JPWO2012033091A1 - 安息香酸エステル類の製造法 - Google Patents

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Abstract

医薬として利用が期待される新規ピリジン誘導体の工業的により有利な製造方法を提供する。【化１】製造中間体となる３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸エステル類を高品質に短工程でかつ高い収率で製造する方法、並びに、その前駆体となる新規な安息香酸エステル類及びその製造方法。

Description

本発明は、医薬、殊に血糖低下作用を有する、あるいは、糖および脂質代謝疾患、もしくはペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療及び/又は発症を予防する新規ピリジン誘導体の製造中間体及びその製造方法に関する。
近年、生活形態の変化等により、世界中においてＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患といった代謝性症候群の患者が増加している。代謝性症候群の患者は、冠動脈疾患、脳梗塞、脳出血のリスクが数倍に増大し、さらに腎症、神経障害、網膜症をはじめとした慢性合併症の発症をまねく。合併症を併発した患者の増加は医療コストを引き上げる大きな要因となっている（非特許文献１）。
さらに近年の研究からＰＰＡＲγに作用するするリガンドがＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患、インスリン抵抗性などの代謝性症候群と呼ばれる病態の予防や改善に有用であることが明らかとなってきている(非特許文献２)。またＰＰＡＲγに作用するするリガンドは、炎症性サイトカインの産生を抑制すること（非特許文献３、非特許文献４）やアポトーシスを誘導し癌細胞の増殖を抑制すること(非特許文献５)から炎症疾患や癌の予防や改善にも有用である。ＰＰＡＲγを活性化するリガンドの具体例として、ＩＩ型糖尿病の治療に医療で既に使用されているチアゾリジンジオン系薬剤に分類されるピオグリタゾン（非特許文献６）、ロシグリタゾン（非特許文献７）が挙げられる。これらチアゾリジンジオン系薬剤には体液貯留、体重増加、心疾患リスク増大等の副作用があることから、より安全性の高い医薬品の開発が望まれている（特許文献１）。現在も多くの研究者によってＰＰＡＲα、γあるいはδを活性化または抑制するリガンドの研究を通じ、インスリン抵抗性や炎症等に起因する疾病や代謝性症候群の予防や改善を指向した医薬品研究開発が行われている（非特許文献８）。
本願で合成した化合物と同様の骨格を有する誘導体として、特許文献２には、ベンズイミダゾール基の６位に、アルコキシ基、（置換）フェニルオキシ基、ピリジルオキシ基等が結合している化合物及びそれらの糖尿病、高血糖症等の治療薬としての使用が記載されている。しかし、同公報には、ベンズイミダゾール基の６位がピリジルオキシ基の場合、無置換の３−ピリジルオキシ基の合成例しかない。一方、本願で合成した化合物は、ベンズイミダゾール基の６位に、１乃至３個の置換基を有するピリジルオキシ基が結合している。
国際公開第２００４/０１４３０８号パンフレット 国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレット
アンニュアル レポーツ イン メディシナル ケミストリー，３９巻，４１−５６ページ，２００４年（Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56(2004)） アンニュアル レビュース オブ メデュスン，５３巻，４０９−４３５ページ，２００２年（Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435(2002)） ネイチャー，３９１巻，７９−８２ページ，１９９８年（Nature, 391, 79-82(1998)） ネイチャー，３９１巻，８２−８６ページ，１９９８年（Nature, 391, 82-86(1998)） バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニュケーション，２７０巻，４００−４０５ページ，２０００年（Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405(2000)） ケミカル アンド ファルマセウチカル ブルチン，３９巻，１４４０−１４４５ページ，１９９１年（CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 39, 1440-1445(1991)） バイオオルガニック アンド メディシナル ケミストリー レター，４巻，１１８１−１１８４ページ，１９９４年（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184(1994)） アンニュアル レポーツ イン メディシナル ケミストリー，３８巻，７１−８０ページ，２００３年（Annual Reports in Medicinal Chemistry, 38, 71-80(2003)）
特定の化学構造を有するピリジン誘導体は、代謝性症候群、すなわち、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイ等の治療薬または予防薬として有用であり、医薬としての利用が期待される。したがってこれらの誘導体を、高品質に短工程で、より簡便な操作で、かつより高い収率で製造することは工業的に有意義である。
本発明者らは、医薬として利用が期待される新規ピリジン誘導体の工業的により有利な製造方法について鋭意検討した結果、その製造中間体となる３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸エステル類を高品質に短工程でかつ高い収率で製造する方法、並びに、その前駆体となる新規な安息香酸エステル類及びその製造方法を見出し、本発明を完成した。
本発明は、（１）一般式（１）
［式中、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を、溶媒中、一般式（２）
［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（３）
［式中、Ａ及びＢは前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造方法。
本発明において、好適には、
（２） （１）において、Ａが、メチル基である製造方法。
（３） （１）又は（２）において、Ｂが、フェニル基である製造方法。
（４） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
（５） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、テトラヒドロフランである製造方法。
（６） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、カルボン酸エステル類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
（７） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである製造方法。
（８） （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、ハロゲン化剤の存在下での製造方法。
（９） （８）において、ハロゲン化剤が、塩化チオニル、塩化オキザリル又は五塩化リンである製造方法。
（１０） （８）において、ハロゲン化剤が、塩化チオニルである製造方法。
（１１） （８）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物をあらかじめ混合しておき、ここへハロゲン化剤を加える製造方法。
（１２） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、塩基の存在下での製造方法。
（１３） （１２）において、塩基が、アルカリ金属水素化物類である製造方法。
（１４） （１２）において、塩基が、水素化ナトリウムである製造方法。
（１５） （１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項において、触媒の存在下での製造方法。
（１６） （１５）において、触媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである製造方法。
また、本発明は、（１７）一般式（３）
［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、一般式（４）
［式中、Ａは前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造方法。
本発明において、好適には、
（１８） （１７）において、Ａが、メチル基である製造方法。
（１９） （１７）又は（１８）において、Ｂが、フェニル基である製造方法。
（２０） （１７）乃至（１９）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、アルコール類、アミド類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
（２１） （１７）乃至（１９）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである製造方法。
（２２） （１７）乃至（２１）から選択されるいずれか一項において、触媒が、パラジウム-炭素触媒又は白金-炭素触媒である製造方法。
（２３） （１７）乃至（２１）から選択されるいずれか一項において、触媒が、パラジウム−炭素触媒である製造方法。
また、本発明は、（２４）下記工程Ｉで製造される一般式（３）
［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を用いて、一般式（５）
［式中、Ｚは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基を示す。］で表される化合物を製造する方法：
｛ここで、工程Ｉは、一般式（１）
［式中、Ｂは、前記と同意義を示す。］で表される化合物を、溶媒中、一般式（２）
［式中、Ａは、前記と同意義を示す。］で表される化合物と反応させることを特徴とする、前記一般式（３）で表される化合物を製造する工程である。｝。
本発明において、好適には、
（２５） （２４）において、Ａが、メチル基である製造方法。
（２６） （２４）又は（２５）において、Ｂが、フェニル基である製造方法。
（２７） （２４）乃至（２６）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
（２８） （２４）乃至（２６）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、テトラヒドロフランである製造方法。
（２９） （２４）乃至（２６）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、カルボン酸エステル類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
（３０） （２４）乃至（２６）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである製造方法。
（３１） （２４）乃至（３０）から選択されるいずれか一項において、ハロゲン化剤の存在下での製造方法。
（３２） （３１）において、ハロゲン化剤が、塩化チオニル、塩化オキザリル又は五塩化リンである製造方法。
（３３） （３１）において、ハロゲン化剤が、塩化チオニルである製造方法。
（３４） （３１）乃至（３３）から選択されるいずれか一項において、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物をあらかじめ混合しておき、ここへハロゲン化剤を加える製造方法。
（３５） （２４）乃至（３３）から選択されるいずれか一項において、塩基の存在下での製造方法。
（３６） （３５）において、塩基が、アルカリ金属水素化物類である製造方法。
（３７） （３５）において、塩基が、水素化ナトリウムである製造方法。
（３８） （２４）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、触媒の存在下での製造方法。
（３９） （３８）において、触媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである製造方法。
また、本発明は、（４０）下記工程ＩＩで製造される一般式（４）
［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を用いて、一般式（５）
［式中、Ｚは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基を示す。］で表される化合物を製造する方法：
｛ここで、工程ＩＩは、一般式（３）
［式中、Ａは、前記と同意義を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、前記一般式（４）で表される化合物を製造する工程である。｝。
本発明において、好適には、
（４１） （４０）において、Ａが、メチル基である製造方法。
（４２） （４０）又は（４１）において、Ｂが、フェニル基である製造方法。
（４３） （４０）乃至（４２）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、アルコール類、アミド類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
（４４） （４０）乃至（４２）から選択されるいずれか一項において、溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである製造方法。
（４５） （４０）乃至（４４）から選択されるいずれか一項において、触媒が、パラジウム-炭素触媒又は白金-炭素触媒である製造方法。
（４６） （４０）乃至（４４）から選択されるいずれか一項において、触媒が、パラジウム−炭素触媒である製造方法。
また、本発明は、（４７）一般式（３）
［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物。
本発明において、好適には、
（４８） （４７）において、Ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である化合物。
（４９） （４７）において、Ａが、メチル基である化合物。
（５０） （４７）乃至（４９）から選択されるいずれか一項において、Ｂが、Ｃ６−Ｃ１０アリール基である化合物。
（５１） （４７）乃至（４９）から選択されるいずれか一項において、Ｂが、フェニル基である化合物。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基又はヘキシル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基又はイソブチル基であり、より好適には、メチル基である。
本発明において、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、好適には、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
