JP2892838B2 - アンジオテンシン▲ｉｉ▼受容体拮抗薬としてのイミダゾールカルボン酸のプロドラッグ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、アンジオテンシンII（A II）遮断剤として
有用な置換されたイミダゾール、さらにくわしくは高血
圧またはうっ血性心不全を治療するのに有用なA II拮抗
薬であるイミダゾールカルボン酸のプロドラッグに関す
るものである。

発明の背景 ホルモンアンジオテンシンII（A II）の作用を阻害し
そしてアンジオテンシン誘発高血圧を軽減するのに有用
である化合物は、多数の研究の主題を構成する。

1992年１月23日に公開されたPCT出願国際公開WO 92/0
0977は、アンジオテンシンII拮抗薬抗高血圧剤として有
用である４−アルキルイミダゾール誘導体を開示してい
る。

1988年１月20日に公開されたCariniおよびDunciの欧
州特許出願公開（EPA）0 253 310は、高血圧およびうっ
血性心不全の治療に有用である一群のイミダゾールアン
ジオテンシンII拮抗薬を開示している。これらの化合物
は、静脈内注射により投与した場合に活性である。これ
らの化合物のいくつかは、また経口的に活性である。こ
れらの一般的開示は、イミダゾール環の５−位において
ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノに
より置換されたある４−アルキル−２−プロピル−１−
〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）−メチル〕イミダゾールを包含する。

1989年７月13日に公開されたCarini、DunciaおよびWo
ngの国際出願公開WO 89/06233は、同じ級のイミダゾー
ルアンジオテンシンII拮抗薬を開示しそしてまた、高血
圧およびうっ血性心不全の治療に有用な追加的なイミダ
ゾールアンジオテンシンII拮抗薬を開示している。追加
的に開示された化合物の若干は、経口的に活性である。
WO 89/06233の一般的な開示は、本発明の化合物が具体
的に開示されていないけれども本発明の化合物を包含す
る。

1991年１月10日に公開されたPCT出願国際公開WO 91/0
0277は、A II遮断剤として有用な置換されたイミダゾー
ルを開示している。記載されている化合物は、高血圧お
よびうっ血性心不全の治療において活性である。

1991年１月10日に公開されたPCT出願国際公開WO 91/0
0281は、A II遮断剤として有用な縮合−環アリール置換
されたイミダゾールを記載している。記載されている化
合物は、高血圧およびうっ血性心不全の治療において活
性である。

1991年６月26日に公開された欧州特許出願公開0 434
249 A2は、高血圧の治療または予防に有用でありそして
認識疾患および他の疾患、例えば腎不全、高アルドステ
ロン症、心不全、うっ血性心不全、心筋梗塞後疾患、脳
血管疾患、緑内障および細胞内恒常性の疾患の治療に有
用であると思われるベンゾフラン誘導体を記載してい
る。

1991年４月12日に公開された欧州特許出願公開0 459
136 A1は、A II拮抗活性および抗高血圧活性を有するベ
ンズイミダゾール誘導体を記載している。

イミダゾールカルボン酸A II遮断剤のような化合物
は、胃腸管内において貧弱な吸収を有す。このような化
合物の生物学的利用能を改善する一つの方法は、プロド
ラッグが腸内において吸収された後にある点において加
水分解が起り、その結果もとの化合物をその薬理学的活
性を害することなしに遊離するように、生理学的条件下
で相当する酸に加水分解されるプロドラッグを企図する
ことからなる。

発明の要約 一実施化においては、本発明は、式Ｉ により示される新規な５−イミダゾールカルボン酸エス
テルの級（クラス）またはその医薬的に許容し得る塩に
関するものである。

上記式において、 R¹は、−CO₂Hまたは であり； R²は、（ａ）Ｈ、 （ｂ）C1−C5−アルキル （ｃ）C1−C5−アルコキシ （ｄ）ハロゲン（Ｆ、Cl） （ｅ）フェニルであり； R³は、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−
C5−アルキニルであり； R⁴は、（ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン（Cl,Br,I） （ｃ）C1−C6−アルキル （ｄ）C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−
（２＋１）である）であり； R⁵は、（ａ）C1−C5−アルキル （ｂ）C2−C5−アルケニル （ｃ）C2−C5−アルキニル （ｄ）−（CH₂）_pNR¹²R¹³ （ｅ）−（CH₂）_sCH（R⁷）（CH₂）_ｓ′O₂CR⁸ （ｆ） （ｇ）−（CH₂）_pCO₂R¹⁰ （ｈ） であり； R⁶は、（ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ） （ｃ）C1−C5−アルキル （ｄ）−OH （ｅ）C1−C4−アルコキシ （ｆ）−NO₂ （ｇ）−NR¹²R¹³ （ｈ）−NR¹²COR¹⁵ （ｉ）−NR¹²CO₂R¹⁵ （ｊ）−Ｓ（Ｏ）_rR¹⁴（式中、ｒは、０、１または２で
ある） （ｈ）−CO₂R¹⁵ （ｉ）−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−
（2v＋１）である） （ｊ）−OC_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１
−（2v＋１）である）、または （ｋ）−CNであり； R⁷は、ＨまたはC1−C4−アルキルであり； R⁸は、（ａ）Ｈ （ｂ）C1−C5−アルキル （ｃ）場合によっては （ｉ）C1−C5−アルコキシ （ii）アリール〔アリールは、場合によってはハ
ロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4
−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C5−アルキ
ル）、−OH、−NR¹²R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式
中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−（2v＋１）であ
る）からなる群から選択された１個または２個の置換分
により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルで
ある〕からなる群によって置換されていてもよいC₁−C₅
−アルキルであり； R⁹は、（ａ）C1−C5−アルキル （ｂ）C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−
（2v＋１）である） （ｃ）場合によっては （ｉ）C1−C5−アルコキシ （ii）フェニルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、
Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−N
O₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²
R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３であり
そしてｗ＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択
された少なくとも１個の置換分により置換されたフェニ
ル （iii）ベンジルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C
1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ
（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²R¹³、−C
O₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ
＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択された少
なくとも１個の置換分により置換されたベンジル； R¹⁰は、（ａ）フェニルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、B
r、Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−N
O₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²
R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３であり
そしてｗ＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択
された少なくとも１個の置換分により置換されたフェニ
ル、 （ｂ）ベンジルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1
−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ
（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²R¹³、−C
O₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ
＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択された少
なくとも１個の置換分により置換されたベンジルであ
り； R¹¹は、Ｈ、C1−C5−アルキルまたはベンジルであ
り； R¹²およびR¹³は、独立してＨ、C1−C5−アルキル、フ
ェニルまたはベンジルであり； R¹⁴は、CF₃、C1−C5−アルキルまたはフェニルであ
り； R¹⁵は、Ｈ、C1−C5−アルキルまたはNR¹²R¹³であり； R¹⁶は、ＨまたはCH₂O₂CC（CH₃）_３であり； ｐは、１〜５であり； ｒは、０〜２であり； ｓおよびｓ′は、０〜５であり； ｔは０または１である。

第二の実施化においては、本発明は、医薬的に適当な
担体および本発明の化合物の治療的に有効な量からなる
医薬組成物に関するものである。

第三の実施化においては、本発明は、本発明の化合物
の治療的に有効な量を動物に経口的に投与することから
なる温血動物における高血圧を治療する方法に関するも
のである。

第四の実施化においては、本発明は、本発明の化合物
の治療的に有効な量を動物に経口的に投与することから
なる温血動物におけるうっ血性心不全を治療する方法に
関するものである。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、試験されたEPA 0 253 310およびW
O 89/06233に具体的に開示された化合物に比較して、抗
高血圧剤として顕著な意外な優れた力価を示す。

さらに詳しくは、試験した本発明の化合物は、すべ
て、試験されたEPA 0 253 310およびWO 89/06233に具体
的に開示された何れの化合物よりも等しいまたはより大
なる経口的抗高血圧力価を有する。

