JP2837139B2 - 耐糖能障害・異常の治療用及び予防用医薬剤 - Google Patents
耐糖能障害・異常の治療用及び予防用医薬剤Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は或る種の置換チアゾ
リジンジオン誘導体を活性成分として含む耐糖能障害・
異常(耐グルコース能障害・異常:impaired
glucosetolerance)の治療用又は予防
用医薬に関する。
リジンジオン誘導体を活性成分として含む耐糖能障害・
異常(耐グルコース能障害・異常:impaired
glucosetolerance)の治療用又は予防
用医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】ヨーロッパ特許公開第0008203,
0139421,0155845,0177353,0
193256,0207581及び0208420号明
細書は、チアゾリジンジオン誘導体に関しそれは低血糖
及び低脂血活性を有すると開示されている。ケム・フア
ーム・ブル.(Chem.Pharm.Bull.)3
0(10)3580〜3600は、又低血糖及び低脂血
活性を有する或るチアゾリジンジオン誘導体に関してい
る。
0139421,0155845,0177353,0
193256,0207581及び0208420号明
細書は、チアゾリジンジオン誘導体に関しそれは低血糖
及び低脂血活性を有すると開示されている。ケム・フア
ーム・ブル.(Chem.Pharm.Bull.)3
0(10)3580〜3600は、又低血糖及び低脂血
活性を有する或るチアゾリジンジオン誘導体に関してい
る。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】近年成人病として大き
な問題になっている耐糖(グルコース)能障害又はその
異常(impaired glucose toler
ance)を有効に治療するか又は予防することが出
来、しかも毒性がない薬剤の開発が非常に望まれる。
な問題になっている耐糖(グルコース)能障害又はその
異常(impaired glucose toler
ance)を有効に治療するか又は予防することが出
来、しかも毒性がない薬剤の開発が非常に望まれる。
【0004】
【課題を解決するための手段】或る種の新規な置換チア
ゾリジンジオン誘導体が耐糖能(耐グルコース能)の障
害又はその異常の治療及び予防のために優れた活性を示
し、しかも毒性がないことが驚くべきことに見い出され
た。
ゾリジンジオン誘導体が耐糖能(耐グルコース能)の障
害又はその異常の治療及び予防のために優れた活性を示
し、しかも毒性がないことが驚くべきことに見い出され
た。
【0005】従って、本発明によれば、式(I)、化5
【0006】
【化5】
【0007】〔式中、A1は下記式(a)、(b)又は
(c)、化6
(c)、化6
【0008】
【化6】
【0009】{式中、R4及びR5はそれぞれ独立して
水素、C1−12アルキル又はフェニルを表すかあるい
はR4とR5とは一緒になって、式(d)、化7
水素、C1−12アルキル又はフェニルを表すかあるい
はR4とR5とは一緒になって、式(d)、化7
【0010】
【化7】
【0011】(但し、R6及びR7はそれぞれ独立して
水素、ハロゲン、C1−12アルキル又はC1−12ア
ルコキシを表す)の部分を表し、そしてXは酸素又は硫
黄を表す}の部分を表し;
水素、ハロゲン、C1−12アルキル又はC1−12ア
ルコキシを表す)の部分を表し、そしてXは酸素又は硫
黄を表す}の部分を表し;
【0012】R1は水素原子、C1−12アルキル基、
アシル基又はベンジル基を表し;R2及びR3はそれぞ
れ水素を表すか又はR2とR3とは一緒になって結合を
表し;A2は式(e)、化8
アシル基又はベンジル基を表し;R2及びR3はそれぞ
れ水素を表すか又はR2とR3とは一緒になって結合を
表し;A2は式(e)、化8
【0013】
【化8】
【0014】(式中、R8及びR9はそれぞれ独立して
水素、ハロゲン、C 1−12 アルキル又はC1−12ア
ルコキシを表す)の部分を表し;そしてnは2〜6の範
囲の整数を表す〕
水素、ハロゲン、C 1−12 アルキル又はC1−12ア
ルコキシを表す)の部分を表し;そしてnは2〜6の範
囲の整数を表す〕
【0015】の化合物又はその互変異性体及び/又はそ
の製薬上許容しうる塩及び/又はそのような化合物の製
薬上許容しうる溶媒和物又はその塩を活性成分として含
むことを特徴とする、耐糖能障害又は異常(耐グルコー
ス能障害又は異常)の治療用又は予防用医薬剤が提供さ
れる。
の製薬上許容しうる塩及び/又はそのような化合物の製
薬上許容しうる溶媒和物又はその塩を活性成分として含
むことを特徴とする、耐糖能障害又は異常(耐グルコー
ス能障害又は異常)の治療用又は予防用医薬剤が提供さ
れる。
【0016】適切にはA1は前述の式(a)の部分を表
す。
す。
【0017】適切にはA1は前述の式(b)の部分を表
す。
す。
【0018】適切にはA1は前述の式(c)の部分を表
す。
す。
【0019】一つの望ましい様相においてR4及びR5
は一緒になって前記式(d)の部分を表す。
は一緒になって前記式(d)の部分を表す。
【0020】適当にはR6及びR7はそれぞれ独立して
水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを表す。
水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを表す。
【0021】望ましくはR6は水素を表す。望ましくは
R7は水素を表す。
R7は水素を表す。
【0022】好ましくはR6及びR7はともに水素を表
す。
す。
【0023】他の望ましい様相においてR4及びR5は
それぞれ独立して水素、アルキル又は置換又は未置換の
フェニル基を表しそしてさらに望ましくはR4及びR5
はそれぞれ独立して水素、アルキル又はフェニルを表
す。
それぞれ独立して水素、アルキル又は置換又は未置換の
フェニル基を表しそしてさらに望ましくはR4及びR5
はそれぞれ独立して水素、アルキル又はフェニルを表
す。
【0024】好ましくは式(a)の部分ではR4及びR
5は一緒になって式(d)の部分を表す。
5は一緒になって式(d)の部分を表す。
【0025】好ましくは式(b)又は(c)の部分では
R4及びR5はともに水素を表す。
R4及びR5はともに水素を表す。
【0026】部分A2に関する適当な置換基はハロゲ
ン、置換又は未置換のアルキル又はアルコキシを含む。
ン、置換又は未置換のアルキル又はアルコキシを含む。
【0027】好ましくはR8及びR9はそれぞれ水素を
表す。望ましくはXは酸素を表す。望ましくはXは硫黄
を表す。
表す。望ましくはXは酸素を表す。望ましくはXは硫黄
を表す。
【0028】一つの好ましい様相において、本発明にお
いて使用される好ましい化合物は式(II)、化9
いて使用される好ましい化合物は式(II)、化9
【0029】
【化9】
【0030】(式中A1,R1,R2,R3及びnは式
(I)に関して規定した通りでありそしてR8及びR9
は式(e)に関して規定した通りである)の式(I)の
範囲内に全部入る一群の化合物又はその互変異性体及び
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物である。
(I)に関して規定した通りでありそしてR8及びR9
は式(e)に関して規定した通りである)の式(I)の
範囲内に全部入る一群の化合物又はその互変異性体及び
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物である。
【0031】適当には、nは2,3又は4多くは2又は
3そして特に2の整数を表す。
3そして特に2の整数を表す。
【0032】適当にはR1は水素、アルキル、アシル特
にアセチル又はベンジルを表す。
にアセチル又はベンジルを表す。
【0033】好ましくはR1はメチル基を表す。
【0034】前述の如く式(I)の化合物は数種の互変
異性体の一つとして存在でき、そのすべては本発明に包
含される。本発明は個々の異性体でも又は異性体の混合
物でも、式(I)の化合物の異性体及びその製薬上許容
しうる塩(その任意の立体異性体を含む)のすべてを包
含することは理解されるだろう。
異性体の一つとして存在でき、そのすべては本発明に包
含される。本発明は個々の異性体でも又は異性体の混合
物でも、式(I)の化合物の異性体及びその製薬上許容
しうる塩(その任意の立体異性体を含む)のすべてを包
含することは理解されるだろう。
【0035】任意の複素環式基について適当な置換基は
以下の基よりなる群から選ばれた4個以内の置換基を含
む。アルキル、アルコキシ、アリール及びハロゲン又は
それらが結合している炭素原子と一緒になっている隣接
する炭素原子上の任意の2個の置換基(アリール基好ま
しくはベンゼン環を形成しそして前記の2個の置換基に
より示されるアリール基の炭素原子はそれ自体置換され
ていても又は未置換でもよい)。
以下の基よりなる群から選ばれた4個以内の置換基を含
む。アルキル、アルコキシ、アリール及びハロゲン又は
それらが結合している炭素原子と一緒になっている隣接
する炭素原子上の任意の2個の置換基(アリール基好ま
しくはベンゼン環を形成しそして前記の2個の置換基に
より示されるアリール基の炭素原子はそれ自体置換され
ていても又は未置換でもよい)。
【0036】本明細書で用いられるとき用語「ハロゲ
ン」は弗素、塩素、臭素及び沃素;好ましくは塩素に関
する。
ン」は弗素、塩素、臭素及び沃素;好ましくは塩素に関
する。
【0037】本明細書で用いられるとき用語「アルキ
ル」及び「アルコキシ」は12個以内の炭素原子を含む
直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖を有する基に関する。
ル」及び「アルコキシ」は12個以内の炭素原子を含む
直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖を有する基に関する。
【0038】適当なアルキル基はC1〜12アルキル基
特にC1〜6アルキル基例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソブチル又は
第三級ブチル基である。
特にC1〜6アルキル基例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソブチル又は
第三級ブチル基である。
【0039】適当な製薬上許容しうる塩はチアゾリジン
ジオン部分の塩そして適切ならばカルボキシ基の塩を含
む。
ジオン部分の塩そして適切ならばカルボキシ基の塩を含
む。
【0040】チアゾリジンジオン部分の適当な製薬上許
容しうる塩は金属塩特にアルカリ金属塩例えばリチウ
ム、ナトリウム及びカリウム塩を含む。
容しうる塩は金属塩特にアルカリ金属塩例えばリチウ
ム、ナトリウム及びカリウム塩を含む。
【0041】カルボキシ基の適当な製薬上許容しうる塩
は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナ
トリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカル
シウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換アン
モニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン例えば2−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)−ア
ミン又はトリ−(2−ヒドロキシエチル)−アミン、シ
クロアルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとの
もの、又はプロカイン、ジベンジルピペリジン、N−ベ
ンジル−β−フエネチルアミン、デヒドロアビエチルア
ミン、N,N1−ビスデヒドロアビエチルアミン、グル
カミン、N−メチルグルカミン又はピリジン型例えばピ
リジン、コリジン又はキノリンの塩基とのものを含む。
は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナ
トリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカル
シウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換アン
モニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン例えば2−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)−ア
ミン又はトリ−(2−ヒドロキシエチル)−アミン、シ
クロアルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとの
もの、又はプロカイン、ジベンジルピペリジン、N−ベ
ンジル−β−フエネチルアミン、デヒドロアビエチルア
ミン、N,N1−ビスデヒドロアビエチルアミン、グル
カミン、N−メチルグルカミン又はピリジン型例えばピ
リジン、コリジン又はキノリンの塩基とのものを含む。
【0042】適当な製薬上許容しうる溶媒和物は水和物
を含む。
を含む。
【0043】本発明に使用される化合物は、式(II
I)、化10
I)、化10
【0044】
【化10】
【0045】〔式中R2,R3及びA2は式(I)に関
して規定した通りでありRaは式(f)、化11
して規定した通りでありRaは式(f)、化11
【0046】
【化11】
【0047】(式中R1,A1及びnは式(I)に関し
て規定した通りである)の部分に転化しうる部分であ
る〕の化合物とRaを該部分(f)に転化できる適切な
試薬とを反応させ、次にもし必要ならば1種以上の下記
の任意の工程:
て規定した通りである)の部分に転化しうる部分であ
る〕の化合物とRaを該部分(f)に転化できる適切な
試薬とを反応させ、次にもし必要ならば1種以上の下記
の任意の工程:
【0048】(i)式(I)の化合物を式(I)の他の
化合物に転化する工程;
化合物に転化する工程;
【0049】(ii)式(I)の化合物の製薬上許容し
うる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を造る
工程; を行うことよりなる式(I)の化合物又はその互変異性
体及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製
薬上許容しうる水和物を製造する方法によって提供され
る。
うる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を造る
工程; を行うことよりなる式(I)の化合物又はその互変異性
体及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製
薬上許容しうる水和物を製造する方法によって提供され
る。
【0050】適当にはRaはR1HN−(CH2)n−
O−(式中R1及びnは式(I)に関して規定した通り
である)を表す。
O−(式中R1及びnは式(I)に関して規定した通り
である)を表す。
【0051】適当にはRaがR1HN−(CH2)n−
O−のときRaを部分(f)へ転化できる適切な試薬は
(IV)、化12
O−のときRaを部分(f)へ転化できる適切な試薬は
(IV)、化12
【0052】
【化12】A1−Rx (IV)
【0053】(式中A1は式(I)に関して規定した通
りでありRxは脱離基を表す)の化合物である。
りでありRxは脱離基を表す)の化合物である。
【0054】適当な脱離基Rxはハロゲン原子好ましく
は塩素又は臭素原子又はチオアルキル基例えばチオメチ
ル基を含む。
は塩素又は臭素原子又はチオアルキル基例えばチオメチ
ル基を含む。
【0055】式(III)の化合物と適切な試薬との間
の反応は式(III)の特別な化合物及び選ばれた試薬
に適した条件下で行うことができ;従って例えば式(I
II)(式中RaはR1HN−(CH2)n−O−を表