本発明において、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、ネオペントキシ基又はヘキシルオキシ基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基であり、より好適にはメトキシ基又はエトキシ基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」とは、前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」又は前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」若しくは前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合した前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」である。好適には、Ｃ６−Ｃ１０アリール基であり、より好適には、フェニル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又は前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合した前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」である。好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適には、メチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」とは、前記「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」又は前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」若しくは前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合した前記「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」である。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。
本発明において、「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基」とは、前記「ハロゲン原子」、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又は前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が独立に１乃至３個結合した２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基である。
本発明の一般式（３）で表される化合物の具体的化合物として下記表１に記載する化合物を挙げることができるが、一般式（３）で表される化合物はこれらの化合物に限定されるものでない。
下記表１における略号の意味は以下のとおりである。すなわち、
Ｍｅはメチル基を表し、
Ｅｔはエチル基を表し、
Ｐｒはプロピル基を表し、
ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表し、
Ｂｕはブチル基を表し、
ｓ−Ｂｕはｓ−ブチル基を表し、
ｔ−Ｂｕはｔ-ブチル基を表し、
ｉ−Ｂｕはイソブチル基を表し、
Ｐｅｎはペンチル基を表し、
Ｈｅｘはヘキシル基を表し、
ｃｙ−Ｐｅｎはシクロペンチル基を表し、
ｃｙ−Ｈｅｘはシクロヘキシル基を表し、
Ｃ６Ｈ４−４−Ｍｅは４−メチルフェニル基を表す。
本発明によって、代謝性症候群、すなわち、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイ等の治療薬または予防薬として有用であり、医薬としての利用が期待されるピリジン誘導体の製造中間体となる、３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸エステル類が、安価な反応剤を用いて、大量、高収率、高品質、かつ簡便に製造することが可能となる。
本発明の一般式（３）で表される化合物および目的の一般式（４）で表される化合物を製造する方法について以下に詳細に説明する。
［式中、ＡおよびＢは前記と同意義を表す。］
本発明の方法は、一般式（１）で表されるアミン類と一般式（２）で表されるフェノキシ酢酸誘導体とを反応させアミド結合を形成させることによって一般式（３）で表される安息香酸エステル類を製造する第一工程、および
一般式（３）で表される安息香酸エステル類を水素添加によって（置換）アリールメチル基の脱保護とニトロ基の還元を行い、さらに分子内での脱水縮合を行わせ一般式（４）で表される３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸エステル類を製造する第二工程からなる。以下に各工程について詳しく説明する。
（第一工程）
本工程は、アミン類（１）と、フェノキシ酢酸誘導体（２）とを反応させることによりアミド結合を形成させ、安息香酸エステル類（３）を製造する工程である。本工程は、以下に詳しく述べる、酸ハライド法、活性エステル化法、または混合酸無水物法で行われる。
なお、出発物質のアミン類（１）は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００２，７３０３−７３０６．あるいは、特開２００６−１２４３７５号公報に記載の製造方法により容易に製造することができる。またもう一方の出発物質のフェノキシ酢酸誘導体（２）は、例えば、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，２００１，６５３．あるいは、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，３４．に記載の製造方法により容易に製造することができる。
（酸ハライド法）
酸ハライド法は溶媒中、フェノキシ酢酸誘導体（２）を塩化チオニルまたは塩化オキザリル等のハロゲン化剤と反応させ、ハロゲン化フェノキシアセチル類を製造し、アミン類（１）と、溶媒中、塩基の存在下、または非存在下、アミド化させることにより行われる。
ハロゲン化で用いるハロゲン化剤としては、カルボン酸を酸ハロゲン化物に変換可能なものであれば特に限定はない。そのようなハロゲン化剤としては例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、好適には塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リン等が挙げられ、特に好適には塩化チオニルである。
ハロゲン化で用いるハロゲン化剤の量は用いるフェノキシ酢酸誘導体（２）に対し、１当量以上であれば特に限定はないが、好適には、１から２当量であり、さらに好適には、１から１．２当量である。
ハロゲン化は通常、溶媒中で行われる。溶媒を用いる場合、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホラン又はそれらの混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、カルボン酸エステル類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、エーテル類であり、特に好適には、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
ハロゲン化は触媒を添加することによって反応がより速やかに進行する場合がある。触媒を添加する場合、触媒としては、通常、アミン、アミンの誘導体または含窒素へテロ環化合物が用いられる。アミンを用いる場合、通常3級アミンが用いられそのようなアミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリブチルアミン等のトリアルキルアミン類、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン等のジアルキルアリールアミン類、もしくはジフェニルメチルアミン等のジアリールアルキルアミン類が挙げられる。アミンの誘導体としてはN,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミド等のN,N-ジアルキルアミド類等が挙げられる。含窒素へテロ環化合物としては、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、イミダゾールまたはトリアゾール等が挙げられる。好適には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ピリジン又はN,N-ジメチル-4-アミノピリジンであり、さらに好適には、トリエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン又はN,N-ジメチル-4-アミノピリジンであり、特に好適にはN,N-ジメチルホルムアミドである。
ハロゲン化で用いる触媒の量は特に限定はないが、用いるハロゲン化剤に対して、通常、0.00001〜20当量であり、好適には、0.000l〜10当量であり、さらに好適には、0.001〜5当量である。
ハロゲン化の反応温度は、溶媒、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、-20℃〜150℃であり、好適には、-10℃〜100℃であり、さらに好適には、-10〜70℃である。
ハロゲン化の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、30分間から80時間であり、好適には、30分間から48時間であり、さらに好適には、1時間から6時間である。
ハロゲン化の終了後、ハロゲン化フェノキシアセチル類は単離したのちアミド化を実施してもよいし、単離しないままアミド化を実施してもよく、好適には単離しないままアミド化を実施する。
アミド化は、安息香酸エステル類（３）を製造する工程であり、ハロゲン化フェノキシアセチル類とアミン類（１）を溶媒中反応させることにより行われる。
アミド化で塩基を使用する場合、用いる塩基とは、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ナノ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適にはアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水素化物類、または有機アミン類であり、更に好適にはアルカリ金属水素化物類である。
アミド化は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホン類又はそれらの混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、エーテル類であり、特に好適には、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
アミド化の反応温度は、溶媒、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、-20℃乃至150℃であり、好適には、-20℃乃至100℃である。
アミド化の反応時間は、溶媒、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至80時間であり、好適には、1時間乃至48時間である。
（活性エステル化法）
活性エステル化法は、塩基の存在下または非存在下、溶媒中、フェノキシ酢酸誘導体（２）と活性エステル化剤を反応させ、活性エステル類を製造し、アミン類（１）と反応させて安息香酸エステル類（３）を製造することにより行われる。
活性エステル化法に用いられる活性エステル化剤としては、例えば、N-ヒドロキシコハク酸イミド、1-ヒドロキシベンズトリアゾール、またはN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシルイミドのようなN-ヒドロキシ化合物、ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、もしくはカルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィンのような縮合剤が挙げられる。
活性エステル化法に用いられる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホラン又はそれらの混合溶媒であり、好適にはハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、更に好適には、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトニトリルである。
活性エステル化法で塩基を用いる場合は、前記、酸ハライド法で用いているものと同様の塩基を用いることができる。
活性エステル化法の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、-70℃乃至150℃であり、好適には、-20℃乃至100℃である。
活性エステル化法の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、10分間乃至80時間であり、好適には、30分間乃至12時間である。
（混合酸無水物法）
混合酸無水物法は、塩基の存在下または非存在下、溶媒中、フェノキシ酢酸誘導体（２）と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物類を製造し、アミン類（１）と反応させて安息香酸エステル類（３）を製造することにより行われる。
混合酸無水物法に用いられる混合酸無水物化剤としては、例えば、塩化アセチルまたは塩化ピバロイルのようなハロゲン化アルカノイル類、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、またはクロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸類、シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなシアノりん酸類が用いられる。
混合酸無水物法に用いられる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホラン又はそれらの混合溶媒であり、好適にはハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類またはアミド類又はそれらの混合溶媒であり、更に好適には、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトニトリルである。
混合酸無水物法で塩基を用いる場合は、前記、酸ハライド法で用いているものと同様の塩基を用いることができる。
混合酸無水物法の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、-70℃乃至150℃であり、好適には、-20℃乃至100℃である。
混合酸無水物法の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、10分間乃至80時間であり、好適には、30分間乃至12時間である。
