SK13195A3 - Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof - Google Patents

Description

Vynález sa týka substituovaných imidazolov, ktoré sú vhodné ako blokátory angiotenzínu II (AII). Podrobnejšie sa tento vynález týka proliečív typu imidazolkarboxylových kyselín, ktoré sú ako antagonijsti AII vhodné na liečenie vysokého krvného tlaku a mestnavého zlyhania srdca.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny, ktoré inhibujú pôsobenie hormónu angiotenzínu II (AII) a ktoré sú vhodné na zlepšenie vysokého krvného tlaku indukované angiotenzínom, sú predmetom nesmierneho množstva výskumov.

PCT prihláška, medzinárodný spis číslo WO 92/00977, publikovaná 23. januára 1992, popisuje 4-alkylimidazolové deriváty, ktoré sú vhodné ako antagonistické antihypertenzitívne činidlá angiotenzínu II.

Carini a Duncia, spis európskej patentovej prihlášky (EPA) č. 0 253 310, publikovaný 20. januára 1988, popisuje skupinu imidazolových antagonistov angiotenzínu II vhodných na liečenie vysokého krvného tlaku a mestnavého zlyhania srdca. Tieto zlúčeniny sú účinné vtedy, ak sa podávajú intravenózne injekciou. Niektoré z nich sú aktívne tiež pri orálnom podávaní. Obecný popis zahrňuje 4-alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]1

-imidazoly substituované v polohe 5 imidazolového kruhu atómom halogénu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanovou skupinou.

Carini, Duncia a Wong, spis medzinárodnej prihlášky číslo WO 89/06233, publikovaný 13. júla 1989, popisuje rovnakú skupinu imidazolových antagonistov angiotenzínu II. Popisuje tiež ďalšie imidazolové antagonisti angiotenzínu II vhodné na liečenie vysokého krvného tlaku a mestnavého zlyhania srdca. Niektoré z ďalších popísaných zlúčenín sú aktívne pri orálnom podávaní. Spis WO 89/06233 zahrňuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ale tieto zlúčeniny nie sú špecifikované tak, ako v tomto vynáleze.

PCT prihláška, medzinárodný spis č. WO 91/00277, publikovaný 10. januára 1991, popisuje substituované imidazoly, vhodné ako AII blokátory. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny sú účinné pri liečení vysokého krvného tlaku a mestnavého zlyhania srdca.

PCT prihláška, medzinárodný spis č. WO 91/00281, publikovaný 10. januára 1991, popisuje arylovou skupinou substituované imidazoly s napojeným kruhom, ktoré sú vhodné ako AII blokátory. Popísané zlúčeniny aú aktívne pri liečení vysokého krvného tlaku a mestnavého zlyhania srdca.

Spis európskej patentovej prihlášky č. 0 434 249 A2, publikovaný 26. júna 1991, popisuje benzofuranové deriváty, ktoré sú vhodné na liečenie alebo predchádzanie vysokého krvného tlaku a ktoré sú potenciálne vhodné na liečenie mestnavých porúch a ďalších ochorení, ako je zlyhanie obličiek, hyperaldosterizmus, srdcová nedostatočnosť, mestnavé zlyhanie srdca, postmyokardiálny infarkt, cerebrovaskulárne poruchy, glaukóm a poruchy intracelulárnej homeostázy.

Spis európskej patentovej prihlášky č. 0 459 136 Al, publikovaný 12. apríla 1991, popisuje benzimidazolové deriváty s AII antagonistickou aktivitou a s antihypertenzívnou aktivitou.

Zlúčeniny, ktoré inhibujú AII, ako sú blôkátory AII typu imidazolkarboxylových kyselín, môžu mať horšiu absorbciu v gastrointestinálnom trakte. Jedným zo spôsobov, ako je možné zlepšiť biologickú dostupnosť týchto zlúčenín, by mohlo byť navrhnutie proliečív, ktoré by sa vo fyziologických podmienkach hydrolyzovali na odpovedajúcu kyselinu, pričom k tejto hydrolýze by dochádzalo v niektorom bode po tom, ako je proliečivo absorbované v čreve, čím sa uvoľní príslušná zlúčenina bez zníženia jej farmakologickej aktivity.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka skupiny nových esterov 5-imidazolkarboxylových kyselín všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ znamená skupinu -COOH alebo skupinu všeobecného vzorca

N

R² znamená a) atóm vodíka, b) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, c) alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, d) atóm halogénu, ako fluóru, chlóru alebo e) fenylovú skupinu,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,

R⁴ znamená a) atóm vodíka, b) atóm halogénu, ako chlóru, brómu, jódu, c) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo d) skupinu všeobecného vzorca C_VF_W, v ktorých v znamená číslo l až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1),

R⁵ znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, b) alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, c) alkinylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, d) skupinu všeobecného vzorca -(CH2)p. r¹²r!3, e) skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)_gCH(R⁷)(CH₂)_S,O₂CR⁸ f) skupinu všeobecného vzorca

g) skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)pCOOR¹⁸, h) skupinu všeobecného vzorca

R⁶ znamená a) atóm vodíka, b) atóm halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, d) skupinu OH, e) alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, f) skupinu -NO2, g) skupinu -NR¹²R¹³, h) skupinu -N¹²COR¹⁵, i) skupinu -NR¹²COOR¹⁵, j) skupinu -S(O)rR¹⁴, v ktorej r znamená číslo 0, 1 alebo 2, k) skupinu -COOR¹⁵, 1) skupinu všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená Číslo 1 až (2v + i) , m) skupinu všeobecného vzorca -OC_VF_W, v ktorej v znamená číslo l až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1) alebo n) skupinu -CN,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 4 ató4 mami uhlíka,

R⁸ znamená a) atóm vodíka, b) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s i až 5 atómami uhlíka, ii) arylových skupín, kde arylová skupina znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N02, skupiny -S(0)r(alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVF_W, v ktorej v znamená číslo l až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), , R^ znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, b) skupinu všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) fenylových skupín alebo fenylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -NOn, skupiny -S(0)_r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR R , skupiny -COOR ³ a skupiny všeobecného vzorca -CVFW, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), iii) benzylových skupín alebo benzylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, brómu, chlóru, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N02, skupiny -S(0)r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo i až (2v + 1),

R¹⁰ znamená a) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N0₂, skupiny -S(0)_r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVFW, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), b) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 äž 4 atómami uhlíka, skupiny -N02, skupiny -S(0)r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo i až (2v + i),

R¹¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu si až 5 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R¹² a R¹³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu

R¹⁴ znamená skupinu CF^, alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

R¹⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu -NR¹²R¹³,

R¹⁶ znamená atóm vodíka alebo skupinu CH₂O₂CC(CH₃)₃, p znamená číslo 1 až 5, r znamená až číslo 2, s a s' znamenajú až číslo 5 a t znamená číslo 0 alebo 1, alebo ich farmaceutický prijateľných solí.

Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky efektívne množstvo zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia vysokého krvného tlaku teplokrvných živočíchov a to tak, že sa im podáva terapeuticky efektívne množstvo zlúčeniny podľa vynálezu.

Vynález sa týka aj spôsobu liečenia mestnavého zlyhania srdca teplokrvných živočíchov a to tak, že sa im podáva terapeuticky efektívne množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú pozoruhodnú a neočakávanú aktivitu ako antihypertenzívne činidlá v porovnaní so zlúčeninami popísanými v európskej patentovej prihláške 0 253 310 a v spise WO 89/06233, ktoré boli testované.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vysoko aktívne antihypertenzívne činidlá vtedy, ak sa podávajú intravenózne injekciou.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú estermi 5-imidazolkarboxylových kyselín všeobecného vzorca :

R⁴

v ktorom r¹ znamená skupinu -C00H alebo skupinu všeobecného vzorca

znamená a) atóm vodíka, b) alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka, c) alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, d) atóm halogénu, ako chlóru, fluóru alebo e) fenylovú skupinu,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, r⁴ znamená a) atóm vodíka, b) atóm halogénu, ako chlóru, brómu, jódu, c) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo d) skupinu všeobecného vzorca C_VF_W, v ktorej v znamená číslo l až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1),

R⁵ znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, b) alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, c) alkinylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, d) skupinu všeobecného vzorca -(CH2)p . NR¹²R¹³, e) skupinu všeobecného vzorca -(CH2)_SCH(R⁷)(CH₂)_S.O₂CR⁸, f) skupinu všeobecného vzorca

g) skupinu všeobecného vzorca -(C^JpCOORl®, h) skupinu všeobecného vzorca

R⁶ znamená a) atóm vodíka, b) atóm halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, d) skupinu -OH, e) alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, f) skupinu -N02, g) skupinu -NR¹²R¹³, h) skupinu -N¹²COR¹⁵, i) skupinu -NR¹²COOR¹⁵, j) skupinu -S(O)rR¹⁴, v ktorej r znamená číslo 0, 1 alebo 2, k) skupinu -COOR¹^, i) skupinu všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo i až (2v + 1) alebo n) skupinu -CN,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, r8 znamená atóm vodíka, b) alkylovú skupinu s' 1 až 5 atómami uhlíka, c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s l až 5 atómami uhlíka, ii) arylových skupín, kde arylová skupina znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N0₂, skupiny -S(0)_r(alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹^ a skupiny všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, b) skupinu všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), c) alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) fenylových skupín alebo fenylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N0₂, skupiny -S(0)_r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²r1³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVFW, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), iii) benzylových skupín alebo benzylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N02, skupiny -S(0) (alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1),

R¹⁽³ znamená a) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy9 skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N0₂, skupiny -S(O)_r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVFW, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo l až (2v + l) , b) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinou substituovanú aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N02, skupiny -S(0)r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1) ,

R¹¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R¹² a R¹³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu ,

R¹⁴ znamená skupinu CFj, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

R¹⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu NR¹²R¹³,

R¹⁶ znamená atóm vodíka alebo skupinu CH₂O₂CC(CH^)₂, p znamená číslo 1 až 5, r znamená až číslo 2, s a s' znamenajú až číslo 5 a t znamená číslo 0 alebo 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Pre svoju antihypertenzívnu aktivitu sú výhodnými nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca

R² znamená atóm vodíka,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómov uhlíka,

R⁵ znamená a) skupinu všeobecného vzorca -(CH₀)_CH(R⁷) o ZS’ (CH2)_s,O2CR alebo b) skupinu všeobecného vzorca

R⁶ znamená atóm vodíka,

R' znamená atóm vodíka,

R⁸ znamená a) atóm vodíka, b) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, c) ^Ikóxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, d) ^alkyiovú skupinu s 1 až 5 «.atómami uhlíka, prípadne substituovanú Skupinou pozostávajúcou z aľikoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka,

R⁹ znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo b) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) fenylových skupín alebo fenylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny, alkoxys.kupiny s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupiny -OH, iii) benzylových skupín alebo benzylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny -OH, p znamená číslo 1, s znamená číslo 1 a s' znamená číslo 0.