す)の化合物と式(IV)の化合物との間の上述の反応
は0〜60℃の範囲の温度で任意の適切な溶媒例えばテ
トラヒドロフラン中で行うことができる。
の反応は式(III)の特別な化合物及び選ばれた試薬
に適した条件下で行うことができ;従って例えば式(I
II)(式中RaはR1HN−(CH2)n−O−を表
す)の化合物と式(IV)の化合物との間の上述の反応
は0〜60℃の範囲の温度で任意の適切な溶媒例えばテ
トラヒドロフラン中で行うことができる。
【0056】式(III)の化合物は式(V)、化13
【0057】
【化13】
【0058】(式中A2は式(I)の化合物に関して規
定した通りでありRbは部分Ra又は部分Raに転化で
きる部分である)の化合物から、式(V)の化合物と
2,4−チアゾリジンジオンとを反応させ; そして次にもし必要ならば1種以上の下記の任意の工
程:
定した通りでありRbは部分Ra又は部分Raに転化で
きる部分である)の化合物から、式(V)の化合物と
2,4−チアゾリジンジオンとを反応させ; そして次にもし必要ならば1種以上の下記の任意の工
程:
【0059】(i)式(III)(式中R2及びR3が
一緒になって結合を表す)の化合物を式(III)(式
中R2及びR3はそれぞれ水素を表す)の化合物に還元
する工程;
一緒になって結合を表す)の化合物を式(III)(式
中R2及びR3はそれぞれ水素を表す)の化合物に還元
する工程;
【0060】(ii)部分Rbを部分Raへ転化する工
程; を行うことにより製造される。
程; を行うことにより製造される。
【0061】式(V)の化合物と2,4−チアゾリジン
ジオンとの間の反応はもち論式(V)の化合物の性質に
適した条件下で行われ、一般に反応は溶媒例えばトルエ
ン中で適当には高温度例えば溶媒の還流温度でそして好
ましくは適当な触媒例えばピペリジニウムアセテート又
はベンゾエートの存在下で行われる。望ましくは式
(V)の化合物と2,4−チアゾリジンジオンとの反応
において反応中に生成する水は例えばデイーン・アンド
・スターク装置により反応混合物から除去される。
ジオンとの間の反応はもち論式(V)の化合物の性質に
適した条件下で行われ、一般に反応は溶媒例えばトルエ
ン中で適当には高温度例えば溶媒の還流温度でそして好
ましくは適当な触媒例えばピペリジニウムアセテート又
はベンゾエートの存在下で行われる。望ましくは式
(V)の化合物と2,4−チアゾリジンジオンとの反応
において反応中に生成する水は例えばデイーン・アンド
・スターク装置により反応混合物から除去される。
【0062】RaがR1HN−(CH2)n−O−を表
すときRbに関する適当な基はヒドロキシル基である。
すときRbに関する適当な基はヒドロキシル基である。
【0063】部分Rbは任意の適当な手段により部分R
aに転換でき例えばRbがヒドロキシル基を表しRaが
R1HN−(CH2)n−O−を表すとき適切な転化は
式(VA)、化14
aに転換でき例えばRbがヒドロキシル基を表しRaが
R1HN−(CH2)n−O−を表すとき適切な転化は
式(VA)、化14
【0064】
【化14】
【0065】(式中R2,R3及びA2は式(I)に関
して規定した通りでありRzは水素又は窒素保護基であ
る)
して規定した通りでありRzは水素又は窒素保護基であ
る)
【0066】の化合物を式(VI)、化15
【0067】
【化15】 R1NRx (CH2)n−OH (VI)
【0068】(式中R1及びnは式(I)に関して規定
した通りでありRxは水素又は窒素保護基である)
した通りでありRxは水素又は窒素保護基である)
【0069】の化合物により適当なカップリング剤の存
在下にカップリングし;そして次にもし必要ならば1種
以上の下記の任意の工程:
在下にカップリングし;そして次にもし必要ならば1種
以上の下記の任意の工程:
【0070】(i)式(III)(式中R2及びR3は
一緒になって結合を表す)の化合物を式(III)(式
中R2及びR3はそれぞれ水素を表す)の化合物に還元
する工程;
一緒になって結合を表す)の化合物を式(III)(式
中R2及びR3はそれぞれ水素を表す)の化合物に還元
する工程;
【0071】(ii)任意の窒素保護基を除去する工
程;
程;
【0072】を行うことにより行われる。
【0073】式(VA)及び(VI)の化合物間のカッ
プリング反応用の適当なカップリング剤はジエチルアゾ
ジカルボキシレート及びトリフェニルホスフインにより
提供される。カップリング反応は低温度〜中程度の温度
で任意の適当な溶媒中で例えば0〜60℃の範囲の温度
でテトラヒドロフラン中で行うことができる。
プリング反応用の適当なカップリング剤はジエチルアゾ
ジカルボキシレート及びトリフェニルホスフインにより
提供される。カップリング反応は低温度〜中程度の温度
で任意の適当な溶媒中で例えば0〜60℃の範囲の温度
でテトラヒドロフラン中で行うことができる。
【0074】式(VA)の化合物の製造の一つの例は特
別な式(VII)、化16
別な式(VII)、化16
【0075】
【化16】
【0076】(式中A2は式(I)に関して規定した通
りでありR11はヒドロキシル基又は保護されたヒドロ
キシル基を表す)の式(V)内に入る化合物を2,4−
チアゾリジンジオンと反応させ次にもし必要ならば任意
の保護基を除去することである。
りでありR11はヒドロキシル基又は保護されたヒドロ
キシル基を表す)の式(V)内に入る化合物を2,4−
チアゾリジンジオンと反応させ次にもし必要ならば任意
の保護基を除去することである。
【0077】好ましくはR11はベンジルオキシ基を表
す。
す。
【0078】式(VII)の化合物及び2,4−チアゾ
リジンジオン間の反応の適当な条件は式(V)の化合物
及び2,4−チアゾリジンジオン間の反応に関して前述
したものである。
リジンジオン間の反応の適当な条件は式(V)の化合物
及び2,4−チアゾリジンジオン間の反応に関して前述
したものである。
【0079】式(IV)、(VI)及び(VII)の化
合物は周知の化合物であるか又は周知の化合物を製造す
るのに用いられるのと同様な方法を用いて製造されるか
の何れかである。
合物は周知の化合物であるか又は周知の化合物を製造す
るのに用いられるのと同様な方法を用いて製造されるか
の何れかである。
【0080】任意の前述の反応における適当な保護基は
当業者が従来用いているものである。従って例えば適当
な窒素保護基はベンジル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基でありそして適当なヒドロキシル保護基はベンジル
基である。
当業者が従来用いているものである。従って例えば適当
な窒素保護基はベンジル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基でありそして適当なヒドロキシル保護基はベンジル
基である。
【0081】このような保護基の形成及び除去法は保護
される分子に適切な従来の方法である。従って例えばR
11がベンジルオキシ基を表すときこのような基は式
(VII)(式中R11はヒドロキシル基である)の適
切な化合物をベンジルハライド例えばベンジルプロミド
により処理し次に必要ならばベンジル基を温和なエーテ
ル開裂試薬例えばトリメチルシリルヨーダイドを用いて
好都合に除去することにより製造できる。
される分子に適切な従来の方法である。従って例えばR
11がベンジルオキシ基を表すときこのような基は式
(VII)(式中R11はヒドロキシル基である)の適
切な化合物をベンジルハライド例えばベンジルプロミド
により処理し次に必要ならばベンジル基を温和なエーテ
ル開裂試薬例えばトリメチルシリルヨーダイドを用いて
好都合に除去することにより製造できる。
【0082】式(I)の化合物又はその互変異性体及び
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物又は式(VIII)、化17
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物又は式(VIII)、化17
【0083】
【化17】
【0084】(式中R1,A1,A2及びnは式(I)
に関して規定した通りである)の化合物と2,4−チア
ゾリジンジオンとを反応させ;次にもし必要ならば1種
以上の下記の任意の工程:
に関して規定した通りである)の化合物と2,4−チア
ゾリジンジオンとを反応させ;次にもし必要ならば1種
以上の下記の任意の工程:
【0085】(i)式(I)の化合物を式(I)の他の
化合物に転化する工程;
化合物に転化する工程;
【0086】(ii)式(I)の化合物の製薬上許容し
うる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造
する工程; を行うことにより製造できる。
うる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造
する工程; を行うことにより製造できる。
【0087】式(VIII)及び2,4−チアゾリジン
ジオン間の反応は適当には式(V)の化合物及び2,4
−チアゾリジンジオン間の反応に用いられるのと同様な
条件下で行うことができる。
ジオン間の反応は適当には式(V)の化合物及び2,4
−チアゾリジンジオン間の反応に用いられるのと同様な
条件下で行うことができる。
【0088】式(VIII)の化合物は式(IX)、化
18
18
【0089】
【化18】
【0090】(式中A2は式(I)に関して規定した通
りでありRaは式(III)に関して規定した通りであ
る)の化合物とRaを前記の部分(f)に転化できる適
切な試薬とを反応させることにより製造される。
りでありRaは式(III)に関して規定した通りであ
る)の化合物とRaを前記の部分(f)に転化できる適
切な試薬とを反応させることにより製造される。
【0091】Raの適当な基は式(III)の化合物に
関して前述したものを含む。従ってRaは前記のR1H
N−(CH2)n−O−を表し従って式(IX)の適切
な化合物は前記の式(IV)の試薬と反応して式(VI
II)の必要な化合物を提供することができる。
関して前述したものを含む。従ってRaは前記のR1H
N−(CH2)n−O−を表し従って式(IX)の適切
な化合物は前記の式(IV)の試薬と反応して式(VI
II)の必要な化合物を提供することができる。
【0092】式(IX)の化合物及び適切な試薬間の反
応に関する適当な反応条件は前記の適切な試薬による化
合物(III)の製造に関して前述したものを含むこと
ができる。
応に関する適当な反応条件は前記の適切な試薬による化
合物(III)の製造に関して前述したものを含むこと
ができる。
【0093】好ましくは式(IX)の化合物についてR
aは脱離基特に弗素原子を表す。Raが脱離基好ましく
は弗素原子を表すとき特別に適切な試薬は式(X)、化
19
aは脱離基特に弗素原子を表す。Raが脱離基好ましく
は弗素原子を表すとき特別に適切な試薬は式(X)、化
19
【0094】
【化19】
【0095】(式中R1,A1及びnは式(I)に関し
て規定した通りである)の化合物である。
て規定した通りである)の化合物である。
【0096】式(IX)及び(X)の化合物間の反応は
任意の適切な条件例えば溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシド中で高温度例えば100〜
150℃の範囲で適当には塩基例えば水素化ナトリウム
又は炭酸カリウムの存在下で行うことができる。
任意の適切な条件例えば溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシド中で高温度例えば100〜
150℃の範囲で適当には塩基例えば水素化ナトリウム
又は炭酸カリウムの存在下で行うことができる。
【0097】式(IX)の化合物においてRaはヒドロ
キシル基を表すことができる。
キシル基を表すことができる。
【0098】式(IX)の化合物においてRaがヒドロ
キシル基を表すとき特に適切な試薬は前述の式(X)の
化合物又は式(XA)、化20
キシル基を表すとき特に適切な試薬は前述の式(X)の
化合物又は式(XA)、化20
【0099】
【化20】
【0100】(式中A1,R1及びnは式(X)に関し
て規定した通りでありRyはトシレート又はメシレート
基を表す)の化合物である。
て規定した通りでありRyはトシレート又はメシレート
基を表す)の化合物である。
【0101】式(IX)(式中Raはヒドロキシル基で
ある)の化合物及び前述の式(X)の試薬間の反応は適
当には非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で
低温から中程度の温度例えば外界温度で好ましくはカッ
プリング剤例えばトリフェニルホスフイン及びジエチル
アゾジカルボキシレートにより提供されるものの存在下
で行うことができる。
ある)の化合物及び前述の式(X)の試薬間の反応は適
当には非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で
低温から中程度の温度例えば外界温度で好ましくはカッ
プリング剤例えばトリフェニルホスフイン及びジエチル
アゾジカルボキシレートにより提供されるものの存在下
で行うことができる。
【0102】式(IX)(式中Raはヒドロキシル基で
ある)の化合物及び前述の式(XA)の試薬間の反応は
非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で低温
度から高温度例えば50〜120℃の範囲で好ましくは
塩基例えば水素化ナトリウムの存在下で行うことができ
る。
ある)の化合物及び前述の式(XA)の試薬間の反応は
非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で低温
度から高温度例えば50〜120℃の範囲で好ましくは
塩基例えば水素化ナトリウムの存在下で行うことができ
る。
【0103】式(XA)の化合物は溶媒例えばピリジン
の中でトシルハライド又はメシルハイドの何れかとの反
応により式(X)の対応する化合物から製造できる。
の中でトシルハライド又はメシルハイドの何れかとの反
応により式(X)の対応する化合物から製造できる。
【0104】式(IX)の化合物は周知の化合物である
か又は周知の化合物を製造するのに用いられるのと同じ
方法により製造される化合物であり例えば4−フルオロ
ベンズアルデヒド及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド
は周知の市販の化合物である。
か又は周知の化合物を製造するのに用いられるのと同じ
方法により製造される化合物であり例えば4−フルオロ
ベンズアルデヒド及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド
は周知の市販の化合物である。
【0105】式(X)の試薬は前述の式(IV)の化合
物と前述の式(VI)の化合物とを反応させ次にもし必
要ならば適切な従来の条件を用いて任意の窒素保護基を
除去することにより製造できる。
物と前述の式(VI)の化合物とを反応させ次にもし必
要ならば適切な従来の条件を用いて任意の窒素保護基を
除去することにより製造できる。
【0106】式(IV)及び(VI)の化合物間の反応
は任意の適当な条件例えば溶媒例えば非プロトン性溶媒
例えばテトラヒドロフラン中で低温度から中程度の温度
例えば0〜60℃の範囲の温度で行われる。
は任意の適当な条件例えば溶媒例えば非プロトン性溶媒
例えばテトラヒドロフラン中で低温度から中程度の温度
例えば0〜60℃の範囲の温度で行われる。
【0107】望ましくはR1が水素を表すとき反応は溶
媒として式(VI)の化合物を用い低温度から高温度で
適当には高温度例えば100〜170℃の範囲で行われ
る。
媒として式(VI)の化合物を用い低温度から高温度で
適当には高温度例えば100〜170℃の範囲で行われ
る。
【0108】式(I)の化合物を式(I)の他の化合物
に転化する方法は下記の転化を含む。
に転化する方法は下記の転化を含む。
【0109】(a)式(I)(式中R2及びR3が一緒
になって結合を表す)の化合物を式(I)(式中R2及
びR3がそれぞれ水素を表す)の化合物へ還元する方