酸ハロゲン化法、活性エステル化法、および混合酸無水物法は、ハロゲン化、活性エステル化、あるいは混合酸無水物化とアミド化を段階的に行わず、フェノキシアセチル類（２）とアミン類（１）をあらかじめ混合しておき、ここへハロゲン化剤、活性エステル化剤、あるいは混合酸無水物化剤を加える方法でも実施することができる。
酸ハロゲン化法、活性エステル化法、および混合酸無水物法の反応終了後、安息香酸エステル類（３）は、自然晶析で、あるいは通常の後処理の後、場合によっては中和処理を行った後、抽出、自然晶析等の操作によって反応混合物から分離される。得られた安息香酸エステル類（３）はそのまま次の工程に使用してもよいし、必要であれば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の通常の精製法で精製した後、使用してもよい。
（第二工程）
本工程は安息香酸エステル類（３）の水素添加によって、（置換）アリールメチル基の脱保護とニトロ基の還元を行い、さらに分子内での脱水縮合を行わせ、３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸エステル類（４）を製造する工程であり、本工程は、下記一般式（６）および／あるいは（７）および／あるいは（８）および／あるいは（９）で表される化合物を経て、進行していると考えられる。
［式中、ＡおよびＢは前記と同意義を表す。］
（置換）アリールメチル基の脱保護およびニトロ基の還元は、通常、触媒水素添加によって行われる。
本工程で用いる触媒としては触媒水素添加に通常用いられるものであれば特に限定はない。そのような触媒としては、例えばパラジウム-炭素触媒、白金-炭素触媒、ラネーニッケル、ウィルキンソン錯体等が用いられ、好適にはパラジウム-炭素触媒または白金-炭素触媒である。
本工程で用いる触媒の量には特に限定はないが、通常、安息香酸エステル類（３）に対し、０．００００１乃至１当量であり、好適には、０．０００１乃至０．５当量であり、更に好適には、０．００１乃至０．３当量である。
本工程での水素圧力は特に限定はないが、通常、1乃至20気圧、好適には、1乃至10気圧である。
本工程は通常溶媒中で行われる。溶媒としては安息香酸エステル類（３）をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸のようなカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類又はそれらの混合溶媒であり、好適には、アルコール類、カルボン酸類、カルボン酸エステル類、ニトリル類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、アルコール類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はそれらの混合溶媒であり、特に好適には、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
本工程において酸を添加することにより、反応が促進される場合がある。またそのまま３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸エステル類（４）の塩を取得するために酸を添加する場合もある。
本工程において酸を添加する場合、添加する酸には特に限定はないが、例えば、ヒドロキシ酢酸、シュウ酸、クエン酸のような有機酸類、または塩酸、臭素酸のようなハロゲン化水素酸類が用いられ、好適には塩酸である。
本工程において酸を添加する場合、添加する酸の量に特に限定はないが、通常、安息香酸エステル類（３）に対し、０．０１から１００当量であり、好適には、１から１０当量である。
本工程の反応温度は特に限定はないが、通常、0℃から150℃であり、好適には、室温から100℃である。
本工程の反応終了後は、触媒の除去等の後処理後、生成物の物性に応じて酸性、中性、または塩基性にした後、単離操作を行う。単離後、生成物はそのまま、あるいは必要に応じ、再結晶、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製してもよい。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例１）
３−（２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００２，７３０３−７３０６）（２０．００ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）および［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（１９．５３ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、窒素気流下、１０〜３０℃で塩化チオニル（１２．１６ｇ、０．１０２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で２４時間撹拌した。反応液を５〜１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾別し、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して表記化合物（３２．１２ｇ、７１．２９ｍｍｏｌ）を得た。収率９２％。
1H-NMR(回転異性体の混合物, 500MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.07, 3.28 (3H, s, s), 3.80, 3.81 (3H, s, s), 4.44, 4.57, 5.08 (2H, d, J = 14.9 Hz, d, J = 14.9 Hz, s), 5.22, 5.24 (2H, s, s), 7.00-7.53 (11H, m), 8.01, 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz, d, J = 9.2 Hz). ;
元素分析：計算値 C24H22N2O7: C, 63.99; H, 4.92; N, 6.22. 実測値 C, 63.76; H, 4.93; N, 6.27。
（実施例２）
３−（２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍL）溶液に、２０〜３０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３７μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、油状物とした。油状物にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、油状物とした後、同操作を再度実施し、３−（クロロカルボニルメトキシ）安息香酸メチルを油状物として得た。
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、窒素気流下、２０〜３０℃で、３−（クロロカルボニルメトキシ）安息香酸メチルのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液を加え、同温度で１５時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。収率８０％。
（実施例３）
３−（２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍL）溶液に、２０〜３０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（３７μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、油状物とした。油状物にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、油状物とした後、同操作を再度実施し、３−（クロロカルボニルメトキシ）安息香酸メチルを油状物として得た。
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、窒素気流下、０〜５℃で、水素化ナトリウム（５５％含量、１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、３−（クロロカルボニルメトキシ）安息香酸メチルのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液を加え、２０〜３０℃で１２時間撹拌した。反応液を０〜５℃で１０分間撹拌後、析出した結晶を濾別し、３−（２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチルの湿品結晶を得た。これを適量のジメトキシエタンに溶解させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた結晶を濾別し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して表記化合物（１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。収率７８％。
（実施例４）
３−［（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル
実施例１で得た、３−（２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（３２．００ｇ、７１．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２４ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（５３％湿品、３．５８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、０．３ＭＰａの水素加圧下、２０〜３０℃で０．５時間撹拌後、６５〜７５℃で４時間撹拌した。パラジウム−炭素を濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３２ｍＬ）で洗浄した。濾洗液に３０〜４０℃で、水（４８ｍＬ）を加えた後、３５〜４５℃で、水（８０ｍＬ）を滴下し、同温度で０．５時間撹拌した。同温度でさらに水（１６０ｍＬ）を滴下し、同温度で０．５時間、２０〜３０℃で２時間、５〜１５℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、水（１１０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して表記化合物（２１．１６ｇ、６７．７０ｍｍｏｌ）を得た。収率９５％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.63-7.64 (1H, m), 9.36 (1H, s)。
（実施例５）
３−（２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（０．９８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）懸濁液に、窒素気流下、１０〜３０℃で塩化チオニル（０．３７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３時間撹拌した。反応液を０〜５℃に冷却後、水（５ｍＬ）を滴下し、同温度で１５時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、酢酸イソプロピル、水で十分洗浄後、減圧乾燥して表記化合物（１．６６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を得た。収率９５％。
（参考例１）
3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（１ａ） 3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10 mmol)、3-クロロ-2-フルオロピリジン(1.45 g, 11 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.0 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.0 mmol)及び炭酸セシウム(9.77 g, 30 mmol)のDMF(50 mL)溶液を窒素雰囲気下80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(200 mL)を加えて酢酸エチル(200 mL)で抽出後、有機層を水(200 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール, 95:5)により精製し、標記化合物(2.46 g, 58%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz).
（１ｂ） 3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（１ａ）で製造した3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(2.46 g, 5.8 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び1,4-ジオキサン(20 mL)を80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物を濃縮し、水(100 mL)を加えた。この水溶液に1 M塩酸を加え中和、析出した固体をろ取し、標記化合物(1.59 g, 67%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.0, 5.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 13.06 (1H, brs);
Anal. Calcd for C21H16ClN3O4: C, 61.54; H, 3.94; N, 10.25. Found C, 61.40; H, 3.86; N, 10.17。
（参考例２）
3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（２ａ） 3-({6-[(3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10 mmol)、3-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.94 g, 11 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.0 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.0 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.19 g, 47%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz).