Najvýhodnejšími sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca

R² znamená atóm vodíka,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

R⁵ znamená skupinu obecného vzorca -(CH2sCH(R⁷) (CH2)_s,O₂CR⁸,

R⁷ znamená atóm vodíka,

R⁸ znamená a) alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, b) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, p znamená číslo 1 a s znamená číslo 1.

Zvlášť, výhodnými sú nasledujúce zlúčeniny : trimetylacetoxymetylester-4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny, metoxykarbonyloxymetylester-4-etyl-2-propyl-1- [[2'-(tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny, terc. butoxykarbonyloxymetylester-4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetra zol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl[imidazol-5-karboxylovej kyseliny a 1-(metoxykarbonyl)etylester-4-etyl-2-propyl-l- [[2-(tetrazol-5 yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny.

Tento vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto nové imidazolkarboxylové kyseliny a farmaceutických spôsobov, ktoré ich používajú.

Medzi farmaceutický prijateľné soli patria ako soli kovov (anorganické soli), tak aj organické soli. Ich zoznam uvádza Remington's Pharmaceutical Science, 17. vydanie, str. 1418 (1985). Zručnému odborníkovi je veľmi dobre známe, že príslušná forma soli sa volí podľa fyzikálnej a chemickej stability, tekutosti, hydroskopickosti a rozpustnosti. Medzi výhodné soli podľa tohto vynálezu z vyššie uvedených dôvodov patria soli draselné, sodné, vápenaté a amónne.

Do rozsahu tohto vynálezu spadajú také farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú vhodný farmaceutický nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I na liečenie -vysokého krvného tlaku alebo mestnavého zlyhania srdca.

Popisy všetkých tu uvedených publikácií a odkazov sú tu zahrnuté len ako citácie, pokiaľ nie je uvedené inak.

V ďalšej časti tohto popisu bude popísaná syntéza.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať, pomocou tu popísaných reakčných činidiel a materiálov. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadle, ktoré je vhodné pre používané reakčné činidlá a materiály a pre transformáciu, ktorá má byť uskutočnená .

Syntéza koncového, substituovaného fenylového kruhu bifenylovej oblasti zlúčenín hore uvedeného všeobecného vzorca I je popísaná v schéme 1. Karbocyklická zlúčenina všeobecného vzorca IV, ktorá je komerčne dostupná, sa môže chrániť 2-amino-2-metyl propanolom za vzniku oxazolínov všeobecného vzorca VI postupom, popísaným v J. Amer. Chem. Soc. 97. 7383 (1975). Litiáciou oxazolínu do orto-polohy butyllítiom s 'nasledujúcim pôsobením triizo propoxyboranom a hydrolýzou vodnou kyselinou octovou vznikne kyselina fenylboritá všeobecného vzorca VI, ako je to popísané v patente US 5 130 439, vydanom 14. júla 1992.

Podobne sa môžu nitrily všeobecného vzorca V, ktoré sú tiež komerčne dostupné, nechať reagovať s tributylcínhydridom a azidom sodným. Pripraví sa tak odpovedajúci cíntetrazol, ktorý sa použije in situ. Tributylcín sa odstráni hydroxidom sodným. Výsledný tetrazol sa chráni tritylchloridom. Ako bolo hore uvedené, odpovedajúce tetrazolylfenylborité kyseliny všeobecného vzorca VII sa vyrábajú orto-litiáciou butyllítiom a nasledujúcim pôsobením triizopropoxyboranom a hydrolýzou vodnou kyselinou octovou, ako je to popísané v patente US 5 130 439, vydanom 14. júla 1992.

Schéma 1

CO₂H 1)H₂NC(CH₃)₂CH₂OH toluén , TsOH

U-R² 2)n-BuU,THF

3)(i-PrO)₃B

4) 3% aq. AcOH

CN

3) n-BuU, THF

4) (l-PrO)₃B

5) 3%aq. AcOH

1) Bu₃SnN₃, toluén

2) NaOH (aq.), CICPh₃

Bifenylové zlúčeniny všeobecného vzorca X alebo XII sa môžu pripravovať, podľa postupu znázornenom nižšie v schéme 2. Kyseliny borité všeobecného vzorca VI alebo VII sa kondenzujú s halogenidmi všeobecného vzorca VIII pomocou tetrakis(trifenylfosfín)paládiového katalyzátora v toluéne a 2M uhličitane sodnom. Vyrobia sa tak bifenylové zlúčeniny všeobecného vzorca IXa a IXb, ako je to popísané v Syn. Comm, 11, 513 (1981). Bromáciou bifenylových zlúčenín všeobecného vzorca IXa N-brómsukcínimidom (NBS) s azobisizobutyrylnitrilom (AIBN) ako katalytickým iniciátorom podľa postupu popísanom v patente US 4 820 843, vydanom 11. apríla 1989, vznikajú odpovedajúce bromidové zlúčeniny všeobecného vzorca X. Podobne sa zlúčenina všeobecného vzorca IXb môže hydrolyzovať vodnou minerálnou kyselinou, pričom sa odstráni chrániaca skupina izobutylénom a katalytickým množstvom kyseliny sírovej. Vyrobia sa tak terc. butylestery všeobecného vzorca XI, ktoré sa môžu brómovať pôsobením NBS za vzniku odpovedajúcich bromidov všeobecného vzorca XII.

Ί4

Schéma 2

VI alebo

1) H₃O*, reflux

2) leobutylen ,H₂SO₄

Br

Syntéza imidazolovej časti zlúčenín všeobecného vzorca I je popísaná v schéme 3. Komerčne dostupné koncové acetylény všeobecného vzorca XIII sa deprotónujú pôsobením buď butyllítiom alebo etylmagnéziumbromidom. Po pridaní chlórmravenčanu sa získajú estéry všeobecného vzorca XIV. Imidazoly všeobecného vzorca III sa vyrábajú reakciou týchto estérov všeobecného vzorca XIv s amidoximami, pripravenými podľa postupu popísaného v Cancer Research 38. 1291 (1978) s nasledujúcim pridaním xylénu a varom pod spätným chladičom niekoľko hodín.

Schéma 3

1) n-BuLl EtMgBr

R⁴· .3=:--h XIII

-:-R⁴

2)CICO₂R⁵

XIV ľ=——CO₂R⁵

NOH

25-100°C 2) xylén , reflux

Iný prístup je uvedený v schéme 4. Tento alternatívny prístup je žiadúci vtedy, keď je potrebné väčšie množstvo imidazolu všeobecného vzorca III. Dostupné -ketoestery sa nechajú zreagoval s dusitanom sodným vo vodnej HC1. Získajú sa tak oximy všeobecného vzorca XVI. Kondenzáciou s amoniakom v metanole sa získajú N-hydroxyimidazoly všeobecného vzorca XVII. Deoxygenáciou N-hydroxyimidazolov všeobecného vzorca XVII triizopropylfosfitom sa vyrobia odpovedajúce imidazoly všeobecného vzorca III.

Schéma 4

Ô NaNO_{2 R}<Jk~/^C°2^R5 aq. ΗθΓ

O

R³CHO >

XVII

NOH

NH_3i MeOH

PrOfoP ——>

XVIII i6

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka , je uvedená v schéme 5. Imidazoly všeobecného vzorca III sa alkylujú brómmetylbifenylovými zlúčeninami všeobecného vzorca X uhličitanom draselnýmv dimetylformamide (DMF), ako je to popísané v patentovej prihláške PCT medzinárodného spisu WO 92/ 00977, publikovanej 23. januára 1992. Týmito alkyláciami vzniká zmes regioizomérov, v ktorej je hlavným produktom regioizomér odpovedajúci zlúčenine všeobecného vzorca XVIII. Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II. sa získavajú odstránením tritylových chrániacich skupín vodným hydroxidom sodným a následným pôsobením vodnej kyseliny, akou je IN kyselina chlorovodíková.

Schéma 5

II

Alkylácia karboxylových kyselín všeobecného vzorca II je popísaná v nižšie uvedenej schéme 6. Tetrazolové zlúčeniny všeobecného vzorca II sa chránia tritylovou skupinou reakciou tritylchloridu v prítomnosti trietylamínu. Získajú sa tak odpovedajúce tetrazoly všeobecného vzorca XX, ktoré sa potom alkylujú príslušným alkylhalogenidom s katalytickým množstvom jodidu draselného v prítomnosti uhličitanu draselného. Odstránenie chrániacej skupiny tetrazolu sa uskutočňuje reakciou s kyselinou chlorovodíkovou v metanole. Získajú sa tak tetrazoly všeobecného vzorca XXI.

Iný postup zahrňuje alkyláciu zlúčenín všeobecného vzorca XX príslušným alkylhalogenidom a trietylamínom v tetrahydrofuráne (THF). Odstránením chrániacej skupiny silikagélom v metanole sa získajú tetrazoly všeobecného vzorca XXI.