法、及び
になって結合を表す)の化合物を式(I)(式中R2及
びR3がそれぞれ水素を表す)の化合物へ還元する方
法、及び
【0110】(b)一つの基R1を他の基R1へ転化す
る方法。
る方法。
【0111】式(I)の化合物の式(I)の他の化合物
への転化は任意の適切な従来のやり方を用いて行うこと
ができる。
への転化は任意の適切な従来のやり方を用いて行うこと
ができる。
【0112】前述の転化(a)の適当な還元方法は接触
還元又は金属/溶媒還元系の使用を含む。
還元又は金属/溶媒還元系の使用を含む。
【0113】接触還元で用いられる適当な触媒は炭素上
パラジウム触媒好ましくは木炭上10%パラジウム触媒
であり還元は溶媒例えばジオキサン中で適当には外界温
度で行われる。
パラジウム触媒好ましくは木炭上10%パラジウム触媒
であり還元は溶媒例えばジオキサン中で適当には外界温
度で行われる。
【0114】適当な金属/溶媒還元系はメタノール中の
マグネシウムを含む。
マグネシウムを含む。
【0115】式(III)(式中R2及びR3が一緒に
なって結合を表す)の化合物の式(III)(式中R2
及びR3はそれぞれ水素を表す)の化合物への前述の還
元は式(I)の化合物の転化(a)において前述したの
と同様な条件下で行うことができる。
なって結合を表す)の化合物の式(III)(式中R2
及びR3はそれぞれ水素を表す)の化合物への前述の還
元は式(I)の化合物の転化(a)において前述したの
と同様な条件下で行うことができる。
【0116】前述の転化(b)において一つの基R1の
他の基R1への適当な転化は基R1(水素を表す)の基
R1(アシル基を表す)への転化を含む。
他の基R1への適当な転化は基R1(水素を表す)の基
R1(アシル基を表す)への転化を含む。
【0117】式(I)(式中R1は水素を表す)の化合
物の式(I)(式中R1はアシルを表す)の化合物への
転化は任意の適切な従来のアシル化法を用いて例えば式
(I)の適切に保護された化合物をアシル化剤により処
理することにより行うことができる。例えば無水酢酸は
式(I)(式中R1はアセチルである)の化合物を製造
するのに用いられる。
物の式(I)(式中R1はアシルを表す)の化合物への
転化は任意の適切な従来のアシル化法を用いて例えば式
(I)の適切に保護された化合物をアシル化剤により処
理することにより行うことができる。例えば無水酢酸は
式(I)(式中R1はアセチルである)の化合物を製造
するのに用いられる。
【0118】前述の転化(a)及び(b)において式
(I)の化合物の任意の反応性基は必要ならば従来の化
学的方法により保護されうることは理解されるだろう。
(I)の化合物の任意の反応性基は必要ならば従来の化
学的方法により保護されうることは理解されるだろう。
【0119】適切ならば式(I)の化合物の異性体及び
その製薬上許容しうる塩は従来の化学的方法を用いて個
々の異性体として製造できる。
その製薬上許容しうる塩は従来の化学的方法を用いて個
々の異性体として製造できる。
【0120】前述のように本発明の化合物は有用な治療
的性質を有するものとして示される。
的性質を有するものとして示される。
【0121】式(I)の化合物又はその互変異性体及び
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物はそれ自体投与されるか又は好ましく
は製薬上許容しうる担体をも含む製薬上組成物として投
与できる。
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物はそれ自体投与されるか又は好ましく
は製薬上許容しうる担体をも含む製薬上組成物として投
与できる。
【0122】本明細書で用いるとき用語「製薬上許容し
うる」とはヒト及び動物の両方の用途のための化合物、
組成物及び成分を包含し例えば用語「製薬上許容しうる
塩」は動物薬として許容しうる塩を含む。
うる」とはヒト及び動物の両方の用途のための化合物、
組成物及び成分を包含し例えば用語「製薬上許容しうる
塩」は動物薬として許容しうる塩を含む。
【0123】組成物はもし所望ならば使用のための手書
き又は印刷された能書を付したパックの形である。
き又は印刷された能書を付したパックの形である。
【0124】通常、本発明の医薬剤は経口投与用に適合
されることが出来るが他の経路例えば注射及び経皮吸収
による投与用の医薬剤も又考えられる。
されることが出来るが他の経路例えば注射及び経皮吸収
による投与用の医薬剤も又考えられる。
【0125】経口投与用の特に適した医薬剤は単位投与
の形例えば錠剤及びカプセルである。他の固定した単位
投与の形例えばパックで提供される粉末も又用いられ
る。
の形例えば錠剤及びカプセルである。他の固定した単位
投与の形例えばパックで提供される粉末も又用いられ
る。
【0126】従来の製薬上の実地に従って担体は希釈
剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味料
又は他の従来の添加物を含むことができる。
剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味料
又は他の従来の添加物を含むことができる。
【0127】代表的な担体は例えば微結晶セルロース、
澱粉、ナトリウム澱粉グリコラート、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、ナトリウムラウリルサルフェート又は砂糖を含
む。
澱粉、ナトリウム澱粉グリコラート、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、ナトリウムラウリルサルフェート又は砂糖を含
む。
【0128】最も適当には医薬剤は単位の投与の形で処
方されよう。このような単位投与物は通常、0.1〜1
000mgさらに通常0.1〜500mgさらに特に
0.1〜250mgの範囲の量の活性成分を含むだろ
う。
方されよう。このような単位投与物は通常、0.1〜1
000mgさらに通常0.1〜500mgさらに特に
0.1〜250mgの範囲の量の活性成分を含むだろ
う。
【0129】好都合には活性成分は前述の製薬組成物と
して投与されそしてそれは本発明の特別な態様を形成す
る。
して投与されそしてそれは本発明の特別な態様を形成す
る。
【0130】耐糖能障害又は異常のヒトの治療又は予防
において一般式(I)の化合物又はその互変異性体及び
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物は1日当り1〜6回前述のような投与
物で摂取されて70kgの成人に対する1日当りの全投
与量は一般に0.1〜6000mgさらに普通には約1
〜1500mgの範囲であろう。
において一般式(I)の化合物又はその互変異性体及び
/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許
容しうる溶媒和物は1日当り1〜6回前述のような投与
物で摂取されて70kgの成人に対する1日当りの全投
与量は一般に0.1〜6000mgさらに普通には約1
〜1500mgの範囲であろう。
【0131】ヒト以外の哺乳動物特にイヌの治療及び/
又は予防において活性成分は経口で通常1日1〜2回で
そして約0.025mg/kg〜25mg/kg例えば
0.1mg/kg〜20mg/kgの範囲の量で投与で
きる。同様な投与のやり方はヒト以外の哺乳動物の治療
及び/又は予防に適している。
又は予防において活性成分は経口で通常1日1〜2回で
そして約0.025mg/kg〜25mg/kg例えば
0.1mg/kg〜20mg/kgの範囲の量で投与で
きる。同様な投与のやり方はヒト以外の哺乳動物の治療
及び/又は予防に適している。
【0132】
【発明の実施の形態】下記の参考例及び製造例は本発明
に用いる化合物の製造する方法の具体例を説明する。
に用いる化合物の製造する方法の具体例を説明する。
【0133】参考例1: 4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾチアゾリ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化21
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化21
【0134】
【化21】
【0135】無水炭酸カリウム(2g)を含むジメチル
スルホキシド(50ml)中の4−フルオロベンズアル
デヒド(1.5g)及び2−〔N−メチル−N−(2−
ベンゾチアゾリル)アミノ〕エタノール(2.4g)の
混合物を24時間100℃で攪拌した。混合物を室温に
冷却し水(300ml)に加えた。水溶液をジエチルエ
ーテル(2×300ml)により抽出した。有機抽出物
を塩水(1×300ml)により洗い乾燥(MgS
O4)し濾過し蒸発乾固した。表題化合物がジクロロメ
タン中1%メタノールのシリカゲルのクロマトグラフィ
ー後ワックス状の固体として得られた。
スルホキシド(50ml)中の4−フルオロベンズアル
デヒド(1.5g)及び2−〔N−メチル−N−(2−
ベンゾチアゾリル)アミノ〕エタノール(2.4g)の
混合物を24時間100℃で攪拌した。混合物を室温に
冷却し水(300ml)に加えた。水溶液をジエチルエ
ーテル(2×300ml)により抽出した。有機抽出物
を塩水(1×300ml)により洗い乾燥(MgS
O4)し濾過し蒸発乾固した。表題化合物がジクロロメ
タン中1%メタノールのシリカゲルのクロマトグラフィ
ー後ワックス状の固体として得られた。
【0136】1H NMR δ(CDCl3) 3.2(3H,s);3.8(2H,t);4.2(2
H,t);6.8−7.8(8H,コンプレックス);
9.8(1H,s).
H,t);6.8−7.8(8H,コンプレックス);
9.8(1H,s).
【0137】参考例2 2−〔N−メチル−N−(2−ベンゾチアゾリル)アミ
ノ〕エタノール 、化22
ノ〕エタノール 、化22
【0138】
【化22】
【0139】2−クロロベンゾチアゾール(8.5g)
及び2−メチルアミノエタノール(20ml)の混合物
を18時間シールしたガラス張りのステンレス鋼反応容
器中で加圧下120℃で加熱した。冷却後油を水(10
0ml)に加えジクロロメタン(2×100ml)によ
り抽出し有機抽出物を乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発
乾固した。ジクロロメタン中2.5%メタノール中のシ
リカゲルのクロマトグラフィーに残存油をかけてさらに
精製することなく参考例1に用いた表題化合物を得た。
及び2−メチルアミノエタノール(20ml)の混合物
を18時間シールしたガラス張りのステンレス鋼反応容
器中で加圧下120℃で加熱した。冷却後油を水(10
0ml)に加えジクロロメタン(2×100ml)によ
り抽出し有機抽出物を乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発
乾固した。ジクロロメタン中2.5%メタノール中のシ
リカゲルのクロマトグラフィーに残存油をかけてさらに
精製することなく参考例1に用いた表題化合物を得た。
【0140】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.15(3H,s);3.4−4.0(4H,m);
4.7(1H,ブロードs,D2Oとの交換);6.8
−7.6(4H,コンプレックス).
4.7(1H,ブロードs,D2Oとの交換);6.8
−7.6(4H,コンプレックス).
【0141】参考例3 4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化23
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化23
【0142】
【化23】
【0143】乾燥テトラヒドロフラン(150ml)中
の2−〔N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリル)ア
ミノ〕エタノール(9.6g)、トリフェニルホスフイ
ン(13.1g)及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド
(6.1g)の溶液に室温で攪拌しつつ窒素の雰囲気下
乾燥テトラヒドロフラン(30ml)中のジエチルアゾ
ジカルボキシレート(9.0g)の溶液を滴下した。溶
液を室温で1晩攪拌し次に溶媒を減圧下除去した。残渣
をジエチルエーテル(300ml)に溶解し濾過しエー
テル溶液を希水酸化ナトリウム溶液(200ml)、飽
和塩水(200ml)により洗い乾燥(MgSO4)し
濾過し溶媒を蒸発させた。表題化合物(mp 97〜9
8℃)をジクロロメタンにより溶離するシリカゲルのク
ロマトグラフィー後得た。
の2−〔N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリル)ア
ミノ〕エタノール(9.6g)、トリフェニルホスフイ
ン(13.1g)及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド
(6.1g)の溶液に室温で攪拌しつつ窒素の雰囲気下
乾燥テトラヒドロフラン(30ml)中のジエチルアゾ
ジカルボキシレート(9.0g)の溶液を滴下した。溶
液を室温で1晩攪拌し次に溶媒を減圧下除去した。残渣
をジエチルエーテル(300ml)に溶解し濾過しエー
テル溶液を希水酸化ナトリウム溶液(200ml)、飽
和塩水(200ml)により洗い乾燥(MgSO4)し
濾過し溶媒を蒸発させた。表題化合物(mp 97〜9
8℃)をジクロロメタンにより溶離するシリカゲルのク
ロマトグラフィー後得た。
【0144】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.30(3H,s);3.85(2H,t);4.3
0(2H,t);6.80−7.85(8H,コンプレ
ックス);9.85(1H,s).
0(2H,t);6.80−7.85(8H,コンプレ
ックス);9.85(1H,s).
【0145】参考例4 2−〔N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリル)アミ
ノ〕エタノール 、化24
ノ〕エタノール 、化24
【0146】
【化24】
【0147】乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の
2−クロロベンゾキサゾール(15.4g)の溶液を大
気中の水分から保護ししかも攪拌しつつ乾燥テトラヒド
ロフラン(100ml)中の2−メチルアミノエタノー
ル(15.0g)の氷冷溶液に滴下した。混合物を1時
間0℃で攪拌し放置して室温に加温しそしてさらに2時
間攪拌した。溶媒を減圧下除去し生成物を酢酸エチル
(200ml)に溶解し塩水(2×150ml)により
洗った。有機層を乾燥(MgSO4)し濾過し溶媒を蒸
発した。ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラ
フィーに残渣をかけて表題化合物(mp 62〜3℃)
が得られそれをさらに精製することなく参考例3に用い
た。
2−クロロベンゾキサゾール(15.4g)の溶液を大
気中の水分から保護ししかも攪拌しつつ乾燥テトラヒド
ロフラン(100ml)中の2−メチルアミノエタノー
ル(15.0g)の氷冷溶液に滴下した。混合物を1時
間0℃で攪拌し放置して室温に加温しそしてさらに2時
間攪拌した。溶媒を減圧下除去し生成物を酢酸エチル
(200ml)に溶解し塩水(2×150ml)により
洗った。有機層を乾燥(MgSO4)し濾過し溶媒を蒸
発した。ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラ
フィーに残渣をかけて表題化合物(mp 62〜3℃)
が得られそれをさらに精製することなく参考例3に用い
た。
【0148】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.12(3H,s);3.4−4.0(4H,m);
4.7(1H,s,D2Oと交換);6.8−7.4
(4H,コンプレックス).
