JPH0390071A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0390071A
JPH0390071A JP2222673A JP22267390A JPH0390071A JP H0390071 A JPH0390071 A JP H0390071A JP 2222673 A JP2222673 A JP 2222673A JP 22267390 A JP22267390 A JP 22267390A JP H0390071 A JPH0390071 A JP H0390071A
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formula
compound
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hydrogen
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JP2222673A
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Barrie C C Cantello
バリー・クリスチャン・チャールズ・キャンテロ
Peter Thomas Duff
ピーター・トーマス・ダフ
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Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/34—Oxygen atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種の置換チアゾリジンジオン誘導体、かか
る化合物の製造方法、かかる化合物を含有する！ＬＩ薬
＆ｌＩｅ、＠Ｉｊ、医薬に於いておよびかかる化合物、
組成物の使用に関するものである。
〔従来の技術〕
ヨーロッパ特許出願公開番号０００Ｂ２０３，０１３９
４２１゜０１５５８４５、０１？？３５３．０１９３２
５６．０２０７５８１　、０２０８４２０゜０３０６２
２８はチアゾリジンジオン誘導体に関するもので、高血
糖症活性、高脂血症活性があるとして開示されている。
　Ｃｂｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３０　（１０）　
３５８０−３６００も高血糖症活性と高脂血症活性を有
するある種のチアゾリジンジオン誘導体に関するもので
ある。
〔発明の構成〕
ある種の新規置換チアゾリジンジオン誘導体は血中コー
ス低下活性を改善することを示しており、高血糖症の治
療、および／もしくは予防に潜在的に有用であり１、■
型糖尿病の治療に特に有用であることが意外にも見出さ
れた。
これらの化合物はまた高脂血症、高血圧症、心血疾患、
ある種の食障害の治療、および／もしくは予防に潜在的
に有用であることを示している。
従って、本発明は式（Ｉ）： （式中、Ａ１が置換、または非置換アリール基を表わし
、 Ａｔが合計、５箇までの置換基を有するベンゼン環を表
わし、 Ｘは０．Ｓ、またはＮＲ’　　（Ｒ１はハロゲン原子、
アルキル基、アシル基、アルアルキル基（この了り−ル
基部分は置換、または非ＩＦ換でもよい））、または置
換、または非置換アリール基を表わし、Ｙは０．または
Ｓを表わし、 Ｒ２は水素を表わし、 Ｒ３は水素、またはアルキル、アルアルキル、またはア
リール基を表わし、またはＲｚはＲ３と一緒になって結
合を表わし、 ｎは２〜６の範囲の整数を表わす）の化合物、またはそ
の互変異性形、および／もしくはその製薬上許容される
塩、および／もしくは製薬上許容される溶媒和化合物を
提供するものである、好ましくはＡ１はフェニル基を表
わす、適切にはＲ友は水素を表わし、Ｒ３はアルキル基
、特に０１〜６のアルキル基、例えばメチル基を表わす
。
適切には、Ｒ２とＲ２はそれぞれ独立して水素を表わす
。Ａ２部分の適切装置ｍ基はハロゲン、置換、または非
置換アルキル、またはアルコキシを表わす。
好ましくは、Ａ２は式中（ａ）： （式中、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン
、置換、または非置換アルキル、またはアルコキシを表
わす）の部分を表わす。
適切にはＲ４とＲ％はそれぞれ独立して水素、ハロゲン
、アルキル、またはアルコキシを表わす。
好ましくは、Ｒ４とＲ１はそれぞれ水素を表わす。
Ｘの一例は０である。
Ｙの一例は○である。
本発明は一つの好ましい観点によれば式（■）：ｆｌ） （式中、＾’、Ｘ、Ｙ、Ｒ”、Ｒ”、ｎは式（１）に関
して定義されたものであり　Ｒ４は式（ａ）に関して定
義されたものである）の化合物類（これらはすべて式（
１）の範囲に入る）、またはその互変異性形、および／
もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはそ
の製薬上許容される溶媒和化合物を提供するものである
。
適切には、ｎは２．３または４を表わし、好ましくは２
、または３、とくに２を表わす。
ＮＲ’　部分では適切には、Ｒ１は水素、アルキル、ア
シル、特にアセチル、またはベンジルを表わす。
ＮＲ’　の部分では好ましくは、Ｒ１はメチル基を表わ
す、上記の如く、式（Ｉ）　の化合物はいくつかのφ 互変異性形の一つとして存在しもよく、これらの互変異
性形はすべて本発明に含まれるものである本発明は式（
１）の化合物のすべての異性体形、およびその製薬上許
容される塩を含み、これらはこれらの如何なる立体異性
体形をも個々の異性体、または異性体混合物として含む
ものである。
本明細書で用いる「アリール」なる用語はハロゲン、ア
ルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボ
ニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択され
た５箇までの、好ましくは３箇までの基で任意置換のフ
ェニルおよ塩素、臭素、コラ素、好ましくは塩素を指す
ものである。
本明細書で用いる「アルキル」および「アルコキシ」な
る用語は炭素数が１２までの直鎖、または分岐炭素鎖を
有する基に関するものである。
適切なアルキル基は０１〜１！のアルキル基、特にＣ１
〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ
−ブチル基である。
任意のアルキル基の適切な置換基は「アリール」分の塩