Schéma 6

Ak sa nepoužíva tritylová chrániaca skupina, potom pri alkylácii zlúčenín všeobecného vzorca II príslušným alkylhalogenidom dochádza ako v karboxylovej kyseline, tak aj v tetrazole, ako je

Ϊ8 to uvedené v schéme 7. Vznikajú tak zlúčeniny všeobecného vzorca XXII.

Schéma 7

II

1) R^SX, Et₃N,THF

2) SiQ>, ΜθΟΗ

XXII

Alkyláeiou itnidazolov väeobeeného vzorca ΪΙΙ bromidmi všeobecného vzorca XII a nasledujúcou monohydrolýzou IN hydroxidom sodným v metanole sa získajú estery všeobecného vzorca XXIII, ktoré sa potom môžu alkylovač príslušným alkylhalogenidom v trietylamíne a THF. Odstránením chrániacej skupiny trifluóroctovou kyselinou (TFA) v metylénchloride sa získajú kyseliny všeobecného vzorca XXIV.

Ί3

Schéma 8

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ znamená skupinu -CH₂NR¹2r¹^, sa môže uskutočňovať tak, ako je to uvedené nižšie v schéme 9. Príslušná imoniová soľ sa pridá ku karboxylovej kyseline všeobecného vzorca II alebo XII. Vznikne tak odpovedajúci amin, z ktorého sa odstránením chrániacej skupiny získajú požadované zlúčeniny.

Schéma 9

Príprava príslušných alkylhalogenidov je uvedená v patente US 4 914 091 Currana a Rosse, vydanom 3. apríla 1990, v Journal of Antibiotics 40. 370 (1987) a v Chemical and Pharmaceutical Bulletin 32, 2241 (1984) .

Zlúčeninám podľa tohto vynálezu a ich príprave je možné porozumieť pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však nepredtavujú obmedzenie vynálezu. V týchto príkladoch, pokiaľ nie je uvedené inak, všetky teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia a všetky diely a percentá sú hmotnostné. Popis všetkých odkazov, ktoré sú tu uvedené, je tu zahrnutý ako citácia, pokiaí nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Propylester 4-etyl-2-propyl-l- [[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť A : Príprava butyramidoximu

V 3500 ml metanolu sa rozpustí 347,5 g hydrochloridu hydroxylamínu. Roztok sa ochladí na teplotu 0° C. Pomaly sa pridá 50 % (hmotn.) vodný roztok hydroxidu sodného (412 g NaOH) a zmes sa nechá miešač 30 minút pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a k filtrátu sa pridá 435 ml butyronitrilu. Zmes sa potom mieša ďalších 16 hodín a pridá sa 500 ml vody. Reakčná zmes sa odparí, aby sa odstránil metanol, zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúščadlo sa oddestiluje. Získa sa 306 g produktu, ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, (f.) : 0,96 (t, 3H) , 1,59 (t, 2H) , 2,12 (t, 2H) , 4,56 (bs, 2H) .

Časč B : Príprava metylesteru 4-etyl-2-propylimidazol-5-karboxylovej kyseliny g metyl-pentinoátu a 82 g butyramidoximu sa spolu miešajú bez rozpúščadla. Táto zmes sa zahrieva 24 hodín na teplotu 50° C. Pridá sa 400 ml xylénu a 6 hodín sa azeotropicky oddestilováva voda. Reakčná zmes sa potom predestiluje (140° C, 27 Pa). Získa sa 44 g produktu. ^H-NMR spektrum (CDCl₃,ff ) : 0,99 (t, 3H), 1,15 (t, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H) , 2,97 (q, 2H) , 3,87 (s, 3H) .

Časč 3 : Príprava 2-(2'-trifenylmetyl-2Ή-tetrazol-5'-yl)fenylboritej kyseliny

Do 22 1 banky sa pod prúdom dusíka dá 8,25 1 acetónu a 1,1 kg 5-fenyltetrazolu. Pridáva sa trietanolamín (800 g) takou rýchlosčou, aby sa miernym chladením teplota udržiavala pod 35° C. K tejto suspenzii sa v piatich dávkach pridá 440 g pevného tritylchloridu. Teplota sa udržiava pod 35θ C. K reakčnej zmesi sa pridá za miešania počas ďalších dvoch hodín 1,38 1 acetónu, pričom sa teplota udržuje medzi 25 až 30θ C. Pridá sa voda (2,2 1) a zmes sa ochladí na 15 až 20 ⁰ C. Pevná látka sa odfiltruje, filtračný koláč sa premyje 1,65 1 50 % hmotn. acetónom vo vode a potom nadbytkom vody. Mokrý koláč sa rozmieša na kašu v 8 1 acetónu a pomaly sa pridá 8 1 vody. Táto suspenzia sa mieša jednu hodinu, potom sa sfiltruje a filtračný koláč sa premyje 3 až 5 1 vody. Biela pevná látka sa suší v peci vo vákuu pri teplote 40 až 45° C do konštantnej hmotnosti 3,0 kg, t.t. 158 až 160° C.

Do suchej 12 1 banky sa v prúde dusíka dá 3,19 1 suchého tetrahydrofuranu. Za miešania sa pridá 398 g hore pripraveného 5-fenyl-l-trityl-tetrazolu. Tento systém sa trikrát evakuuje a znova napustí dusíkom. Potom sa ochladí na -20° C. K reakčnej zmesi sa pridá roztok butyllítia v heptáne (1,6M, 477g), pričom teplota sa udržuje medzi -15 až -20θ C. Výsledný tmavočervený roztok sa mieša jednu hodinu pri -5° C. Počas tejto doby -vykryštalizuje lítna soľ. Pevná suspenzia sa opäť ochladí na -25° C a pridá sa 333 g triizopropoxyboranu pri teplote od -20 až -25° C, zmes sa nechá ohriať bez zahrievania na 20° C. Vákuovou destiláciou sa odstráni 2,5 1 rozpúšťadla, pričom teplota zmesi nepresiahne 40° C. K zmesi sa potom pridá 2,66 1 3 % hmotn. kyseliny octovej a výsledná suspenzia sa mieša jednu hodinu. Biela pevná látka sa odfiltruje, filtračný koláč sa premyje 1,5 1 20 % hmotn. tetrahydrofuránom vo vode a 3 1 vody. Pevná látka sa suší vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti 502,3 g. T. t. 142 až 146θ C (rozklad) .

Časť D : Príprava 2-(N-trifenylmetyl-(lH-tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl)metánu

1,02 g 4-brómtoluénu, 2,16 g kyseliny fenylboritej, 1,38 g uhličitanu draselného, 0,15 g tetrabutylamóniumbromidu a l ml vody sa spolu zmieša. Pridá sa 0,18 g tetrakistrifenylfosfínpaládia, nasadí sa vákuum, pridá sa dusík a tento postup sa ešte dvakrát opakuje. Reakčná zmes sa potom varí pod spätným chladičom 6 hodín, ochladí sa a zriedi sa zmesou toluénu s vodou. Zmes sa rozdeleí, vodná fáza sa extrahuje toluénom, vysuší sa síranom horečnatým, sfíltruje a odparí. Získa sa 1,87 g surového produktu. Tento materiál sa použije bez ďalšieho čistenia. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, f) : 2,4 (s, 3H) , 6,9 (d, 6H) , 7,22 až 7,5 (m, 16H) , 7,97 (m, 1H).

Časť E : Príprava 2-(N-trifenylmetyl-(lH-tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl)metylbromidu

2'-(N-trifenylmetyl - (lH-tetrazol-5-yl)) bi'fenyl-4-yl)metán (52,07 g, 109 mmólov, 1 ekvivalent), N-brómsukc£nimid (19,4 g, 109 mmólov, 1 ekvivalent), benzoylperoxid (1,0 g) a tetrachlórmetán (300 ml) sa zmiešajú a varia sa 2,5 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a sukcínimid sa odfiltruje. Filtrát sa zahustí a odparok sa rozotrie s éterom. Získa sa prvá časť 36,0 g produktu. Tento materiál je vhodný na ďalšiu transformáciu. T.t. 129,5 ať 133,0° C (rozklad). ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, (f.) : 4,37 (s, 2H) , 6,9 (d, 6H) , 7,22 až 7,5 (m, 16H), 7,97 (m, 1H).

Časť F : Príprava metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl] metyl] imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,053 g metylesteru 4-etyl-2-propylimidazol-5-karboxylovej kyseliny, 0,12 g 2(N-trifenylmetyl)-(lH-tetrazol-5-yl))-bifenyl -4-yl)metylbromidu a 0,38 g uhličitanu draselného sa rozpusti, resp. suspenduje v 10 ml DMF. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa odparí, surový olej sa chromatografuje, elúcia acetátom s hexánmi (3 : 7), čím sa získa 0,14 g požadovaného regioizoméru. ¹H-NMR spektrum (CDCl₃,<f) : 0,96 (t, 3H) , 1,21 (t, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 2,58 (t, 2H), 2,85 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,42 (s, 2H) , 6,82 (d, 2H), 6,92 (d, 6H), 7,22 až 7,5 (m, 14H), 7,92 (m, 1H).

Časť G : Príprava 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-tetrazol-5-yl)bifenyl -4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny

0,97 metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml etanolu. Pridá sa 10 ml 3N hydroxidu draselného. Táto zmes sa varí 6 hodín pod spätným chladičom, potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a extrahuje sa dichlórmetánom. Po okyslení IN HC1 na pH 4 sa získa 0,52 g produktu, ktorý sa

3H) (s, (m, vyzráža a , 1,31 (t, 2H), 6,86

1H) .

odfiltruje. ¹H-NMR 3H), 1,66 (m, 2H), (d, 2H), 7,20 (d, spektrum (CDC1₃,(T) 2,57 (t, 2H), 2,8 (q, 2H) , 7,25 až 7,5 (m,

0,93 (t, 2H), 5,44 3H), 7,88

Časť H : Príprava 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny

Zmes 7,5 g 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny, 5,17 g tritylchloridu a 1,92 g trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc. Po pridaní vody a okyslení IN HC1 na pH 3 sa zmes rozdelí. Organická fáza sa extrahuje zmesou dichlórmetánu s etylacetátom (1 : 1). Táto zmes sa vysuší síranom sodným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Bleskovou chromatografiou, elúcia etylacetátom, sa získa 6,46 g produktu. ¹H-NMR spektrum (CDCl-^.zT ) ·. 0,93 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,92 (q, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,91 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 7,2 až 7,35 (m, 1OH), 7,43 (m, 2H), 7,89 (m, 1H).

