JPH06502144A - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

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JPH06502144A
JPH06502144A JP3516911A JP51691191A JPH06502144A JP H06502144 A JPH06502144 A JP H06502144A JP 3516911 A JP3516911 A JP 3516911A JP 51691191 A JP51691191 A JP 51691191A JP H06502144 A JPH06502144 A JP H06502144A
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カンテッロ，バリー・クリスチャン・チャールズ
ハイ，デイビッド
ヒンドレイ，リチャード・マーク
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ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 本発明は、ある種の新規な化合物、この化合物の製造方法、この化合物を含有す る医薬組成物およびこの化合物および組成物の医薬用途に関する。
欧州特許出願、公開番号０００８２０３．０１３９４２１０１５５８４５．０１ ７７３５３．０１９３２５６．０２０７５８１および０２０８４２０はチアゾリ ジンジオン誘導体に関しており、これらは血糖低下活性および低脂血活性（ｈｙ ｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有すると開示されている。ケ ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｔ ａ、　Ｂｕｌｌ、　）、３０（１０）、３５８０−３６００もまた血糖低下活性 および低脂血活性を有するある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。
意外にも、ある種の新規なアミド置換チアゾリジンジオン誘導体が改良された血 糖低下活性を示し、したがって、高血糖症の治療および／または予防に有用であ り、■型糖尿病の治療に特に有用であることを見いだした。
これらの化合物は、高脂血症、高血圧症、心臓血管障害およびある種の摂食障害 を含む他の疾患の治療および／または予防にも有用であることを示す。
したがって、本発明は、式（Ｉ）： Ｃ式中、ＡＩはアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、アルキレン部分も しくはアリール部分が置換されていても非置換であってもよいアラルキル基また は置換もしくは、非置換の芳香族複素環の基を表し：Ａ２は所望により合計３個 まで置換基を有してもよいベンゼン環を表し：Ｒ１は水素原子、アルキル基、ア ルキル部分もしくはアリール部分が置換されていても非置換であってもよいアラ ルキル基、または置換もしくは非置換アリール基を表すか： あるいはＡ１はＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃ３−４ポリメチレン基を 表し、該ポリメチレン基に関する所望による置換基はアルキルもしくはアリール から選択されるか、または隣接する置換基がそれらが結合するメチレン炭素原子 と一緒になって置換もしくは非置換フェニレン基を形成し；Ｒ２およびＲ３は、 各々、水素を表すか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって結合を表し； Ｘは０またはＳを表し； ｎは２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される 塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供する。
Ａ１がアリール基を表す場合、該アリール基は、非置換アリール基、例えばフェ ニル基であるのが好適である。
Ａ１がアラルキル基を表す場合、該アラルキル基は、式・アリール（ＣＨ，）、 ［式中、ｍは１．２．３または４、好ましくは１または２である］で示される基 、例えばベンジル基であるのが好適である。
ＡＩがアリール基またはアラルキル基を表す場合、アリール基またはアラルキル 基の了り−ル部分に関する置換基はハロゲンおよびアルコキン、例えば、塩素お よびメトキ／であるのが好都合である。
特に、ＡＩの例としては、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチルが挙げ られる。
好都合には、Ａ１はＲ１と一緒になって置換または非置換ｃｉ−４ミー４ポリメ チレンし、該ポリメチレン基の所望による置換基はアルキルもしくはアリールか ら選択されるか、または隣接する置換基がそれらが結合するメチレン炭素原子と 一緒になって置換もしくは非置換フェニレン基を形成する。
好都合な置換または非置換Ｃ３−４ポリメチレン基としては、置換または非置換 プロピレン基が挙げられる。