を含み、適切にはアミン基の塩、またはカルボキシ基の
塩を含む。
適切な製薬上許容される塩は例えばアルミニウムのよう
な金属塩、ナトリウム、またはカリウムのようなアルカ
リ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属塩、アンモニウム、または置換アンモニウ
ム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルア
ミン類、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミン、またはトリス（２−ヒドロキ
シエチル）アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、
ビシクロへキジルアξンのようなシクロアルキルアミン
との塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ
−ベンジル−β−フェネチルアアミ、デヒドロアビエチ
ルア果ン、Ｎ、Ｎ　　−ヒスデヒドロアビエチルアミン
、グルカ藁ン、Ｎ−メチルグル力ごン、またはピリジン
、コリジン、またはキノリンのようなピリジン型塩基と
の塩を含む。
本発明はもう一つの観点によれば式（■）：〔式中、１
７！、　Ｒ’、　Ｑｔは式（１）に関して定義したもの
でありＲ”は水素、または窒素保護基であり、Ｒ１は式
（ｂ）： Ａ’　　Ｘ　　（Ｃｈ）ｎ−Ｙ　　　　（ｂ）（式中、
Ａ’、Ｘ、Ｙ、ｎは式（１）に関して定義したものであ
る）の部分に変換できる部分である〕の化合物と、Ｒ１
を前記（ｂ）の部分に転換できる適切な試薬とを反応さ
せ、その後、必要あれば下記の任意の工程： （１）式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換
させる工程、 （ｉｉ　）任意の保ｉｌｌを除去する工程、（ｉｉｉ　
）式（１）の化合物の製薬上許容される塩、および／も
しくはその製薬上許容される溶媒和化合物を製造する工
程の一つ、または一つ以上の工程を実施することから成
る式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性形、および／
もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはそ
の製薬上許容される水和物を製造する方法を提供するも
のである。
適切にはＲ’　はＩＩＹ−を表わし、式中、Ｙは式（１
）の化合物に関して定義したものである。
式（ＩＩＩ）の化合物で、Ｒ１とＲ３がそれぞれ独立し
て水素を表わし、またはＲ３とＲ３が一緒に結合を表わ
すものは式（■）： （式中、Ａ！は式（１）の化合物に関して定義したもの
であり、ＲｈはＲ亀の式の部分であるか、Ｒ１の部分に
変換できる部分である）の化合物から、式（ＩＶ）の化
合物と２，４−チアゾリジンジオンとを反応させ、その
後必要あれば式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＲ３
と一緒に結合を表わす）を式（ＩＩ［）の別の化合物（
式中、Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素を表わす）に変換させ
、および／またはＲｈの部分をＲ１の部分に変換させて
製造してもよい。
式（ＴＶ）の化合物と２，４−チアゾリジンジオンとの
反応はもちろん式（ＩＶ）の化合物の性質に適した条件
下で実施し、一般にはこの反応はトルエンのような溶媒
中で、適切には溶媒の還流温度のような高温度で好まし
くは酢酸ピペリジニウム、または安息香酸ピペリジニウ
ムのような適切な触媒の存在下実施される。
好ましくは式（ＩＶ）の化合物と２，４−チアゾリジン
ジオンとの反応では反応で生成した水は例えばシーン−
スターク装置により反応混合物から除去する。
適切にはＲｂ　はＲｃＹを表わし、式中、Ｙは上記で定
義したものであり、Ｒｅは保護基、例えばベンジル基で
ある。
式（ＩＩ［）の化合物で、式中、Ｒ２は水素を表わし、
Ｒ′Ｉは水素、アルキル、アルアルキル、またはアリー
ル基を表わすものは式（Ｖ）： （式中、Ｒｈは式（ＩＶ）に関して定義したものであり
、がはハロゲン原子である）の化合物と、弐（■）： （式中、Ｒ３１１は水素、アルキル、アラルキル、また
はアリール基を表わし、Ｒ”　は式（Ｉ［ｌ）　　に関
して定義したものである）の化合物とを反応させ、その
後必要あればＲゝの部分をＲ１の骨部に変換させて製造
してもよい。
式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反応は１．
２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒中で、目的生
成物の都合のよい生成速度を与える温度で、適切には周
囲温度で、好ましくは液体アンモニャ中のアルカリ金属
塩、例えばカリウム・ような塩基の存在下で実施しても
よい。
適切には、ｘ２は塩素原子を表わす。
式（Ｖ）の化合物は式（■〉　ニ アミ ドの （式中、ＡｚとＲｈ　は式（ＩＶ）に関して定義したも
のである）の化合物から式（■）の化合物とハロゲン化
試薬とを反応させて製造してもよい。
適切なハロゲン化剤は在来のハロゲン化剤であり、例え
ば戸が塩素原子を表わすときは、適切なハロゲン化剤は
塩化チオニルである。
もちろん、式（■〉の化合物とハロゲン化剤との反応条
件は選択された特定のハロゲン化剤によって大きく変わ
るが、この条件は一般には使用する特定のハロゲン化剤
に適した在来の条件であり、例えばハロゲン化剤が塩化
チオニルの時の適切な条件は溶媒として塩化メチレン、
またはクロロホルムを使用すること、低から中程度の温
度、例えば０〜３０℃の反応温度が含まれる。
式（ＩＶ）　　　（Ｖ）および（■）の化は一般に公知
の市販化合物であるか、またはかかる化合物の製造に用
いられる方法と類似の方法を用いて製造される。上記の
反応のいずれに於いても適切な保護基は在来技術で用い
られているもの、例えばチー・タブリュー・グリーンの
「有機合成に−於ける保護ｉ　、　　（１９８１年ウィ
リー・インターサイエンス社刊）に開示のものである。
従って、例えば適切な窒素保護基はベンジル基、または
ベンジルオキシカルボニル基であり、適切なヒドロキシ
ル、またはチオール保１１基はベンジル基、またはｐ−
メトキシベンジル基である。
かかる保ｒ１１基の形成および除去方法は分子を保護す
るのに適した在来の方法であり、上記「有機合成に於け
る保護基」に開示の方法が含まれる。