Časť I : Príprava propylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylo vej kyseliny

1,32 g 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny, 0,39 ml jódpropánu a 0,55 g uhličitanu draselného sa pridá k 6 ml DMF. Zmes sa mieša 24 hodín, potom sa zriedi 12 ml vody a 90 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa päťkrát vodou, raz soľným roztokom a vysuší sa síranom horečnatým. Chromatografiou, elúcia 5 až 50 % hmotn. etylacetátu v hexáne, sa získa 0,96 g požadovaného produktu. ¹H-NMR spektrum (CDCl₃,<f) : 0,85 (t, 3H),

0,95	(t,	3H), 1,26	(t,	3H) ,	1,65	(m, 4H),	2,	46 (t,	2H), 2,97 (q,
2H) ,	4,1	(t, 2H),	5,4	(s,	2H) ,	6,77 (m,	2H)	, 6,9	(m, 6H), 7,07
(m,	2H) ,	7,28 (m,	9H) ,	7,48	(m,	2H), 7,92	(m,	1H) .

Časť J : Príprava propylesteru 4-etyl-2-propyl-T-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,96 g propylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylme tyl(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 22 ml etanolu. Potom sa pridá 4,8 g silikagélu a 6 kvapiek 6N HC1. Gél sa po 3 dňoch odfiltruje. Zvyšný silikagél sa premyje dichlórmetánom a etylacetátom. Spojené organické roztoky sa odparia a odparok sa chromatografuje gradientom 0 až 5 % hmotn. metanolu v chloroforme. Získa sa tak 0,25 g hore uvedenej zlúčeniny. ¹H-NMR spektrum (CDCI3, (f ) ·. 0,8 až 0,95 (m, 9H), 1,45 až 1,65 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 7,05 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7, 77 (m, 1H) .

Príklad 2

Príprava (N,N-dimetylamino)metylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2 ' (tetrazol- 5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol- 5-karboxylovéj kyseli ny

4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))-bi fenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylová kyselina sa nechá zreagovať. s Eschenmozerovou soľou v THF pri teplote miestnosti cez noc. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 3

Príprava acetoxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť A : Príprava chlórmetylacetátu

V 50 ml DMF sa suspenduje 3,90 g octanu draselného. Pridá sa 7 g jódchlórmetánu a zmes sa mieša 2,5 hodiny. Pridá sa 50 ml dichlórmetánu a roztok sa 6x premyje vodou, vysuší sa síranom ho26 rečnatým, odsaje a rozpúšťadlo sa z filtrátu oddestiluje. Získa sa tak 3,1 g esteru. ¹H-NMR spektrum (CDClj, ď) _: 2,11 (s, 3H), 5,31 (s, 2H).

Časť B : Príprava acetoxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-t[2'-(tetrazol -5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny

0,37 g 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 5 ml THF. Pridá sa 0,5 g chlórmetylacetátu a 0,5 ml trietanolamínu. Výsledný roztok sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a odparok sa rozpustí v metanole s 0,25 ml kyseliny octovej. Táto zmes sa mieša 8 hodín s 10 g silikagélu. Zmes sa odparí a zvyšok sa bleskovo chromatografuje, elúcia zmesou metanolu s dichlórmetánom (1 : 9). Získa sa tak 0,124 g zlúčeniny uvedenej v názve. ^Ή-ΝΜΡ spektrum (CDCl^, P) : 0,94 (t, 3H), 1,23 (t, 3H) , 1,63 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) , 2,53 (t, 2H) , 2,95 (q, 2H), 5,42 (bs, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,79 (m, 1H).

Príklad 4

Príprava izobutyryloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť A : Príprava chlórmetyl-izobutyrátu

K zmesi 10,48 ml izobutyrylchloridu a 3,00 g paraformaldehydu sa pridá niekoľko kvapiek IM chloridu zinočnatého v dietyléterovom roztoku. Reakcia je exotermná. Paraformaldehyd sa rozpustí. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom 4 hodiny na olejovom kúpeli s teplotou 90θ C. Destiláciou priamo z reakčnej nádoby sa získa 6,14 g produktu (t.v. 137 až 139° C). ¹H NMR spektrum (CDC1₃, (f) : 1,12 (d, 6H), 2,54 (m, 1H), 5,64 (s, 2H) .

Časť B: Príprava izobutyryloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2 '- (N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol -5 -karboxylovej kyseliny

0,2490 g KI sa naraz pridá k zmesi 0,6588 g 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl] i midazol-5-karboxylovej kyseliny, 0,2049 g chlórmetylizobutyrátu a 0,1382 g uhličitanu draselného v 3 ml DMF. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti pod Ar. Potom sa reakčná zmes roztrepe v 8 ml vody so 40 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje raz studeným 0,lN tiosíranom sodným, raz vodou, raz sol'ným roztokom a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po odfiltrovaní sa filtrát odparí. Bleskovou chromatografiou, elúcia 25 % etylacetátu v hexánoch, sa získa 0,46 g požadovaného produktu. ^H-NMR spektrum (CDCI3, <T ) : 0,88 (t, 3H) , 1,13 (d, 6H) , 1,25 (t, 3H) , 1,68 (m,

2H) , 2,45 až 2,60 (m, 3H) , 1,93 (q, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 5,80 (s,

2H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (m, 6H), 7,08 (m, 2H), 7,2 až 7,5 (m,

12H), 7,90 (m, 3H).

Časť. C : Príprava izobutyryloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-i- [ [2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

K roztoku 0,46 g izobutyryloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol -5 -karboxylové j kyseliny v 10 ml metanolu sa pridá 1,5 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti, odparenie je takmer dosucha. Odparok sa vyčistí bleskovou chromatografiou gradientom 0 až 5 % metanolu v chloroforme. Získa sa tak 0,250 g zlúčeniny vyššie uvedenej. ¹H-NMR spektrum (CDCI3, (f) : 0,85 (2t, 6H) , 1,08 (d, 6H) , 1,55 (m, 2H) , 2,21 (t, 2H) , 2,41 až 2,59 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 5,78 (S, 2H), 6,73 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H), 7,4 až 7,68 (m, 3H), 7,78 (m, 1H).

Príklad 5

Príprava trimetylacetoxymetylesteru 4-etyl-2-prOpyl-i-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,36 g titulnej zlúčeniny sa získa postupom uvedeným v príklade 4, ak sa použije 0,242 g chlórmetylpivalátu. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, d ) : 0,88 (t, 3H) , 1,18 (s, 9H), 1,22 (t, 3H), 1,65 (m,

2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,75 (d. 2H), 7,04 (d, 2H), 7,2 až 7,35 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,9 (m,

1H) .

Príklad 6

Príprava trimetylacetoxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trimetylacetoxymetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,8 g 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml THF. Pridá sa 0,5 g chlórmetylpivalátu a 2 ml trietylamínu. Výsledný roztok sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a odparok sa bleskovo chromatografuje metanolom s chloroformom (1 : 9). Získa sa 0,257 g vyššie uvedenej zlúčeniny. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ) ·.

0,87 {t, 3H) , 1,18 (s, 18H), 1,22 (t, 3H), 1,71 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,87 (q, 2H) , 5,51 (s, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 6,39 (s, 2H) , 7,1 (d, 2H), 7,2 až 7,35 (m, 3H), 7,82 (m, 1H).

Príklad 7

Príprava metoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny

Časť A : Príprava chlórmetylmetylkarbonátu

1,22 ml metanolu sa pomaly pridáva k suspenzii 1,29 g chlór29 metylchlórmravčanu a 1,52 g uhličitanu draselného v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odfiltruje sa cez papier zo sklenených vlákien, premyje sa dichlórmetánom a filtrát sa oddestiluje. Získa sa 1,12 g olejového produktu, ktorý sa používa bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. ¹H-NMR spektrum (CDCl^,^”) : 3,88 (s, 3H) , 5,75 (s, 2H) .

Časť B : Príprava metoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-i- [[2'- (N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl)) bifenyl-4-yl] metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,44 g titulného produktu sa získa chromatografiou (etylacetátom) reakčnej zmesi 0,66 g 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl (tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny, 0,19 g chlórmetylmetylkarbonátu, 0,14 g uhličitanu draselného a 0,25 g KI v 3 ml DMF, ktorá sa spracuje postupom uvedeným v príklade 4. ^H-NMR spektrum (CDCl₃,<f) : 0,88 (t, 3H), 1,26 (t, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 2,52 (t, 2H) , 2,94 (q, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H), 5,79 (S, 2H), 6,76 (m, 2H, 6,94 (m, 6H), 7,06 (m, 2H), 7,2 až 7,5 (m, 12H) , 7,9 (m, 1H).~

Časť. C : Príprava metoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,21 g titulnej zlúčeniny sa získa chromatografiou (gradient 0 až 10 % metanolu v chloroforme) reakčnej zmesi 0,35 g metoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl( (tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny a 3 kvapiek 6N HC1 v 10 ml metanolu postupom uvedeným v prí-

klade 1. 1H-NMR spektrum (CDC13,	, <r	) : 0,	83	(2t,	6H) ,	1, 55	(m,
2H) , 2,18 (t, 2H) , 2,45 (q, 2H) ,	3,	75 (s,	3H)	, 5,4	(s,	2H) ,	5, 78
(s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,03 (m,	2H)	, Ί.Ϊ2	až	7,65	(m,	3H) ,	7,78

(m, 1H) .