（２ｂ） 3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（２ａ）で製造した3-({6-[(3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.20 g, 2.56 mmol)、トリエチルボラン(1.0 M THF溶液、5.12 mL, 5.12 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.21 g, 0.26 mmol)、炭酸カリウム(0.71 g, 5.12 mmol) のDMF(10 mL) 溶液を窒素雰囲気下80℃で2日攪拌した。放冷後、反応混合物に水(50 mL)を加えて、酢酸エチル(50 mL)で抽出後、有機層を水(100 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を逆送カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水, 2:1)により精製し、標記化合物(0.55 g, 51%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.81 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.1, 7.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 7.0 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 7.72-7.73 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.0, 4.7 Hz).
（２ｃ） 3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（２ｂ）で製造した3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.55 g, 1.32 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及び1,4-ジオキサン(10 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.44 g, 89%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 4.7, 7.0 Hz), 7.38-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.2, 4.7 Hz), 13.05 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O4: C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42. Found C, 68.21; H, 5.15; N, 10.39。
（参考例３)
3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（３ａ） 3-({6-[(5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(1.56 g, 5.0 mmol)、3-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロピリジン(1.16 g, 5.50 mmol)、ヨウ化銅(0.10g, 0.50 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.09 g, 0.50 mmol)、炭酸セシウム(4.89 g, 15 mmol)及びDMF(30 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.70 g, 68%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz).
（３ｂ） 3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（３ａ）で製造した3-({6-[(5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.74 g, 1.47 mmol)、ナトリウムメトキシド(5.0 M メタノール溶液、2.94 mL, 14.7 mmol)、水(10 mL)及び1,4-ジオキサン(20 mL)を加熱還流下3日攪拌した。放冷後、反応混合物を濃縮し、水(50 mL)を加えた。この水溶液に1 M塩酸を加え中和し、析出した固体をろ取し、粗製の3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸を得た。粗製の3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸のトルエン(20 mL)及びメタノール(10 mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2.0 M ヘキサン溶液)を原料が消失するまで加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 1:1)により精製し、標記化合物(0.36 g, 49%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.78 (4H, m).
（３ｃ）3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（３ｂ）で製造した3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.36 g, 0.72 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、0.40 mL, 1.43 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(59 mg, 0.07 mmol)、炭酸カリウム(0.20 g, 1.43 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.26 g, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.15 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.76 (3H, m).
（３ｄ） 3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（３ｃ）で製造した3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.26 g, 0.61 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)及び1,4-ジオキサン(40 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.22 g, 87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.09 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O5・0.25H2O: C, 65.16; H, 5.11; N, 9.91. Found C, 65.45; H, 4.98; N, 9.96。
(参考例４)
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（４ａ） 3-({6-[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10 mmol)、3-ブロモ-6-フルオロ-2-メチルピリジン(2.09 g, 11 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.0 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.0 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.68 g, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.54 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).
（４ｂ） 3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（４ａ）で製造した3-({6-[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.68 g, 1.41 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、0.39 mL, 1.41 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.12 g, 0.14 mmol)、炭酸カリウム(0.39 g, 2.82 mmol) 及びDMF(5 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.17 g, 29%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 1.2, 3.1, 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.76 (3H, m).
（４ｃ） 3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（４ｂ）で製造した3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.17 g, 0.41 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及び1,4-ジオキサン(10 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.16 g, 99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.6, 6.3 Hz), 7.63-7.65 (2H, m), 13.03 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O4・0.33H2O: C, 67.47; H, 5.33; N, 10.26. Found C, 67.40; H, 5.26; N, 10.27。
(参考例５)
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（５ａ） 3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(15.6 g, 50.0 mmol)、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン(8.22 g, 55.0 mmol)、ヨウ化銅(0.95g, 5.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.90 g, 5.00 mmol)、炭酸セシウム(48.9 g, 150 mmol)及びDMF(200 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(15.4 g, 70%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.0, 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（５ｂ） 3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（５ａ）で製造した3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(15.4 g, 34.9 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)及びTHF(200 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(14.0 g, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 8.23 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 9.8 Hz), 13.06 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H15ClFN3O4: C, 58.96; H, 3.53; N, 9.82. Found C, 58.73; H, 3.40; N, 9.74。
(参考例６)
3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（６ａ） 3-({6-[(5-クロロ-3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(9.40 g, 30.0 mmol)、3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロピリジン(6.90 g, 33.0 mmol)、ヨウ化銅(0.57 g, 3.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.54 g, 3.00 mmol)、炭酸セシウム(29.3 g, 90 mmol)及びDMF(90 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(13.7 g, 91%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m).
（６ｂ） 3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（６ａ）で製造した3-({6-[(5-クロロ-3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(10.1 g, 20.0 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、6.2 mL, 44.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.82 g, 1.00 mmol)、炭酸カリウム(8.29 g, 60.0 mmol) 及びDMF(80 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(6.60 g, 75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm: 2.41 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.98-7.00 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.87 (1H, m).