式（１）の化合物、またはその互変異性形、および／も
しくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその
製薬上許容される溶媒和化合物は式（）： （式中、Ａ’、、Ａ”、Ｘ、Ｙ、ｎは式（１）に関して
定義したものであり　Ｒａは水素を表わし、Ｒ↑はハロ
ゲン原子を表わし、１１６はＲ７と一緒になってオキソ
基を表わす）の化合物と、式（■）：（式中、Ｒａは水
素、または式（Ｖｌ）に関して定義した１７３１基を表
わし、Ｒ”　は式（Ｉｆｆ）に関して定義したものであ
り、但し、弐（■）に於いてＲ６はＲ４と一諸にオキソ
基を表わすときはＲ１′は水素のみを表わし、Ｒ６が水
素、Ｒ？がハロゲン原子を表わすときは、Ｒａは１７３
ｉ基のみを表わし、Ｒ８は保護基のみを表わす）の化合
物とを反応させ、その後必要あれば下記の任意の工程： （ｉ）式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換
させる工程、 （ｉｉ　）任意の保護基を除去する工程、（ｉｉｉ　）
式（１）の化合物の製薬上許容される塩、および／もし
くはその製薬上許容される溶媒和化合物を製造する工程
の一つ、または一つ以上の工程を実施することにより製
造してもよい。
式（■）の化合物に於いてＲｈとＲ丁とが一緒にオキソ
基を表わし、式（ＩＸ）の化合物に於いてＲａが水素を
表わすときは、式（■）の化合物と式（ＩＸ）の化合物
との反応は式（■）の化合物とチアゾリジンジオンとの
反応の前記条件と類似の条件下で実・施するのがよい。
式（■）の化合物に於いてＲａが水素を表わし、Ｒ７が
ハロゲン原子を表わし、式（ＩＸ）の化合物に於いてｐ
ｍがＲｈを表わすときは、式（■）の化合物と式（ＩＸ
）の化合物との反応は式（Ｖ）　　と弐（Ｖｌ）の化合
物との反応における条件と類似の条件を用いて実施して
もよい。
Ｒ７がハロゲン原子のときは、これは好ましくは塩素原
子である。
式（■）の化合物でｐ＆がＲ７と一緒になってオキソ基
を表わすものは、下記（Ｘ）： （式中、Ａ３は式（１）に関して定義したものであり、
Ｒｔは式（Ｉ［［）に関して定義したものである）の化
合物と、Ｒ６を上記定義の式の（ｂ）の部分に変換でき
る適切な試薬とを反応させて製造してもよい。
適切にはＲ１は−ＹＨを表わす。
式（Ｘ）の化合物（または式（Ｉ［［）の化合物〉に於
いてＲ”がヒドロキシル基、またはチオール基を表わす
ときは、特に適切な試薬は式（ＸＩ）：Ａ’　　Ｘ　−
（ＣＨｘ）ｎ　　　　Ｒ’　　　　　　（Ｘ　Ｉ）（式
中、Ａ’＋　　Ｘ、ｎは式（１）の化合物に関して定義
したものであり、Ｒａ　は置換性基を表わす）の化合物
である。
適切な置換性基には脱Ｍ基、または脱離原子、または脱
Ｒ基、または脱離原子に変換しうる基、または原子が含
まれる。
適切な脱離基、または原子にはメシル、またはトシル基
、および塩素原子、または臭素原子のようなハロゲン原
子が含まれる。
脱離基に変換しうる適切な基にはヒドロキシ基が含まれ
る。
好ましくは、Ｘが−ＮＲ’　を表わすときは、Ｒ６はヒ
ドロキシル基を表わす。
式（Ｘ）の化合物（または式（ＩＩＩ）の化合物）で、
式中、Ｒ”　はヒドロキシル基の化合物と、上記定義の
式（ＸＩ）の試薬との反応は適切にはテトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性溶媒中、低から中程度の温度、
例えば周囲温度で、好ましくはトリフェニルホスフィン
とアゾジカルボン酸ジエチルとによって形成されるよう
なカップリング剤の存在下行ってもよい。
式（Ｘ）の化合物（あるいは式（Ｉ［）　の化合物）で
、式中、Ｒ”がヒドロキシル基、またはチオール基の化
合物と、上記定義の式（ＸＩ）の試薬との反応はジメチ
ルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、低から
高温度、例えば５０＠〜１２０°Ｃの範囲で、好ましく
は水素化ナトリウムのような塩基の存在下実施してもよ
い。
式（Ｘ　Ｉ）の試薬は式（Ｘｌｌ）： Ａｌ−Ｘ−Ｈ（Ｘｌｌ） （式中、Ａ１とＸは式（１）に関して定義したものであ
る）の化合物と、式（Ｘｌｌｌ） Ｒ’　　（ＣＨｔ）ｎ−１１＠（Ｘｌｎ）〔式中、Ｒ４
は式（Ｘ　Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ・はＲ
４、またはＯＲ’基（式中、Ｒｅは水素、またはヒドロ
キシル保護基である）を表わす〕の化合物とを反応させ
、その後必要あれば任意の保護基を除去して製造しても
よい。
適切には、Ｒ４は塩素原子、または臭素原子のようなハ
ロゲン原子を表わす。
式（Ｘ　ｕ）の化合物と式（Ｘ　ＩＩ［）の化合物との
反応はエタノールのような適切な溶媒中で、目的の生Ｔ
ｆｉ、物の都合のよい生成速度を与える温度で例えても
よい。
一つの選択肢では、式（ＸＩ）の化合物でＸがＮＲ’　
　　ｎが２、Ｒ４がヒドロキシル、メシルまたはトシル
基のものは上記定義の式（Ｘ■）の化合物とエポキシエ
タンとを反応させ、その後必要ならばヒドロキシル基を
メシル、またはトシル基に変換させることにより製造し
てもよい。
式（ＸＩ）　の化合物とエポキシエタンとの反応はトル
エンのような適切な溶媒中で、目的の生成物の都合のよ
い生成速度を与える温度で例えば０〜３０″′の範囲の
温度で実施してもよい。
式（ＶＩ）　　と（ＩＫ）の化合物は公知の市販の化合
物であり、またはかかる化合物を製造するのに用いられ
る方法、例えば［１Ｅ３０４５０５９に記載の方法で製
造してもよい。
式（Ｘ）の化合物は公知の化合物であり、または公知の
化合物の製造に用いられる方法と類似の方法で製造され
た化合物であり、例えば４−ヒドロキシベンズアルデヒ
トは公知の市販化合物であり、４−メルカプトベンズア
ルデヒドはバイルシュタイン８．１．５３３に略記のよ
うにして製造してもよい。
都合のよいことに、式（ＸＩ）の化合物でＲ４がメシル
またはトシル基を表わすものはＲ４がヒドロキシ基であ
る対応する化合物から公知のメシル化、またはトシル化
方法により製造してもよい。
Ｕ◆ｒ 式（ＸＩ）の化合物で、ＸがＯｌまたはｓ、Ｍ＝ｓ２の
ものは市販されており、例えば１１４が塩素、臭素、ま
たはヒドロキシ基を表わし、ＡＩはフェニルであるもの
である。
式（１！ｌ）または（Ｘ）の化合物に於いてＸがＮＲ’
を表わすときは、Ｒ”の適切な基はＡ’　−ＮＲ’　−
Ｇ。
（ＣＬ）、ｌ−＋　　Ｙであり、式中Ａ’、Ｒ’、　　
Ｙ、　ｎは弐（１）に関して定義したものであるが、特
にｎが２を表わすものである。