Príklad 8

Príprava metoxydimetylacetoxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Titulná zlúčenina sa získa podľa postupu uvedeného v príklade 4 z chlórmetylesteru metoxydimetyloctovej kyseliny.

Príklad 9

Príprava terc. butoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'- (tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl] imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť A : Príprava terc. butylchlórmetylkarbonátu

0,62 g pyridínu sa prikvapká k roztoku 0,77 g chlórmetylesteru kyseliny chlórmravenčej a 1,32 ml terc. butanolu v 60 ml dichlórmetánu, ktorý sa chladí v ľadovom kúpeli pod Ar. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0° C, potom sa prenesie na delenie, premyje sa • dvakrát vodou, raz 10 % (hmotn.) síranom meďnatým, raz soľným roztokom a vysuší sa síranom horečnatým. Odsatím a odparením sa * získa 0,55 g požadovaného produktu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, (f) : 1,48 (s, 9H) , 5,65 (2H) .

Časť B : Príprava terc. butoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2- propyl-i- [[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl] imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,22 ml trietanolamínu sa pridá k zmesi 0,700 g 4-etyl-2-propyl-1- [[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl)) bifenyl-4-yl]metyl] imidazol-5-karboxylátu, 0,26 g terc. butylchlórmetylkarbonátu a 0,59 g tetrabutylamóniumjodidu v 5 ml suchého THF pod argónom. Reakčná zmes sa mieša 6 dní pri teplote miestnosti, zahustí sa na rotačnej odparke a odparok sa roztrepe vodóu a dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Bleskovou chromatografiou, elúciou zmesi etylacetátu s petroléterom (t.v. 40 až 60° C) (1 : 1), sa získa 0,40 g titulnej zlúčeniny. ¹h-nmr

spektrum (CDCl^, (Γ)	: 0,88	(t, 3H),	1,05	(t,	3H) ,	1,68	(m, 2H)
2,5 (t, 3H), 2,93	(q, 2H),	5,43 (s,	2H) ,	5,75 (s,	2H) ,	6,78 (m
2H), 6,93 (m, 6H),	7,08 (m,	2H), 7,	, 2 až	7,53	(m,	2H) ,	7,90 (m

1H) .

Častí C : Príprava terc. butoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-1- ( [2 ' - (tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

0,43 g titulnej zlúčeniny sa získa chromatografiou (gradientom 0 až 10 % metanolu v chloroforme) reakčnej zmesi získanej postupom popísaným v príklade 1, podľa ktorého sa nechá zreagovač 0,40 g terc. butoxykarbonyloxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'- (N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl)) bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5karboxylovej kyseliny a troch kvapiek 6N HCl v 10 ml metanolu. ^H-NMR spektrum (CDCl₃,<f) : 0,83 (m, 6H) , 1,44 (s, 9H) , 1,57 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,72 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,82 (m, 1H) .

Príklad 10

Príprava l-acetoxyetylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol- 5-yl) bi fény1-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny

Častí A : Príprava 1-chlóretylacetátu

0,25 g chloridu zinočnatého sa pridá k zmesi 3,6 g dimetyl-acetátu acetaldehydu a 3 g acetylchloridu. Zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 50° C, potom sa ochladí, pridá sa ľadom ochladený hydrogénuhličitan sodný, produkt sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa tak surový acetát, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia. Hmotové spektrum (CH₄-CI) m/z 123,0 (M+H)⁺.

Časť B : Príprava l-acetoxymetylesteru 4-etyl-2-propyl-i-[[2'-(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Titulná zlúčenina sa získa podľa postupu uvedenom v príklade 4 z chlóretyl-acetátu. -^H-NMR spektrum (CDC1₃,_: 0,91 (t, 3H) , 1,21 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,75 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,6 (m,

2H), 2,75 (q, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,85 (q, 1H), 6,92 {d, 2H) ,

7,08 (d, 2H), 7,2 až 7,35 (m, 3H), 7,8 (m, 1H).

Príklad 11

Príprava 1-(metoxykarbonyl)etylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[ [2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť A : Príprava 1-chlóretylesteru kyseliny chlórmravčej

108 g etylesteru kyseliny chlórmravčej sa rozpustí v 190 ml sulfurylchloridu. Pridá sa 0,24 g benzoylperoxidu. Táto zmes sa varí 5 hodín pod spätným chladičom, potom sa mierne ochladí, nadbytok sulfurylchloridu sa oddestiluje a produkt sa predestiluje lm navinutou kolónou pri teplote 65θ C a tlaku 293 Pa. Získa sa 96 g produktu. ^H-NMR spektrum (CDCI3, (T ) : 1,88 (d, 3H), 6,43 (q, 2H).

Časť B : l-chlóretylmetylkarbonát

11,07 g chlóretylesteru kyseliny chlórmravčej, 5,8 g metanolu a 7,84 g pyridínu sa pridá k 100 ml dichlórmetánu pri teplote 0° C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa pridá voda a zmes sa okyslí IN HC1 na pH 3. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa surový karbonát (12 g), ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia. ¹H- NMR spektrum (CDCl-píT) : 1,83 (d, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,42 (q, 2H).

Časť C : Príprava 1-(metoxykarbonyl)etylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Uvedená zlúčenina sa získa podľa postupu popísanom v príklade 4 z chlóretylmetylkarbonátu. ^H-NMR spektrum (CDC1₃,J~) _: 0,95 (m, 6H), 1,49 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,57 (q, 2H) , 3,8 (S, 3H), 5,41 (d, 2H), 6,77 (d,d, 2H), 6,82 (q, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,84 (m, 1H).

Príklad 12

Príprava l-(terc. butoxykarbonyl)etylesteru 4-etyl-2-propyl-l- [[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol -5-karboxylovej kyseliny

Časť. A : Príprava 1-chlóretyl-terc. butyl-karbonátu g chlóretylesteru kyseliny chlórmravčej, 14,55 g terc. butanolu a 8,5 g pyridínu sa pridá k 100 ml dichlórmetánu pri teplote 0° C. Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa pridá voda a zmes sa okyslí IN HC1 na pH 3. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa 13,04 g surového produktu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia. ¹H-NMR spektrum (CDCI-J, : 1,53 (s, 9H) , 1,83 (d, 3H) ,

6,39 (q, 2H).

Časť B : Príprava l-(terc. butoxykarbonyl)etylesteru 4-etyl-2- propyl-1-([2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Uvedená zlúčenina sa získa podľa postupu popísanom v príklade 4 z chlóretyl-terc . butylkarbonátu. ¹H-NMR spektrum (CDCl₃,<f) 0,92 (m, 3H) , 1,14 (t, 3H) , 1,14 (s, 9H), 1,51 (d, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,92 (q, 2H), 5,4 (dd, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,87 (m, 1H).

Príklad 13

Príprava (1,3-dioxa-5-metyl-cyklopenten-2-on-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť. A : (1,3-dioxa-5-metyl-cyklopenten-2-on-4-yl)metylester 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl- 4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl) )bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny (0,659 g), 0,288 g 4-brómmetyl-l,3-dioxa-5-metyl-cyklopenten-2-ónu (Chem. Pharm. Bull. 32.(6)'« 2241 (1984) a 0,138 g uhličitanu draselného v 3ml DMF sa mieša pri teplote miestnosti pod dusíkom 4 hodiny. Reakčná zmes sa roztrepe v 8 ml vody a 40 ml etylacetátu. Organický extrakt sa premyje vodou (6 x 10 ml) a soľným roztokom a vysuší sa síranom horečnatým. Filtráciou, odparením a bleskovou chromatografiou odparku gradientom 0 až 5 % metanolu v chloroforme sa získa 0,75 g titulnej zlúčeniny. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃,

d) : 0,	88	(t,	3H,	J=7, 1 Hz), 1,14 (t, 3H,	J=7, 3	Hz)	, 1«	67 (m,
2H), 2,	06	(s,	3H) ,	2,52 (t, 2H, J=7, 7 Hz),	2,91	(q«	2H,	J=7, 5
Hz), 4,	81	(S,	2H) ,	5,55 (S, 2H), 6,73 (m, 2H;	> , 6,95	(m,	6H)	, 7,07
(m, 2H)	1	7,22	až 7	,39 (m, 10H), 7,45 (m, 2H)	, 7,86	(m,	1H) .

Časť B : Príprava (1,3-dioxa-5-metyl-cyklopenten-2-on-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl] imidazol-5-karboxylovej kyseliny

K roztoku 0,75 g hore uvedeného produktu v10,5 ml metanolu pod dusíkom sa pridajú 4 kvapky 6N HC1. Zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Tekuté podiely sa oddestilujú. Odparok sa ihneď chromatografuje, elúcia gradientom 0 až 6 % metanolu v chloroforme. Získa sa tak 0,35 g požadovanej zlúčeniny ako bielej peny. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, (T) : 0,80 až 0,93 (m, 6H) , 1,50 až 1,62 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,18 až 2,20 (t, 2H), 2,40 až 2,55 (q, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,65 až 6,75 (d, 2H), 7,00 až 7,11 (d, 2H), 7,43 až 7,50 (m, 1H), 7,50 až 7,65 (m, 2H), 7,80 až 7,83 (m, 1H).

Príklad 14

Príprava (5-(1,1-dimetyletyl)-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2' -(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť. A ; Príprava 2,2-dimetyl-4R-hydroxy-3-pentanónu

Táto zlúčenina sa pripraví z 2,2-dimetyl-3-pentanónu (J. Amer. Chem. Soc. 71, 4141 (1949); J. Amer. Chem. Soc. 81. 2779 (1959)) známym postupom uvedeným v literatúre (Org. Synth. 64, 118 (1985) .