本発明の化合物は、また、静脈内注射により投与した
場合に、高度に活性な抗高血圧剤である。

本発明の化合物は、一般式Ｉ を有する５−イミダゾールカルボン酸エステルまたはそ
の医薬的に許容し得る塩である。

上記式において、 R¹は、−CO₂Hまたは であり； R²は、（ａ）Ｈ、 （ｂ）C1−C5−アルキル （ｃ）C1−C5−アルコキシ （ｄ）ハロゲン（Ｆ、Cl） （ｅ）フェニルであり； R³は、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−
C5−アルキニルであり； R⁴は、（ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン（Cl,Br,I） （ｃ）C1−C5−アルキル （ｄ）C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−
（２＋１）である）であり； R⁵は、（ａ）C1−C5−アルキル （ｂ）C2−C5−アルケニル （ｃ）C2−C5−アルキニル （ｄ）−（CH₂）_pNR¹²R¹³ （ｅ）−（CH₂）_sCH（R⁷）（CH₂）_ｓ′O₂CR⁸ （ｆ） （ｇ）−（CH₂）_pCO₂R¹⁰ （ｈ） であり； R⁶は、（ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ） （ｃ）C1−C5−アルキル （ｄ）−OH （ｅ）C1−C4−アルコキシ （ｆ）−NO₂ （ｇ）−NR¹²R¹³ （ｈ）−NR¹²COR¹⁵ （ｉ）−NR¹²CO₂R¹⁵ （ｊ）−Ｓ（Ｏ）_rR¹⁴（式中、ｒは、０、１または２で
ある） （ｈ）−CO₂R¹⁵ （ｉ）−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−
（2v＋１）である） （ｊ）−OC_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１
−（2v＋１）である）、または （ｋ）−CNであり； R⁷は、ＨまたはC1−C4−アルキルであり； R⁸は、（ａ）Ｈ （ｂ）C1−C5−アルキル （ｃ）場合によっては （ｉ）C1−C5−アルコキシ （ii）アリール〔アリールは、場合によってはハ
ロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4
−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C5−アルキ
ル）、−OH、−NR¹²R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式
中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−（2v＋１）であ
る）からなる群から選択された１個または２個の置換分
により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルで
ある〕からなる群によって置換されていてもよいC1−C5
−アルキルであり； R⁹は、（ａ）C1−C5−アルキル （ｂ）C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１−
（2v＋１）である） （ｃ）場合によっては （ｉ）C1−C5−アルコキシ （ii）フェニルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、
Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−N
O₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²
R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３であり
そしてｗ＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択
された少なくとも１個の置換分により置換されたフェニ
ル （iii）ベンジルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、
Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−N
O₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²
R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３であり
そしてｗ＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択
された少なくとも１個の置換分により置換されたベンジ
ルからなる群により置換されていてもよいC1−C5−アル
キルであり； R¹⁰は、（ａ）フェニルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、B
r、Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−N
O₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²
R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３であり
そしてｗ＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択
された少なくとも１個の置換分により置換されたフェニ
ル、 （ｂ）ベンジルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1
−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ
（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²R¹³、−C
O₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ
＝１−（2v＋１）である）からなる群から選択された少
なくとも１個の置換分により置換されたベンジルであ
り； R¹¹は、Ｈ、C1−C5−アルキルまたはベンジルであ
り； R¹²およびR¹³は、独立してＨ、C1−C5−アルキル、フ
ェニルまたはベンジルであり； R¹⁴は、CF₃、C1−C5−アルキルまたはフェニルであ
り； R¹⁵は、Ｈ、C1−C5−アルキルまたはNR¹²R¹³であり； R¹⁶は、ＨまたはCH₂O₂CC（CH₃）_３であり； ｐは、１〜５であり； ｒは、０〜２であり； ｓおよびｓ′は、０〜５であり； ｔは０または１である。

抗高血圧活性に対して好ましい化合物は、 R¹が であり； R²がＨであり； R³がC1−C5−アルキルであり； R⁵が（ａ）−（CH₂）_sCH（R⁷）（CH₂）_ｓ′O₂CR⁸ （ｂ） であり； R⁶がＨであり； R⁷がＨであり； R⁸が（ａ）Ｈ （ｂ）C1−C5−アルキル （ｃ）C1−C5−アルコキシ （ｄ）場合によっては（ｉ）C1−C5−アルコキシからな
る群により置換されていてもよいC1−C5−アルキルであ
り； R⁹が（ａ）C1−C5−アルキル （ｂ）場合によっては （ｉ）C1−C5−アルコキシ （ii）フェニルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、
Ｉ）、アルキル、C1−C5−アルコキシ、−OHからなる群
から選択された少なくとも１個の置換分により置換され
たフェニル （iii）ベンジルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、
Ｉ）、C1−C5−アルコキシ、−OHからなる群から選択さ
れた少なくとも１個の置換分により置換されたベンジル
からなる群により置換されていてもよいC1−C5−アルキ
ルであり； ｐが１であり； ｓが１であり； ｓ′が０である上記式Ｉの新規な化合物である。

もっとも好ましい化合物は、 R¹が であり； R²がＨであり； R³がC1−C5−アルキルであり； R⁵が−（CH₂）_sCH（R⁷）（CH₂）_ｓ′O₂CR⁸であり； R⁷がＨであり； R⁸が（ａ）C1−C5−アルコキシ （ｂ）C1−C5−アルキル （ｃ）場合によっては（Ｉ）C1−C5−アルコキシからな
る群により置換されていてもよいC1−C5−アルキルであ
り； ｐが１であり； ｓが１である上記式Ｉを有する化合物である。

特に好ましい化合物は、次の通りである。

４−エチル−２−プロピル−１−（〔２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸トリメチルアセトキシメチ
ル； ４−エチル−２−プロピル−１−（〔２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸メトキシカルボニルオキシ
メチル； ４−エチル−２−プロピル−１−（〔２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸ｔ−メトキシカルボニルオ
キシメチル； ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸１−（メトキシカルボニ
ル）エチル。

本発明は、また、これらの新規なイミダゾールカルボ
ン酸を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を使用
する医薬方法に関するものである。

医薬的に許容し得る塩は、金属（無機）塩および有機
塩の両方を包含する。これらのリストは、Remington′s
Pharmaceutical SEcienc 17th.Edition,1418頁（198
5）に記載されている。当業者によく知られているよう
に、適当な塩形態は、物理的および化学的安定性、流動
性、吸湿性および可溶性を基にして選定される。上述し
た理由に対して好ましい本発明の塩は、カリウム、ナト
リウム、カルシウムおよびアンモニウム塩を包含する。

また、高血圧またはうっ血性心不全を治療するための
適当な医薬担体および式Ｉの化合物からなる医薬組成物
も本発明の範囲内にある。

本明細書に記載したすべての文献の開示を特にことわ
らない限り参照として引用する。

合 成 式Ｉの化学的は、本明細書中に記載した試薬および物
質を使用して製造することができる。反応は、使用した
試薬および物質に適当なそして行われる変換に適した溶
剤中で遂行される。

上記式Ｉの構造を有する化合物のビフェニル領域の末
端の置換されたフェニル環の合成は、スキーム１に記載
される通りである。商業的に入手できるカルボン酸
（４）を、J.Am.Chem.Soc.97:7383（1975）に記載され
ている操作を使用して、２−アミノ−２−メチルプロパ
ノールで保護してオキサゾリン（５）を形成させること
ができる。1992年７月14日に発行された米国特許第5,13
0,439号に記載されているように、ブチルリチウムでオ
キサゾリンのオルトリチウム化を行い次いで硼酸トリイ
ソプロピルでクエンチしそして水性酢酸で硼酸塩加水分
解を行ってフェニルボロン酸（６）を得る。

同様に、商業的に入手できるニトリル（５）を、トリ
ブチル錫クロライドおよびナトリウムアジドで処理して
相当する錫テトラゾールを製造することができる。この
ものは、反応系内で使用される。トリブチル錫を水酸化
ナトリウムを使用して除去しそして得られたテトラゾー
ルを、塩化トリチルで保護する。上述したように、1992
年７月14日に発行された米国特許第5,130,439号に記載
されているように、ブチルリチウムによるオルトリチウ
ム化、硼酸トリイソプロピルによるクエンチおよび水性
酢酸による加水分解を使用して、相当するテトラゾリル
フェニルボロン酸（７）を製造する。

ビフェニル化合物（10）または（12）は、以下にスキ
ーム２に示した操作を使用して製造することができる。
Syn.Comm.,11:513（1981）に記載されているようにし
て、ボロン酸（６）または（７）を、トルエンおよび2M
炭酸ナトリウム中でテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム触媒を使用してハライド（８）と結合さ
せてビフェニル化合物（９（a,b））を得る。1989年４
月11日に発行された米国特許第4,820,843号に記載され
ている操作によって、接触開始剤としてアゾビスイソブ
チリルニトリル（AIBN）を使用してビフェニル化合物
（ａ）をＮ−ブロモサクシンイミド（NBS）で臭素化し
て、相当するブロマイド化合物（10）を得る。または化
合物（9b）を、水性鉱酸で加水分解し、それからイソブ
チレンおよび接触量の硫酸で再保護してｔ−ブチルエス
テル（11）を得、この化合物を、NBSを使用して臭素化
して相当するブロマイド（12）を得ることができる。

式Ｉの化合物のイミダゾール部分の合成は、スキーム
３に記載される通りである。商業的に入手できる末端ア
セチレン（13）を、ｎ−ブチルリチウムまたは臭化マグ
ネシウムエチルで脱プロトン化しそして適当なクロロホ
ルメートでクエンチしてエステル（14）を製造する。こ
れらのエステル（14）を、Cancer Research 38:1291（1
978）に記載されている操作により製造されたアミドキ
シムと反応させ次いでキシレンを添加しそして数時間還
流することにより、イミダゾール（３）を製造する。