4.7(1H,s,D2Oと交換);6.8−7.4
(4H,コンプレックス).
【0149】参考例5 4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリミジニル)ア
ミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化25
ミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化25
【0150】
【化25】
【0151】無水炭酸カリウム(15g)を含む乾燥ジ
メチルスルホキシド(50ml)中の4−フルオロベン
ズアルデヒド(12ml)及び2−〔N−メチル−N−
(2−ピリミジニル)アミノ〕エタノール(10.05
g)の混合物を6時間120℃で攪拌した。混合物を室
温に冷却し水(200ml)に加えた。水溶液を酢酸エ
チル(2×300ml)により抽出し有機抽出物を塩水
により洗い乾燥(MgSO4)し蒸発させた。表題化合
物をジクロロメタン中2%メタノール中のシリカゲルク
ロマトグラフィー後に油として得た。
メチルスルホキシド(50ml)中の4−フルオロベン
ズアルデヒド(12ml)及び2−〔N−メチル−N−
(2−ピリミジニル)アミノ〕エタノール(10.05
g)の混合物を6時間120℃で攪拌した。混合物を室
温に冷却し水(200ml)に加えた。水溶液を酢酸エ
チル(2×300ml)により抽出し有機抽出物を塩水
により洗い乾燥(MgSO4)し蒸発させた。表題化合
物をジクロロメタン中2%メタノール中のシリカゲルク
ロマトグラフィー後に油として得た。
【0152】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.3(3H,s);3.8−4.4(4H,コンプレ
ックス);6.5(1H,t);7.0(2H,d);
7.8(2H,d);8.3(2H,d);9.9(1
H,s).
ックス);6.5(1H,t);7.0(2H,d);
7.8(2H,d);8.3(2H,d);9.9(1
H,s).
【0153】参考例6 2−〔N−メチル−N−(2−ピリミジニル)アミノ〕
エタノール 、化23
エタノール 、化23
【0154】
【化26】
【0155】乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中
の2−クロロピリミジン(10g)及び2−メチルアミ
ノエタノールの混合物を3時間還流下煮沸した。溶液を
冷却し水(200ml)を加え混合物をジクロロメタン
により抽出し有機抽出物を乾燥(MgSO4)し濾過し
蒸発乾固した。残存した油をさらに精製することなく参
考例5で用いた。
の2−クロロピリミジン(10g)及び2−メチルアミ
ノエタノールの混合物を3時間還流下煮沸した。溶液を
冷却し水(200ml)を加え混合物をジクロロメタン
により抽出し有機抽出物を乾燥(MgSO4)し濾過し
蒸発乾固した。残存した油をさらに精製することなく参
考例5で用いた。
【0156】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.2(3H,s);3.5−3.9(4H,m);
4.6(1H,s,D2Oと交換);6.4(1H,
t);8.2(2H,d).
4.6(1H,s,D2Oと交換);6.4(1H,
t);8.2(2H,d).
【0157】参考例7 2−〔N−メチル−N−(2−〔4,5−ジメチルチア
ゾリル)アミノ〕エタノール 、化27
ゾリル)アミノ〕エタノール 、化27
【0158】
【化27】
【0159】ピリジン(100ml)中の2−クロロ−
4,5−ジメチルチアゾール(13.2g)及び2−メ
チルアミノエタノール(40ml)の溶液を20時間還
流下煮沸した。冷却後油を水(300ml)に加え酢酸
エチル(3×200ml)により抽出した。有機抽出物
を塩水(2×200ml)により洗い乾燥(MgS
O4)し濾過し蒸発乾固して表題化合物が得られそれら
をさらに精製することなく参考例14で用いた。
4,5−ジメチルチアゾール(13.2g)及び2−メ
チルアミノエタノール(40ml)の溶液を20時間還
流下煮沸した。冷却後油を水(300ml)に加え酢酸
エチル(3×200ml)により抽出した。有機抽出物
を塩水(2×200ml)により洗い乾燥(MgS
O4)し濾過し蒸発乾固して表題化合物が得られそれら
をさらに精製することなく参考例14で用いた。
【0160】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.15(3H,s);2.20(3H,s);3.1
(3H,s);3.4−3.9(4H,m);5.25
(1H,ブロードs,D2Oと交換).
(3H,s);3.4−3.9(4H,m);5.25
(1H,ブロードs,D2Oと交換).
【0161】参考例8 2−〔N−メチル−N−(2−チアゾリル)アミノ〕エ
タノール 、化28
タノール 、化28
【0162】
【化28】
【0163】表題化合物を参考例7に記載されたそれと
同様なやり方により2−ブロモチアゾール(15g)及
び2−メチルアミノエタノール(45ml)から油とし
て得た。
同様なやり方により2−ブロモチアゾール(15g)及
び2−メチルアミノエタノール(45ml)から油とし
て得た。
【0164】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.1(3H,s);3.4−3.9(4H,m);
4.8(1H,ブロードs,D2Oと交換);6.4
(1H,d);7.0(1H,d).
4.8(1H,ブロードs,D2Oと交換);6.4
(1H,d);7.0(1H,d).
【0165】参考例9 2−〔N−メチル−N−(2−(4−フェニルチアゾリ
ル))アミノ〕エタノール 、化29
ル))アミノ〕エタノール 、化29
【0166】
【化29】
【0167】表題化合物を参考例7に記載されたのと同
様なやり方により2−クロロ−4−フェニルチアゾール
(13.5g)及び2−メチルアミノエタノール(40
ml)から油として製造した。
様なやり方により2−クロロ−4−フェニルチアゾール
(13.5g)及び2−メチルアミノエタノール(40
ml)から油として製造した。
【0168】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.15(3H,s);3.6−4.0(4H,m);
4.6(1H,ブロードs,D2Oと交換);6.7
(1H,s);7.2−7.9(5H,コンプレック
ス).
4.6(1H,ブロードs,D2Oと交換);6.7
(1H,s);7.2−7.9(5H,コンプレック
ス).
【0169】参考例10 2−〔N−メチル−N−(2−(4−フェニル−5−メ
チルチアゾリル))アミノ〕エタノール 、化30
チルチアゾリル))アミノ〕エタノール 、化30
【0170】
【化30】
【0171】表題化合物を参考例7に記載したのと同様
なやり方により2−クロロ−4−フェニル−5−メチル
チアゾール(18.9g)及び2−メチルアミノエタノ
ール(50ml)から油として製造した。
なやり方により2−クロロ−4−フェニル−5−メチル
チアゾール(18.9g)及び2−メチルアミノエタノ
ール(50ml)から油として製造した。
【0172】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.38(3H,s);3.0(3H,s);3.45
−3.85(4H,m)5.1(1H,ブロードs,D
2Oと交換);7.1−7.7(5H,コンプレック
ス).
−3.85(4H,m)5.1(1H,ブロードs,D
2Oと交換);7.1−7.7(5H,コンプレック
ス).
【0173】参考例112−〔N−メチル−N−(2−(4−メチル−5−フェ
ニルチアゾリル))アミノ〕エタノール 、化31
ニルチアゾリル))アミノ〕エタノール 、化31
【0174】
【化31】
【0175】表題化合物を参考例7に記載したのと同様
なやり方により2−クロロ−4−メチル−5−フェニル
チアゾール(14.8g)及び2−メチルアミノエタノ
ール(40ml)から油として得た。
なやり方により2−クロロ−4−メチル−5−フェニル
チアゾール(14.8g)及び2−メチルアミノエタノ
ール(40ml)から油として得た。
【0176】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.35(3H,s);3.1(3H,s);3.5−
4.0(4H,m);5.1(1H,ブロードs,D2
Oと交換);7.1−7.5(5H,コンプレック
ス).
4.0(4H,m);5.1(1H,ブロードs,D2
Oと交換);7.1−7.5(5H,コンプレック
ス).
【0177】参考例12 2−〔N−メチル−N−(2−(4−メチルチアゾリ
ル))アミノ〕エタノール 、化32
ル))アミノ〕エタノール 、化32
【0178】
【化32】
【0179】表題化合物を参考例7に記載したのと同様
なやり方により製造しそしてさらに精製することなく次
の段階に用いた。
なやり方により製造しそしてさらに精製することなく次
の段階に用いた。
【0180】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.25(3H,s);3.1(3H,s);3.55
−3.95(4H,m);4.9(1H,ブロードs,
D2Oと交換);6.1(1H,s).
−3.95(4H,m);4.9(1H,ブロードs,
D2Oと交換);6.1(1H,s).
【0181】参考例13 2−〔N−メチル−N−〔2−(5−フェニルオキサゾ
リル)〕アミノ〕エタノール 、化33
リル)〕アミノ〕エタノール 、化33
【0182】
【化33】
【0183】2−クロロ−5−フェニルオキサゾール
(8.3g)及び2−メチルアミノエタノール(30m
l)の溶液を10分間50℃で攪拌した。冷却後油を水
(250ml)に加え酢酸エチル(2×150ml)に
より抽出した。有機抽出物を塩水(2×100ml)に
より洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固して表題
化合物(mp 73〜75℃)を得た。
(8.3g)及び2−メチルアミノエタノール(30m
l)の溶液を10分間50℃で攪拌した。冷却後油を水
(250ml)に加え酢酸エチル(2×150ml)に
より抽出した。有機抽出物を塩水(2×100ml)に
より洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固して表題
化合物(mp 73〜75℃)を得た。
【0184】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.2(3H,s);3.6(2H,t);3.85
(2H,t);3.9(1H,ブロードs,D2Oと交
換);7.0(1H,s);7.2−7.55(5H,
コンプレックス).
(2H,t);3.9(1H,ブロードs,D2Oと交
換);7.0(1H,s);7.2−7.55(5H,
コンプレックス).
【0185】参考例14 4−〔2−(N−メチル−N−(2−(4,5−ジメチ
ルチアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズアルデヒ
ド 、化34
ルチアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズアルデヒ
ド 、化34
【0186】
【化34】
【0187】表題化合物を参考例5に記載したのと同様
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4,5
−ジメチルチアゾリル))アミノ〕エタノール(13.
2g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(23.1
g)から製造した。
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4,5
−ジメチルチアゾリル))アミノ〕エタノール(13.
2g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(23.1
g)から製造した。
【0188】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.15(3H,s);2.2(3H,s);3.18
(3H,s);3.8(2H,t);4.3(2H,
t);7.0(2H,d);7.8(2H,d);1
0.0(1H,s).
(3H,s);3.8(2H,t);4.3(2H,
t);7.0(2H,d);7.8(2H,d);1
0.0(1H,s).
【0189】参考例15 4−〔2−(N−メチル−N−(2−チアゾリル)アミ
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化35
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化35
【0190】
【化35】
【0191】表題化合物を参考例5に記載したのと同様
な方法により2−〔N−メチル−N−(2−チアゾリ
ル)アミノ〕エタノール(10.7g)及び4−フルオ
ロベンズアルデヒド(15.9g)から製造した。
な方法により2−〔N−メチル−N−(2−チアゾリ
ル)アミノ〕エタノール(10.7g)及び4−フルオ
ロベンズアルデヒド(15.9g)から製造した。
【0192】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.15(3H,s);3.9(2H,t);4.4
(2H,t);6.5(1H,d);7.0(2H,
d);7.15(1H,d);7.8(2H,d);
9.9(1H,s).
(2H,t);6.5(1H,d);7.0(2H,
d);7.15(1H,d);7.8(2H,d);
9.9(1H,s).
【0193】参考例16 4−〔2−(N−メチル−N−(2−(4−フェニルチ
アゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズアルデヒド 、化
36
アゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズアルデヒド 、化
36
【0194】
【化36】
【0195】表題化合物を参考例5に記載したのと同様
な方法により2−〔N−メチル−N−(2−(4−フェ
ニルチアゾリル))アミノ〕エタノール(16.1g)
及び4−フルオロベンズアルデヒド(17.4g)から
製造した。
な方法により2−〔N−メチル−N−(2−(4−フェ
ニルチアゾリル))アミノ〕エタノール(16.1g)
及び4−フルオロベンズアルデヒド(17.4g)から
製造した。
【0196】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.2(3H,s);3.95(2H,t);4.3
(2H,t);6.7(1H,s);6.95−7.9
(9H,コンプレックス);9.9(1H,s).
(2H,t);6.7(1H,s);6.95−7.9
(9H,コンプレックス);9.9(1H,s).
【0197】参考例17 4−〔2−(N−メチル−N−(2−(4−フェニル−
5−メチルチアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズア
ルデヒド 、化37
5−メチルチアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズア
ルデヒド 、化37
【0198】
【化37】 表題化合物を参考例5に記載したのと同様なやり方によ
り2−〔N−メチル−N−(2−(4−フェニル−5−
メチルチアゾリル))アミノ〕エタノール(13g)及
び4−フルオロベンズアルデヒド(9.8g)から製造
した。
り2−〔N−メチル−N−(2−(4−フェニル−5−
メチルチアゾリル))アミノ〕エタノール(13g)及
び4−フルオロベンズアルデヒド(9.8g)から製造
した。
【0200】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.35(3H,s);3.1(3H,s);3.8
(2H,t);4.2(2H,t);6.85−7.8
(9H,コンプレックス);9.85(1H,s)
(2H,t);4.2(2H,t);6.85−7.8
(9H,コンプレックス);9.85(1H,s)
【0201】参考例18 4−〔2−(N−メチル−N−(2−(4−メチル−5
−フェニル−チアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズ
アルデヒド 、化38
−フェニル−チアゾリル)アミノ)エトキシ)〕ベンズ
アルデヒド 、化38
【0202】
【化38】
【0203】表題化合物を参考例5に記載したのと同様
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4−メ
チル−5−フェニルチアゾリル))アミノ〕エタノール
(13g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(13
g)から製造した。
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4−メ
チル−5−フェニルチアゾリル))アミノ〕エタノール
(13g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(13
g)から製造した。
【0204】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.36(3H,s);3.2(3H,s);3.9
(2H,t);4.35(2H,t);7.05(2
H,d);7.2−7.5(5H,コンプレックス);
7.85(2H,d);9.95(1H,s).