V 100 ml dietyléteru sa suspenduje 0,24 g chloridu meďného, pridá sa 22,1 g propionylchloridu a zmes sa varí pod spätným chladičom. Pomaly sa pridáva terc. butylmagnéziumchlorid tak, aby sa udržiaval var. Zmes sa mieša cez noc, potom sa vyleje na 200 g ľadu a hydrogénuhličitanom sodným sa pH upraví na hodnotu pH 8. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, ten sa premyje 10 % (hmotn.) vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodou, soľným roztokom a vysuší sa síranom horečnatým. Predestilovaním produktu sa získa 12,5 g ketónu. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, / ) : 1,15 (s, 9H), 1,27 (d, 3H), 3,40 (br d, 1H), 4,56 (m, 1H).

Časť B : 4-brómmetyl-5-(1,1-dimetyletyl)-1,3-diôxa-cyklopenten-2 - on

Tento materiál sa pripraví z 2,2-dimetyl-4-hydroxy-3-pentanónu postupom popísaným v literatúre (Chem. Pharm. Bull. 32, 2241 (1984) .

1,94 g 2,2-dimetyl-4-hydroxy-3-pentanónu sa rozpustí v 15 ml benzénu. Zmes.sa ochladí na teplotu 0° C. Postupne sa pridá 23 ml fosgénu v toluéne, 23 ml pyridínu a 20 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša cez noc. Pevné látky sa odfiltrujú, filtrát sa premyje 10 % (hmotn.) HC1, vodou a vysuší sa síranom horečnatým. Surový materiál sa rozpustí v 15 ml xylénu. Potom sa pridá 0,4 g p-toluénsulfónovej kyseliny a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom. Pridá sa nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný a produkt sa predestiluje pri teplote 100 až 125θ C a tlaku 133 Pa. -^H-NMR spektrum (CDC1₃, f) : 1,31 (s, 9H) , 4,28 (s, 2H) .

Časť C : Príprava (5-(1,1-dimetyletyl)-1,3-dioxa-cyklopenten-2-οη-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazo-5-karboxylovej kyseliny

Spôsobom podľa vyššie uvedeného príkladu 13 sa z 0,32 g 4-brómmetyl-5-(1,1-dimetyletyl) -1,3- dioxa-cyklopenten -2-ónu a 0,60 g 4-etyl-2-propyl-l-[[2-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl)) bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny získa 0,620 g ttitulnej zlúčeniny. ¹H-NMR spektrum (CDCl₃,t/) _: 0,86 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,90 (q, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 5,40 (s, 2H), 6,75 (m, 1H) , 6,95 (m, 6H) , 7,08 (m, 2H), 7,2 až 7,5 (m, 12H), 7,88 (m, 1H).

Častí. D : Príprava (5-(1,1-dimetyletyl)-1,3-dioxa-cyklopenten-2-οη-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Spôsobom podľa vyššie uvedeného príkladu 13 sa z 0,62 g (537

-(1,1-dimetyletyl)-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-4-ýl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifeňylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4 -yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny získa 0,40 g titulnej zlúčeniny. ¹H-NMR spektrum (CDCl₃,<f) : 0,85 (t, 3H), 0,93 (t, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 5,01 (S, 2H) , 5,41 (s, 2H), 6,77 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,59 (m, 2H), 7,88 (m, 1H).

Príklad 15

Príprava (1,3-dioxa-5-fenyl-cyklopenten-2-on-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Časť A : Príprava 2-hydroxy-3-propiofenónu

Táto zlúčenina sa pripraví z propiofenónu známym postupom uvedeným v literatúre (Org. Synth. 64. 118 (1985)).

g TMS-éteru propiofenónu sa rozpustí v 225 ml hexánu. Zmes sa ochladí na teplotu -15θ C. Pridá sa 9,2 g MCPBA a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri teplote -15θ C, potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, sfiltruje sa a odparí. Získa sa olej, ktorý sa zriedi 150 ml etylacetátu, premyje sa 1,5N HC1 a mieša sa 20 minút. Potom sa zneutralizuje hydrogénuhličitanom sodným a produkt sa extrahuje etylacetátom. Získaný roztok sa premyje soľným roztokom. Vyčistením chromatografiou sa získa 2,52 g produktu. ¹H-NMR spektrum (CDCl₃,/~) : 1,46 (d, 3H), 3,83 (d, 1H) , 5,17 (m, 1H) , 7,51 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,92 (m, 2H).

Časť B : 1,3-dioxa-4-metyl-5-fenyl-cyklopenten-2-ón

Táto zlúčenina sa pripraví z 2-hydroxy-propiofenónu podľa postupu popísaného v literatúre (Liebigs Ann. Chem. 764, 116 (1972)) .

Hydroxyketón sa rozpustí v dichlórmetáne pri teplote Οθ C. Postupne sa pridá 26 ml fosgénu v toluéne a 3 g dimetylanilínu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, premyje sa 10 % (hmotn.) HC1, vodou a soľným roztokom a vysuší sa síranom horečnatým. Destiláciou pri teplote 100° C a tlaku 8 Pa sa získa 2,74 g produktu. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃,: 2,39 (s, 3H), 7,35 až 7,50 (m, 5H).

Časí C : 4-brómmetyl-l,3-dioxa-5-fenyl-cyklopenten-2-ón

Táto zlúčenina sa pripraví z 1,3-dioxa-4-metyl-5-fenyl-cyklopenten-2-ónu podľa postupu popísaného v literatúre (Chem. Pharm. Bull. 32., 2241 (1984)) .

2,74 g 1,3-dioxa-4-metyl-5-fenyl-cyklopenten-2-ónu, 3,32 g NBS a 0,0613 g AIBN sa varí cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0θ C, sfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi benzénu s cyklohexánom. Získa sa tak 1,5 g produktu. ¹H-NMR spektrum (CDCl-p (T) : 4,45 (s, 2H), 7,55 (m, 5H).

Časí. D : (1,3-dioxa-5-fenyl-cyklopenten-2-on-4-yl)metylester 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl- 4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Postupom uvedeným v príklade 1 sa z 0,3826 g 4-brómmetyl-1, 3-dioxa-5-fenyl-cyklopenten-2-ónu a 0,6588 g 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(N-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol -5 -karboxylovej kyseliny získa 0,220 g titulnej zlúčeniny.

Časti E : Príprava (1,3-dioxa-5-fenyl-cyklopenten-2-οη-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl] imidazol-5-karboxylovej kyseliny

Postupom uvedeným v príklade 1 sa z 0,22 g (1,3-dioxa-5-fenyl-cyklopenten-2-on-4-yl)metylesteru 4-etyl-2-propyl-l-[[2'-(N39

-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl))bifenyl-4-yl]metyl]imidazol boxylovej kyseliny získa 0,15 g titulnej zlúčeniny. gél, metanol/chloroform 1:9): 0,45.

Zlúčeniny z príkladov 1 až sú uvedené v tabuľke 1

Tabuľka 1 príklad

1	propyl	H	NMR
2	CH2N(CH3)2	H
3	CH2O2CCH3	H	NMR
4	CH2O2CCH(CH3)2	H	NMR
5	CH2O2CC(CH3)3	H	NMR
6	CH2O2CC(CH3)3	CH2O2CC(CH3)3	NMR
7	CH2O2COCH3	H	NMR
8	CH2O2COC(OCH3)(CH3)2	H
9	CH2O2COC(CH3)3	H	NMR
10	CH(CH3)O2CCH3	H	NMR
11	CH(CH3)O2COCH3	H	NMR
12	CH(CH3)O2COC(CH3)3 0	H	NMR
13	.0*0	H	NMR

O

14	. °o 0	H	NMR
15		H	TI-í

-5-kar (silika

Ďalšie príklady sú uvedené v tabuľke 2. Zlúčeniny z týchto príkladov je možné vyrábať podľa vyššie uvedených postupov.

Tabuľka 2

príklad	Rl	R2	R3	R<	R5	R6
16	Tet	H	Et	Et	CH2O2CC(CH3) 3	H
17	Tet	H	n-Pr	Et	CH2O2CC(CH3)3	H
18	Tet	H	n-Bu	Et	CH2O2CC(CH3) 3	r.
3_S	Tet	H	n-Pr	Et	CH2O2CC(CH3) 3	F
2G	Tet	H	n-Pr	C2f5	CH2O2CC(CH3)3	F
2 1	Tet	Et	n-Pr	C1	CH2O2COC(CH3)3	H
22	Tet	n-Pr	n-Bu	C1	CH2O2COC(CH3)3	K
23	Tet	OEt	n-Pr	C1	CH2O2COC(OCH3)(CH3)2	K
24	Tet	H	n-Bu	n-Pr	CH202C0CH(CH3)2	Me
25	Tet	H	n-Bu	n-Pr	CH2O2COCH(CH3)2	Me
Tet znamená	tetrazol

Angiotezín II (AII) dáva mnohé biologické odpovede (napr. vazokonštrikciu) stimuláciou svojich receptorov na bunkových membránach. Pre identifikáciu zlúčenín, akými sú antagonisti AII, ktorí sú schopní interagovať s AII receptorom, sa pre začiatočné testovanie používa test naviazania na receptor. Tento test sa uskutočňuje podľa známeho postupu (Chiu a kol.: Receptor 1, 33 (1990)). Stručne povedané, podiely čerstvo pripravenej príslušnej frakcie adrenálnej kôry krýs sa inkubujú s 0,05nM [¹²⁵I]AII a menia sa koncentrácie potenciálnych AII antagonistov v pufre Tris. Po hodinovej inkubácii sa reakcia ukončí pridaním studeného testovacieho pufru. Naviazaná a voľná rádioaktivita sa rýchlo oddelí filtrom zo sklenených vlákien. Zachytená rádioaktivita sa kvantitatívne vyhodnotí počítačom impulzov. Inhibičná koncentrácia (IC₅₀) potenciálnych AII antagonistov, ktorá udáva 50 % náhradu z celkového špecificky naviazaného [¹²⁵I]AII, je mierou afinity týchto zlúčenín k AII receptoru.