Ｃ３−（ポリメチレン基の好都合な所望による置換基としては、Ｃｌ−６アルキ ル基およびフェニル基が挙げられるか、または隣接する置換基がそれらが結合す るメチレン炭素原子と一緒になって所望により置換されていてもよいフェニレン 基を形成する。
Ｃ３−４ポリメチレン基の好ましい所望による置換基はそれらが結合するメチレ ン炭素原子と一緒になって所望により置換されていてもよいフェニレン基を形成 する隣接する置換基である。
特に好都合には、基Ａ’−Ｃｏ−ＮＲ’−は、２．３−ジヒドロ−ＩＨ−イソイ ンドール−１−オン−２−イル基または３．４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリノ ン−２−イル基を表し、該フェニレン部分は置換されていてもよいが、または最 も好ましくは非置換である。
フェニレン基に関する所望による置換基は、ハロゲン、アルキル基、フェニル基 、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミ ノ基、ニトロ基、ノアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキ シカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基およびアルキルカルボニ ル基から選択される。
好ましくは、フェニレン基は非置換である。
好適な置換または非置換の芳香族複素環の基としては、酸素、硫黄または窒素か ら選択される多環において４個までのへテロ原子からなる、置換または非置換の 単環または縮合環芳香族複素環の基が挙げられる。
好都合な芳香族複素環の基としては、４〜７個の環原子、好ましくは５または６ 個の環原子を有する置換または非置換の皇環芳香族複素環の基が挙げられる。
特に、芳香族複素環の基は酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３ 個、特に１または２個のへテロ原子からなる。
好都合な芳香族複素環の基はピリジル基、特に２−ピリジル基である。
基Ａ２に関する好適な置換基としてはノーロゲン、置換または非置換のアルキル またはアルコキシが挙げられる。
好都合には、Ａｚは式（ａ） ｃ式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ノ飄ロゲン、置換または非置換の アルキルまたはアルコキンを表す〕 で示される基を表す。
好適には、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ハロゲン、非置換アルキルまた はアルコキノを表す。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は各々水素を表す。
好適には、Ｒ＋は水素、アルキル、アンル、特にアセチルまたはベンジルを表す 。
好都合には、Ｒ１は水素およびメチルを表す。
より好ましくはＲ１はメチル基を表す。
１つの態様において、Ｘは硫黄を表す。好ましくは、Ｘは酸素を表す。好適に特 表平６−５０２１４４　（４） 基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキン基、アルコキシ カルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキフ基 またはアルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基 で１換されていてもよい、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが挙げ られる。
複素環の基に関する好適な置換基としては、アルキル、アルコキシ、アリールお よびハロゲンからなる群から選択される４個までの置換基が挙げられるか、また は隣接炭素原子上のいずれかの２つの置換基がそれらが結合する炭素原子と一緒 になってアリール基、好ましくはベンゼン環を形成してもよく、ここで、この２ つの置換基によって表される了り−ル基の炭素原子はそれ自体置換されていても 非置換であってもよい。
本明細書で使用する場合、「ハロゲンＪなる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素、好ましくは塩素を意味する。
本明細書で使用する場合、「アルキル」（または、例えば、「アルコキシ」もし くは「アルキレン」で使用されるような「アルク」）なる語は、炭素原子１２個 までを含有する直鎖状炭素鎖または分枝鎖状炭素鎖を有するアルキル基を意味す る。
好適なアルキル基は、ｃ＋−ｎアルキル基、特にＣ＋−Ｖアルキル基、例えば、 メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ チル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
好適な医薬的に許容される塩としては、チアゾリジンジオン部分の塩、および適 当な場合にはカルボキシ基の塩が挙げられる。