（６ｃ） 3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（６ｂ）で製造した3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(465 mg, 1.06 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.1 mL)、THF(10 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(230 mg, 51%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.32 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 2.2. 8.8 Hz), 7.37-7.41 (3H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.60-7.62 (2H, m), 7.83-7.85 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 13.01 (1H, s);
Anal. Calcd for C22H18ClN3O4: C, 58.96; H, 3.53; N, 9.82. Found C, 58.73; H, 3.40; N, 9.74;
FAB-MS m/z: 424 (M+H)+。
(参考例７)
3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（７ａ） 3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(7.81 g, 25.0 mmol)、3,5-ジクロロ-2-フルオロピリジン(4.57 g, 27.5 mmol)、ヨウ化銅(0.48g, 2.50 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.45 g, 2.50 mmol)、炭酸セシウム(24.44 g, 75.0 mmol)及びDMF(100 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(5.90 g, 53%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（７ｂ） 3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（７ａ）で製造した3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(5.90 g, 12.9 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)及び1,4-ジオキサン(100 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(5.30 g, 93%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C21H15Cl2N3O4・0.25H2O: C, 56.20; H, 3.48; N, 9.36. Found C, 56.20; H, 3.30; N, 9.53。
(参考例８)
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（８ａ） 3-ブロモ-2,5-ジフルオロピリジン
3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン(WO200625783 A1, 3.64 g, 19.1 mmol)のフッ化水素−ピリジン(10 mL)溶液に-10℃で亜硝酸ナトリウム(1.97 g, 28.6 mmol)を少量ずつ加えた。2時間室温で攪拌後、反応混合物に水(100 mL)及び炭酸水素ナトリウムを0℃で加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出後、有機層を水(100 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン)により精製し、標記化合物(1.56 g, 42%)を褐色液体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 7.78 (1H, dt, J = 2.7, 6.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz).
（８ｂ） 3-({6-[(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(2.28 g, 7.30 mmol)、参考例（８ａ）で製造した3-ブロモ-2,5-ジフルオロピリジン(1.56 g, 8.03 mmol)、ヨウ化銅(0.14g, 0.73 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.13 g, 0.73 mmol)、炭酸セシウム(7.14 g, 21.9 mmol)及びDMF(40 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.92 g, 54%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.2 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 7.4 Hz).
（８ｃ） 3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例(８ｂ)で製造した3-({6-[(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.92 g, 3.95 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、2.23 mL, 7.90 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.32 g, 0.39 mmol)、炭酸カリウム(1.09 g, 7.90 mmol) 及びDMF(40 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.99 g, 60%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.41 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 1.5, 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.9 Hz).
（８ｄ） 3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（８ｃ）で製造した3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.99 g, 2.35 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)、1,4-ジオキサン(10 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.91 g, 95%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.35 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.36-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 0.8, 2.7 Hz), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C22H18FN3O4・0.5H2O: C, 63.46; H, 4.60; N, 10.09. Found C, 63.74; H, 4.26; N, 10.26。
(参考例９)
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（９ａ） 5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン
5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(WO200784786 A1)(8.42 g, 44.1 mmol)、亜硝酸ナトリウム(4.56 g, 66.1 mmol)及びフッ化水素−ピリジン(15 mL) を用い、参考例（８ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(8.55 g, 91%)を無色液体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 7.74 (1H, dt, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.08 (1H, t, J = 2.0 Hz).
（９ｂ） 3-({6-[(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(4.06 g, 13.0 mmol)、参考例（９ａ）で製造した5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン(2.77 g, 14.3 mmol)、ヨウ化銅(0.25g, 1.30 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.23 g, 1.30 mmol)、炭酸セシウム(12.71 g, 39.0 mmol)及びDMF(65 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.14 g, 66%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, brs), 7.10 (1H, brs), 7.23 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（９ｃ） 3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（９ｂ）で製造した3-({6-[(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(4.14 g, 8.51 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、4.80 mL, 17.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.70 g, 0.85 mmol)、炭酸カリウム(2.35 g, 17.0 mmol) 及びDMF(80 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.02 g, 56%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.31 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.0, 2.9, 8.3 Hz), 7.32-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.72-7.73 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz).
（９ｄ） 3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（９ｃ）で製造した3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(2.02 g, 4.79 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)及びメタノール(50 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.98 g, 98%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.63-7.65 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 11.2 Hz), 7.75 (1H, s), 13.01 (1H, brs)。
(参考例１０)
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（１０ａ） 3-({6-[(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(2.50 g, 8.00 mmol)、3,5-ジブロモ-2-フルオロピリジン(2.24 g, 8.81 mmol)、ヨウ化銅(0.15g, 0.80 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.14 g, 0.80 mmol)、炭酸セシウム(7.82 g, 24.0 mmol)及びDMF(40 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.24 g, 74%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dt, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１０ｂ） 3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（１０ａ）で製造した3-({6-[(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(5.47 g, 10.0 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、11.28 mL, 40.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.82 g, 1.00 mmol)、炭酸カリウム(5.53 g, 40.0 mmol) 及びDMF(100 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.80 g, 91%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.69 (1H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.72-7.79 (3H, m).
（１０ｃ） 3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（１０ｂ）で製造した3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.96 g, 2.30 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)及びメタノール(50 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.85 g, 92%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54-7.63 (4H, m), 7.72 (1H, s), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O4: C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42. Found C, 68.29; H, 5.17; N, 10.41。
(参考例１１)