Použitím hore uvedenej testovacej metódy bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu majú aktivitu aspoň IC₅ < 10 uM, čo poukazuje a potvrdzuje aktivitu týchto zlúčenín ako efektívnych AII antagonistov. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3

príklad	väzba na receptor angiotenzínu II IC50 nM
2	100
5	2
6	20
7	3
9	6
10	20
11	4
12	5
13	3
14	3
15	6

Potenciálne hypertenzívne účinky zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť demonštrované podávaním týchto zlúčenín krysám, ktoré sú hypertenzívne ligáciou ľavej obličkovej artérie [Cangiano a kol.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 208, 310 (1979)] . Tento postup zvyšuje krvný tlak zvýšením produkcie renínu s nasledujúcim zvýšením hladín AII. Zlúčeniny sa podávajú intravenózne kanylou do jugulárnej žily tak, že sa podá celková dávka 10 mg/kg. Kanylou v karotickej artérii sa priamo meria arteriálny krvný tlak. Zaznamenáva sa snímačom tlaku a polygrafom. Hladiny krvného tlaku po liečení sa porovnajú s hladinami pred liečením, aby sa stanovil antihypertenzívny účinok zlúčenín.

«2

Podľa vyššie popísaného in vivo spôsobu bolo zistené, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú aktivitu (intravenóznu), ktorá je 10 alebo menej mg/kg, alebo aktivitu (orálnu), ktorá je 100 alebo menej mg/kg, čo dokladá a potvrdzuje vhodnosť týchto zlúčenín ako účinných činidiel na znižovanie krvného tlaku. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

príklady	orálny antihypertenzívny účinok u renálnych hypertenzívnych krýs - ED30 mg/kg
5	0,03
8	0,03
9	0,02
11	0,02
12	0,3
13	0,1
14	0,3
15	0,3

Zlúčeniny podľa vynálezu sa múžu podávať pri liečení -vysokého krvného tlaku (hypertenzie) akýmikoľvek spôsobmi, ktoré umožňujú kontakt aktívnej zložky s miestom pôsobenia v tele teplokrvného živočícha. Môže napríklad ísť o parenterálne podanie, t.j. subkutánne, intravenózne, intramuskulárne alebo intraperitoneál•ne. Výhodným je podávanie orálne.

Zlúčeniny sa ktoré sú dostupné môžu podávať akýmikoľvek známymi spôsobmi, pre použitie v súvislosti s farmaceutickými prostriedkami, či už ide o individuálne liečivé činidlá alebo v kombinácii s inými liečivými činidlami. Môžu sa podávať samostatne, zvyčajne sa však podávajú spolu s farmaceutickým nosičom, ktorý sa zvolí podľa daného spôsobu podávania a podľa štandardnej farmaceutickej praxe

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečenie vysokého krvného tlaku. Sú účinné aj na kontrolu akútneho a chronického mestnavého zlyhania srdca a angíny. Je možné očakávať, že tieto zlúčeniny budú vhodné aj pri liečení primárneho a sekundárneho hyperaldosteronizmu, obličkových ochorení, ako je diabetická nefropatia, glomerulonefritída, glomerulárna skleróza, nefrotický syndróm, hypertenzívna nefroskleróza, obličkové ochorenie v koncovom stupni. Používajú sa ' v obličkovej transplantačnej terapii, pri liečení renovaskulárneho vysokého krvného tlaku, sklerodermie, ľavej ventrikulárnej disfunkcie, systolickej a diastolickej disfunkcie, diabetickej retinopatie, pri liečbe vaskulárnych porúch, ako je migréna a Raynaudova choroba, pri profylaxii na minimalizovanie aterosklerotického procesu a neointimálnej hyperplazie s nasledujúcim angioplastickým alebo vaskulárnym poranením a na zabránenie nástupu diabetes typu II. Použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na tieto a podobné poruchy je odborníkom zrejmé.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné tiež pri liečení zvýšeného vnútroočného tlaku a pri zvýšení sietnicového krvného tlaku. Pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, sa môžu podávať ako typické farmaceutické prostriedky vo forme tabliet, toboliek, injektovateľných prostriedkov a podobne, ako miestne očné prípravky vo forme roztokov, mastí, vložiek, gélov a podobne. Farmaceutické prostriedky vyrobené na liečenie vnútroočného tlaku by mali obsahovať 0,1 až 15 % hmotn., s výhodou 0,5 až 2 % hmotn. zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Pre toto použitie sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať tiež v kombinácii s inými liečivami na liečenie glaukómu, vrátane inhibítorov cholínesterázy, ako je salicylát fyzostigmínu alebo demekariumbromid, parasympatomimetik, ako je nitrát pilokarpinu, β-adrenergických antagonistov, ako je maleinan timololu, adrenergických agonistov, ako je epinefrín a inhibítorov uhličitanových anhydráz, ako je MK-507.

Pojem teplokrvný živočích tak, ako sa tu 'tento pojem používa, predstavuje člena živočíšnej ríše s homeostatickým mechanizmom. Tento pojem zahrňuje cicavcov a vtáky.

Pri liečení vysokého krvného tlaku a vyššie uvedených klinických stavov sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu používať spolu s farmaceutickým nosičom v prostriedkoch, ako sú tabletky, tobolky a elixíry na orálne podávanie, čipky na rektálne užívanie, sterilné roztoky alebo suspenzie pre parenterálne alebo intramuskulárne podávanie a podobne. Zlúčeniny podľe tohto vynálezu sa môžu teplokrvnému živočíchovi, ktorý tcto liečenie potrebuje, podávať v dávkach, ktoré majú optimálnu farmaceutickú účinnosť. Aj keď sa dávka bude meniť u pacientov podľa povahy a nástupu ochorenia, hmotnosti pacienta, špeciálnej diéty, ktorú má pacient, súčasne prebiehajúceho liečenia a podľa ďalších faktorov, ktoré sú známe odborníkom, rozsah dávkovania bude obvykle medzi 1 a 1000 mg na pacienta na deň a môže sa podávať v jednej alebo .vo viacerých dávkach. Rozsah dávkovania bude obvykle 5 až 500 mg na pacienta na deň, výhodnejšie 5 až 300 mg na pacienta na deň.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať tiež v kombi- nácii s inými antihypertenzívmi a/alebo diuretikami. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa napríklad môžu podávať v kombinácii s diuretikami, akými je hydrochlórtiazid, chlórtiazid, chlórtalidon, metylchlórtiazid, furosemid, kyselina etakryncvá, triamteren, · amiloridový spironolaktón a atriopeptín, blokátcrmi vápenatých kanálikov, akými sú diltiazem, felodipín, nifedipín, amlopidín, nimodipín, isradipín, nitrendipín a verapamil, E-adrenergickými antagonistami, ako je timolol, stenolol, metoprclol, propa nolol, nadolol a pindolol, inhibítormi enzýmov konvertujúcich angiotenzín, akými sú enalapril, lisinopril, kaptopril, ramipril, quinapril a zofenopril, inhibítormi renínu, ako je AO69729, FK 906 a FK 744, alfa -adrenergickými antagonistami, ako je prazosin, doxazosin a terazosin, sympatoytikmi, ako je metyldopa, klonidin a guanabenz, inhibítormi atriopeptidázy (samotné alebo s

ΑΝΡ) , ako je UK-79300, antagonistami serotonínu,'· ako je ketanserín, agonistami receptoru Aj-adrenozínu, ako je CGS 22492C, agonistami draselných kanálikov, ako je pinacidil a kromakalim a rôznymi inými antihypertenzívnymi liečivami, vrátane reserpínu, minoxidilu, guanetidínu, hydrochloridu hydralazinku. nitroprusidu sodného a tiež v kombináciách hore uvedených liečiv Medzi kombinácie, ktoré sú vhodné na liečenie mestnavého zlyhania srdca, ďalej patria zlúčeniny podľa tohto vynálezu so stimulátormi srdcovej činnosti, aké je dobutamín a xamoterol a inhibítormi fosfodiesterázy, vrátane amrinónu a milrinónu.

Jednotlivé denné dávky týchto kombinácií sa môžu pohybovať v rozmedzí od 1/5 minimálne doporučených klinických dáviek do maximálne doporučených dáviek pre daný subjekt, ak sa podávajú ako jediná dávka. Na ilustráciu týchto kombinácií na jeden z antagonistov angiotenzínu II podľa tohto vynálezu klinicky účinný v množstve 5 až 500 mg na deň môže efektívne skombinovať s množstvom 1,0 až 500 mg na deň nasledujúcich zlúčenín v uvedenom rozmedzí dennej dávky .· hydrochlórtiazid (6 až 100 mg) , chlórtiazid (1250 až 500 mg), furosemid (5 až 80 mg), propanolol (10 až 480 mg), maleinan timololu (1 až 20 mg), metyldopa (125 až 2000 mg), felodipin (1 až 20 mg), nifedipin (5 až 120 mg), nitrendipin (5 až 60 mg) a diltiazem (30 až 540 mg). Účinnými kombináciami na reguláciu vysokého krvného tlaku u hypertenzívnycd pacientov sú tiež kombinácie troch liečiv, ako je hydrochlórtiazid (5 až 100 mg) s amiloridom (5 až 20 mg) a antagonistami angiotenzínu II podľa tohto vynálezu (1 až 500 mg) alebo hydrochlirtiazid (5 až 100 mg) s maleinanom timololu (5 až 60 mg) a antagonistami angiotenzínu II podľa tohto vynálezu (1 až 500 mg) alebo hydrochlórtiazid (5 až 200 mg) s nifedipinom (5 až 60 mg) a antagonistami angiotenzínu II podľa tohto vynálezu (1 až 500 mg). Tieto dávky môžu byť samozrejme upravené Lak, aby ua JeduuLllvú dávku ruzde lila na niekoľko denných dáviek a ďalej, ako to už oolo povedané, podľa povahy a nástupu ochorenia, hmotnosti pacienta, špeciálnej diéty a ďalších faktorov.