チアゾリジンジオン部分の好適な医薬的に許容される塩としては、金属塩、特に リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げらカ ルボキシ基の好適な医薬的に許容される塩としては、例えばアルミニウムのよう な金属塩、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カル／ラムまた はマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたはｉ！置換 ンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒ ドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー （２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシク ロヘキシルアミンのようなンクロアルキルアミンによるもの、またはプロ力イン 、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビ エチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メ チルグルカミンまたはピリジン、コリジンもしくはキノリンのようなピリジン型 の塩基によるものが挙げられる。
好適な医薬的に許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
さらに、本発明は、式（ｎ） ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡ２は式（１）に関する定義と同じであり、Ｒ“は式 （ｂ）：Ａｌ−Ｃ０−ＮＲ’−（ＣＨ２）、−Ｘ−（ｂ）（式中、ＡｌＸＲ１、 Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである）で示される基に変換可能な基 である〕 で示される化合物を、Ｒｏを基（ｂ）に変換させることができる適当な試薬と反 応させ、次いで、所望により、 （ス）式（１）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工 程：（ｉｔ）　式（Ｄで示される化合物の医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行うこと からなる、式（１）で示される化合物、またはその互変異性体、および／または その医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の 製造方法を提供するものでもある。
八〇がＲ１と一緒になって１換または非置換Ｃ１−４ポリメチレン基を表すもの 以外の式（１）で示される化合物について、Ｒｏは好適にはＲ”ＨＮ　（ＣＨ２ ）−Ｘ−を表し、ここで、Ｘおよびｎは式（Ｄに関する定義と同じであり、Ｒ′ ″は水素、アルキルまたはアリール部分が置換されていても非置換であってもよ いアルキルまたはアラルキル、あるいは置換または非置換アリールを表す。
好適には、ＲｏがＲ”ＨＮ−（ＣＨ，八−Ｘ−である場合、Ｒ“を基（ｂ）に変 換させることができる適当な試薬は、式（ｆｆｌ）：Ａ’−ＣＯ−Ｌ’　（Ｉ［ Ｉ） ｃ式中、Ａ３はアルキル、置換もしくは非置換アリール、アリールもしくはアル キル部分において置換されているかもしくは非置換のアラルキル、または置換も しくは非置換複素環の基であり、ＬＩは離脱基を表すコで示される化合物である 。
好適な離脱基Ｌ１としては、ハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは臭素原子ま たはアルコキシ基が挙げられる。
式（Ｉｆ）で示される化合物および適当な試薬間の反応は、式（Ｉｆ）で示され る特定の化合物および選択された試薬に好適な条件下で行われ得る。かくして、 例えば、Ｒ’がＲ”ＨＮ−（ＣＨｚ）−Ｘ　Ｇ表を式（ＩＩ）で示される化合物 および式（ｍ）で示される化合物間の前記反応は、例えばテトラヒドロフランの ようないずれの好適な溶媒中でも、０〜１００℃の範囲の温度、好適には８０℃ で、好ましくは、トリエチルアミンおよび／または４−ジメチルアミノピリジン のような有機塩基の存在下、および所望によりトリメチルシリルクロリドの存在 下で行われ得る。
別法としては、Ｒｏは、Ｘが式（Ｉ）に関する定義と同じであるーＸＨを表すか 、またはＲｏは離脱基または離脱原子、例えば、ハロゲン原子、好ましくはフッ 素原子を表す。
好ましくは、ＲｏはＸが式（Ｉ）に関する定義と同じであるーＸＨを表す。
Ｒｏが−ＸＨを表す場合、特に適当な試薬は式（■）。
［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｘおよびｎは式（１）に関する定義と同じであり、Ａ２は メンル基またはトシル基のような離脱基を表す］で示される化合物である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物間の反応は、所望の生成物の好適な 生成速度をもたらすいずれの温度でも、好都合には高温で、例えば、６０℃〜１ ００℃の範囲で、例えば、ジメチルホルムアミドのようないずれの好適な非プロ トン性溶媒中でも行われるニ一般的には、該反応は、不活性雰囲気中、水素化ナ トリウムのような塩基の存在下で行われる。