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（１１ａ） 3-({6-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10.0 mmol)、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルピリジン(2.09 g, 11.0 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.00 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30.0 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.65 g, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66-7.67 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（１１ｂ） 3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（１１ａ）で製造した3-({6-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.65 g, 1.35 mmol)、トリエチルボラン(1.0 M THF溶液、2.70 mL, 2.70 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.11 g, 0.13 mmol)、炭酸カリウム(0.37 g, 2.70 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.58 g, 99%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 8.2 Hz), 2.37 (3H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１１ｃ） 3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（１１ｂ）で製造した3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.58 g, 1.34 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.43 g, 77%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 0.8, 2.4, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.56-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.6, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.98 (1H, s)。
(参考例１２)
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（１２ａ） 3-({6-[(3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10.0 mmol)、3-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルピリジン(2.09 g, 11.0 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.00 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30.0 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.65 g, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.28 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77-7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s).
（１２ｂ） 3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（１２ａ）で製造した3-({6-[(3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.65 g, 1.35 mmol)、トリエチルボラン(1.0 M THF溶液、2.70 mL, 2.70 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.11 g, 0.13 mmol)、炭酸カリウム(0.37 g, 2.70 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.23 g, 40%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, s).
（１２ｃ） 3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（１２ｂ）で製造した3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.23 g, 0.53 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.15 g, 68%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.5, 2.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.02 (1H, s)。
(参考例１３)
3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（１３ａ） 3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10.0 mmol)、2,3,6-トリフルオロピリジン(1.46 g, 11.0 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.00 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30.0 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.02 g, 71%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.58 (1H, ddd, J = 2.4, 3.5, 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 0.8, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dt, J = 5.9, 8.2 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz).
（１３ｂ） 3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（１３ａ）で製造した3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(3.02 g, 7.10 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び1,4-ジオキサン(20 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.52 g, 86%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.93 (1H, dt, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, dt, J = 6.3, 8.6 Hz), 13.08 (1H, brs)。
(参考例１４)
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（１４ａ） 3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-アミン
4-クロロピリジン-2-アミン(8.16 g, 63.5 mmol)及びN-ブロモスクシイミド(23.7 g, 133 mmol)のジクロロメタン(200 mL)溶液を室温で1時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル, 1:1)により精製し、標記化合物(18.2 g, 56%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 5.08 (2H, brs), 8.13 (1H, s).
（１４ｂ） 3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-フルオロピリジン
参考例（１４ａ）で製造した3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-アミン(10.1 g, 35.4 mmol)、亜硝酸ナトリウム(3.66 g, 53.1 mmol)及びフッ化水素−ピリジン(50 mL) を用い、参考例（８ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(8.50 g, 83%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 8.32 (1H, s).
（１４ｃ） 3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(1.69 g, 5.00 mmol)、参考例（１４ｂ）で製造した3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-フルオロピリジン(1.59 g, 5.50 mmol)、ヨウ化銅(0.10g, 0.50 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.09 g, 0.50 mmol)、炭酸セシウム(4.89 g, 15.0 mmol)及びDMF(30 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.56 g, 54%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.05-7.07 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H, s).
（１４ｄ） 3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（１４ｃ）で製造した3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.56 g, 2.68 mmol)、ナトリウムメトキシド(5.0 M メタノール溶液、5.36 mL, 26.8 mmol)、水(5 mL)及びメタノール(100 mL) を用い、参考例（３ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.13 g, 8%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, s).
（１４ｅ） 3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（１４ｄ）で製造した3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.13 g, 0.23 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、0.25 mL, 0.90 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.02 g, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(0.12 g, 0.90 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(57 mg, 57%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 1.0, 7.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, s).
（１４ｆ） 3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（１４ｅ）で製造した3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(57 mg, 0.13 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)及びメタノール(2 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(37 mg, 67%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 0.8 Hz), 13.05 (1H, brs)。
(参考例１５)
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
（１５ａ） 3,5,6-トリブロモピリジン-2-アミン
6-ブロモピリジン-2-アミン(1.73 g, 10.0 mmol)及びN-ブロモスクシイミド(3.74 g, 21.0 mmol)及びジクロロメタン(50 mL) を用い、参考例（１４ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.34 g, 71%)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 5.06 (2H, brs), 7.79 (1H, s).
（１５ｂ） 2,3,5-トリブロモ-6-フルオロピリジン
参考例（１５ａ）で製造した3,5,6-トリブロモピリジン-2-アミン(2.34 g, 7.07 mmol)、亜硝酸ナトリウム(0.73 g, 10.6 mmol)及びフッ化水素−ピリジン(5 mL) を用い、参考例（８ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.98 g, 84%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz).
（１５ｃ） 3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(1.69 g, 5.40 mmol)、参考例（１５ｂ）で製造した2,3,5-トリブロモ-6-フルオロピリジン(1.98 g, 5.94 mmol)、ヨウ化銅(0.10 g, 0.54 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.10 g, 0.54 mmol)、炭酸セシウム(5.28 g, 16.2 mmol)及びDMF(30 mL)を用い、参考例（１ａ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.92 g, 86%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.6, 6.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, s).