他の方法は、スキーム４に示される。この方法は、大
なる量のイミダゾール（３）が必要である場合に望まし
い。商業的に入手できるβ−ケトエステルを、水性塩酸
中で亜硝酸ナトリウムで処理してオキシム（16）を製造
する。メタノール中においてアンモニアと縮合させてＮ
−ヒドロキシイミダゾール（17）を得る。Ｎ−ヒドロキ
シイミダゾール（17）をトリイソプロピルホスファイト
で脱酸素化して、相当するイミダゾール（３）を得る。

R⁵がＨである式Ｉの化合物の製造は、スキーム５に記
載する通りである。1992年１月23日に公開されたPCT出
願国際公開WO 92/009777に記載されているようにして、
ジメチルホルムアミド（DMF）中で炭酸カリウムを使用
してイミダゾール（３）をブロモメチルビフェニル化合
物（10）でアルキル化する。これらのアルキル化法は、
主生成物が化合物（18）に相当するレジオ異性体である
レジオ異性体の混合物を生成する。水性水酸化ナトリウ
ム次いで1N塩酸のような水性酸を使用してトリチル保護
基を除去することによって、カルボン酸（２）を得る。

カルボン酸（２）のアルキル化は、以下のスキーム６
に記載される。テトラゾール化合物（２）を、トリエチ
ルアミンの存在下において塩化トリチルにより処理する
ことによってトリチル基で保護して相当するテトラゾー
ル（20）を得る。それから、これを炭酸カリウムの存在
下において接触量の沃化カリウムを使用して適当なハロ
ゲン化アルキルでアルキル化する。このテトラゾール
を、メタノール中で塩酸で脱保護してテトラゾール（2
1）を得る。

これに代る他の方法は、化合物（20）を、テトラヒド
ロフラン（THF）中で適当なハロゲン化アルキルおよび
トリエチルアミンでアルキル化することからなる。メタ
ノール中でのシリカゲルによる脱保護によってテトラゾ
ール（21）を生成する。

トリチル保護基が使用されない場合は、適当なハロゲ
ン化アルキルによる化合物（２）のアルキル化は、スキ
ーム７に示されたカルボン酸およびテトラゾールの両方
において起り、化合物（22）が生成される。

ブロマイド（12）によるイミダゾール（３）のアルキ
ル化次いでメタノール中における1N水酸化ナトリウムに
よるモノ加水分解によってエステル（23）を生成させ
る。それから、このエステル（23）を、トリエチルアミ
ンおよびTHF中で適当なハロゲン化アルキルでアルキル
化することができる。塩化メチレン中いおけるトリフル
オロ酢酸による脱保護によって、酸（24）を生成させ
る。

R⁵がCH₂NR¹²R¹³である式Ｉの化合物の製造は、以下の
スキーム９に記載したようにして製造することができ
る。適当なイモニウム塩をカルボン酸（２）または（1
2）に加えて相当するアミンを形成させ、それからこの
化合物を脱保護して所望の化合物を得ることができる。

適当なハロゲン化アルキルの製造は、1990年４月３日
に発行されたCurranおよびRossの米国特許第4,914,091
号、Journal of Antibiotics 40,370−84,1987およびCh
emical and Pharmaceutical Bulletin 32,2241（1984）
に見出すことができる。

本発明の化合物およびこれらの化合物の製造は、さら
に以下の実施例により理解することができる。これらの
実施例は、本発明の範囲を構成するものではない。これ
らの実施例において、特にことわらない限りは、温度は
すべて℃でありそして部および％は重量による。本明細
書に引用したすべての文献の開示は、とくにことわらな
い限りは、参照として本明細書中において引用する。

実施例 １ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸プロピル Ａ部：ブチラミドキシムの製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩347.5gを、メタノール3500
mlに溶解してそして０℃に冷却した。水酸化ナトリウム
（NaOH 412g）の50％水溶液を、徐々に加えそして室温
で30分撹拌した。沈殿を濾過しそしてブチロニトリル43
5mlを濾液に加えた。混合物をさらに16時間撹拌しそし
て水500mlを加えた。反応混合物を蒸発してメタノール
を除去し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をNa₂SO₄で
乾燥しそして蒸発して生成物306gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.96（t,3H）,1.59（t,2H）,2.12
（t,2H）,4.56（bs,2H） Ｂ部:4−エチル−２−プロピルイミダゾール−５−カル
ボン酸メチルの製造 メチルペンチノエート93gおよびブチラミドキシム82g
を、溶剤なしに一緒に混合しそして50℃に24時間加熱し
た。キシレン400mlを加えそして水を６時間共沸的に除
去した。それから反応混合物を蒸留（0.2トールで140
℃）して生成物44gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.99（t,3H）,1.15（t,3H）,1.65
（m,2H）,2.71（m,2H）,2.97（q,2H）,3.87（s,3H） Ｃ部:2（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸の製造 窒素パージ下22のフラスコに、アセトン8.25次い
で５−フェニルテトラゾール1.1kgを充填した。トリエ
チルアミン（800g）を、若干冷却しながら温度が35℃以
下に維持されるような速度で加えた。固体の塩化トリチ
ルを、440gずつ５回この懸濁液に充填した。温度を、35
℃以下に維持した。さらにアセトン1.38を反応混合物
に加え、それからこれを撹拌しながら２時間25〜30℃に
維持した。水（2.2）を加えそして混合物を15〜20℃
に冷却した。固体を濾過によって集め、濾過ケーキを50
％アセトン−水1.65ですすぎ次いで過剰の量の水です
すいだ。湿ったケーキをアセトン８中で再スラリー化
しそして水８を徐々に加えた。この懸濁液を１時間撹
拌しそれから濾過した。濾過ケーキを、水３〜５です
すいだ。白色の固体を、真空かまの中で40〜45℃で3.0k
gの一定の重量になるまで乾燥した。融点158〜160℃。

窒素パージ下乾燥した12のフラスコに、乾燥テトラ
ヒドロフラン3.19を充填した。撹拌しながら、上述し
たようにして製造した５−フェニル−１−トリチル−テ
トラゾール398gを充填した。この系を３回排気しそして
窒素に解放しそしてそれから−20℃に冷却した。それか
らヘプタン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.6M477g）
を、温度を−15℃〜20℃に保持しながら、反応混合物に
加えた。得られた深赤色の溶液を−５℃で１時間撹拌し
た。この時間の間に、リチウム塩が析出する。固体の懸
濁液を−25℃に冷却しそして硼酸トリイソプロピル333g
を−20℃〜−25℃の温度範囲で充填した。添加後、混合
物を加熱することなしに20℃に加温した。ポット温度を
40℃以下に保持しながら、溶剤約2.5を真空蒸留によ
って除去した。それから混合物に３％酢酸2.66を加え
そして得られた懸濁液を１時間撹拌した。白色の固体を
濾過によって集めた。固体のケーキを、水中の20％テト
ラヒドロフラン1.5次いで３ですすいだ。固体を、
真空下室温で502.3gの一定の重量になるまで乾燥した。
融点142〜146℃（分解）。