Ｒｏが離脱基または離脱原子、例えば、ハロゲン原子、特にフッ素原子である場 合、特に好適な試薬は、後記式（■）で示される化合物である。Ｒｏが離脱基ま たは離脱原子、例えばハロゲン、特にフッ素である式（Ｕ）で示される化合物間 の反応に関する反応条件は、式（Ｖ）および（■Ａ）で示される化合物に関して 後記する条件と同じである。
式（Ｕ）で示される化合物は、式（Ｖ）：〔式中、Ａ２は式（１）に関する定義 と同じであり、Ｒ５はＲｏまたはその保護形態を表す］ テ示される化合物を２．４−チアゾリジンジオンまたはその保護形態と反応させ 、次いで、所望により、Ｒ２およびＲ３が一緒になって結合を表す式（ＩＩ）で 示される化合物を変換して、Ｒ２およびＲ３が各々水素を表す式（■）で示され る化合物を得、および／またはいずれの保護基も除去し、および／またはある基 Ｒ°を別の基Ｒ。
に変換することによって製造され得る。
式（Ｖ）で示される化合物および２，４−チアゾリジンジオン間の反応は、もち ろん、式（Ｖ）で示される化合物の性質に適している条件下で行われるであろう 。
一般に、該反応は、トルエンのような溶媒中、好適には該溶媒の還流温度のよう な高温で、好ましくはピペリジニウム＝アセタートまたはピペリジニウム；ベン ゾアートのような好適な触媒の存在下で行われる。好都合には、式（Ｖ）で示さ れる化合物および２．４−チアゾリジンジオン間の反応では、反応で生じた水は 、例えばディージ・アンド・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装置に よって、反応混合物から除去される。
Ｒ１がＨＸ−である式（ｎ）で示される化合物について、ＲゝはＲ１の保護形態 、例えばＲｃがベンジル基であるＲ’Ｘ−であるのが好適である。
ある基Ｒ°の別の基への変換は、いずれの適当な方法によっても行われ得る：例 えば、Ｒ１がＲ”ＨＮ　（ＣＨｚ）−Ｘ−である式（ＩＩＩ）で示される化合物 は、Ｒ。
が−ＸＨである式（ｎ）で示される対応する化合物から製造され得：かくして、 適当な変換は、好適な結合剤の存在下、式（ｒＩＡ）：［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ ２およびＸは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ６は水素または窒素保護基 であるコ で示される化合物を式（■）： ＲＩ”ＮＲ’（ＣＨ２’）；−ＯＨ（ＶＴ）［式中、Ｒ１−およびｎは前記定義 と同じであり、Ｒゞは水素または窒素保護基である］ で示される化合物と結合させ；その後、所望により、（ｉ）Ｒ”およびＲ３が一 緒になって結合を表す式（■）で示される化合物をＲ２およびＲ３が各々水素を 表す式（ＩＩ）で示される化合物に還元する工程：（ｉｆ）　いずれの窒素保護 基も除去する工程のうち１以上の工程を行うことによって行われる。
式（ＩＩ　Ａ）および（Ｗ）で示される化合物間の結合反応のための好適な結合 剤は、ジエチルアゾノカルボキンラートおよびトリフェニルホスフィンによって 提供される。この結合反応は、いずれの好適な溶媒中でも、低温〜中温で、例え ば、テトラヒドロフラン中、０〜６０℃の範囲の温度で行われ得る。
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（■）コＡｌ−Ｃｏ−Ｎ−（ＣＨ２）、−Ｘ Ｈ（ＶｒＩ）［式中、ＡＩ、Ｒ１、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じで ある］で示される化合物の好適な変換によって製造され得る；例えば、（Ｎ）に おけるＡ２がメシルまたはトシル基を表す場合、好適な変換は、適当な場合には 、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、所望の生成物の好適な生成速度をもた らすような温度で、好都合には室温以下、例えば０℃で、好ましくはトリエチル アミンのような塩基の存在下で、メシル化またはトシル化によって行われる。
Ａ１がアルキル、置換もしくは非置換アリール、アルキルもしくは了り−小部分 が置換されているかもしくは非置換のアラルキル基を表すか、あるいはＡＩが− Ｙ−Ｂ　（ここで、Ｙは結合またはアルキレン基であり、Ｂは置換または非置換 芳香族複素環の基を表す）を表し、ＲＩが前記定義と同じＲ１“を表す式（■） で示される化合物は、前記定義式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（■）：１ａ ＨＮ（ＣＨ２１，ＯＨ（Ｖｌｍ 〔式中、Ｒ１″およびｎは前記定義と同じである］で示される化合物と反応させ ることによって製造され得る。
式（］ＩＩ）および（■）で示される化合物間の反応は、慣用のペプチド化条件 を使用けの中で、所望の生成物の好都合な生成速度をもたらす温度、好適には室 温以下、例えば０℃で行われるのが好都合である。別法としては、好都合な場合 には、式（■）で示される化合物は溶媒として使用され得、当該反応は、高温、 好適には溶媒の還流温度で行われる。該反応のこの後者の変形例は、式（■）で 示される化合物がエタノールアミンである場合に特に好適である。