(2H,t);4.35(2H,t);7.05(2
H,d);7.2−7.5(5H,コンプレックス);
7.85(2H,d);9.95(1H,s).
【0205】参考例19 4−〔2−(N−メチル−N−(2−(4−メチルチア
ゾリル))アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化3
9
ゾリル))アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、化3
9
【0206】
【化39】
【0207】表題化合物を参考例5に記載したのと同様
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4−メ
チルチアゾリル))アミノ〕エタノール(12g)及び
4−フルオロベンズアルデヒド(14.3g)から製造
した。
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(4−メ
チルチアゾリル))アミノ〕エタノール(12g)及び
4−フルオロベンズアルデヒド(14.3g)から製造
した。
【0208】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.25(3H,s);3.2(3H,s);3.9
(2H,t);4.3(2H,t);6.1(1H,
s);7.05(2H,d);7.85(2H,d);
9.95(1H,s).
(2H,t);4.3(2H,t);6.1(1H,
s);7.05(2H,d);7.85(2H,d);
9.95(1H,s).
【0209】参考例20 4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(5−フェニルオ
キサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、
化40
キサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド 、
化40
【0210】
【化40】
【0211】表題化合物を参考例5に記載したのと同様
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(5−フ
ェニルオキサゾリル))アミノ〕エタノール(9.3
g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(7.9g)か
ら製造した。
なやり方により2−〔N−メチル−N−(2−(5−フ
ェニルオキサゾリル))アミノ〕エタノール(9.3
g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(7.9g)か
ら製造した。
【0212】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.25(3H,s);3.85(2H,t);4.3
(2H,t);6.95−7.6(8H,コンプレック
ス);7.8(2H,d);9.9(1H,s)
(2H,t);6.95−7.6(8H,コンプレック
ス);7.8(2H,d);9.9(1H,s)
【0213】参考例21 2−〔N−メチル−N−〔2−(4,5−ジメチルオキ
サゾリル)〕アミノ)エタノール 、化41
サゾリル)〕アミノ)エタノール 、化41
【0214】
【化41】
【0215】2−クロロ−4,5−ジメチルオキサゾー
ル(5g)及び2−メチルアミノエタノール(15m
l)の溶液を40分間120℃で攪拌した。冷却後油を
水(200ml)に加えジクロロメタン(3×200m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×100m
l)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固し
てワックス状の固体として表題化合物が得られ、それを
精製することなく参考例22で用いた。
ル(5g)及び2−メチルアミノエタノール(15m
l)の溶液を40分間120℃で攪拌した。冷却後油を
水(200ml)に加えジクロロメタン(3×200m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×100m
l)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固し
てワックス状の固体として表題化合物が得られ、それを
精製することなく参考例22で用いた。
【0216】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 1.95(3H,s);2.10(3H,s);3.0
5(3H,s);3.5(2H,t);3.8(2H,
t);4.4(1H,ブロードs,D2Oと交換).
5(3H,s);3.5(2H,t);3.8(2H,
t);4.4(1H,ブロードs,D2Oと交換).
【0217】参考例22 4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4,5−ジメチ
ルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒ
ド、 化42
ルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒ
ド、 化42
【0218】
【化42】
【0219】窒素の雰囲気下のDMF(60ml)中の
2−〔N−メチル−N−〔2−(4,5−ジメチルオキ
サゾリル)アミノ〕エタノール(2.7g)の攪拌した
溶液に水素化ナトリウム(0.7g;油中の60%分散
物)を一部ずつ加えた。激しい反応が鎮まった後に4−
フルオロベンズアルデヒド(2.9g)を加え反応混合
物を16時間80℃に加熱した。冷却後混合物を水(4
00ml)に加えた。水溶液をジエチルエーテル(3×
250ml)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×
100ml)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸
発乾固した。表題化合物をジクロロメタン中1%メタノ
ールのシリカゲルのクロマトグラフィーにより油として
得た。
2−〔N−メチル−N−〔2−(4,5−ジメチルオキ
サゾリル)アミノ〕エタノール(2.7g)の攪拌した
溶液に水素化ナトリウム(0.7g;油中の60%分散
物)を一部ずつ加えた。激しい反応が鎮まった後に4−
フルオロベンズアルデヒド(2.9g)を加え反応混合
物を16時間80℃に加熱した。冷却後混合物を水(4
00ml)に加えた。水溶液をジエチルエーテル(3×
250ml)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×
100ml)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸
発乾固した。表題化合物をジクロロメタン中1%メタノ
ールのシリカゲルのクロマトグラフィーにより油として
得た。
【0220】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 1.95(3H,s);2.15(3H,s);3.1
5(3H,s);3.8(2H,t);4.25(2
H,t);7.0(2H,d);7.9(2H,d);
10.0(1H,s).
5(3H,s);3.8(2H,t);4.25(2
H,t);7.0(2H,d);7.9(2H,d);
10.0(1H,s).
【0221】参考例23 2−(N−(2−ベンゾキサゾリル)−N−メチルアミ
ノ)エタノール4−トルエンスルホニルエステル、 化4
3
ノ)エタノール4−トルエンスルホニルエステル、 化4
3
【0222】
【化43】
【0223】4−トルエンスルホニルクロリド(19.
0g)を室温で乾燥ピリジン(100ml)中のN−
(2−ベンゾオキサゾリル)−N−メチル−アミノエタ
ノール(19.2g)の溶液に部分的に加えた。混合物
を3時間室温で攪拌し水(500ml)に加えそしてジ
クロロメタン(3×250ml)により抽出した。合わ
せた抽出部を2M塩酸(3×250ml)、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(250ml)及び塩水(250ml)
により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発させた。表
題化合物をエタノールによる結晶後純粋なものとして得
た。mp 119〜121℃。
0g)を室温で乾燥ピリジン(100ml)中のN−
(2−ベンゾオキサゾリル)−N−メチル−アミノエタ
ノール(19.2g)の溶液に部分的に加えた。混合物
を3時間室温で攪拌し水(500ml)に加えそしてジ
クロロメタン(3×250ml)により抽出した。合わ
せた抽出部を2M塩酸(3×250ml)、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(250ml)及び塩水(250ml)
により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発させた。表
題化合物をエタノールによる結晶後純粋なものとして得
た。mp 119〜121℃。
【0224】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.25(3H,s);3.05(3H,s);3.7
5(2H,t);4.35(2H,t);7.0−7.
4(6H,コンプレックス);7.70(2H,d).
5(2H,t);4.35(2H,t);7.0−7.
4(6H,コンプレックス);7.70(2H,d).
【0225】参考例24 2−(N−(2−ベンゾキサゾリル)−N−メチルアミ
ノ)エタノールメタンスルホニルエステル、 化44
ノ)エタノールメタンスルホニルエステル、 化44
【0226】
【化44】
【0227】表題化合物(mp 97〜8℃)を参考例
23で用いたのと同様なやり方によりN−(2−ベンゾ
キサゾリル)−N−メチルアミノエタノール(19.2
g)及びメタンスルホニルクロリド(11.5g)から
製造した。
23で用いたのと同様なやり方によりN−(2−ベンゾ
キサゾリル)−N−メチルアミノエタノール(19.2
g)及びメタンスルホニルクロリド(11.5g)から
製造した。
【0228】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.90(3H,s);3.25(3H,s);3.7
(2H,t);4.5(2H,t);6.90−7.4
(4H,コンプレックス).
(2H,t);4.5(2H,t);6.90−7.4
(4H,コンプレックス).
【0229】参考例25 4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化45
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化45
【0230】
【化45】
【0231】乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)
中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.32g)の
溶液に窒素下室温で攪拌しつつ水素化ナトリウム(60
%,2.4g)に一部ずつ加えた。気体の発生が止った
とき乾燥ジメチルホルムアミド中の2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)エタノール4−
トルエンスルホニルエステル(17.3g)の溶液を滴
下した。混合物を80℃に加熱し1晩この温度で攪拌し
た。冷却後溶液を氷冷した水(1リットル)に注ぎ酢酸
エチル(3×500ml)により抽出し合わせた抽出物
を水酸化ナトリウム溶液(2M;500ml)及び塩水
(500ml)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し
蒸発させた。表題化合物(mp 96〜98℃)をエタ
ノールによる結晶後純品として得た。
中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.32g)の
溶液に窒素下室温で攪拌しつつ水素化ナトリウム(60
%,2.4g)に一部ずつ加えた。気体の発生が止った
とき乾燥ジメチルホルムアミド中の2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)エタノール4−
トルエンスルホニルエステル(17.3g)の溶液を滴
下した。混合物を80℃に加熱し1晩この温度で攪拌し
た。冷却後溶液を氷冷した水(1リットル)に注ぎ酢酸
エチル(3×500ml)により抽出し合わせた抽出物
を水酸化ナトリウム溶液(2M;500ml)及び塩水
(500ml)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し
蒸発させた。表題化合物(mp 96〜98℃)をエタ
ノールによる結晶後純品として得た。
【0232】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.25(3H,s);3.95(2H,t);4.4
0(2H,t);6.90−7.40(6H,コンプレ
ックス);7.85(2H,d);9.90(1H,
s).
0(2H,t);6.90−7.40(6H,コンプレ
ックス);7.85(2H,d);9.90(1H,
s).
【0233】参考例26 4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化46
ル)アミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化46
【0234】
【化46】
【0235】表題化合物を参考例25に記載したのと同
様なやり方で4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2
2g)及び2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾ
リル)アミノ)エタノールメタンスルホニルエステル
(2.7g)から製造した。
様なやり方で4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2
2g)及び2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾ
リル)アミノ)エタノールメタンスルホニルエステル
(2.7g)から製造した。
【0236】参考例27 2−(2−ピリミジニルアミノ)エタノール 、化47
【0237】
【化47】
【0238】2−クロロピリミジン(5g)及びエタノ
ールアミン(15ml)を140℃で2時間攪拌した。
冷却後混合物を水(200ml)に加え16時間酢酸エ
チル(500ml)により連続的に抽出した。有機抽出
物を乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固した。表題化
合物がジクロロメタン中3%メタノール中のシリカゲル
のクロマトグラフィー後固体(mp 66℃)として得
られた。
ールアミン(15ml)を140℃で2時間攪拌した。
冷却後混合物を水(200ml)に加え16時間酢酸エ
チル(500ml)により連続的に抽出した。有機抽出
物を乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固した。表題化
合物がジクロロメタン中3%メタノール中のシリカゲル
のクロマトグラフィー後固体(mp 66℃)として得
られた。
【0239】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.55(2H,コンプレックス);3.8(2H,
t);4.3(1H,ブロードs,D2Oと交換);
6.1(1H,ブロードs,D2Oと交換);6.55
(1H,t);8.3(2H,d).
t);4.3(1H,ブロードs,D2Oと交換);
6.1(1H,ブロードs,D2Oと交換);6.55
(1H,t);8.3(2H,d).
【0240】参考例28 4−〔2−(2−ピリミジニルアミノ)エトキシ〕ベン
ズアルデヒド、 化48
ズアルデヒド、 化48
【0241】
【化48】
【0242】水素化ナトリウム(1.2g;油中60%
分散物)を窒素の雰囲気下DMF(140ml)中の2
−(2−ピリミジニルアミノ)エタノール(4g)の攪
拌した溶液に一部ずつ加えた。激しい反応が鎮まった後
に4−フルオロベンズアルデヒド(5.35g)を加え
溶液を20時間80℃に加熱した。冷却後混合物を水
(500ml)に加えジエチルエーテル(3×300m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×200m
l)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固し
た。ジクロロメタン中2%メタノールのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより表題化合物が得られそれを精製
することなく次の工程に用いた。
分散物)を窒素の雰囲気下DMF(140ml)中の2
−(2−ピリミジニルアミノ)エタノール(4g)の攪
拌した溶液に一部ずつ加えた。激しい反応が鎮まった後
に4−フルオロベンズアルデヒド(5.35g)を加え
溶液を20時間80℃に加熱した。冷却後混合物を水
(500ml)に加えジエチルエーテル(3×300m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(2×200m
l)により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固し
た。ジクロロメタン中2%メタノールのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより表題化合物が得られそれを精製
することなく次の工程に用いた。
【0243】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.8(2H,コンプレックス);4.2(2H,
t);5.7(1H,ブロードs,D2Oとの交換);
6.5(1H,t);7.0(2H,d);7.8(2
H,d);8.3(2H,d);9.9(1H,s).
t);5.7(1H,ブロードs,D2Oとの交換);
6.5(1H,t);7.0(2H,d);7.8(2
H,d);8.3(2H,d);9.9(1H,s).
【0244】参考例29 2−(N−(2−ベンゾチアゾリル)−N−ベンジルア
ミノ)エタノール、 化49
ミノ)エタノール、 化49
【0245】
【化49】
【0246】2−クロロベンゾチアゾール(13g)及
び2−(ベンジルアミノ)エタノール(29g)を20
時間120℃で密封容器でともに加熱した。冷却後反応
混合物を酢酸エチル(200ml)に溶解し溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(3×100ml)、水(3
×100ml)及び塩水(100ml)により洗い無水
硫酸マグネシウムにより乾燥し蒸発させて表題化合物
(mp 95〜96℃;ジクロロメタン/ヘキサン)を
得た。
び2−(ベンジルアミノ)エタノール(29g)を20
時間120℃で密封容器でともに加熱した。冷却後反応
混合物を酢酸エチル(200ml)に溶解し溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(3×100ml)、水(3
×100ml)及び塩水(100ml)により洗い無水
硫酸マグネシウムにより乾燥し蒸発させて表題化合物
(mp 95〜96℃;ジクロロメタン/ヘキサン)を
得た。
【0247】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.8(4H,m);4.5(1H,ブロードs,D2
Oと交換);4.7(2H,s);6.9−7.7(9
H,コンプレックス).
Oと交換);4.7(2H,s);6.9−7.7(9
H,コンプレックス).