Ａ’−ＮＲ’　−Ｇｏ　　（ＣＬ）ｎ−Ｙ−基は在来の
還元法により、例えばテトラハイドロフランのような非
プロトン性溶媒中で、目的の生成物の都合のよい生成速
度を与える温度で、適切には高温度で、例えば溶媒の還
流温度で、例えば水素化リチウム・アルミニウムを用い
る水素化錯金属還元を用いて、適切には不活性雰囲気で
上記式（ｂ）の部分に転換してもよい。
Ｒ島がＡＩ−ＮＲ’　　−ＣＯ−（ｃｕｔ）＋ｔ−＋　
　−ｙ−基を表わすときは、Ｒｈの適切な基はＸ３−Ｃ
Ｏ−（ＣＨよ）７−１−Ｙ−式の基であり、式中、Ｙと
ｎは式（１）に関して定義したものであり、好ましくは
ｎは２であり、Ｘ’はハロゲン原子、好ましくは塩素原
子を表わす。
Ｘ３−ＮＲ’　　　Ｃｏ　　　（ＣＲｚ）ｆｉ−＋　　
　Ｙ−基をＡ’−ＮＲ’Ｇｏ　−（ＣＲｇ）　−、−＋
　　　Ｙ−基に変換する適切な試薬は弐（ＸＩ［［Ａ）
　： ＾’−Ｎｌｌ’ｌｌ　　　　　　　　（Ｘ　ＩＩ　Ａ）
〔式中、ＡＩとＲ１は式（１）に関して定義したもので
ある）の化合物である。
反応条件は反応化合物に適した在来の条件である。
従って、式（Ｘ）の化合物で、式中がＸがＡ’−ＮＲ’
−Ｃｏ　　（ＣＨｚ）　ｈ−ＩＹ−の上記定義の基を表
わすものは式（ＩＶＡ） （式中、Ａ”、　Ｘ’、　　Ｙ、　　ｎは上記の定義の
ものである）の化合物と上記定義の式（Ｘ　ｎ　Ａ）の
化合物とを反応させて製造してもよい。
好ましくは、式（ＩＶＡ）の化合物の−ＣＩＩＯ基は保
護された形にある。保護された一ＣＨ０基の形成、除去
は在来の試薬と方法により行われる。
式（ＴＶＡ）の化合物と弐（ＸＩ［Ａ）の化合物との反
応はベンゼンのような不活性溶媒中で、目的の生成物の
都合のよい生成速度を与える温度、適切には高温度、例
えば溶媒の還流温度で実施してもよい。
式（ＩＶＡ）の化合物は式（Ｉ’／Ｂ）　　：（式中、
Ａ”、Ｙ、ｎは上記の定義のものであるが、好ましくは
ｎが２である）の化合物のハロゲン化で製造してもよい
。
のような不活性溶媒中で用いることにより実施してもよ
い。
式（ＩＶＢ）の化合物のハロゲン化−に於いては、−Ｃ
ＯＯ基は一般にジハロメチル基に変わる。本発明ではこ
れは−Ｃ■０基の適切な保護された形であって、式（Ｉ
ＶＡ）の化合物と式（ＸＩＩＡ）の化合物との反応に於
いて好ましいものであった。
この−〇〇〇基は温和な塩基による加水分解、適切には
アミン、例えばヘキサ果ンの水溶液を用いて、高温度で
、好ましくは溶媒の還流温度で処理することにより適切
に再生される。
式（■）の化合物で、Ｒ６が水素、Ｒ７がハロゲン原子
を表わすものは式（ＸＩＶ）　　： （式中、ＡＩ、＾８．χ、Ｙ、ｎは式（１）に関して定
義したものである）の化合物と、ハロゲン化剤とを反応
させて製造してもよい。
適切なハロゲン化剤は在来のハロゲン化剤であり、例え
ばＲ１が塩素原子を表わすときは、適切なハロゲン化剤
は塩化チオニルである。もちろん、式＜ｘｒｖ＞　の化
合物とハロゲン化剤との反応条件は選択した特定のハロ
ゲン化剤の性質によって大きく変わるが、この条件は使
用する特定のハロゲン化剤に適切な在来の条件、例えば
ハロゲン化剤が塩化チオニルのときは、適切な条件には
溶媒として塩化メチレン、またはクロロホルムを使用す
ること、低温から周囲温度、例えば０〜３０°Ｃの反応
温度が含まれる。
式（Ｘ　ＩＶ）　の化合物は式（ＸＶ）　　：（式中、
ＡｍとＲ１は式（Ｉ［［）に関して定義したものである
）の化合物と、Ｒ１の部分を上記定義の（ｂ）の部分に
変換できる適切な試薬とを反応させることにより製造し
てもよい。
Ｒ’の部分の性質、適切な試薬の性質、式（Ｘ　Ｘ＞　
の化合物と適切な試薬との反応の適切な反応条件は式（
Ｉ［Ｉ）の化合物と適切な試薬との反応について上述し
たものと同様である。必要あれば式（ＸＶ）の化合物は
上記定義の式（■）の化合物から前記の方法を用いてＲ
ｈの部分をＲ”の部分に変換させることにより製造する
こともできる。
式（１）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する前
記の変換には下記の変換が含まれる。
（ａ）式（Ｉ）（式中、Ｒ１とＲ３が一緒に結合を表わ
す）のげ化合物を式（Ｉ）（式中、Ｒ寞とＲ３はそれぞ
れ水素を表わす）の化合物へ変換すること、（ｂ）　Ｒ
’の基を別のＲ１の基に変換すること、および（ｃ）式
（Ｉ）（式中、Ｒ″は水素を表わす）の化合物を式（【
）（式中、Ｒ″はアルキル、アラルキル、またはアリー
ル基を表わす）の別の化合物に変換すること。
式（１）の化合物の式（１）の別の化合物への変換は適
切な在来の方法を用いて実施してもよい。
上記変換（ａ）の適切な還元方法には接触還元、または
金属／溶媒還元系を用いることが含まれる。
接触還元に用いる適切な触媒は炭素担持パラジウム、好
ましくは木炭担持１０％パラジウム触媒であり、還元は
溶媒、例えばジオキサン中で適切には周囲温度で実施さ
れる。
適切な金属／溶媒還元系にはメタノール中のマグネシウ
ムが含まれる。
式（■）（式中、Ｒ２とＲ３は一緒に結合を表わす）の
化合物を式（■）（式中、Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素を
表わす）の化合物への前記還元は式（１）の化合物の変
換（ａ）に於いて上述した条件と類似の条件下で実施し
てもよい。
上記の変換（ｂ）に於いて、基Ｒ１を別の基Ｒ１へ変換
する適切な変換には水素を表わす基ｉｌｌをアシル基を
表わす７５　Ｒ１への変換が含まれている。
式（■）（式中、Ｒ１は水素を表わす）の化合物の式（
１）（式中、ＲＩはアシルを表わす）の化合物の変換は
任意の適切な在来のアシル化方法を用いて、例えば式（
＋）の適切に保護された化合物をアシル化剤で処理して
実施してもよい。例えば無水酢酸を用いて弐（り（式中
、１７１はアセチルである）の化合物を製造してもよい
。
上記の変換（ｃ）に於いては、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は
水素を表わす）の化合物は弐Ｎ）の適切な化合物と式（
ＸＶＩ）　　： Ｒ”−Ｘ”　　　　　　　　　　　　　（ＸＶ［）（式
中、Ｒｏはアルキル、アラルキル、またはアリール基を
表わし、ｘｉはハロゲン原子、例えば塩素原子を表わす
）の化合物とを反応させて式（Ｉ）（式中、Ｒ３はアル
キル、アラルキル、またはアリール基を表わす）の化合
物に変換してもよい。
式（１）の適当な化合物と式（ＸＶｒ）の化合物との反
応は任意の適切な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタ
ン中で、目的の生ａｈの都合のよい生成速度を与える温
度で、適切には周囲温度で、好ましくは液体アンモニヤ
中のアルカリ金属塩、例えばカリウム・アミドのような
塩基の存在下で実施してもよい。
上記の変換（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）に於いては
式＜１）の化合物中の反応性基は在来の化学的慣行によ
り必要あれば保護されていてもよいものである。
式ＣＩ［Ｉ）、　（■）＋　（ＸＴＶ）の化合物は新規
化合物と考えられ、それ自体本発明の別の観点を形成す
るものである。
式（Ｘｌｌ）、　（ＸＩ［［）、　（ＸＶ）、　（ＸＶ
Ｉ）の化合物は公知の市販化合物であり、または公知化
合物を製造するのに用いられる方法と類似の方法で製造
してもよい。
上記のように、本発明の化合物は有用な治療特性がある
ことが示めされている。従って、本発明は式（１）の化
合物、またはその互変異性形、および／もしくはその製
薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容さ
れる溶媒和化合物を活性治療物質として使用することに
ある。
従って、本発明は式（１）の化合物、またはその互変異
性形、および／もしくはその製薬上許容される塩、およ
び／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物を高血
糖症の治療、および／もしくは予防に於いて使用するこ
とにある。
本発明はまた更に別の観点によれば式（１）の化合物、
またはその互変異性形、および／もしくはその製薬上許
容される塩、および／もしくはその製薬上許容される溶
媒和化合物を高脂血症の治療、および／もしくは予防に
於いて使用することにある。
荊述の如く、本発明はまた式（１）の化合物、またはそ
の互変異性形、および／もしくはその製薬上許容される
塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合
物を高血圧症、心血管疾患、およびある種の食障害の治
療に於いて使用することである。
式（１）の化合物、またはその互変異性形、および／も
しくはそのＴＡ！薬上許容される塩、および／もしくは
その製薬上許容される溶媒和化合物はそれ自体、または
製薬上許容される担体から成る製薬ｍ酸物として投与し
てもよい。
従って、本発明はまた一般式（１）の化合物、またはそ
の互変異性形、またはその製薬上許容される塩、または
その製薬上許容される溶媒化合物と、そのための製薬上
許容される担体とから成る製薬組成物を提供するもので
ある。
本明細書で用いる「製薬上許容される」という用語はヒ
ト、および獣医的使用の両方用の化合物、＆ｌｌ動物お
よび成分を含むもので、例えば「製薬上許容される塩」
という用語は獣医学的に許容される塩を含むものである
。
この組成物は望むならば使用上の手書き、また印刷指示
書を付したパックの形でもよい。
（； 通常、本発明の製薬組成物は経口投与用Ｖ−なっている
が、他の経路、例えば注射、経皮吸収による投与用組成
物も対象とするものである。
特に経口投与に適した組成物は錠剤、カプセル剤のよう
な単位服用量の形である、この他の単位服用量形、例え
ば小袋に入れた粉末も用いてもよい。
在来の製薬慣行に従い、担体は希釈剤、充填剤、崩壊剤
、潤滑剤、滑剤、着色剤、香料、またはこの他の在来の
添加剤から成ることができる。
典型的な担体には例えば微結晶セルローズ、澱粉、グリ
コール酸ナトリウム澱粉、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、またはシュークロースが含まれ
る。
もっとも適切には、組成物は単位投与量形に処方される
。かかる単位投与量は通常０．１〜１０００■、更に通
常的には０．１〜５００■、特に０．１〜２５０■の範
囲での量の活性成分を含む。更に、本発明は非毒性で有
効量の一般式（１）の化合物、その互変異性形、および
／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくは
その製薬上許容される溶媒和化合物をその必要とするヒ
ト、またはヒト以外の哺乳動物に投与することから成る
ヒト、またはヒト以外の哺乳動物に於ける高血糖症の治
療および／もしくは予防方法を提供するものである。
更に本発明は非毒性で有効量の一般式（Ｔ）の化合物、
その互変異性形、および／もしくはその製薬上許容され
る塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化
合物をその必要とするヒト、またはヒト以外の哺乳動物
に投与することから成るヒト、またはヒト以外の哺乳動
物に於ける高脂血症、および／もしくは心血管疾患、お
よび／もしくは大障害の治療方法を提供するものである
。
活性成分は前記の製薬組成物として投与するのが都合が
よく、これも本発見の特別の観点を形成するものである
。
ヒトの高血糖症の治療、および／もしくは予防に於いて
、および／もしくはヒト以外の高脂血症の治療、および
／もしくは予防に於いて、−軟式（１）の化合物、また
はその互変異性形、および／もしくはその製薬上許容さ
れる塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和
化合物は投与量、たとえば前記のような投与量で摂取し
、１日１〜６回７０ｋｇの成人の全１日投与量は一般に
０．１〜６０００■、更に通常的には約１〜１５００■
の範囲で摂取する。
ヒト以外の哺乳動物、特に犬の高血糖症の治療および／
または予防に於いては、活性成分は通常１日１回、また
は２回、約０．０２５■／ｋｇ〜２５■／ｋｇ。
例えば０．１　ｍｇ／ｋｇ〜２０■／ｋｇの範囲の量経
口投与してもよい。
同様の投与量規制がヒト以外の哺乳動物に於ける高脂血
症の治療、および／もしくは予防に適している。
高血圧症、心血管疾患、大障害の治療のための投与投与
量規制は一般的には高血糖症に関して上記したものと同
じである。
本発明は更に別の観点によれば式（１）の化合物、また
はその互変異性形、および／もしくはその製薬上許容さ
れる塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和
化合物を高直Ｉｉ症の治療、および／もしくは予防用の
医薬の製造に使用することである。
また、本発明は式（１）の化合物、またはその互変異性
形、および／もしくはその製薬上許容される塩、および