Ｄ部:2′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾ
ール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メタンの製
造 ４−ブロモトルエン1.02g、フェニルボロン酸2.16g、
炭酸カリウム1.38g、テトラブチルアンモニウムブロマ
イド0.15gおよび水1mlを一緒に混合する。テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム0.18gを加えそして窒
素で３回真空パージする。反応混合物を６時間還流し、
冷却しそしてトルエンおよび水の混合物でうすめた。混
合物を分離しそして水性層をトルエンで抽出し、MgSO₄
上で乾燥し、濾過しそして蒸発して粗製生成物1.87gを
得た。この物質を精製することなしに得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ2.4（s,3H）,6.9（d,6H）,7.22−7.
5（m,16H）,7.97（m,1H） Ｅ部:2′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾ
ール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチルブロ
マイドの製造 ２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾー
ル−５−イル））ビフェニル−４−イル）メタン（52.0
7g,109ミリモル,1当量）、Ｎ−ブロモサクシンイミド
（19.4g,109ミリモル,1当量）、過酸化ベンゾイル（1.0
g）および四塩化炭素（300ml）を、混合しそして2.5時
間還流した。反応混合物を室温に冷却しそしてサクシン
イミドを濾過した。濾液を濃縮しそして残留物をエーテ
ルとともにすりつぶして生成物の第一の得量36.0gを得
た。この物質は、さらに変換するのに適している。融点
129.5〜133.0℃（分解）。¹ H−NMR（CDCl₃）δ4.37（s,2H）,6.9（d,6H）,7.22−
7.5（m,16H）,7.97（m,1H） Ｆ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸メチルの製造 ４−エチル−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ
ン酸メチル0.053g、２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−
（1H−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチルブロマイド0.12gおよび炭酸カリウム0.38g
を、DMF 10ml中に溶解／懸濁した。反応混合物を一夜撹
拌しそしてそれから蒸発した。粗製の油を酢酸エチル／
ヘキサン（3:7）を使用してクロマトグラフィー処理し
て所望のレジオ異性体0.14gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.96（t,3H）,1.21（t,3H）,1.67
（m,2H）,2.58（t,2H）,2.85（q,2H）,3.77（s,3H）,5.
42（s,2H）,6.82（d,2H）,6.92（d,6H）,7.22−7.5（m,
14H）,7.92（m,1H） Ｇ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸の製造 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン
酸メチル0.97gを、メタノール2mlに溶解しそして3N水酸
化カリウム10mlに加える。これを６時間還流しそれから
室温に冷却した。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、それから1N
HClでpH4に酸性化して生成物0.52gを得た。これを濾過
により単離した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.93（t,3H）,1.31（t,3H）,1.66
（m,2H）,2.57（t,2H）,2.8（q,2H）,5.44（s,2H）,6.8
6（d,2H）,7.20（d,2H）,7.25−7.5（m,3H）,7.88（m,1
H） Ｈ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸の製造 CH₂Cl₂ 50ml中の４−エチル−２−プロピル−１−
〔〔２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸7.5g、
塩化トリチル5.17gおよびトリエチルアミン1.92gの混合
物を一夜撹拌する。水を添加しそして1N HClでpH3に酸
性化した後、混合物を分離しそして有機相をCH₂Cl₂/酢
酸エチル（1:1）で抽出した。この混合物をNa₂SO₄で乾
燥し、吸引濾過しそして溶剤を蒸発した。酢酸エチルを
作用してフラッシュクロマトグラフィー処理した生成物
6.46gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.93（t,3H）,1.22（t,3H）,1.62
（m,2H）,2.51（t,2H）,2.92（q,2H）,5.4（s,2H）,6.7
6（d,2H）,6.91（m,6H）,7.04（d,2H）,7.2−7.35（m,1
0H）,7.43（m,2H）,7.89（m,1H） Ｉ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸プロピルの製造 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン
酸1.32g、ヨードプロパン0.39mlおよび炭酸カリウム0.5
5gを、DMF 6mlに加えた。反応混合物を24時間撹拌しそ
れから水12mlおよび酢酸エチル90mlでうすめる。有機層
を分離しそして水で５回、食塩水で１回洗浄しそしてMg
SO₄で乾燥した。ヘキサン中の５〜50％酢酸エチルの勾
配を使用してクロマトグラフィー処理して所望の生成物
0.96gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.85（t,3H）,0.95（t,3H）,1.26
（t,3H）,1.65（m,4H）,2.46（t,2H）,2.97（q,2H）,4.
1（t,2H）,5.4（s,2H）,6.77（m,2H）,6.9（m,6H）,7.0
7（m,2H）,7.28（m,9H）,7.48（m,2H）,7.92（m,1H） Ｊ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−イミダゾール−５−カルボン酸プロピルの製造 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−イミダゾール−５−カルボ
ン酸プロピル0.96gをメタノール22mlに溶解しそしてそ
れからシリカゲル4.5gおよび6N HCl 6滴を加えた。３日
後にゲルを濾過しそして得られたシリカをCH₂Cl₂そして
それから酢酸エチルで洗浄した。合した有機溶液を蒸発
しそして残留物をクロロホルム中の０〜５％メタノール
の勾配を使用してクロマトグラフィー処理して標記化合
物0.25gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.8−0.95（m,9H）,1.45−1.65（m,
4H）,2.15（t,2H）,2.48（t,2H）,4.07（t,2H）,5.4
（s,2H）,6.74（m,2H）,7.05（m,2H）,7.27（m,1H）,7.
48（m,2H）,7.77（m,1H） 実施例 ２ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸（N,N−ジメチルアミノ）メ
チルの製造 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン
酸を室温でTHF中でEschenmoserの塩で一夜処理して標記
化合物を得た。

実施例 ３ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸アセトキシメチルの製造 Ａ部：酢酸クロロメチルの製造 酢酸カリウム3.90gをDMF 50mlに懸濁した。ヨードク
ロロメタン7gを加えそして混合物を2.5時間撹拌した。C
H₂Cl₂ 50mlを加えそして溶液を水で６回洗浄しそしてMg
SO₄を使用して乾燥した。吸引濾過しそして濾液を蒸発
してエステル3.1gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ2.11（s,3H）,5.31（s,2H） Ｂ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸アセトキシメチルの製造 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン
酸0.37gをTHF 5mlに溶解しそして酢酸クロロメチル0.5g
およびトリエチルアミン0.5mlを加えた。得られた溶液
を一夜撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物を酢酸0.25
mlと一緒にメタノールに溶解しそしてシリカゲル10gと
一緒に８時間撹拌した。混合物を蒸発しそしてゲル上の
残留物を、MeOH/CH₂Cl₂（1:9）を使用してフラッシュク
ロマトグラフィー処理して標記化合物0.124gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.94（t,3H）,1.23（t,3H）,1.63
（m,2H）,2.09（s,3H）,2.53（t,2H）,2.95（q,2H）,5.
42（bs,4H）,6.76（d,2H）,7.04（d,2H）,7.35（m,1
H）,7.43（m,2H）,7.79（m,1H） 実施例 ４ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸イオブチリルオキシメチルの
製造 Ａ部：イソ酪酸クロロメチルの製造 Et₂O溶液中の1.0M ZnCl₂数滴を、塩化イソブチリル1
0.48mlおよびパラホルムアルデヒド3.00gの混合物に加
えた。反応は発熱しそしてパラホルムアルデヒドは溶解
した。混合物を室温で一夜、それから90℃の油浴中で４
時間撹拌した。反応フラスコの直接的な留去によって生
成物（沸点137〜139℃）6.14gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.12（d,6H）,2.54（m,1H）,5.64
（s,2H） Ｂ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸イソブチリルオキシメチルの製造 KI0.2490gを、DMF3ml中の４−エチル−２−プロピル
−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル（テトラゾ
ール−５−イル））ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸0.6588g、イソ酪酸クロロ
メチル0.2049gおよびK₂CO₃ 0.1382gの混合物に一度に加
えた。混合物をAr下室温で一夜撹拌した。それから反応
混合物をH₂O 8mlとEtOAc 40mlとの間に分配した。有機
層を氷冷0.1Nチオ硫酸ナトリウムで１回、H₂Oで１回、
食塩水で１回洗浄しそしてMgSO₄を使用して乾燥した。
吸引濾過および濾液の蒸発後、25％EtOAc/ヘキサンを使
用してフラッシュクロマトグラフィー処理することによ
って所望の生成物0.46gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.88（t,3H）,1.13（d,6H）,1.25
（t,3H）,1.68（m,2H）,2.45−2.60（m,3H）,1.93（q,2
H）,5.41（s,2H）,5.80（s,2H）,6.76（m,2H）,6.93
（m,6H）,7.08（m,2H）,7.2−7.5（m,12H）,7.90（m,1
H） Ｃ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸イソブチリルオキシメチ
ルの製造 MeOH10mlの４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′
−（Ｎ−トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−
５−カルボン酸イソブチリルオキシメチル0.46gの溶液
に、氷酢酸1.5mlを加えそして混合物を室温で２日間撹
拌した。反応混合物を殆んど蒸発乾固しそして残留物を
０〜５％MeOH/CHCl₃勾配を使用してフラッシュクロマト
グラフィー処理することにより精製した。標記化合物0.
250gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.85（2t,6H）,1.08（d,6H）,1.55
（m,2H）,2.21（t,2H）,2.41−2.59（m,3H）,5.43（s,2
H）,5.78（s,2H）,6.73（m,2H）,7.03（m,2H）,7.4−7.
68（m,3H）,7.78（m,1H） 実施例 ５ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸トリメチルアセトキシメチル クロロメチルピバレート0.242gを使用して、上記実施
例４に記載した操作によって標記化合物0.36gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.88（t,3H）,1.18（s,9H）,1.22
（t,3H）,1.65（m,2H）,2.5（m,2H）,2.9（q,2H）,5.41
（s,2H）,5.81（s,2H）,6.75（d,2H）,7.04（d,2H）,7.
2−7.35（m,2H）,7.44（m,1H）,7.9（m,1H） 実施例 ６ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリ
メチルアセトキシメチル（テトラゾール−５−イル））
ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カ
ルボン酸トリメチルアセトキシメチルの製造 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸0.8gを、THF 10mlに溶解し
そしてクロロメチルピバレート0.5gおよびトリエチルア
ミン2mlを加えた。えられた溶液を一夜撹拌した。溶剤
を蒸発しそして残留物をMeOH/CH₂Cl₂（1:9）を使用して
フラッシュクロマトグラフィー処理して標記化合物0.25
7gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.87（t,3H）,1.18（s,18H）,1.22
（t,3H）,1.71（m,2H）,2.62（m,2H）,2.87（q,2H）,5.
51（s,2H）,5.88（s,2H）,6.39（s,2H）,6.89（d,2H）,
7.1（d,2H）,7.2−7.35（m,3H）,7.82（m,1H） 実施例 ７ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸メトキシカルボニルオキシメ
チルの製造 Ａ部：クロロメチルメチルカーボネートの製造 MeOH 1.22mlをCH₂Cl₂ 50ml中のクロロギ酸クロロメチ
ル1.29gおよびK₂CO₃ 1.52gの懸濁液に徐々に加えた。反
応混合物を室温で一夜撹拌し、それからガラス繊維を通
して吸引濾過し、CH₂Cl₂で洗浄する。濾液を蒸発して油
として生成物1.12gを得た。このものはさらに精製する
ことなしに使用した。¹ H−NMR（CDCl₃）:3.88（s,3H）,5.75（s,2H） Ｂ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸メトキシカルボニルオキシメチルの製造 上記実施例４に記載した操作用を使用して、DMF 3ml
中の４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸0.66g、クロロメチルメチルカーボネート0.19g、K₂
CO₃ 0.14gおよびKI 0.25gからクロマトグラフィー（EtO
Ac）処理後、標記化合物0.44gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.88（t,3H）,1.26（t,3H）,1.67
（m,2H）,2.52（t,2H）,2.94（q,2H）,3.79（s,3H）,5.
41（s,2H）,5.79（s,2H）,6.76（m,2H）,6.94（m,6H）,
7.06（m,2H）,7.2−7.5（m,12H）,7.9（m,1H） Ｃ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸メトキシカルボニルオキ
シメチルの製造 上記実施例１に記載した操作を使用して、MeOH 10ml
中の４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸メトキシカルボニルオキシメチル0.35gおよび6N HC
l 3滴からクロマトグラフィー（０％〜10％MeOH/CHCl₃
勾配）処理後、標記化合物0.21gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.83（2t,6H）,1.55（m,2H）,2.18
（t,2H）,2.45（q,2H）,3.75（s,3H）,5.4（s,2H）,5.7
8（s,2H）,6.75（m,2H）,7.03（m,2H）,7.43−7.65（m,
3H）,7.78（m,1H） 実施例 ８ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸メトキシジメチルアセトキシ
メチルの製造 クロロメチルメトキシジメチルアセテートを使用し
て、上記実施例に記載した操作により標記化合物を得る
ことができる。