$6

Účinná zložka sa môže podávať orálne v pevných dávkových formách, ako sú tobolky, tabletky a prášky, alebo ·' kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže byť podávaná tiež parenterálne, v sterilných kvapalných dávkových formách.

Želatínové tobolky obsahujú účinnú zložku a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyselina stearová a podobné. Pri výrobe lisovaných tabliet ca môžu používať podobné riedidlá. Ako tabletky, tak i tobolky sa môžu vyrábať ako produkty s trvalým uvoľňovaním, čím sa zabezpečí kontinuálne uvoľňovanie liečiva mnoho hodín.

Lisované tabletky môžu byť potiahnuté filmom obsahujúcim cukor na maskovanie akejkoľvek nepríjemnej chute a na ochranu tabletky pred atmosférou. Môžu byť potiahnuté tiež enterosolventným poťahom, aby sa selektívne dezintegrovali v gastrointestinálnom trakte.

Kvapalné dávkové formy na orálne podávanie môžu obsahovať farbiace a ochuťovacie činidlá, aby sa zvýšila ich prijateľnosť pacientom.

Ako nosiče pre parenterálne roztoky sú obecne vhodnými voda, vhodný olej, soľný roztok, vodná dextróza (glukóza. a podobné cukorné roztoky a glykoly, akými sú propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podávanie obsahujú s výhodou vo vode rozpustnú soľ aktívnej zložky, vhodné stabilizačné činidlá , a ak je to nutné, pufrovacie látky. Vhodnými stŕibilizačnými činidlami sú antioxidačné činidlá, ako je hydrogénsiričitan sodný. siričitan sodný alebo kyselina askorbová, buď samotné alebo vo vzájomnej kombinácii. Používa sa tiež kyselina citrónová a jej soli a sodná soľ EDTA. Parenterálne roztoky môžu obsahovať tiež ochranné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propyl-parabén a chlórbutanol.

4VVhodné farmaceutické nosiče sú popísané v Rémington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol., čo je štandardný text, na ktorý sa v tejto oblasti odkazuje.

Vhodné farmaceutické dávkové formy na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť doložené nasledujúcimi príkladmi _:

Tobolky

Veľký počet jednotkových toboliek sa pripraví tak, že sa štandardné tobolky z tvrdej želatíny, pozostávajúce z dvoch častí, naplnia každá 100 mg práškovej účinnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.

Tobolky z mäkkej želatíny

Pripraví sa zmes účinnej zložky v jedlom oleji, ako je podzemnicový olej, olej zo semien bavlny alebo olivový olej. Táto zmes sa injekčné pozitívne výtlačnou pumpou plní do želatíny, takže sa vyrobia tobolky z mäkkej želatíny, ktoré obsahujú 100 mg účinnej zložky. Tieto tobolky sa premyjú a vysušia.

Tabletky

Veľký počet tabliet sa vyrába konvenčnými spôsobmi tak, že jednotlivá dávka obsahuje 100 mg účinnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Na zvýšenie chute alebo na oddialenie adsorpcie sa môžu použití vhodné poťahy tabliet.

Injektovateľné prostriedky

Parenterálny prostriedok vhodný na podávanie vo forme injekcie sa vyrobí tak, že sa mieša 1,5 % hmotn. účinnej zložky v 10 % (obj.) propylénglykolu. Tento roztok sa doplní na príslušný objem «8 vodou pre injekcie a sterilizuje sa.

Suspenzie

Vodná suspenzia na orálne podávanie sa vyrobí tak, aby každých 5 ml obsahovalo 100 mg jemne rozomletej účinnej zložky, 100 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g sorbitolu a 0,025 ml vanilínu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I :d v ktorom

   R¹ znamená skupinu -COOH alebo skupinu všeobecného vzorca N.

   <N ‘ -R¹⁶

   ZŇ N'

   R² znamená a) atóm vodíka, b) alkylovú skupín s 1 až 5 atómami uhlíka, c) alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, d) atóm halogénu, ako fluóru, chlóru, alebo e) fenylovú skupinu, n l

   R^J znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s
2. 2 až 5 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,

   R⁴ znamená a) atóm vodíka, b) atóm halogénu, ako chlóru, brómu, jódu, c) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo d) skupinu všeobecného vzorca C_VF_W, v ktorej v znamená číslo l až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1),

   R⁵ znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, b) alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, c) alkinylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, d) skupinu všeobecného vzorca -(CH2)pNR¹²R¹³, e) skupinu všeobecného vzorca-(CH2)_gCH(R⁷)_s,O₂CR⁸

   ΖΓΟ

   f) skupinu všeobecného vzorca

   g) skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)pCOORl⁸, h) skupinu všeobecného vzorca

   R⁸ znamená a) atóm vodíka, b) atóm halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, d) skupinu -OH, e) alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, f) skupinu -N02, g) skupinu -NR¹²R¹³, h) skupinu -N¹²COR¹⁵, i) skupinu -NR¹²COOR¹⁵, j) skupinu -S(0)rR¹⁴, v ktorej r znamená číslo 0, i alebo 2, k) skupinu -COOR¹⁵, 1) skupinu všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená 1 až (2v + i), m) skupinu všeobecného vzorca -OC_VF_W, v ktorej v znamená čísle 1 až
3. 3 a w znamená číslo 1 až (2v + l) alebo n) skupinu -CN,

   R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R⁸ znamená a) atóm vodíka, b) alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka prípadne substitovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) arylových skupín, v ktorých arylová skupina znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvomi substituentmi, ktoré sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až
4. 4 atómami uhlíka, skupiny -N0₂, skupiny -S(O)_r(alkylová skupina s
5. 5Ϊ

   1 až 5 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NŔ¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo l až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + i),

   R^ znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, b) skupinu všeobecného vzorca -C_VF_W, v ktorej v znamená číslo i až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), c) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) fenylových skupín alebo fenylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N0_?, skupiny -S(0)_r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVFW, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo i až (2v + i), iii) benzylových skupín alebo benzylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N02, skupiny -S (0) (alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR^l2R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skupiny všeobecného vzorca -CVF_W, v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo l až (2v + i),

   R¹⁰ znamená a) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N02, skupiny -S(0)r(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a skuzpiny všeobecného vzorca -CVF_W, v ktorej v znamená číslo i až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1), b) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -N0₂, skupiny -S(0)_r(alkylová skupina si až 4 atómami uhlíka), •SZ skupiny -OH, skupiny -NR¹²R¹³, skupiny -COOR¹⁵ a-skupiny všeobecného vzorca -C_VF_W, 'v ktorej v znamená číslo 1 až 3 a w znamená číslo 1 až (2v + 1),

   R¹¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

   R¹² a R¹³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu,

   R¹⁴ znamená skupinu CF₃, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami ? uhlíka alebo fenylovú skupinu, • R¹³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu -NR¹²R¹³,

   R¹⁶ znamená atóm vodíka alebo skupinu CH₂O₂CC(CH₃)₃, p znamená číslo 1 až 5, r znamená až číslo 2, s a s znamenajú až číslo 5 a t znamená číslo 0 alebo 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli s tým, že ak R⁴ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, ako chlóru, brómu, jódu, alebo skupinu CF3, potom R⁵ nemôže znamenať skupinu CH(CH3)O₂CR⁸, kde R⁸ znamená alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.

   t *' 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca'1 podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca n

   R znamená atóm vodíka,

   R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

   R⁵ znamená a) skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)_SCH(R⁷).

   (CH₂)_S,O₂CR⁸ alebo b) skupinu všeobecného vzorca

   S3 ο

   R⁹ znamená atóm vodíka,

   R⁷ znamená atóm vodíka,

   R® znamená a) atóm vodíka, b) alkoxyskupinu s l až 5 atómami uhlíka, c) alkylovú skupinvl s 1 až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka,

   R⁹ znamená a) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo b) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z i) alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) fenylových skupín alebo fenylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovej skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a skupiny -OH, iii) benzylových skupín alebo benzylových skupín substituovaných aspoň jedným substituentom, ktorý je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ako fluóru, chlórum, brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a skupiny -OH, p znamená číslo 1, s znamená číslo 1 a s znamená číslo 0.

   3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca

   R² znamená atóm vodíka,

   R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami Uhlíka,

   R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)_SCH(R⁷) (CH₂)_g,O₂CR⁸, r⁷ znamená atóm vodíka,

   R⁸ znamená a) alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo b) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka prípadne substituovanú skupinou pozostávajúcou z alkoxyskupín s 1 až 5 atómami uhlíka, p znamená číslo 1, s znamená číslo 1 a s' znamená číslo 0.

   4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je trimetylacetoxymetylester 4-etyl-2-propyl-l- [ [2'-(tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovéj kyseliny.

   5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je metoxykarbonyloxymetylester 4-etyl-2-propyl-1-[[2'- (tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny.
6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je terc. butoxykarbonyloxymetylester 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny.
7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca podľa nároku 1, ktorou je 1-(metoxykarbonyl) e tylester 4-etyl-2-propyl-1-[[2'-(tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny.
8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky efektívne množstvo zlúčeniny podľa hociktorého z nárokov l až 7.

   4* v
9. 9. Spôsob liečenia vysokého krvného tlaku u teplokrvného živočícha, vy zn ač u j ú c is at ý m, že sa tomuto živočíchovi orálne podáva terapeuticky efektívne množstvo zlúčeniny podl'a hociktorého z nárokov 1 až 7.
10. 10. Spôsob liečenia mestnavého zlyhania srdca u teplokrvného živočícha, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto živočíchovi orálne podáva terapeuticky efektívne množstvo ľ zlúčeniny podl'a hociktorého z nárokov l až 7.