte del diluyente alcohol
isopropílico tras la puesta en contacto y antes de la
precipitación.
26. Procedimiento según la reivindicación 22,
en el que el losartán se pone en contacto con potasio añadiendo unas
solución de iones potasio a una mezcla heterogénea de losartán y el
diluyente.
27. Procedimiento según la reivindicación 26,
en el que la solución de iones potasio se prepara añadiendo una
fuente de ion potasio se selecciona de entre el grupo constituido
por hidróxido de potasio, isopropóxido de potasio, butóxido de
potasio e isobutóxido de potasio al diluyente.
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