実施例 ９ ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シメチルの製造 Ａ部:t−ブチルクロロメチルカーボネートの製造 ピリジン0.62mlを、Ar雰囲気下で氷浴中で冷却したCH
₂Cl₂ 60ml中のクロロギ酸クロロメチル0.77gおよびｔ−
BuOH 1.32mlの溶液に滴下した。反応混合物を０℃で２
時間撹拌し、それから分離漏斗に移した。反応混合物を
H₂Oで２回、10％CuSO₄で１回、食塩水で１回洗浄しそし
てMgSO₄を使用して乾燥した。吸引濾過しそして蒸発し
て所望の生成物0.55gを得た。これを精製することなし
に使用した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.48（s,9H）,5.65（s,2H） Ｂ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルの製造 Et₃N 0.22mlを、Ar下で乾燥THF 5ml中の４−エチル−
２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ル（テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸0.700g、ｔ
−ブチルクロロメチルカーボネート0.26gおよびｎ−Bu₄
NI 0.59gの混合物に加えた。反応混合物を室温で６日撹
拌しそしてそれから回転蒸発器上で濃縮した。残留物
を、H₂OとCH₂Cl₂との間に分配し、そして有機抽出液をM
gSO₄で乾燥した。1:1のEtOAc/石油エーテル（沸点40〜6
0℃）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理す
ることによって標記化合物0.40gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.88（t,3H）,1.05（t,3H）,1.68
（m,2H）,2.5（t,3H）,2.93（q,2H）,5.43（s,2H）,5.7
5（s,2H）,6.78（m,2H）,6.93（m,6H）,7.08（m,2H）,
7.2−7.53（m,2H）,7.90（m,1H） Ｃ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸ｔ−ブトキシカルボニル
オキシメチルの製造 上記実施例１に記載した操作を使用して、MeOH 10ml
中の４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル0.40gおよび6
N HCl 3滴から、クロマトグラフィー処理（０％〜10％M
eOH/CHCl₃勾配）後に、標記化合物0.43gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.83（m,6H）,1.44（s,9H）,1.57
（m,2H）,2.17（m,2H）,2.41（m,2H）,5.41（s,2H）,5.
73（s,2H）,6.72（m,2H）,7.04（m,2H）,7.43（m,1H）,
7.57（m,2H）,7.82（m,1H） 実施例 10 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸１−アセトキシエチルの製造 Ａ部：酢酸１−クロロエチルの製造 塩化亜鉛0.25gをアセトアルデヒドジメチルアセター
ル3.6gおよび塩化アセチル3gの混合物に加えた。混合物
を４時間50℃に加温しそれから冷却した。反応混合物を
氷冷NaHCO₃でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出し、Na₂SO₄で乾
燥しそして溶剤を蒸発して粗製のアセテートを得、これ
らをさらに精製することなしに使用した。

MS（CH₄−CI）m/z 123.0（Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｂ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸１−アセトキシエチルの
製造 標記化合物は、酢酸クロロエチルを使用して上記実施
例４に記載した操作によって得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.91（t,3H）,1.21（t,3H）,1.71
（m,2H）,1.75（d,3H）,2.05（s,3H）,2.6（m,2H）,2.7
5（q,2H）,5.41（s,2H）,6.85（q,1H）,6.92（d,2H）,
7.08（d,2H）,7.2−7.35（m,3H）,7.8（m,1H） 実施例 11 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸１−（メトキシカルボニル）
エチルの製造 Ａ部：クロロギ酸１−クロロエチルの製造 クロロギ酸エチル108gを、塩化スルフリル190mlに溶
解しそして過酸化ベンゾイル0.24gを加えた。混合物を
５時間還流しそしてそれから僅かに冷却した。過剰の塩
化スルフリルを蒸留し、それから生成物混合物を1mmの
スピニングバンドカラムを通して22トールで65℃で蒸留
して生成物96gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.88（d,3H）,6.43（q,2H） Ｂ部:1−クロロエチルメチルカーボネート クロロギ酸クロロエチル11.07g、メタノール5.8gおよ
びピリジン7.84gを０℃でCH₂Cl₂ 100mlに加えた。反応
混合物を１時間撹拌し、それから反応混合物を水でクエ
ンチしそして1N HClで酸性にしてpH3にした。それか
ら、混合物をCH₂Cl₂で抽出し、Na₂SO₄で乾燥しそして溶
剤を蒸発して精製のカーボネート（12g）を得、これを
さらに精製することなしに使用した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.83（d,3H）,3.84（s,3H）,6.42
（q,2H） Ｃ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸１−（メトキシカルボニ
ル）エチルの製造 標記化合物は、クロロエチルメチルカーボネートを使
用して上記実施例４に記載した操作によって得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.95（m,6H）,1.49（d,3H）,1.6
（m,2H）,2.28（m,2H）,2.57（q,2H）,3.8（s,3H）,5.4
1（dd,2H）,6.77（d,2H）,6.82（q,1H）,7.05（d,2H）,
7.42（m,1H）,7.57（m,2H）,7.84（m,1H） 実施例 12 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）エチルの製造 Ａ部:1−クロロエチルｔ−ブチルカーボネートの製造 クロロギ酸エチル12g、ｔ−ブタノール14.55gおよび
ピリジン8.5gを０℃でCH₂Cl₂ 100mlに加えた。反応混合
物を１時間撹拌し、それから反応混合物を水でクエンチ
しそして1N HClで酸性にしてpH3にした。それから、混
合物をCH₂Cl₂で抽出し、Na₂SO₄で乾燥しそして溶剤を蒸
発して精製のカーボネート（13.04g）を得、これをさら
に精製することなしに使用した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.53（s,9H）,1.83（d,3H）,6.39
（q,2H） Ｂ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）エチルの製造 標記化合物は、クロロエチルｔ−ブチルカーボネート
を使用して実施例４に記載した操作によって得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.92（t,3H）,1.14（t,3H）,1.14
（s,9H）,1.51（d,3H）,1.62（m,2H）,2.47（m,2H）,2.
92（q,2H）,5.4（dd,2H）,6.9（d,2H）,7.03（d,2H）,
7.32（m,2H）,7.43（m,1H）,7.87（m,1H） 実施例 13 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸1,3−ジオキサ−５−メチル
−シクロペンテン−２−オン−４−イルメチルの製造 Ａ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸（1,3−ジオキサ−５−メチル−シクロペンテン−
２−オン−４−イル）メチル ジメチルホルムアミド3ml中の４−エチル−２−プロ
ピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル（テト
ラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕イミダゾール−５−カルボン酸0.659g、４−ブロモ
メチル−1,3−ジオキサ−５−メチル−シクロペンテン
−２−オン（Chem.Pharm.Bull.32（６）2241（1984））
0.288gおよびK₂CO₃ 0.138gの混合物を、N₂下室温で４時
間撹拌した。反応混合物をH₂O 8mlおよび酢酸エチル40m
lの間に分配した。有機抽出液をH₂O（６×10ml）および
食塩水で洗浄しそしてMgSO₄で乾燥した。濾過、蒸発お
よび０％〜５％MeOH/CHCl₃勾配を使用した残留物のフラ
ッシュクロマトグラフィーによって標記化合物0.75gを
得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.88（t,3H,J＝7.1Hz）,1.14（t,3
H,J＝7.3Hz）,1.67（m,2H）,2.06（s,3H）,2.52（t,2H,
J＝7.7Hz）,2.91（q,2H,J＝7.5Hz）,4.81（s,2H）,5.55
（s,2H）,6.73（m,2H）,6.95（m,6H）,7.07（m,2H）,7.
22−7.39（m,10H）,7.45（m,2H）,7.86（m,1H） Ｂ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸（1,3−ジオキサ−５−
メチル−シクロペンテン−２−オン−４−イル）メチル 6N HCl 4滴を、N₂雰囲気中において、MeOH 10.5ml中
の上記生成物0.75gの溶液に加えた。混合物を室温で２
時間撹拌した。揮発性物質を蒸発しそして残留物を０％
〜６％MeOH/CHCl₃勾配を使用して直接クロマトグラフィ
ー処理した。白色のフォーム状物質として所望の化合物
0.35gが得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.80−0.93（m,6H）,1.50−1.62
（m,2H）,2.05（s,3H）,2.18−2.20（t,2H）,2.40−2.5
5（q,2H）,4.83（s,2H）,5.40（s,2H）,6.65−6.75（d,
2H）,7.00−7.11（d,2H）,7.43−7.50（m,1H）,7.50−
7.65（m,2H）,7.80−7.83（m,1H） 実施例 14 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸（５−（1,1−ジメチルエチ
ル）−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−４
−イル）メチルの製造 Ａ部:2,2−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−ペンタノン
の製造 この化合物は、一般的な文献記載の操作（Org.Synth.
64,118（1985））によって、2,2−ジメチル−３−ペン
タノン（J.Am.Chem.Soc.71,4141（1949）:J.Am,Chem.So
c.81,2779（1959））から製造した。