ＡＩがＲ１と一緒になって式（Ｉ）に関する定義と同じである置換または非置換 ０３−４ポリメチレン基を表す式（■）で示される化合物は、式（ＩＸ）　：（ ＩＸ） ［式中、Ｚは式（Ｉ）に関する定義と同じである置換または非置換Ｃ１−４ポリ メチレン基を表す］ で示される化合物を式（Ｘ）： Ｌｓ−（ＣＨ２）、−ＸＲ’　（Ｘ） 〔式中、ｎおよびＸは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ａ３は離脱基、好ま しくは臭素原子を表し、ＲＩは水素または保護基を表す］で示される化合物と反 応させることによって製造され得る。
式（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物間の反応は、例えばジメチルホルムア ミドのようないずれの好適な非プロトン性溶媒中でも、所望の生成物の好適な生 成速度をもたらすいずれの温度でも、好適には、０″〜１００℃の範囲の温度、 例えば８０℃で、好ましくは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基 の存在下で行われ得る。
好ましくは、Ｘは○を表す。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬的 に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式（Ｘ［戸 ［式中、Ｒ１、ＡＩ、八２、Ｘおよびｎは式（１）に関する定義と同じであるコ で示される化合物を２．４−チアゾリジンジオンと反応させ：次いで、所望によ り、 （１）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工 程；（ム）式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／またはそ の医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行うことに よって製造されてもよい。
式（Ｘ［）で示される化合物および２，４−チアゾリジンジオン間の反応は、も ちろん、式（Ｘ［）で示される化合物の性質に適している条件下で行われるであ ろう。
一般に、該反応は、トルエンのような溶媒中で、好適には、溶媒の還流温度のよ うな高温で、好ましくは酢酸ピペリジニウムまたは安息香酸ピペリジニウムのよ うな好適な触媒の存在下で行われる。好都合には、式（ＸＩ）で示される化合物 および２．４−チアゾリジンジオン間の反応において、該反応で生じた水を、例 えばディーン・アンド・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装置によっ て、反応混合物から除去する。
式（Ｘｒ）で示される化合物は、Ｒｏを前記定義の基（ｂ）に変換させることが できる適当な試薬との反応によって、ＲｂがＲｏである式（Ｖ）で示される化合 物またはその保護形態から製造され得る。　′ Ｒ°に関する好適な！義としては、式（ＩＩ）で示される化合物に関する前記定 義のものが挙げられる。適当な試薬も、式（ＩＩ）に関して前記されたものであ る。
式（Ｖ）で示される化合物および適当な試薬の反応に関する好適な反応条件とし ）　では、この適当な試薬による化合物（ｆｆ）の製造に関して前記されたもの が挙げられる。
式（Ｖ）で示される化合物の好適な保護形態としてはアルデヒド基を保護するも のが挙げられる。好適な保護基は当該技術分野で慣用のものである。ヒドロキシ メチル基への還元によってアルデヒド基を保護するのが好都合であることが判明 したが、脱保護は、アルデヒドへの酸化によって行われるのが好都合である。好 適な還元剤は、水素化アルミニウムリチウムの如き水素化複合金属還元剤のよう な慣用の試薬であるか、または適当な場合には亜鉛末／酢酸還元剤が使用される 。
好適な酸化剤は、Ｍｎ１ｖ０２のような慣用の酸化剤である。
式（ＸＩ）で示される化合物の製造に関する好ましい態様では、式（Ｖ）におけ るＲ″′は離脱基または離脱原子、特にフッ素原子を表す。Ｒ”が離脱基または 離脱原子、特にフッ素原子を表す場合、特に適当な試薬は、前記定義の式（■） で示される化合物である。
式（Ｖ）および（■）で示される化合物間の反応は、いずれの好適な条件下でも 、例えば、ジメチルホルムアミドまたはりメチルスルホキシドのような溶媒中、 例えば６０〜１５０℃の範囲のような高温で、好適には水素化ナトリウム、水酸 化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくは窒素のよう な不活性雰囲気下で行われ得る。
式（Ｖ）で示される化合物におけるＲ’が前記定義の式：Ｒ”ＨＮ（ＣＨ２）− Ｘ−で示される基を表す場合、特に適当な試薬は前記式（■）で示される化合物 である。
Ｒｏが基Ｒ”ＨＮ（ＣＨ２）ｚ−Ｘ−である式（Ｖ）で示される化合物および式 （Ｉ［［）で示される試薬間の反応は、一般に、式（ＩＩ）および（Ｉ［［）で 示される化合物間の反応に関する前記の条件と同じ条件下で行われる。