【0248】参考例30 4−(2−(N−(2−ベンゾチアゾリル)−N−ベン
ジルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド、 化50
ジルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド、 化50
【0249】
【化50】
【0250】表題化合物を参考例22に記載したのと同
様なやり方により2(N−(2−ベンゾチアゾリル)−
N−ベンジルアミノ)エタノール(8.25g)及び4
−フルオロベンズアルデヒド(3.6g)から製造し
た。
様なやり方により2(N−(2−ベンゾチアゾリル)−
N−ベンジルアミノ)エタノール(8.25g)及び4
−フルオロベンズアルデヒド(3.6g)から製造し
た。
【0251】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 4.0(2H,t);4.4(2H,t);4.9(2
H,s);6.9−8.0(13H,コンプレック
ス);10.0(1H,s).
H,s);6.9−8.0(13H,コンプレック
ス);10.0(1H,s).
【0252】参考例31 4−〔3−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリ
ル)−アミノ)プロポキシ〕ベンズアルデヒド、 化51
ル)−アミノ)プロポキシ〕ベンズアルデヒド、 化51
【0253】
【化51】
【0254】表題化合物を参考例22に記載したのと同
様なやり方により3−〔(N−(2−ベンゾキサゾリ
ル)−N−メチル)アミノ〕プロパン−1−オール
(7.5g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(6.
78g)から製造した。
様なやり方により3−〔(N−(2−ベンゾキサゾリ
ル)−N−メチル)アミノ〕プロパン−1−オール
(7.5g)及び4−フルオロベンズアルデヒド(6.
78g)から製造した。
【0255】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 2.0−2.4(2H,コンプレックス);3.2(3
H,s);3.75(2H,t);4.2(2H,
t);6.8−7.5(6H,コンプレックス);7.
8(2H,d);9.9(1H,s).
H,s);3.75(2H,t);4.2(2H,
t);6.8−7.5(6H,コンプレックス);7.
8(2H,d);9.9(1H,s).
【0256】参考例323−〔(N−(2−ベンゾキサゾリル)−N−メチル)
アミノ〕プロパン−1−オール、 化52
アミノ〕プロパン−1−オール、 化52
【0257】
【化52】
【0258】乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の
2−クロロベンゾキサゾール(15.36g)を室温で
攪拌しつつ乾燥テトラヒドロフラン(130ml)中の
3−N−メチルアミノプロパン−1−オール(9.8
g)及びトリエチルアミン(20.2g)の混合物に滴
下した。1晩室温で攪拌後溶媒を蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン(150ml)に溶解し水(3×100m
l)、塩水(150ml)により洗い乾燥(MgS
O4)し濾過し蒸発させた。表題化合物がジクロロメタ
ン中2.5〜3%メタノールのシリカゲルのクロマトグ
ラフィー後油として得られた。
2−クロロベンゾキサゾール(15.36g)を室温で
攪拌しつつ乾燥テトラヒドロフラン(130ml)中の
3−N−メチルアミノプロパン−1−オール(9.8
g)及びトリエチルアミン(20.2g)の混合物に滴
下した。1晩室温で攪拌後溶媒を蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン(150ml)に溶解し水(3×100m
l)、塩水(150ml)により洗い乾燥(MgS
O4)し濾過し蒸発させた。表題化合物がジクロロメタ
ン中2.5〜3%メタノールのシリカゲルのクロマトグ
ラフィー後油として得られた。
【0259】 1 H NMR δ (CDCl 3 ) 1.8−2.1(2H,コンプレックス);3.2(3
H,s);3.5−3.85(4H,コンプレック
ス);4.3(1H,ブロードs,D2Oとの交換);
6.8−7.5(4H,コンプレックス).
H,s);3.5−3.85(4H,コンプレック
ス);4.3(1H,ブロードs,D2Oとの交換);
6.8−7.5(4H,コンプレックス).
【0260】参考例33 4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化53
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド、 化53
【0261】
【化53】
【0262】表題化合物を参考例22に記載したのと同
様なやり方により2−(N−メチル−N−(2−ピリジ
ル)アミノ)エタノール(8.9g)及び4−フルオロ
ベンズアルデヒドから製造した。
様なやり方により2−(N−メチル−N−(2−ピリジ
ル)アミノ)エタノール(8.9g)及び4−フルオロ
ベンズアルデヒドから製造した。
【0263】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.2(3H,s);3.8(2H,t);4.2(2
H,t);6.4(2H,t);6.9(2H,d);
7.3(1H,コンプレックス);7.75(2H,
d);8.15(1H,d);9.9(1H,s).
H,t);6.4(2H,t);6.9(2H,d);
7.3(1H,コンプレックス);7.75(2H,
d);8.15(1H,d);9.9(1H,s).
【0264】製造例1 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾチア
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化54
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化54
【0265】
【化54】
【0266】乾燥1,4−ジオキサン(70ml)中の
5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾチア
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン(2g)を、水素の吸収が止むまで
外界温度及び大気圧下で木炭(3g)の上10%パラジ
ウムの存在下水素の下で還元した。溶液を珪藻土を通し
て濾過しフィルターパッドをジオキサンにより充分に洗
い合わせた濾液を真空下蒸発乾固した。表題化合物(m
p 167〜8℃)がメタノールにより結晶後得られ
た。
5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾチア
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン(2g)を、水素の吸収が止むまで
外界温度及び大気圧下で木炭(3g)の上10%パラジ
ウムの存在下水素の下で還元した。溶液を珪藻土を通し
て濾過しフィルターパッドをジオキサンにより充分に洗
い合わせた濾液を真空下蒸発乾固した。表題化合物(m
p 167〜8℃)がメタノールにより結晶後得られ
た。
【0267】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.9−3.4(2H,コンプレックス);3.25
(3H,s);3.9(2H,コンプレックス);4.
25(2H,コンプレックス);4.8(1H,コンプ
レックス);6.8−7.75(8H,コンプレック
ス);12.0(1H,s,D2Oとの交換).
(3H,s);3.9(2H,コンプレックス);4.
25(2H,コンプレックス);4.8(1H,コンプ
レックス);6.8−7.75(8H,コンプレック
ス);12.0(1H,s,D2Oとの交換).
【0268】製造例2 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾチア
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化55
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化55
【0269】
【化55】
【0270】触媒量のピペリジニウムアセテートを含む
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾチアゾリル)アミノ)エトキシ〕ベン
ズアルデヒド(1.9g)及び2,4−チアゾリジンジ
オン(0.8g)の溶液を2時間デイーン・アンド・ス
ターク装置中で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過し
た固体を乾燥して表題化合物(mp 219℃)を得
た。
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾチアゾリル)アミノ)エトキシ〕ベン
ズアルデヒド(1.9g)及び2,4−チアゾリジンジ
オン(0.8g)の溶液を2時間デイーン・アンド・ス
ターク装置中で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過し
た固体を乾燥して表題化合物(mp 219℃)を得
た。
【0271】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.2(3H,s);3.9(2H,t);4.35
(2H,t);6.8−7.7(10H,コンプレック
ス).
(2H,t);6.8−7.7(10H,コンプレック
ス).
【0272】製造例3 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾチア
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化56
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化56
【0273】
【化56】
【0274】乾燥1,4−ジオキサン(80ml)中の
5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン(1.5g)を、水素の吸収が止む
まで外界温度及び大気圧下木炭(2g)上の10%パラ
ジウムの存在下水素の下還元した。溶液を珪藻土を通し
て濾過しフィルター・パッドをジオキサンにより充分に
洗い合わせた濾液を真空中で蒸発乾固した。表題化合物
(mp 147〜9℃)をメタノールによる結晶後得
た。
5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン(1.5g)を、水素の吸収が止む
まで外界温度及び大気圧下木炭(2g)上の10%パラ
ジウムの存在下水素の下還元した。溶液を珪藻土を通し
て濾過しフィルター・パッドをジオキサンにより充分に
洗い合わせた濾液を真空中で蒸発乾固した。表題化合物
(mp 147〜9℃)をメタノールによる結晶後得
た。
【0275】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 +D 2
O) 3.1−3.5(3H,コンプレックス);3.3(3
H,s);3.95(2H,コンプレックス);4.2
5(2H,コンプレックス);4.5(1H,コンプレ
ックス);6.8−7.3(8H,コンプレックス).
O) 3.1−3.5(3H,コンプレックス);3.3(3
H,s);3.95(2H,コンプレックス);4.2
5(2H,コンプレックス);4.5(1H,コンプレ
ックス);6.8−7.3(8H,コンプレックス).
【0276】製造例4 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化57
ゾリル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−
チアゾリジンジオン、 化57
【0277】
【化57】
【0278】触媒量のピペリジニウムアセテートを含む
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)エトキシ〕ベン
ズアルデヒド(1.6g)及び2,4−チアゾリジンジ
オン(0.63g)の溶液を2時間デイーン・アンド・
スターク装置中で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過
して表題化合物(mp 227〜9℃)を得た。
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)エトキシ〕ベン
ズアルデヒド(1.6g)及び2,4−チアゾリジンジ
オン(0.63g)の溶液を2時間デイーン・アンド・
スターク装置中で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過
して表題化合物(mp 227〜9℃)を得た。
【0279】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.20(3H,s);3.90(2H,t);4.3
0(2H,t);6.9−7.75(10H,コンプレ
ックス).
0(2H,t);6.9−7.75(10H,コンプレ
ックス).
【0280】製造例5 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリミジニ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化58
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化58
【0281】
【化58】
【0282】乾燥1,4−ジオキサン(150ml)中
の5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリミジ
ニル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チ
アゾリジンジオン(2.4g)を、水素の吸収が止むま
で木炭(3g)上10%パラジウムの存在下水素により
還元した。溶液を珪藻土を通して濾過しフィルター・パ
ッドをジオキサンにより充分に洗い合わせた濾液を真空
下蒸発乾固した。表題化合物(mp 150〜51℃)
がメタノールによる結晶後得られた。
の5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリミジ
ニル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チ
アゾリジンジオン(2.4g)を、水素の吸収が止むま
で木炭(3g)上10%パラジウムの存在下水素により
還元した。溶液を珪藻土を通して濾過しフィルター・パ
ッドをジオキサンにより充分に洗い合わせた濾液を真空
下蒸発乾固した。表題化合物(mp 150〜51℃)
がメタノールによる結晶後得られた。
【0283】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.9−3.4(2H,コンプレックス);3.2(3
H,s);3.9(2H,コンプレックス);4.2
(2H,コンプレックス);4.9(1H,コンプレッ
クス);6.6(1H,t);6.9(2H,d);
7.2(2H,d);8.4(2H,d);12.0
(1H,ブロードs,D2Oとの交換).
H,s);3.9(2H,コンプレックス);4.2
(2H,コンプレックス);4.9(1H,コンプレッ
クス);6.6(1H,t);6.9(2H,d);
7.2(2H,d);8.4(2H,d);12.0
(1H,ブロードs,D2Oとの交換).
【0284】製造例6 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリミジニ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化59
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化59
【0285】
【化59】
【0286】触媒量のピペリジニウムアセテートを含む
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ピリミジニル)アミノ)エトキシ〕ベンズア
ルデヒド(1.7g)及び2,4−チアゾリジンジオン
(0.7g)の溶液を2時間デイーン・アンド・スター
ク装置で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過して表題
化合物(mp 189〜90℃)を得た。
トルエン(100ml)中の4−〔2−(N−メチル−
N−(2−ピリミジニル)アミノ)エトキシ〕ベンズア
ルデヒド(1.7g)及び2,4−チアゾリジンジオン
(0.7g)の溶液を2時間デイーン・アンド・スター
ク装置で還流下煮沸した。混合物を冷却し濾過して表題
化合物(mp 189〜90℃)を得た。
【0287】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 +D 2
O) 3.2(3H,s);3.7−4.4(4H,コンプレ
ックス);6.6(1H,t);7.1(2H,d);
7.5(2H,d);7.7(1H,s);8.4(2
H,d).
O) 3.2(3H,s);3.7−4.4(4H,コンプレ
ックス);6.6(1H,t);7.1(2H,d);
7.5(2H,d);7.7(1H,s);8.4(2
H,d).
【0288】製造例7 5−(4−(2−(N−メチル−N−〔2−(4,5−
ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジル)
−2,4−チアゾリジンジオン、 化60
ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジル)
−2,4−チアゾリジンジオン、 化60
【0289】
【化60】
【0290】5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2
−(4,5−ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキ
シ〕ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン(1.
6g)をメタノール(50ml)及びジオキサン(50
ml)の混合物に溶解した。マグネシウムの削りくず
(1.5g)を加え溶液を沸騰が観察されなくなるまで
攪拌した。混合物を水(300ml)に加え酸性(2M
HCl)にして溶液として中和し(飽和NaHCO3
溶液)、濾過し乾燥した。固体をジオキサン(100m
l)に溶解しシリカ(20g)に吸着させ、表題化合物
がジクロロメタン中5%ジオキサンのシリカゲルのクロ
マトグラフィー後得られた。
−(4,5−ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキ
シ〕ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン(1.
6g)をメタノール(50ml)及びジオキサン(50
ml)の混合物に溶解した。マグネシウムの削りくず
(1.5g)を加え溶液を沸騰が観察されなくなるまで
攪拌した。混合物を水(300ml)に加え酸性(2M
HCl)にして溶液として中和し(飽和NaHCO3
溶液)、濾過し乾燥した。固体をジオキサン(100m
l)に溶解しシリカ(20g)に吸着させ、表題化合物
がジクロロメタン中5%ジオキサンのシリカゲルのクロ
マトグラフィー後得られた。
【0291】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.05(3H,s);2.15(3H,s);3.0
(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレック
ス);3.8(2H,t);4.2(2H,t);4.
85(1H,コンプレックス);6.9(2H,d);
7.1(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D
2Oとの交換).
(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレック
ス);3.8(2H,t);4.2(2H,t);4.
85(1H,コンプレックス);6.9(2H,d);
7.1(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D
2Oとの交換).