（１５ｄ） 3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
参考例（１５ｃ）で製造した3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(2.92 g, 4.66 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、3.89 mL, 14.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.38 g, 0.47 mmol)、炭酸カリウム(1.93 g, 14.0 mmol) 及びDMF(50 mL) を用い、参考例（２ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.30 g, 65%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 2.7 Hz).
（１５ｅ） 3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
参考例（１５ｄ）で製造した3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.30 g, 3.01 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)、1.4-ジオキサン(100 mL)及びメタノール(100 mL)を用い、参考例（１ｂ）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.13 g, 93%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 13.03 (1H, brs);
Anal. Calcd for C24H23N3O4・0.25H2O: C, 68.31; H, 5.61; N, 9.96. Found C, 68.58; H, 5.49; N, 9.95。
（試験例１）
血糖低下作用
雄性KKマウス（日本クレアより購入）は、６週齢で購入後、１５−２０週齢まで飼育し糖尿病を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、水および飼料（ＦＲ２、船橋農場）は自由摂取とした。
実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりヘパリンコートしたガラス管で採血し、遠心後、血漿を分離した。血漿中のグルコース濃度はグルコローダGXT（A&T社）を用いて測定し、血糖値が３５０mg/dl程度以上になっている個体を選抜した。実験には一群３−４匹を用い、平均体重及び平均血糖値が近似値を示すように群分けした。化合物投与群には、各化合物を０．０３％含有するように飼料に混ぜて混餌投与した。別に、飼料のみを与えた群を対照群とした。
実験期間（薬物投与期間）は、３日間とした。群分けの日を０日目とし、３日目に体重測定および尾静脈から採血を行い、血糖値を測定した。
次式より血糖低下率を求めた。
血糖低下率＝[(対照群血糖値−化合物投与群血糖値)／対照群血糖値]×１００
化合物の血糖低下率が大きいほど血糖低下作用は強い。
なお、比較化合物として、国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレットに実施例２６として記載されている下記化合物Ａを用いた。
参考例の化合物と比較化合物Ａとを比較した結果を表２に示す。
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−−
参考例 血糖低下率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−
２ ３１
４ ２８
５ ３４
８ ３３
９ ４１
１０ ３７
１５ ３０
化合物Ａ ２０
−−−−−−−−−−−−−−−。
表２より、参考例の化合物は、国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレットに記載された化合物Ａに比べて、同等又は同等以上の優れた血糖低下作用を示した。
（試験例２）
PPARγ活性化作用/モジュレーター活性の測定
実施例中で用いたロシグリタゾンは、市販されているPPARγ活性化剤であり、米国特許第5,002,953号公報に記載された化合物であり、該公報の方法に従って製造することができる。
化合物がPPARγを活性化させる能力（以下、PPARγ活性化作用／モジュレーター活性）を測定する方法として、Kliewerらの報告(Journal of Biological Chemistry, 1995, vol.270(22), p.12953-12956)を参考にして、レポーターアッセイ法による試験を行った。また、市販の試薬やキットは添付の指示書に従って使用した。詳細を以下に示す。
（１）GAL4-PPARγキメラ受容体発現プラスミドの作成
Kliewerらの報告を参考に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域（アミノ末端部位147アミノ酸が相当する）にヒトPPARγのリガンド結合領域（カルボキシ末端約300アミノ酸が相当する）を結合させた、GAL4-PPARγ受容体を発現する遺伝子を作成した。
ヒトPPARγ遺伝子の塩基配列は、遺伝子データベースGenBankにAccession番号X90563で記載されている。
（１−１）細胞株HepG2からの総RNAの取得
大日本製薬株式会社から、細胞株HepG2（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション HB-8065）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（BDバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Gibco D-MEM、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液[Antibiotic Antimycotic Solution, stabilized (100x), シグマ社製]を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
炭酸ガスインキュベーター内で37℃、5％炭酸ガス下で3日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Gibco Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline, インビトロジェン社製）を10ml添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、7.5mlのトリゾール試薬（Gibco TRIZOL reagent, インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、RNAの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス20℃の冷凍庫に保存した。このときのRNA溶液は0.22mlあり、一部を取って純水で100倍希釈した試料の260nmにおける吸光度は0.562であった。吸光度1のとき39.5μg/mlのRNAが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、0.562×100×39.5×0.22=488μgとした。
（１−２）PPARγリガンド結合領域のｃＤＮＡのクローニング
PPARγリガンド結合領域のｃＤＮＡの逆転写ポリメラーゼチェインリアクション法（reverse transcript polymerase chain reaction, 以下RT-PCR）による増幅用プライマーとして、ヒトPPARγの遺伝子配列を元に設計した、後記配列表の配列番号１及び２に示された2種のオリゴヌクレオチドを、Beckman Oligo 1000（Beckman社製）を使用して化学合成した。
先に得たHepG2総RNAを鋳型とし、上記2種のオリゴヌクレオチドをプライマーとして、Ready-To-Go RT-PCR Beads（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社製）を用いたRT-PCR法によって、PPARγのｃＤＮＡの増幅を行った。反応生成物を1.5%アガロース電気泳動にかけ、増幅した約900塩基対のバンドを切り出して精製し、プラスミドpCRII（インビトロジェン社製）にクローニングした。増幅されたDNA断片は、ヒトPPARγのリガンド結合領域すなわち第175番から第475番までをコードする配列を含み、かつ5’側および3’側にそれぞれ制限酵素BamHI切断サイトおよび制限酵素HindIIIサイトが付加された、配列表の配列番号３に示したヌクレオチド配列を有していると考えられ、ヌクレオチド配列を確認して、配列番号３に示した配列を正しく含むプラスミドクローンを選択した。
（１−３）プラスミドpM-PPARγの取得
次に、選択したプラスミドを制限酵素BamHI及びHindIIIで処理し、PPARγリガンド結合領域の遺伝子を含む約900塩基対断片を得た。これを、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域の遺伝子を有しているプラスミドpM（クローンテック社（CLONTECH Laboratories, Inc.）製）の、BamHI-HindIIIサイトに挿入してクローニングした。
以上の操作によって得られたプラスミドpM-PPARγは、その中に配列表の配列番号４に示したヌクレオチド配列を含んでおり、アミノ末端部に酵母転写因子GAL4のアミノ酸番号1番から147番までを含み、かつカルボキシ末端部にヒトPPARγの第175番から475番および終始コドンを含む、配列表の配列番号５に示したアミノ酸配列を持つ、GAL4-PPARγキメラ受容体を、哺乳細胞において発現し得る遺伝子である。
（２）PPARγ活性化能の測定
先に取得したプラスミドpM-PPARγ、およびストラタジーン・クローニング・システムズ（STRATAGENE CLONING SYSTEMS）社から購入したプラスミドpFR-Lucについて、それぞれ１ｍＬあたり１ｍｇの濃度となるよう脱塩水に溶解した。
サル腎由来細胞株COS-7（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション CRL-1651）を75平方センチメートル培養フラスコに播き、10％のウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（以下、培地）を用いて、おおよそ80％コンフルエントになるまで、37℃、5％炭酸ガスの条件下で培養した。
フラスコ当り4.8マイクログラムのプラスミドpM-PPARγと１９．２μｇのプラスミドpFR-Lucを用いて、Lipofectamine 2000トランスフェクション試薬（インビトロジェン社製）を使用して、COS-7細胞へのトランスフェクションを行い、一夜培養した。
翌日、細胞をトリプシン処置して回収し、７５ｍＬ１０％のウシ胎児血清を含むフェノール・レッド不含ダルベッコ改変イーグル培地で懸濁し、白色96穴プレート（コスター社製）を用意し、1ウェル当り９５μＬの容量で培地を用いて播き、一夜培養した。
被験化合物は4ｍＭ濃度でジメチルスルフォキシドに溶解した。ジメチルスルフォキシドで段階的に3.3倍ずつ希釈し、400nMまでの各濃度の化合物溶液を調製した。コントロール群用にはジメチルスルフォキシドを、ポジティブコントロール群用には4ｍＭ濃度でジメチルスルフォキシドに溶解したロシグリタゾンを用意した。これらを、培地を用いて20倍に希釈し、その５μＬを、細胞の成育しているウェルに添加した。細胞への被験化合物の処理濃度の範囲は１０μＭ濃度から1ｎＭ濃度となる。添加後、一夜培養した。
翌日、培地を除き、Luc Lite (パーキンエルマー社)を添付文書に従い調製し、各ウェルに50マイクロリットルずつ添加した。約30分間攪拌し、Analyst（モレキュラー・デバイス社製）にかけ、各ウェルの発光量を0.5秒間測定し、ルシフェラーゼ活性とし、用量依存曲線を描いた。
ポジティブコントロール群のルシフェラーゼ活性値を100％、コントロール群のルシフェラーゼ活性値を0％とするとき、被験化合物単独で示すルシフェラーゼ活性の最大値をEmax(％)、Emax/2の値を示す被験化合物の濃度をEC50として算出した。
化合物のEC50値が小さいほどＰＰＡＲγ活性化作用／モジュレーター活性は強い。
なお、比較化合物として、試験例１で使用した化合物Ａを用いた。
参考例の化合物と比較化合物Ａとを比較した結果を表３に示す。
（表３）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
参考例 ＥＣ５０（ｎＭ） Ｅｍａｘ（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
２ １８０ ７３
４ １８０ ８１
５ ２４ ７９
８ １００ １００
９ ４３ ７４
１０ ５１ ６０
１１ ２６０ ８２
１２ ７１ ８３
１４ ６９ ６７
１５ １２０ ９４
化合物Ａ ６８００ ６６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
表３に示す様に、参考例の化合物は、国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレットに記載された化合物Ａに比べて、同等以上の優れたＰＰＡＲγ活性化作用／モジュレーター活性を示した。従って、参考例の化合物は脂質代謝異常に基づく疾患、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病、退行期骨粗鬆症、肥満若しくはガン等の治療薬又は予防薬として有用であると考えられる。
（製剤例１）
カプセル剤
参考例１又は２の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）
錠剤
参考例１又は２の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
参考例に示した新規ピリジン誘導体は、代謝性症候群、すなわち、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイ等の治療薬または予防薬として有用であり、医薬としての利用が期待される。本発明によって、これら新規ピリジン誘導体の製造中間体となる３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸エステル類を高品質に短工程でかつ高収率で製造する方法が提供される。
配列番号１：PCRセンスプライマー
配列番号２：PCRアンチセンスプライマー
配列番号３：合成ヒトPPARγのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号４：GAL4キメラPPARγ受容体の遺伝子のヌクレオチド配列
配列番号５：GAL4キメラPPARγ受容体のアミノ酸配列