好ましくは、前記反応では、式ｆｆ−）で示される化合物のアルデヒド基は、保 護形態である。好都合な保護形態は、前記に従ってアルデヒドをヒドロキシメチ ル基に還元し、その後、前記に従ってヒドロキシメチル基をアルデヒドに酸化す ることによって得られる。
ＲｏがＲｏの保護形態である式（Ｖ）で示される化合物は、Ｒ１′がＲｏである 式（Ｖ）で示される対応する化合物から製造され得る。
Ｒｂがヒドロキシルまたはフッ素である式（Ｖ）で示される化合物は、公知化合 物または公知化合物を製造するために使用される方法と同様の方法によって製造 される化合物であり、例えば、４−フルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロ キシベンズアルデヒドは公知の市販の入手可能な化合物であり、ＲｂがＳＨであ る式（Ｖ）で示される化合物は、バイル／ユタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｊｎ）８． 　Ｉ　、　５３３に開示されている方法に従って製造される。
式（Ｉ）で示される化合物の式（１）で示される別の化合物への前記変換として は、以下の変換が挙げられる： （ａ）Ｒ２およびＲ３が一緒になって結合を表す式（１）で示される化合物をＲ １およびＲ３が各々水素を表す式（Ｄで示される化合物に還元し。
（ｂ）　１つの基Ｒ１を別の基Ｒ１に変換すること。
式（Ｉ）で示される化合物の式（１）で示される別の化合物への変換はいずれの 適当な慣用手段を使用することによっても行われ得る。
前記変換（ａ）に関する好適な還元方法としては、接触還元または金属／溶媒還 元系の使用が挙げられる。
接触還元用の好適な触媒は、炭素上パラジウム触媒、好ましくは炭素上１０％パ ラジウム触媒であり、該還元は、例えばジオキサンのような溶媒中、好適には室 温で行われる。
好適な金属／溶媒還元系としてはメタノール中マグネシウムが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が一緒になって結合を表す式（ＩＩ）で示される化合物の、Ｒ２ およびＲ３が各々水素を表す式（ＩＩ）で示される化合物への前記還元は、式（ Ｉ）で示される化合物の変換（ａ）において前記で引用した条件と同様の条件下 で行われ得る。
前記変換（ｂ）において、１つの基Ｒ１の別の基稈への好適な変換としては、水 素を表す基Ｒ１をアルキル基を表す基Ｒ１に変換することが挙げられる。
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）で示される化合物のＲ＋がアルキルを表す式（Ｉ）で 示される化合物への変換は、適当に保護された式（Ｉ）で示される化合物をハロ ゲン化アルキル、例えばヨウ化アルキルで処理することによるような、いずれの 適当な慣用のアルキル化法を使用しても行われ得る。
前記変換（ａ）および（ｂ）ｌ二おいて、必要な場合には、慣用の化学的方法に 従って、式（Ｉ）で示される化合物におけるいずれの反応基も保護されると解さ れる。
式（ＩＩＩ）、（■）、（■Ａ）および（Ｘ）で示される化合物は、公知化合物 であるか、または、公知化合物を製造するのに使用される方法と同様の方法、例 えば、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇ ａｎｉｃ　Ｃｈｅｌ！１ｊｓｔｒｙ）、ジエイー？−チ（Ｊ　、　Ｍａｒｃｈ） 、マグロウ・ヒル（ＭｃＧｒａｖ　Ｈｉｌｌ）に開示されている方法を使用して 製造される。
Ｒｏが窒素保護基である式（ＶＩ）で示される化合物は、前記定義の式（■）で 示される化合物の窒素原子を好適に保護することによって製造され得る。
前記反応のいずれにおける好適な保護基も当該技術分野において慣用的に使用あ る。
前記反応のいずれにおける好適な保護基も当該技術分野において慣用的に使用さ れるものである。かくして、例えば、好適な窒素保護基はベンジル基またはベン ジルオキシカルボニル基、あるいは、特にチアゾリジンジオン窒素に関しては、 トリメチルシリル基またはアリル基であり、好適なヒドロキシル保護基はベンジ ル基である。
このような保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に対して適当な慣 用の方法である。かくして、例えば、Ｎ−ベンジル基は、適当なアミンの、臭化 ベンジルのようなハロゲン化ベンジルによる処理によって製造され、次いで、所 望によりベンジル基は接触水素添加を使用して除去され得る。
適当な場合には、式（１）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の 異性体形態は慣用の化学的方法を使用して個々の異性体として製造され得る。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／または溶媒和物は、 慣用の方法に従って製造され得る。
前記のとおり、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが示される。
したがって、本発明は、有効治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物 またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。