【0292】製造例8 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4,5−
ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化61
ジメチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化61
【0293】
【化61】
【0294】表題化合物(mp 175℃)を製造例4
に記載したのと同様なやり方により製造した。
に記載したのと同様なやり方により製造した。
【0295】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.0(3H,s);2.1(3H,s);3.0(3
H,s);3.7(2H,t);4.25(2H,
t);7.1(2H,d);7.55(2H,d);
7.75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,
D2Oとの交換).
H,s);3.7(2H,t);4.25(2H,
t);7.1(2H,d);7.55(2H,d);
7.75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,
D2Oとの交換).
【0296】製造例9 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−チアゾリ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化62
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化62
【0297】
【化62】
【0298】表題化合物(mp 186℃;MeOH)
を製造例7に記載したのと同様なやり方により製造し
た。
を製造例7に記載したのと同様なやり方により製造し
た。
【0299】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.0−3.4(2H,コンプレックス);3.1(3
H,s);3.8(2H,t);4.2(2H,t);
4.85(1H,コンプレックス);6.7−7.3
(6H,コンプレックス);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
H,s);3.8(2H,t);4.2(2H,t);
4.85(1H,コンプレックス);6.7−7.3
(6H,コンプレックス);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
【0300】製造例10 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−チアゾリ
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化63
ル)アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チア
ゾリジンジオン、 化63
【0301】
【化63】
【0302】表題化合物(mp 212℃)を製造例4
に記載したのと同様なやり方により製造した。
に記載したのと同様なやり方により製造した。
【0303】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.1(3H,s);3.85(2H,t);4.3
(2H,t);6.75(1H,d);7.1−7.3
(3H,コンプレックス);7.6(2H,d);7.
75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2
Oとの交換).
(2H,t);6.75(1H,d);7.1−7.3
(3H,コンプレックス);7.6(2H,d);7.
75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2
Oとの交換).
【0304】製造例11 5−〔4−(2−(N−メチル−N−(2−(4−フェ
ニルチアゾリル))アミノ)エトキシ)ベンジル〕−
2,4−チアゾリジンジオン、 化64
ニルチアゾリル))アミノ)エトキシ)ベンジル〕−
2,4−チアゾリジンジオン、 化64
【0305】
【化64】
【0306】表題化合物を製造例7に記載したのと同様
なやり方により5−〔4−(2−(N−メチル−N−
(2−(4−フェニルチアゾリル))アミノ)エトキ
シ)ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン
(1.6g)から泡(mp 62〜65℃)として得
た。
なやり方により5−〔4−(2−(N−メチル−N−
(2−(4−フェニルチアゾリル))アミノ)エトキ
シ)ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン
(1.6g)から泡(mp 62〜65℃)として得
た。
【0307】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.15(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプ
レックス);3.9(2H,t);4.25(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.9(2
H,d);7.1−7.45(6H,コンプレック
ス);7.85(2H,d);12.0(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
レックス);3.9(2H,t);4.25(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.9(2
H,d);7.1−7.45(6H,コンプレック
ス);7.85(2H,d);12.0(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
【0308】製造例12 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−(4−フェ
ニルチアゾリル))アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)
−2,4−チアゾリジンジオン、 化65
ニルチアゾリル))アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)
−2,4−チアゾリジンジオン、 化65
【0309】
【化65】
【0310】表題化合物(mp 134℃)を製造例4
に記載したのと同様なやり方で4−〔2−(N−メチル
−N−(2−(4−フェニルチアゾリル))アミノ)エ
トキシ〕ベンズアルデヒドから製造した。
に記載したのと同様なやり方で4−〔2−(N−メチル
−N−(2−(4−フェニルチアゾリル))アミノ)エ
トキシ〕ベンズアルデヒドから製造した。
【0311】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.2(3H,s);3.9(2H,t);4.35
(2H,t);7.1−7.95(11H,コンプレッ
クス);12.0(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
(2H,t);7.1−7.95(11H,コンプレッ
クス);12.0(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
【0312】製造例13 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−フェ
ニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化66
ニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化66
【0313】
【化66】
【0314】泡(mp 60〜62℃)として得られる
表題化合物を製造例7に記載したのと同様なやり方で製
造した。
表題化合物を製造例7に記載したのと同様なやり方で製
造した。
【0315】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.35(3H,s);3.1(3H,s);3.0−
3.4(2H,コンプレックス);3.8(2H,
t);4.2(2H,t);4.85(1H,コンプレ
ックス);6.9(2H,d);7.2(2H,d);
7.25−7.5(3H,コンプレックス);7.65
(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D2Oと
の交換).
3.4(2H,コンプレックス);3.8(2H,
t);4.2(2H,t);4.85(1H,コンプレ
ックス);6.9(2H,d);7.2(2H,d);
7.25−7.5(3H,コンプレックス);7.65
(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D2Oと
の交換).
【0316】製造例14 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−フェ
ニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化67
ニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化67
【0317】
【化67】
【0318】表題化合物を製造例4に記載したのと同様
な方法により4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4
−フェニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキ
シ〕ベンズアルデヒドから製造し、精製することなく製
造例13で用いた。
な方法により4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4
−フェニル−5−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキ
シ〕ベンズアルデヒドから製造し、精製することなく製
造例13で用いた。
【0319】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.4(3H,s);3.1(3H,s);3.8(2
H,t);4.35(2H,t);7.1−7.75
(10H,コンプレックス);12.0(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
H,t);4.35(2H,t);7.1−7.75
(10H,コンプレックス);12.0(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
【0320】製造例15 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−メチ
ル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化68
ル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化68
【0321】
【化68】
【0322】表題化合物(mp 174℃;MeOH)
を製造例7に記載したのと同様な方法により5−(4−
〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−メチル−5−フ
ェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオンから製造した。
を製造例7に記載したのと同様な方法により5−(4−
〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−メチル−5−フ
ェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオンから製造した。
【0323】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.3(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレ
ックス);3.15(3H,s);3.85(2H,
t);4.25(2H,t);4.85(1H,コンプ
レックス);6.95(2H,d);7.2(2H,
d);7.45(5H,コンプレックス);12.0
(1H,ブロードs,D2Oとの交換).
ックス);3.15(3H,s);3.85(2H,
t);4.25(2H,t);4.85(1H,コンプ
レックス);6.95(2H,d);7.2(2H,
d);7.45(5H,コンプレックス);12.0
(1H,ブロードs,D2Oとの交換).
【0324】製造例16 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−メチ
ル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化69
ル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベ
ンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化69
【0325】
【化69】
【0326】表題化合物を製造例4に記載したのと同様
なやり方により4−〔2−(N−メチル−N−〔2−
(4−メチル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エ
トキシ〕ベンズアルデヒドから製造しそして精製するこ
となく製造例15で用いた。
なやり方により4−〔2−(N−メチル−N−〔2−
(4−メチル−5−フェニルチアゾリル)〕アミノ)エ
トキシ〕ベンズアルデヒドから製造しそして精製するこ
となく製造例15で用いた。
【0327】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.3(3H,s);3.1(3H,s);3.85
(2H,t);4.35(2H,t);7.15−7.
75(10H,コンプレックス);12.0(1H,ブ
ロードs,D2Oとの交換).
(2H,t);4.35(2H,t);7.15−7.
75(10H,コンプレックス);12.0(1H,ブ
ロードs,D2Oとの交換).
【0328】製造例17 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−メチ
ルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,
4−チアゾリジンジオン、 化70
ルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,
4−チアゾリジンジオン、 化70
【0329】
【化70】
【0330】表題化合物を製造例7に記載したのと同様
な方法により5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2
−(4−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベン
ジリデン)−2,4−チアゾリジンジオンから泡(mp
121℃)として得た。
な方法により5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2
−(4−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベン
ジリデン)−2,4−チアゾリジンジオンから泡(mp
121℃)として得た。
【0331】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.1(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレ
ックス);3.1(3H,s);3.75(2H,
t);4.15(2H,t);4.85(1H,コンプ
レックス);6.3(1H,s);6.9(2H,
d);7.2(2H,d);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
ックス);3.1(3H,s);3.75(2H,
t);4.15(2H,t);4.85(1H,コンプ
レックス);6.3(1H,s);6.9(2H,
d);7.2(2H,d);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
【0332】製造例18 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4−メチ
ルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−
2,4−チアゾリジンジオン、 化71
ルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−
2,4−チアゾリジンジオン、 化71
【0333】
【化71】
【0334】表題化合物を製造例5に記載したのと同様
なやり方により5−(4−〔2−(N−メチル−N−
〔2−(4−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕
ベンズアルデヒドから製造しそして精製することなく製
造例17で用いた。
なやり方により5−(4−〔2−(N−メチル−N−
〔2−(4−メチルチアゾリル)〕アミノ)エトキシ〕
ベンズアルデヒドから製造しそして精製することなく製
造例17で用いた。
【0335】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.1(3H,s);3.1(3H,s);3.85
(2H,d);4.3(2H,d);6.3(1H,
s);7.15(2H,d);7.6(2H,d);
7.75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,
D2Oとの交換).
(2H,d);4.3(2H,d);6.3(1H,
s);7.15(2H,d);7.6(2H,d);
7.75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,
D2Oとの交換).
【0336】製造例19 5−〔4−(2−(N−メチル−N−〔2−(5−フェ
ニルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ)ベンジル〕−
2,4−チアゾリジンジオン、 化72
ニルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ)ベンジル〕−
2,4−チアゾリジンジオン、 化72
【0337】
【化72】
【0338】表題化合物(mp 200℃,MeOH)
を製造例7に記載したのと同様なやり方により5−〔4
−(2−(N−メチル−N−〔2−(5−フェニルオキ
サゾリル)〕アミノ)エトキシ)ベンジリデン〕−2,
4−チアゾリジンジオンから製造した。
を製造例7に記載したのと同様なやり方により5−〔4
−(2−(N−メチル−N−〔2−(5−フェニルオキ
サゾリル)〕アミノ)エトキシ)ベンジリデン〕−2,
4−チアゾリジンジオンから製造した。
【0339】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.0−3.4(2H,コンプレックス);3.15
(3H,s);3.8(2H,t);4.2(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.9(2
H,d);7.1−7.4(6H,コンプレックス);
7.5(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D
2Oとの交換).
(3H,s);3.8(2H,t);4.2(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.9(2
H,d);7.1−7.4(6H,コンプレックス);
7.5(2H,d);12.0(1H,ブロードs,D
2Oとの交換).
【0340】製造例20 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(5−フェ
ニルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化73
ニルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリデ
ン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化73
【0341】
【化73】
【0342】表題化合物(mp 191℃)を製造例4
に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(N−メ
チル−N−〔2−(5−フェニルオキサゾリル)〕アミ
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒドから製造した。
に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(N−メ
チル−N−〔2−(5−フェニルオキサゾリル)〕アミ
ノ)エトキシ〕ベンズアルデヒドから製造した。
【0343】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.2(3H,s);3.8(2H,t);4.35
(2H,t);7.1−7.7(10H,コンプレック
ス);7.8(1H,s);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
(2H,t);7.1−7.7(10H,コンプレック
ス);7.8(1H,s);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
【0344】製造例21 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4,5−
ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジ
ル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化74
ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジ
ル)−2,4−チアゾリジンジオン、 化74
【0345】
【化74】
【0346】乾燥1,4−ジオキサン(100ml)中
の5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4,5
−ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジ
リデン)−2,4−チアゾリジンジオン(1.2g)
を、水素の吸収が止るまで木炭(2.5g)上10%パ
ラジウムの存在下水素により還元した。溶液を珪藻土を
通して濾過しフィルター・パッドをジオキサンにより充
分に洗い合わせた濾液を真空下蒸発乾固した。表題化合
物をジクロロメタン中1%メタノールのシリカゲルのク
ロマトグラフィー後泡(mp 53〜54℃)として得
た。
の5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4,5
−ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジ
リデン)−2,4−チアゾリジンジオン(1.2g)
を、水素の吸収が止るまで木炭(2.5g)上10%パ
ラジウムの存在下水素により還元した。溶液を珪藻土を
通して濾過しフィルター・パッドをジオキサンにより充
分に洗い合わせた濾液を真空下蒸発乾固した。表題化合
物をジクロロメタン中1%メタノールのシリカゲルのク
ロマトグラフィー後泡(mp 53〜54℃)として得
た。
【0347】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 1.85(3H,s)2.05(3H,s);3.0
(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレック
ス);3.65(2H,t);4.1(2H,t);
4.85(1H,コンプレックス);6.85(2H,
d);7.15(2H,d);12.0(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
(3H,s);3.0−3.4(2H,コンプレック
ス);3.65(2H,t);4.1(2H,t);
4.85(1H,コンプレックス);6.85(2H,
d);7.15(2H,d);12.0(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
【0348】製造例22 5−(4−〔2−(N−メチル−N−〔2−(4,5−
ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリ
デン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化75
ジメチルオキサゾリル)〕アミノ)エトキシ〕ベンジリ
デン)−2,4−チアゾリジンジオン、 化75
【0349】
【化75】
【0350】表題化合物(149℃で軟化)を製造例4
に記載したのと同様なやり方により製造した。
に記載したのと同様なやり方により製造した。
【0351】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 1.85(3H,s);2.05(3H,s);3.0
(3H,s);3.7(2H,t);4.25(2H,
t);7.1(2H,d);7.5(2H,d);7.
75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2
Oとの交換).
(3H,s);3.7(2H,t);4.25(2H,
t);7.1(2H,d);7.5(2H,d);7.
75(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2
Oとの交換).