／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物を高脂血
症、高血圧症、心血管疾患、またはある種の大障害の治
療、および／もしくは予防用の医薬の製造に使用するこ
とである。
〔実施例〕
以下の方法および実施例は本発明を説明するためのもの
であって、何等本発明を限定するものではない。
２−フェ　キシエ　キシ　ベンズ　ルーヒヱ ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７，４ｇ）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（２００■）に溶解し、水素化ナト
リウム（２，４２ｇ　：油中６０％分散液）を少しづつ
添加した。室温で窒素下１時間撹拌したのち、β−プロ
モフェネトール（１・２．１６ｇ）の乾燥ジメチルホル
ムアミド（５０ｄ）溶液を添加し、反応混合物を８０°
Ｃに一晩加熱した。混合物を冷却し、過剰の溶媒を留去
した。強盗は１０％水酸化ナトリウム溶液に添加し、酢
酸エチル（３Ｘ２００　ｍ＞で抽出した。有機抽出物を
一緒にし、１０％水酸化ナトリウム溶液（２０（ｌｄ）
　、水（２Ｘ２００　ｒｄ）、塩水（２×２００　ｍ）
で洗滌し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、濾過、蒸発乾固して
標記の生成物を得た。
’）Ｉ　ＮＭＲ６，ＣＤＣｌ ４．３５（４Ｈ，ｓ）；　６．９−７．４（７Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）；　８．９（２Ｂ、ｄ）；１０．０（ＩＩ
（、ｓ）。
ボニルメ　キシ　ベンズ　ルー゛ヒ （ｉ）塩化チオニル（３６，７ｇ、２２．５ｍ）をピリ
ジン（２，５ｍ）含有乾燥ベンゼン（１００Ｊｄ）中の
４−カルボキシメトキシベンズアルデヒド（９，００ｇ
）の攪拌、水冷懸濁液に滴下した。生成混合物を還流下
２時間加熱し、次いで冷却し、溶媒は留去した。不純４
−（ジクロロメチル）フェノキアセチル・クロリド含有
残金を何等精製せずにこの方法の次の段階で用いた。
（ｉｉ）Ｎ−メチルアニリン（５，４４ｇ、５．５ｄ）
）の乾燥ベンゼン（１００ｄ）溶液を前記酸クロリド〔
上記（ｉ）〕のベンゼン（１００ｄ）　９．拌溶液に滴
下した。
生成混合物は還流下１６時間加熱し、次いで冷却し、溶
媒は留去した。残金を６０゛ＣでＮ、Ｎ　−ジメチルホ
ルムアミド（１２０ｄ）に溶解し、ヘキサミン（８，４
ｇ）の水（１００ｄ）　溶液を添加した。この混合物を
還流下加熱し、１時間はげしく攪拌し、冷却してから水
（１１）で希釈し、塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３ｘ
３００　ｍ）で抽出した。有機溶液を一緒にし、水（４
ＸＬｊり、塩水（１Ｎ）で洗滌し、乾燥（Ｍｇｓｏ４）
、蒸発させた。生成ガム状物を１％メタノールのジクロ
ロメタン溶液を用いてシリカ・ゲルでクロマトグラフ処
理し、標記化合物を得た。融点この７〜１００℃ ユＪ牝ユ葺■址 ３．２２（３Ｈ，ｓ）　；４．５０（２Ｈ，ｇ）　；６
．８０（２Ｈ，ｄ）　；６．９０−７．８Ｑ（７Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）： および９．’７５（ＩＩ（ ｓ）。
シ　ベンジル　ルコール ４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル
メトキシツーベンズアルデヒド（８，２５ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（３００ｍ）溶液を水素化リチウム・
アルミニウム（５，９０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（１００＋ｄ）機械攪拌、水冷スラリーに窒素雰囲気で
滴下した。生成混合物を還流下０時間加熱し、次いで水
中で冷却し、水＜６ｄ）、水酸化ナトリウム溶液（１０
％ｗ／ｖ、　６ａｆ）　、水（１８ｄ）　を加えて注意
深く急冷した。更に３０分間還流したのち、混合物をツ
クスレー円筒濾紙で濾過し、残金を還流テトラヒドロフ
ランで３時間抽出した。
溶媒は留去し、残金は１．５％メタノールのジクロロメ
ンクン（溶媒）溶液を用いてシリカ・ゲル上でクロマト
グラフ処理し、標記化合物を油状で得た。
’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ １，８０（ＬＨ，ｓ、ＤｘＯで交換）；３．１０（３Ｈ
，ｓ）；３．７５（２１，ｔ）；４．１５（２Ｈ，ｔ）
　；４．６０（２Ｈ，ｓ）　：および６．７０−７．４
０（９８゜ｃｏｍｐｌｅｘ）　。
４−　（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エト
キシ〕ベンジルアルコール（３，３６ｇ）酸化マンガン
（ＩＶ）　（１１，３ｇ＞、ジクロロメタン（１５０成
）の混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をソック
スレー濾紙円筒で濾過し、残金を還流ジクロロメタンで
２．５時間かけて抽出した。溶媒を留去して標記化合物
を油状物として得た、これは何等精製せずに用いた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　） ３．１０（３１（、ｓ）　；３．８０（２１（、ｔ）　
；４．２７（２）１．　ｔ）　；６．７０−７．５０（
７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）　；７．９０（２Ｈ，ｄ）　；
および１０．００（１１（、ｓ）　。
触媒量の酢酸ピペリジニウムを含有する４−（（２−フ
ェノキシエトキシ〕ベンズアルデヒド（１４，２ｇ）と
２，４−チアゾリジンジオン（７，９ｇ）のトルエン（
４００ｄ）溶液をシーン−スターク装置で還流下２時間
沸騰させた。この混合物を冷却、濾過し、濾過固形物を
乾燥して標記化合物を得た（融点：２２３　°Ｃ） ’ＨＮＭＲ６［）ＭＳＯ−ｄ ４．３５（４ＦＩ、ｓ）；６．９−７．７５（１０Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ）；１２．０（ＩＨ。
広ｓ＋ＤｘＯで交換）。
巾 ５−　（４−（２−フェノキシエトキシ）ベンジリデン
）　−２，４−チアゾリジンジオン（４ｇ）の乾燥１．
４−ジオキサン（２００ｄ）溶液を木炭（８ｇ）担持１