塩化第一銅0.24gを、ジエチルエーテル100mlに懸濁し
そしてそれから塩化プロピオニル22.1gを加えた。反応
混合物を加熱還流しそしてｔ−ブチルマグネシウムクロ
ライド88mlを還流を保持するようにして徐々に加えた。
反応混合物を一夜撹拌し、それから氷200gに注加しそし
てpHを固体のNaHCO₃で８に調節した。反応混合物をエー
テルで抽出し、10％の水性NaHCO₃、水そしてそれから食
塩水で洗浄し次いでMgSO₄乾燥した。生成物を蒸留によ
り精製してケトン12.5gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.15（s,9H）,1.27（d,3H）,3.40
（br d,1H）,4.56（m,1H） Ｂ部:4−ブロモメチル−５−（1,1−ジメチルエチル）
−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン この物質は、Chem.Pharm.Bull.32,2241（1984）に記
載された文献記載の操作によって、2,2−ジメチル−４
−ヒドロキシ−３−ペンタノンから製造した。

2,2−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−ペンタノン1.9
4gをベンゼン15mlに溶解しそして０℃に冷却した。トル
エン中のホスゲン23mlを加え次いでピリジン23mlおよび
トルエン20mlを加えた。反応混合物を一夜撹拌し、固体
を濾過しそして濾液を、10％HClそれから水で洗浄しそ
してそれからMgSO₄で乾燥した。粗製物質を、キシレン1
5mlに溶解し、それからｐ−TsOH 0.4gを加えそして反応
混合物を加熱還流した。反応を飽和水性NaHCO₃で反応停
止し、それから１トール下100〜125℃で蒸留した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.31（s,9H）,4.28（s,2H） Ｃ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸（５−（1,1−ジメチルエチル）−1,3−ジオキサ−
シクロペンテン−２−オン−４−イル）メチルの製造 上記実施例13に示した方法を使用して、４−ブロモメ
チル−５−（1,1−ジメチルエチル）−1,3−ジオキサ−
シクロペンテン−２−オン0.32gおよび４−エチル−２
−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル
（テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル〕
メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸0.60gから標記
化合物0.620gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.86（t,3H）,1.23（t,3H）,1.25
（s,9H）,1.70（m,2H）,2.49（t,2H）,2.90（q,2H）,4.
99（s,2H）,5.40（s,2H）,6.75（m,1H）,6.95（m,6H）,
7.08（m,2H）,7.2−7.5（m,12H）,7.88（m,1H） Ｄ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸（５−（1,1−ジメチル
エチル）−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン
−４−イル）メチルの製造 上記実施例13に示した方法を使用して、４−エチル−
２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ル（テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸（５−（1,
1−ジメチルエチル）−1,3−ジオキサ−シクロペンテン
−２−オン−４−イル）メチル0.62gから標記化合物0.4
0gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ0.85（t,3H）,0.93（t,3H）,1.26
（s,9H）,1.60（m,2H）,2.25（t,2H）,2.56（q,2H）,5.
01（s,2H）,5.41（s,2H）,6.77（m,2H）,7.08（m,2H）,
7.42（m,1H）,7.59（m,2H）,7.88（m,1H） 実施例 15 ４−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボン酸（1,3−ジオキサ−５−フェ
ニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル）メチルの
製造 Ａ部:2−ヒドロキシ−プロピオフェノンの製造 この化合物は、Org.Synth.64,118（1985）に記載され
ている文献記載の一般的操作によってプロピオフェノン
から製造した。

プロピオフェノンのTMSエーテル6gをヘキサン225mlに
溶解しそして−15℃に冷却した。MCPBA 9.2gを加えそし
て反応混合物を−15゜で20分、それから室温で２時間撹
拌した。反応混合物を濾過しそれから蒸発して油を得、
これを酢酸エチル150mlでうすめ、1.5N HClで洗浄しそ
して20分撹拌した。おれをNaHCO₃で中和し、それから酢
酸エチルで抽出し、それから食塩水で洗浄した。生成物
をクロマトグラフィーにより精製して生成物2.52gを得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.46（d,3H）,3.83（d,1H）,5.17
（m,1H）,7.51（m,2H）,7.63（m,1H）,7.92（m,2H） Ｂ部:1,3−ジオキサ−４−メチル−５−フェニル−シク
ロペンテン−２−オン この化合物は、Liebigs Ann.Chem.764,116（1972）に
記載されている文献記載の操作によって２−ヒドメキシ
−プロピオフェノンから製造した。

ヒドロキシメトンを０℃でCH₂Cl₂に溶解しそしてトル
エン中のホスゲン26mlを加え次いでジメチルアニリン3g
を加えた。室温で一夜撹拌し、10％HCl、水および食塩
水で洗浄し、それからMgSO₄で乾燥した。蒸留（0.06ト
ール下100℃）して生成物2.74gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ2.39（s,3H）,7.35−7.50（m,5H） Ｃ部:4−ブロモメチル−1,3−ジオキサ−５−フェニル
−シクロペンテン−２−オン この化合物は、Chem.Pharm.Bull.32,2241（1984）に
記載されている文献記載の操作によって1,3−ジオキサ
−４−メチル−５−フェニル−シクロペンテン−２−オ
ンから製造した。

1,3−ジオキサ−４−メチル−５−フェニル−シクロ
ペンテン−２−オン2.74g、NBS 3.32gおよびAIBN 0.061
3gを一夜還流した。反応混合物を０℃に冷却しそれから
濾過した。それから濾液を蒸発し、ベンゼン／シクロヘ
キサンから再結晶して生成物1.5gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ4.45（s,2H）,7.55（m,5H） Ｄ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル（テトラゾール−５−イル））ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボ
ン酸（1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン
−２−オン−イル）メチル 上記実施例１に記載した操作を使用して、４−ブロモ
メチル−1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテ
ン−２−オン0.3826gおよび４−エチル−２−プロピル
−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル（テトラゾ
ール−５−イル））ビフェニル−４−イル〕メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボン酸0.6588gから標記化合物0.2
20gを得た。