【0352】製造例23 5−〔4−(2−(2−ピリミジニルアミノ)エトキ
シ)ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオン、 化76
シ)ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオン、 化76
【0353】
【化76】
【0354】DMF(70ml)中の5−〔4−(2−
(2−ピリミジニルアミノ)エトキシ)ベンジリデン〕
−2,4−チアゾリジンジオン(3g)及び木炭(9
g)上10%パラジウムの混合物を、水素の吸収が止む
まで約14kg/cm2(200 psi)の圧力の水
素の下で攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過しフィ
ルター・パッドをDMFにより充分に洗った。合わせた
濾液を蒸発乾固し表題化合物(mp 173℃)をメタ
ノールによる再結晶後得た。
(2−ピリミジニルアミノ)エトキシ)ベンジリデン〕
−2,4−チアゾリジンジオン(3g)及び木炭(9
g)上10%パラジウムの混合物を、水素の吸収が止む
まで約14kg/cm2(200 psi)の圧力の水
素の下で攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過しフィ
ルター・パッドをDMFにより充分に洗った。合わせた
濾液を蒸発乾固し表題化合物(mp 173℃)をメタ
ノールによる再結晶後得た。
【0355】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.0−3.4(2H,コンプレックス);3.65
(2H,コンプレックス);4.1(2H,t);4.
85(1H,コンプレックス);6.6(1H,t);
6.85(2H,d);7.15(2H;d);7.2
5(1H,t,D2Oとの交換);8.3(2H,
d);12.0(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
(2H,コンプレックス);4.1(2H,t);4.
85(1H,コンプレックス);6.6(1H,t);
6.85(2H,d);7.15(2H;d);7.2
5(1H,t,D2Oとの交換);8.3(2H,
d);12.0(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
【0356】製造例24 5−〔4−(2−(2−ピリミジニルアミノ)エトキ
シ)ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン、 化
77
シ)ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン、 化
77
【0357】
【化77】
【0358】表題化合物(mp 234℃)を製造例6
に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(2−ピ
リミジニルアミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド及び
2,4−チアゾリジンジオンから得た。
に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(2−ピ
リミジニルアミノ)エトキシ〕ベンズアルデヒド及び
2,4−チアゾリジンジオンから得た。
【0359】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 3.65(2H,コンプレックス);4.2(2H,
t);6.6(1H,t);7.0−7.6(5H,コ
ンプレックス,1個のプロトンがD2Oにより変化);
7.7(1H,s);8.3(2H,d);12.0
(1H,ブロードs,D2Oとの交換).
t);6.6(1H,t);7.0−7.6(5H,コ
ンプレックス,1個のプロトンがD2Oにより変化);
7.7(1H,s);8.3(2H,d);12.0
(1H,ブロードs,D2Oとの交換).
【0360】製造例25 5−(4−〔2−(N−アセチル−N−(2−ピリミジ
ニル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾ
リジンジオン、 化78
ニル)アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾ
リジンジオン、 化78
【0361】
【化78】
【0362】無水酢酸(15ml)及び1,4−ジオキ
サン(5ml)中の5−〔4−(2−(2−ピリミジニ
ルアミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリジ
ンジオン(800mg)の攪拌した溶液を3時間還流下
煮沸した。冷却後混合物を水(300ml)に加え中和
(重炭酸ナトリウム)しジクロロメタン(3×200m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(100ml)
により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固した。
残存した油をジクロロメタンのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけて表題化合物(mp 137℃)を得
た。
サン(5ml)中の5−〔4−(2−(2−ピリミジニ
ルアミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリジ
ンジオン(800mg)の攪拌した溶液を3時間還流下
煮沸した。冷却後混合物を水(300ml)に加え中和
(重炭酸ナトリウム)しジクロロメタン(3×200m
l)により抽出した。有機抽出物を塩水(100ml)
により洗い乾燥(MgSO4)し濾過し蒸発乾固した。
残存した油をジクロロメタンのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけて表題化合物(mp 137℃)を得
た。
【0363】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.3(3H,s);2.9−3.4(2H,コンプレ
ックス);4.15(2H,t);4.35(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.7(2
H,d);7.1(2H,d);7.35(1H,
t);8.8(2H,d);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
ックス);4.15(2H,t);4.35(2H,
t);4.85(1H,コンプレックス);6.7(2
H,d);7.1(2H,d);7.35(1H,
t);8.8(2H,d);12.0(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
【0364】製造例26 5−(4−(2−(N−(2−ベンゾチアゾリル)−N
−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオン、 化79
−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオン、 化79
【0365】
【化79】
【0366】4−(2−(N−(2−ベンゾチアゾリ
ル)−N−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒ
ド(3g)及び2,4−チアゾリジンジオン(1g)を
ピペリジン(0.2ml)及び安息香酸(0.2g)を
含むトルエン(200ml)に溶解しデイーン・アンド
・スターク装置で4時間還流加熱した。冷却後溶液をそ
の容積の50%に真空下濃縮しそして結晶した表題化合
物を濾過により集め減圧下乾燥した(mp 185〜1
88℃)。それを精製することなく製造例27で用い
た。
ル)−N−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒ
ド(3g)及び2,4−チアゾリジンジオン(1g)を
ピペリジン(0.2ml)及び安息香酸(0.2g)を
含むトルエン(200ml)に溶解しデイーン・アンド
・スターク装置で4時間還流加熱した。冷却後溶液をそ
の容積の50%に真空下濃縮しそして結晶した表題化合
物を濾過により集め減圧下乾燥した(mp 185〜1
88℃)。それを精製することなく製造例27で用い
た。
【0367】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 4.0(2H,t);4.4(2H,t);4.9(2
H,s);7.1−7.9(14H,コンプレック
ス);12−13(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
H,s);7.1−7.9(14H,コンプレック
ス);12−13(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
【0368】製造例27 5−(4−(2−(N−(2−ベンゾチアゾリル)−N
−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジル)−2,4−チ
アゾリジンジオン、 化80
−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジル)−2,4−チ
アゾリジンジオン、 化80
【0369】
【化80】
【0370】ジオキサン(150ml)中の5−(4−
(2−N−(2−ベンゾチアゾリル)−N−ベンジルア
ミノ)エトキシ)ベンジリデン)−2,4−チアゾリジ
ンジオン(2.4g)を室温且つ大気圧で3時間10%
パラジウム、木炭(4.8g)の存在下水素化した。さ
らに触媒(2.4g)を加え水素化を合計20時間続け
た。混合物を珪藻土を通して濾過し溶媒を蒸発させた。
残渣を溶離液として3%メタノール・ジクロロメタンを
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて泡(7
8℃で崩壊した)として表題化合物を得た。
(2−N−(2−ベンゾチアゾリル)−N−ベンジルア
ミノ)エトキシ)ベンジリデン)−2,4−チアゾリジ
ンジオン(2.4g)を室温且つ大気圧で3時間10%
パラジウム、木炭(4.8g)の存在下水素化した。さ
らに触媒(2.4g)を加え水素化を合計20時間続け
た。混合物を珪藻土を通して濾過し溶媒を蒸発させた。
残渣を溶離液として3%メタノール・ジクロロメタンを
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて泡(7
8℃で崩壊した)として表題化合物を得た。
【0371】 1 H NMR δ(CDCl 3 ) 3.1(1H,dd);3.4(1H,dd);4.0
(2H,t);4.25(2H,t);4.5(1H,
dd);4.9(2H,s);6.8−7.6(13
H,m);8.3(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
(2H,t);4.25(2H,t);4.5(1H,
dd);4.9(2H,s);6.8−7.6(13
H,m);8.3(1H,ブロードs,D2Oとの交
換).
【0372】製造例28 5−(4−〔3−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジル)−2,4−チ
アゾリジンジオン、 化81
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジル)−2,4−チ
アゾリジンジオン、 化81
【0373】
【化81】
【0374】表題化合物(mp 171℃〜3℃;エタ
ノール)を製造例1に記載したのと同様なやり方により
5−(4−〔3−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオンから製造した。
ノール)を製造例1に記載したのと同様なやり方により
5−(4−〔3−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオンから製造した。
【0375】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.0−2.35(2H,コンプレックス);2.9−
3.6(2H,コンプレックス);3.2(3H,
s);3.7(2H,t);4.2(2H,t);4.
9(1H,コンプレックス);6.8−7.4(8H,
コンプレックス);12−12.5(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
3.6(2H,コンプレックス);3.2(3H,
s);3.7(2H,t);4.2(2H,t);4.
9(1H,コンプレックス);6.8−7.4(8H,
コンプレックス);12−12.5(1H,ブロード
s,D2Oとの交換).
【0376】製造例29 5−(4−〔3−(N−メチル−N−(2−ベンゾキサ
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオン、 化82
ゾリル)アミノ)プロポキシ〕ベンジリデン)−2,4
−チアゾリジンジオン、 化82
【0377】
【化82】
【0378】表題化合物(mp 202〜204℃)を
製造例4に記載したのと同様なやり方により4−〔3−
(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)
プロポキシ〕ベンズアルデヒド(5.3g)及び2,4
−チアゾリジンジオン(2.2g)から製造した。
製造例4に記載したのと同様なやり方により4−〔3−
(N−メチル−N−(2−ベンゾキサゾリル)アミノ)
プロポキシ〕ベンズアルデヒド(5.3g)及び2,4
−チアゾリジンジオン(2.2g)から製造した。
【0379】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.0−2.35(2H,コンプレックス);3.15
(3H,s);3.7(2H,t);4.2(2H,
t);7.0−7.7(8H,コンプレックス);7.
8(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2O
との交換).
(3H,s);3.7(2H,t);4.2(2H,
t);7.0−7.7(8H,コンプレックス);7.
8(1H,s);12.0(1H,ブロードs,D2O
との交換).
【0380】製造例30 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)
アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリジン
ジオン、 化83
アミノ)エトキシ〕ベンジル)−2,4−チアゾリジン
ジオン、 化83
【0381】
【化83】
【0382】表題化合物(mp 153〜5℃,MeO
H)を製造例1に記載したのと同様なやり方により5−
(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チアゾリジン
ジオンから得た。
H)を製造例1に記載したのと同様なやり方により5−
(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チアゾリジン
ジオンから得た。
【0383】 1 H NMR δ(DMSO−d 6 ) 2.9−3.4(2H,コンプレックス);3.1(3
H,s);3.9(2H,t);4.15(2H,
t);4.8(1H,コンプレックス);6.5−6.
85(2H,コンプレックス);6.8(2H,d);
7.2(2H,d);7.5(1H,コンプレック
ス);8.1(1H;d);12.05(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
H,s);3.9(2H,t);4.15(2H,
t);4.8(1H,コンプレックス);6.5−6.
85(2H,コンプレックス);6.8(2H,d);
7.2(2H,d);7.5(1H,コンプレック
ス);8.1(1H;d);12.05(1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換).
【0384】製造例31 5−(4−〔2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)
アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化84
アミノ)エトキシ〕ベンジリデン)−2,4−チアゾリ
ジンジオン、 化84
【0385】
【化84】
【0386】表題化合物(mp 177〜9℃)を製造
例4に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(N
−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ〕ベ
ンズアルデヒド(3.2g)及び2,4−チアゾリジン
ジオン(1.1g)から得た。
例4に記載したのと同様なやり方により4−〔2−(N
−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ〕ベ
ンズアルデヒド(3.2g)及び2,4−チアゾリジン
ジオン(1.1g)から得た。
【0387】 1 H NMR δ (DMSO−D 2 O) 3.1(3H,s);3.9(2H,t);4.2(2
H,t);6.4−7.5(7H,コンプレックス);
7.7(1H,s);8.1(1H,d).
H,t);6.4−7.5(7H,コンプレックス);
7.7(1H,s);8.1(1H,d).
【0388】実施例;肥満マウス、経口糖耐性(グルコース耐性)(耐糖能)
テスト C57b1/6肥満(ob/ob)マウスに粉末状のオ
キソイド飼料を与えた。少なくとも1週間後マウスに粉
末状のオキソイド飼料を続けるか又はテスト化合物を含
む粉末状のオキソイド飼料を与えた。補足された飼料投
与8日後にすべてのマウスをグルコースの経口負荷(3
g/kg)を受ける5時間前に絶食させた。グルコース
分析のための血液サンプルをグルコース投与0,45,
90及び135分後に採取し、テスト化合物処置群が対
照群と比較される血糖曲線下の面積の低下%として結果
を次に示す。7匹のマウスを各処置に用いた。
テスト C57b1/6肥満(ob/ob)マウスに粉末状のオ
キソイド飼料を与えた。少なくとも1週間後マウスに粉
末状のオキソイド飼料を続けるか又はテスト化合物を含
む粉末状のオキソイド飼料を与えた。補足された飼料投
与8日後にすべてのマウスをグルコースの経口負荷(3
g/kg)を受ける5時間前に絶食させた。グルコース
分析のための血液サンプルをグルコース投与0,45,
90及び135分後に採取し、テスト化合物処置群が対
照群と比較される血糖曲線下の面積の低下%として結果
を次に示す。7匹のマウスを各処置に用いた。
【0389】
【表1】
【0390】毒性 前述のすべてのテストにおいて本発明に使用するすべて
の化合物について毒性学上の作用は示されなかった。
の化合物について毒性学上の作用は示されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 417/12 213 C07D 417/12 213 239 239 263 263 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/425 ADP A61K 31/44 A61K 31/505 C07D 277/42 C07D 277/82 C07D 417/12 213 C07D 417/12 239 C07D 417/12 263 CA(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】 式(I)、化1、 【化1】 〔式中、A 1 は下記式(a)、(b)又は(c)、化2 【化2】 {式中、R 4 及びR 5 はそれぞれ独立して水素、C
1−12 アルキル又はフェニルを表すかあるいはR 4 と
R 5 とは一緒になって、式(d)、化3 【化3】 (但し、R 6 及びR 7 はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、C 1−12 アルキル又はC 1−12 アルコキシを表
す)の部分を表し、そしてXは酸素又は硫黄を表す}の
部分を表し; R1は水素原子、C1−12アルキル基、アシル基又は
ベンジル基を表し; R2及びR3はそれぞれ水素を表すか又はR2とR3 と
は一緒になって結合を表し; A2は式(e)、化4 【化4】 (式中、R 8 及びR 9 はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、C 1−12 アルキル又はC 1−12 アルコキシを表
す)の部分を表し;そして nは2〜6の範囲の整数を表す〕の化合物又はその互変
異性体又はその製薬上許容しうる塩又はそのような化合
物の製薬上許容しうる溶媒和物又はその塩を活性成分と
して含むことを特徴とする、耐糖能障害・異常の治療用
又は予防用医薬剤。
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