０％パラジウムの存在下周囲温度で大気圧下水素下で水
素の吸収が終るまで還元した。この溶液をケイソウ土で
濾過し、フィルター床をジオキサンで充分洗滌し、濾液
は一緒にして、真空下蒸発乾固した。メタノールから晶
出させて標記化合物を得た（融点：１３３’Ｃ） ’）Ｉ　　Ｎ　　Ｒδ　　ＤＭＳＯ−ｄ３．０−３．４
（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）；４．３（４Ｈ，ｓ）；４．
８５（１８゜ｃｏｍｐｌｅｘ）　；６．９−７．３５（
９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）　；１２．０（ＬＨ，巾広５Ｄ
ｚＯで交換）。
ユニ仁乙２」二２ ４−”　（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エ
トキシ］−ベンズアルデヒド（２，９９ｇ）　、２．４
−チアゾリジンジオン（１，５０ｇ）、ピペリジン（０
，１８ｄ）、安息香酸（０，１８ｇ）の混合物をシーン
−スターク装置でトルエン（２５０ｍ）中で還流下３．
５時間加熱した。この混合物を冷却し、生成固形物を濾
過し、冷トルエンで洗滌し、真空下乾燥して標記化合物
を得た（融点：１６１〜１６３℃）’ＨＮＭＲＣＤＣｌ
　：ＤＭＳＯ−ｄ　　　：１３．０５（３１（、ｓ）　
；３．７２（２Ｈ，ｔ）　；４．２０（２Ｌ　ｔ）　；
６．５０−７．８０（ＩＯＨ，ｃｏｍｐｌｅｘ）　；お
よび１２．４０（ＬＨ，ｂｒｓ、ＤｚＯで交換）ジオン ５−　（４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア藁］
）エトキシ）ベンシリ、デン）　−２，４−チアゾリジ
ンジオン（３，２ｇ）をジオキサン（３００ｍ）に懸濁
させ、１０％パラジウム−木炭上で室温大気圧下７．２
５時間水素添加した。更に触媒（３，４ｇ）を加え、還
元を合計４８時間断続した。反応混合物をケイソウ土で
濾過し、溶媒を留去した。生成したガム状物を１％メタ
ノールのジクロロメタン溶液を用いてシリカ・ゲル上で
クロマトグラフ処理して標記化合物を低融点発泡体とし
て得た。
’Ｉ　　Ｎ？ＩＲＣＤＣｌ ３．００（３Ｈ，ｓ）　；３．０５（ＩＨ，ｄｄ）　；
３．３７（ＩＨ，ｄｄ）　；３．７０（２Ｈｔ）　；４
．１５（２Ｈ，ｔ）　；４．４７（１）１．ｄｄ）　：
６．６５−７．４０（９１１ｃｏｍｐｌｅｘ）　；　　
および９．００（ＩＨ，ｂｒ　ｓ＋ＤＪで交換）。
水素化ナトリウム（油中６０％分散液：　０．２７ｇ）
を５−　（４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ）エトキシ〕ベンジルー２．４−チアゾリジンジオン
（２，３９ｇ）のメタノール（１０ｍ）の攪拌、水冷溶
液に添加した。この混合物をＯ″Ｃで５分間攪拌してか
ら濾過した。生成した固形物を乾燥ジエチル・エーテル
で洗滌し、真空下４０°Ｃで乾燥した。
標記化合物は２７０’Ｃで黒くなり、２９０°Ｃ以上で
分解する。
’１１　ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ ２．５８　（ＩＨ、ｄｄ）　；２．９６　（３１１，ｓ
）　；３．３１　（１８，ｄｄ）　；３．６９　（２８
゜ｔ）　；４．０７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）　；およ
び６．５５−７．４５（９＋１゜ｃｏｅ＋ｐｌｅｘ）　
。
Ｃ５７ｂｌ／６肥満（ｏｂｌｏｂ）マウスを粉末オキソ
イド食を与えた。最小−週間後、マウスを粉末オキソイ
ド食を引続き与えるか、試験化合物含有粉末オキソイド
食を与えた。この補強食を与えて８日後、マウス全部グ
ルコースの経口負荷（３ｇ／ｋｇ）を与える前に５時間
絶食させた。グルコー−分析用血液試料はグルコース投
与後０．４５．９０．１３５分目に採血した。その結果
は血液グルコース曲線下の面積減少百分率として下記し
た。試験化合物で処婢した集団を対照口と比較する、７
匹のマウスを各処置に用いた。
、監−１゜ 上記のいずれの試薬でも本発明のどの化合物にも毒性効
果は認められなかった。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物、またはその互変異性形、および／もしくはそ
    の製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許
    容される溶媒和化合物に於いて、Ａ＾１が置換、または
    非置換アリール基を表わし、Ａ＾２が合計、５箇までの
    置換基を有するベンゼン環を表わし、 ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ＾１〔Ｒ＾１はハロゲン原子、
    アルキル基、アシル基、アルアルキル基（このアリール
    基部分は置換、または非置換でもよい）〕、または置換
    、または非置換アリール基を表わし、ＹはＯ、またはＳ
    を表わし、 Ｒ＾２は水素を表わし、 Ｒ＾３は水素、またはアルキル、アルアルキル、または
    アリール基を表わし、またはＲ＾２はＲ＾３と一緒にな
    って結合を表わし、 ｎは２〜６の範囲の整数を表わすことを特徴とする化合
    物、またはその互変異性形、および／もしくはその製薬
    上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容され
    る溶媒和化合物。
  2. （２）Ａ＾１がハロゲン、アルキル、フェニル、アルコ
    キシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
    ルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキ
    ルカルボニルから選択された５箇までの基で任意に置換
    されたフェニル、またはナフチルを表わす請求項１記載
    の化合物。
  3. （３）Ａ＾１がフェニル基を表わす請求項１または２記
    載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾２が水素を表わし、Ｒ＾３がアルキル基を表
    わす請求項１〜３のいずれか一つの項記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾２とＲ＾３はそれぞれ独立して水素を表わす
    請求項１〜３のいずれか一つの項記載の化合物。