Claims (30)

  1. 一般式（１）

    ［式中、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を、溶媒中、一般式（２）

    ［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（３）

    ［式中、Ａ及びＢは前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造方法。
  2. 請求項１において、Ａが、メチル基である製造方法。
  3. 請求項１又は２において、Ｂが、フェニル基である製造方法。
  4. 請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
  5. 請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、溶媒が、テトラヒドロフランである製造方法。
  6. 請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、カルボン酸エステル類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
  7. 請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである製造方法。
  8. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、ハロゲン化剤の存在下での製造方法。
  9. 請求項８において、ハロゲン化剤が、塩化チオニル、塩化オキザリル又は五塩化リンである製造方法。
  10. 請求項８において、ハロゲン化剤が、塩化チオニルである製造方法。
  11. 請求項８乃至１０から選択されるいずれか一項において、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物をあらかじめ混合しておき、ここへハロゲン化剤を加える製造方法。
  12. 請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、塩基の存在下での製造方法。
  13. 請求項１２において、塩基が、アルカリ金属水素化物類である製造方法。
  14. 請求項１２において、塩基が、水素化ナトリウムである製造方法。
  15. 請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項において、触媒の存在下での製造方法。
  16. 請求項１５において、触媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである製造方法。
  17. 一般式（３）

    ［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、一般式（４）

    ［式中、Ａは前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造方法。
  18. 請求項１７において、Ａが、メチル基である製造方法。
  19. 請求項１７又は１８において、Ｂが、フェニル基である製造方法。
  20. 請求項１７乃至１９から選択されるいずれか一項において、溶媒が、アルコール類、アミド類又はそれらの混合溶媒である製造方法。
  21. 請求項１７乃至１９から選択されるいずれか一項において、溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである製造方法。
  22. 請求項１７乃至２１から選択されるいずれか一項において、触媒が、パラジウム-炭素触媒又は白金-炭素触媒である製造方法。
  23. 請求項１７乃至２１から選択されるいずれか一項において、触媒が、パラジウム−炭素触媒である製造方法。
  24. 下記工程Ｉで製造される一般式（３）

    ［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を用いて、一般式（５）

    ［式中、Ｚは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基を示す。］で表される化合物を製造する方法：
    ｛ここで、工程Ｉは、一般式（１）

    ［式中、Ｂは、前記と同意義を示す。］で表される化合物を、溶媒中、一般式（２）

    ［式中、Ａは、前記と同意義を示す。］で表される化合物と反応させることを特徴とする、前記一般式（３）で表される化合物を製造する工程である。｝。
  25. 下記工程ＩＩで製造される一般式（４）

    ［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を用いて、一般式（５）

    ［式中、Ｚは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基を示す。］で表される化合物を製造する方法：
    ｛ここで、工程ＩＩは、一般式（３）

    ［式中、Ａは、前記と同意義を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、前記一般式（４）で表される化合物を製造する工程である。｝。
  26. 一般式（３）

    ［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示す。］で表される化合物。
  27. 請求項２６において、Ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である化合物。
  28. 請求項２６において、Ａが、メチル基である化合物。
  29. 請求項２６乃至２８から選択されるいずれか一項において、Ｂが、Ｃ６−Ｃ１０アリール基である化合物。
  30. 請求項２６乃至２８から選択されるいずれか一項において、Ｂが、フェニル基である化合物。
JP2012532982A 2010-09-07 2011-09-06 安息香酸エステル類の製造法 Withdrawn JPWO2012033091A1 (ja)

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