Ｅ部:4−エチル−２−プロピル−１−〔〔２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸（1,3−ジオキサ−５−
フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル）メチ
ルの製造 上記実施例１に記載した操作を使用して４−エチル−
２−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ル（テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸（1,3−ジ
オキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４
−イル）メチル0.22gから標記化合物0.15gを得た。

R_f（シリカゲル,1:9のMeOH/CHCl₃）0.45 上記実施例１〜15に記載した化合物を表１に記載す
る。

上述した操作により製造することのできる追加的な例
を表２に示す。

有用性 アンジオテンシンII（A II）は、細胞膜上のその受容
体の刺激によって多くの生物学的応答（例えば血管収
縮）を生ずる。A II受容体と相互反応することのできる
A II拮抗薬のような化合物を確認する目的に対して、リ
ガンド−受容体結合検査を初期のスクリーンに対して使
用した。この検査は、Chiu等〔Receptor １,33,（199
0）〕により記載されている方法により実施した。要約
すると、ラットの副腎皮質の新らしく製造した粒子状フ
ラクションを0.05nM〔¹²⁵I〕のA IIおよび可能性のある
A II拮抗薬の主々な濃度とともにトリス緩衝液中で培養
した。１時間の培養後に、反応を冷検査緩衝液の添加に
より終了した。結合したおよび遊離の放射能を、ガラス
繊維フィルターを通して急速に分離しそして閉じ込めら
れた放射能をシンチレーション計数によって定量した。
全体の特異的に結合する〔¹²⁵I〕A IIの50％の置換を与
える可能性のあるA II拮抗薬の阻害濃度（IC₅₀）を、A
II受容体に対するこのような化合物の親和性の測定値と
して与えた。

上述した検査方法を使用して、本発明の化合物は、少
なくともIC₅₀＜10ミクロモルの活性度を示し、それによ
って有効なA II拮抗薬としてのこれらの化合物の活性を
証明しそして確認した。結果は表３に示される通りであ
る。

本発明の化合物の可能な抗高血圧作用は、左腎動脈の
結紮によって高血圧となした覚醒ラットに化合物を投与
することにより証明することができる〔Cangiano等,J.P
harmacol.Exp.Ther.1979,208,310〕。この操作は、結果
としてA IIレベルを上昇させるレニン生産の増加によっ
て血圧を増大する。化合物は、頚静脈中のカニューレを
経て静脈内に投与して10mg/kgの累加的投与量を与え
る。動脈の血圧は、頚動脈カニューレを経て直接的に連
続的に測定しそして圧力トランスジューサーおよびポリ
グラフを使用して記録する。処理後の血圧レベルを処理
前のレベルに比較して化合物の抗高血圧作用を測定す
る。

上述した生体内方法を使用して、本発明の化合物は、
10mg/kgまたはそれ以下の活性度（静脈内的）および
（または）100mg/kgまたはそれ以下の活性度（経口的）
を示すことが見出され、それによって血圧の低下におけ
る有効な剤としてのこれらの化合物の活性が証明されそ
して確認された。結果は表４に示す通りである。

本発明の化合物は、活性成分化合物と温血動物の体中
の作用部位との接触を行う手段により、高血圧を治療す
るために投与することができる。例えば、投与は非経口
的、すなわち静脈内的、筋肉内的または腹腔内的に行う
ことができる。好ましくは投与は、経口的方法により行
われる。

化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合
わせにおいて、医薬に関連して使用するのに適した何れ
かの普通の手段により投与することができる。化合物
は、単独で使用することができるけれども一般に選択さ
れた投与方法および標準医薬プラクチスを基にして選定
された医薬担体と一緒に投与される。

本発明の化合物は、高血圧を治療するのに有用であ
る。本発明の化合物は、また、急性および慢性のうっ血
性心不全およびアンギナの治療において価値あるもので
ある。これらの化合物は、また、原発性および二次的高
アルドステロン症；腎疾患、例えば糖尿病性ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎症性症状、高血圧性
腎硬化症、終末段階の腎疾患を治療するのに、腎移植治
療に使用するのに、腎血管性高血圧、硬皮症、左心室機
能障害、収縮期および拡張期の機能障害、糖尿病性網膜
症を治療するのに、血管疾患、例えば片頭痛、レイノー
病を処理するのに、血管形成術または血管損傷後のアテ
ローム性動脈硬化プロセスおよび新内膜過形成を最小に
する予防としておよびII型糖尿病の発病を遅延させるの
に有用であることが期待される。これらのおよび同様な
疾患に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
ある。

本発明の化合物は、また、上昇した眼内圧力を処理す
るのにそして網膜の血流を強化するのにも有用でありそ
してこのような治療を必要とする患者に、錠剤、カプセ
ル、注射剤のような典型的な医薬処方ならびに溶液、軟
膏、挿入剤（inserts）、ゲルなどの形態の局所的眼内
処方で投与することができる。眼内圧力を治療するため
に製造された医薬処方は、典型的には、本発明の化合物
約0.1〜15重量％、好ましくは0.5〜２重量％を含有す
る。この使用に対して、本発明の化合物は、またコリン
エステラーゼ阻害剤、例えばフィソスチグミンサリチレ
ートまたはデメカリウムブロマイド、副交感神経作動
剤、例えばピロカルピンナイトレート、β−アドレナリ
ン作動拮抗薬、例えばチモロールマレエート、アドレナ
リン作動アゴニスト、例えばエピネフリンおよび無水炭
酸阻害剤、例えばMK−507を包含する緑内障の治療に対
する他の医薬と併用して使用することもできる。

本明細書において使用される“温血動物”なる用語
は、恒常性機構を有する多数の動物を意味しそして哺乳
動物および鳥を包含する。

高血圧および上述した臨床疾患の処理において、本発
明の化合物は、経口投与に対する錠剤、カプセルまたは
エリキサー、直腸投与に対する坐剤、非経口または筋肉
内投与に対する滅菌した溶液または懸濁液などのような
組成物において医薬担体と一緒に利用することができ
る。本発明の化合物は、最適の医薬効能を与える投与量
で、このような治療を必要とする温血動物に投与するこ
とができる。投与量は、疾患の性質および程度、患者の
体重、患者により摂取される具体的な食事、同時に使用
される医薬および当業者により認識されている他の因子
によって、患者により変化されるけれども投与量範囲
は、一般に、１日につき患者１人当り約１〜1000mgであ
って、これらの投与量に１回にまたは多数回の投与量に
分けて与えられる。好ましくは、投与量範囲は、１日に
つき患者１人当り約５〜500mg、より好ましくは、１日
につき患者１人当り約５〜300mgである。

本発明の化合物は、また、他の抗高血圧剤および（ま
たは）利尿剤と併用して投与することもできる。例え
ば、本発明の化合物は、利尿剤、例えばヒドロクロロチ
アジド、クロロチアジド、クロルタリドン、メチルクロ
チアジド、フロセミド、エタクリン酸、トリアムテレ
ン、アミロリドスピロノラクトンおよびアトリオペプチ
ン；カルシウムチャンネル遮断剤、例えばジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモ
ジピン、イスラジピン、ニトレンジピンおよびベラパミ
ル；β−アドレナリン作動拮抗薬、例えばチモロール、
アテノロール、メトプロノール、プロパノロール、ナド
ロールおよびピンドロール；アンジオテンシン変換酵素
阻害剤、例えばエナラプリル、リシノプリル、カプトプ
リル、ラミプリル、キナプリルおよびゾフェノプリル；
レニン阻害剤、例えばＡ−69729、FK906およびFK744;α
−アドレナリン作動拮抗薬、例えばプラゾシン、ドキサ
ゾシンおよびテラゾシン；交感神経遮断剤、例えばメチ
ルドーパ、クロニジンおよびグアナベンズ；アトリオペ
プチダーゼ阻害剤（単独またはANPとともに）、例えばU
K−79300;セロトニン拮抗薬、例えばケタンセリン;A₂−
アドレノシン受容体アゴニスト、例えばCGS 22492C;カ
リウムチャンネンアゴニスト、例えばピナシジルおよび
クロマカリム；およびレゼルピン、ミノキシジル、グア
ネチジン、ヒドララジンク塩酸塩およびナトリウムニト
ロプルシドを包含する種々の他の抗高血圧薬剤ならびに
上述した薬剤の組み合わせと併用して与えることができ
る。さらに、うっ血性心不全の処理に有用な併用は、本
発明の化合物と心臓刺激剤、例えばドブタミンおよびキ
サモテロールおよびアムリノンおよびミルリノンを包含
するホスホジエステラーゼ阻害剤との組み合わせを包含
する。