  6. （６）Ａ＾２が式（ａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＾４とＲ＾５はそれぞれ独立して水素、ハロ
    ゲン、置換、または非置換アルキル、またはアルコキシ
    を表わす）の部分を表わす請求項１〜５のいずれか一つ
    の項記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＾４とＲ＾５はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
    ン、アルキル、またはアルコキシを表わす請求項６記載
    の化合物。
  8. （８）ＸがＯそしてＹがＯである請求項１〜７のいずれ
    か一つの項記載の化合物。
  9. （９）式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ＾１、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎは請求項
    １で式（ I ）に関して定義したものであり、Ｒ＾４と
    Ｒ＾５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換、また
    は非置換アルキル、またはアルコキシを表わす）請求項
    １記載の化合物、またはその互変異性形、および／もし
    くはその製薬上許容される塩、および／もしくはその製
    薬上許容される溶媒和化合物。
  10. （１０）化合物が５−〔４−（２−フェノキシエトキシ
    ）ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン、また
    は５−〔４−（２フェノキシエトキシ）ベンジル〕２，
    ４−チアゾリジンジオン、またはその互変異性形、およ
    び／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしく
    はその製薬上許容される溶媒和化合物である請求項１記
    載の化合物。
  11. （１１）（ｉ）式（III）； ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ＾２は請求項１で式（ I ）に関
    して定義したものであり、Ｒ＾ｚは水素、または窒素保
    護基であり、Ｒ＾ａは式（ｂ）； Ａ＾１−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ−（ｂ）（式中、Ａ
    ＾１、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で式（ I ）に関して定義
    したものである）の部分に変換できる部分である〕の化
    合物と、Ｒ＾ａを前記（ｂ）の部分に変換できる適当な
    試薬とを反応させるか、または （ｉｉ）式（VIII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ａ＾１、Ａ＾２、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で式（
    I ）に関して定義したものであり、Ｒ＾６は水素を表
    わし、Ｒ＾７はハロゲン原子を表わし、またはＲ＾６は
    Ｒ＾７と一緒になってオキソ基を表わす）の化合物と、
    式（IX）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＾８は水素、または式（VI）に関して定義し
    たＲ＾３＾ａ基を表わし、Ｒ＾Ｚは式（III）に関して
    定義したものであり、但し、式（VIII）の化合物中でＲ
    ＾６がＲ＾７と一緒になってオキソ基を表わすときはＲ
    ＾８は水素のみを表わし、Ｒ＾６が水素、Ｒ＾７がハロ
    ゲン原子を表わすときは、Ｒ＾８はＲ＾３＾ａ基のみを
    表わし、Ｒ＾２は保護基のみを表わす）の化合物とを反
    応させ、その後、必要あれば下記の任意の工程；（ｉ）
    式（ I ）の化合物を式（ I ）の別の化合物に転換させ
    る工程、 （ｉｉ）任意の保護基を除去する工程、 （ｉｉｉ）式（ I ）の化合物の製薬上許容される塩、
    および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物を
    製造する工程の一つ、または一つ以上の工程を実施する
    ことからなることを特徴とする、請求項１で定義した式
    （ I ）の化合物、またはその互変異性形、および／も
    しくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその
    製薬上許容される水和物を製造する方法。
  12. （１２）請求項１記載の一般式（ I ）の化合物、また
    はその互変異性形、またはその製薬上許容される塩、ま
    たはその製薬上許容される溶媒和化合物、およびこのた
    めの製薬上許容される担体とから成る製薬組成物。
  13. （１３）請求項１記載の式（ I ）の化合物、またはそ
    の互変異性形、および／もしくはその製薬上許容される
    塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合
    物の活性治療物質としての使用。
  14. （１４）高血糖症、および／もしくは高脂血症、および
    ／もしくは高血圧症、および／もしくは心血管疾患、お
    よび／もしくはある種の食障害の治療、および／もしく
    は予防に於いて請求項１記載の式（ I ）の化合物、ま
    たはその互変異性形および／もしくはその製薬上許容さ
    れる溶媒和化合物の使用。
  15. （１５）高血糖症、および／もしくは高脂血症、および
    ／もしくは高血圧症、および／もしくは心血管疾患、お
    よび／もしくはある種の食障害の治療、および／もしく
    は予防用の医薬の製造に於いて、請求項１記載の式（
    I ）の化合物、またはその互変異性形、および／もしく
    はその製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬
    上許容される溶媒和化合物の使用。
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