典型的には、これらの併用の個々の１日当りの投与量
は、化合物を単一で与えた場合の最小の推奨された臨床
的投与量の約1/5〜疾病に対する最大の推奨されたレベ
ルの範囲にすることができる。１日当り５〜500mgの範
囲で臨床的に有効である本発明のアンジオテンシン−II
拮抗薬の１種は、１日当り1.0〜500mgの範囲のレベルに
おいて、１日当り以下に示す投与量範囲の次の化合物と
有効に併用することができる；ヒドロクロロチアジド
（６〜100mg）、クロロチアジド（1250〜500mg）、フロ
セミド（５〜80mg）、プロプラノロール（10〜480m
g）、チモロールマルエート（１〜20mg）、メチルドー
パ（125〜2000mg）、フェロジピン（１〜20mg）、ニフ
ェジピン（５〜120mg）、ニトレンジピン（５〜60mg）
およびジルチアゼム（30〜540mg）。さらに、ヒドロク
ロロチアジド（５〜100mg）＋アミロリド（５〜20mg）
＋本発明のアンジオテンシン−II拮抗薬（１〜500m
g）、またはヒドロクロロチアジド（５〜100mg）＋チモ
ロールマレエート（５〜60mg）＋本発明のアンジオテン
シン−II拮抗薬（１〜500mg）、またはヒドロクロロチ
アジド（５〜200mg）＋ニフェジピン（５〜60mg）＋本
発明のアンジオテンシン−II拮抗薬（１〜500mg）の三
重の薬剤併用は、高血圧患者の血圧を抑制するのに有効
な組み合わせである。普通、これらの投与量範囲は分割
された１日の投与を可能にするのに必要な単位を基にし
て調節することができ、そして上述したように、これら
の投与量は、疾患の性質および程度、患者の体重、具体
的な食事および他の因子によって変化される。

活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体
の投与形態でまたはエリキサー、シロップおよび懸濁液
のような液状の投与形態で経口的に投与することができ
る。それは、また、滅菌された液状の投与形態で非経口
的に投与することもできる。

ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状の担体、
例えばラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様
な希釈剤を圧縮錠剤を製造するために使用することがで
きる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわたって薬
剤を連続的に放出させるために、持続された放出性の製
品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味
を遮蔽しそして錠剤を湿気から保護するフィルム被覆の
ために、糖被覆することができ、または胃腸管内におけ
る選択的崩壊のためにエンテリック被覆することができ
る。

経口的投与用の液状投与形態は、患者の許容を増大さ
せるために、着色剤および風味剤を含有することができ
る。

一般に、水、適当な油、生理学的食塩水、水性デキス
トロース（グルコース）および関連した糖溶液およびグ
リコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコールが、非経口的溶液に対する適当な担体で
ある。非経口的投与用の溶液は、好ましくは活性成分の
水溶性塩、適当な安定剤および必要に応じて緩衝物質を
含有する。単独または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような
抗酸化剤は、適当な安定剤である。また、クエン酸およ
びその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さらに、
非経口的溶液は防腐剤、例えばベンザルコニウムクロラ
イド、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブ
タノールを含有することができる。

適当な医薬担体は、この分野における標準参考テキス
トであるRemington′s Pharmaceutical Sciences,A.Oso
l.に記載されている。

本発明の化合物を投与するために有用な医薬投与形態
を以下に示す。

カプセル 標準２片硬質ゼラチンカプセルに、それぞれ粉末状の
活性成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mgおよ
びステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによっ
て、多数の単位カプセルを製造する。

軟質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中
の活性成分の混合物を製造しそして容量形ポンプにより
ゼラチンに注入して、活性成分100mgを含有する軟質ゼ
ラチンカプセルを形成する。これらのカプセルを洗浄し
そして乾燥する。

錠 剤 投与単位が、活性成分100mg、コロイド二酸化珪素0.2
mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微小結晶性セルロ
ース275mg、澱粉11mgおよびラクトース98.8mgであるよ
うに、普通の操作によって多数の錠剤を製造する。適当
な被膜を適用して美味性または遅延吸収を増加させる。

注射液 10容量％のプロピレングリコール中の活性成分1.5重
量を撹拌することによって、注射による投与に適した非
経口的組成物を製造する。溶液は、注射用の水によって
所定の容量にしそして滅菌する。

懸濁液 それぞれ5mlが、微細な活性成分100mg、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース100mg、安息香酸ナトリウム5
mg、ソルビトール溶液U.S.P. 1.0gおよびバニリン0.025
mlを含有するようにして、経口投与用の水性懸濁液を製
造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プルーイト，ジエイムズ・ラツセル アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19350．ランデンバーグ．スカイクレス トドライブ38エイ (56)参考文献 特表 平３−501020（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 R¹は、−CO₂Hまたは であり； R²は、（ａ）Ｈ、 （ｂ）C1−C5−アルキル （ｃ）C1−C5−アルコキシ （ｄ）ハロゲン（Ｆ、Cl） （ｅ）フェニルであり； R³は、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−C5
   −アルキニルであり； R⁴は、（ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン（Cl,Br,I） （ｃ）C1−C6−アルキル （ｄ）C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１〜
   （２＋１）である）であり； R⁵は、（ａ）−（CH₂）_pNR¹²R¹³ （ｂ）−（CH₂）_sCH（R⁷）（CH₂）_ｓ′O₂CR⁸ （ｃ） （ｄ）−（CH₂）_pCO₂R¹⁰ （ｅ） であり； R⁶は、（ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ） （ｃ）C1−C5−アルキル （ｄ）−OH （ｅ）C1−C5−アルコキシ （ｆ）−NO₂ （ｇ）−NR¹²R¹³ （ｈ）−NR¹²COR¹⁵ （ｉ）−NR¹²CO₂R¹⁵ （ｊ）−Ｓ（Ｏ）_rR¹⁴（式中、ｒは、０、１または２で
   ある） （ｈ）−CO₂R¹⁵ （ｉ）−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１〜
   （2v＋１）である） （ｊ）−OC_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１
   〜（2v＋１）である）、または （ｋ）−CNであり； R⁷は、ＨまたはC1−C4−アルキルであり； R⁸は、（ａ）Ｈ （ｂ）C1−C5−アルコキシ （ｃ）場合によっては （ｉ）C1−C5−アルコキシ （ii）アリール〔アリールは、場合によってはハロゲン
   （Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4−アル
   コキシ、−NO₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C5−アルキル）、
   −OH、−NR¹²R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝
   １〜３でありそしてｗ＝１〜（2v＋１）である）からな
   る群から選択された１個または２個の置換分により置換
   されていてもよいフェニルまたはナフチルである〕から
   なる群によって置換されていてもよいC1−C5−アルキル
   であり； R⁹は、（ａ）C1−C5−アルキル （ｂ）C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１〜
   （2v＋１）である） （ｃ）場合によっては （ｉ）C1−C5−アルコキシ （ii）フェニルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1
   −C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ
   （Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²R¹³、−C
   O₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ
   ＝１〜（2v＋１）である）からなる群から選択された少
   なくとも１個の置換分により置換されたフェニル （iii）ベンジルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C
   1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ
   （Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²R¹³、−C
   O₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ
   ＝１〜（2v＋１）である）からなる群から選択された少
   なくとも１個の置換分により置換されたベンジルからな
   る群により置換されていてもよいC1−C5−アルキルであ
   り； R¹⁰は、（ａ）フェニルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、
   Ｉ）、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−N
   O₂、−Ｓ（Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²
   R¹³、−CO₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３であり
   そしてｗ＝１〜（2v＋１）である）からなる群から選択
   された少なくとも１個の置換分により置換されたフェニ
   ル、 （ｂ）ベンジルまたはハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1
   −C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NO₂、−Ｓ
   （Ｏ）_ｒ（C1−C4−アルキル）、−OH、−NR¹²R¹³、−C
   O₂R¹⁵および−C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ
   ＝１〜（2v＋１）である）からなる群から選択された少
   なくとも１個の置換分により置換されたベンジルであ
   り； R¹¹は、Ｈ、C1−C5−アルキルまたはベンジルであり； R¹²およびR¹³は、独立してＨ、C1−C5−アルキル、フェ
   ニルまたはベンジルであり； R¹⁴は、CF₃、C1−C5−アルキルまたはフェニルであり； R¹⁵は、Ｈ、C1−C5−アルキルまたはNR¹²R¹³であり； R¹⁶は、ＨまたはCH₂O₂CC（CH₃）_３であり； ｐは、１〜５であり； ｒは、０〜２であり； ｓおよびｓ′は、０〜５であり； ｔは０または１であり、但し、R⁴がＨ、ハロゲン（Cl、
   Br、Ｉ）またはCF₃である場合は、R⁵はCH（CH₃）O₂CR⁸
   （式中、R⁸はC1−C5−アルコキシである）またはCH₂O₂C
   R⁸（式中、R⁸はC1−C5−アルキルである） であることはできない。
2. 【請求項２】医薬的に適当な担体および請求項１記載の
   化合物の治療的に有効な量からなる抗高血圧剤。