かくして、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に有用な、式（Ｉ）で 示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される 塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものでもある。
また、本発明は、高脂血症の治療および／または予防に有用な、式（Ｉ）で示さ れる化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩お よび／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。
前記のとおり、本発明は、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治 療に有用な、式（１）で示される化合物またはその互変異性体および／またはそ の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供 するものでもある。
式（１）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に 許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、それだけで投 与され得るか、または、好ましくは、医薬的に許容される担体からもなる医薬組 成物として投与され得る。
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体 、またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、 および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学 の両方に有用な化合物、組成物および成分を含む：例えば、「医薬的に許容さり 形態であってもよい。
通常、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与に適しているが、注射お よび経皮吸収によるような他の経路による投与のための組成物も予想される。
フ゛　特に好適な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセル剤のような単位投与 形態ｉ　である。サシエ中に存在する粉末のような他の固定単位投与形態も使用 され得る。
慣用の製薬実施に従って、該担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤 、着色剤、フレーバー剤または他の慣用のアジュバントがらなってもよい。
典型的な担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリ コール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステ アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシュークロースが挙げら れる。
最も好適な組成物は単位投与形態で製剤化されるであろう。このような単位投与 は、通常、０．１〜１０００−９、より一般的１：ｌｔｏ、　１〜５００１９、 特１：：ｏ、１〜２５０即の範囲の量の有効成分を含有するであろう。
本発明は、また、一般的（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および ／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒 和物の有効な非毒性量を、必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に投 与することからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療および ／または予防方法を提供するものでもある。
本発明は、さらにまた、式（１）で示される化合物、またはその互変異性体およ び／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶 媒和物の有効な非番性量を、必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与するこ とからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高脂血症の治療方法を提供する ものである。
好都合には、有効成分は、前記定義の医薬組成物として投与されてもよく、これ は、本発明の特定の態様をなす。
高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または高脂血症のヒトの治 療および／または予防において、一般式（１）で示される化合物、またはその互 変異性体形態および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬 的に許容される溶媒和物は、航記のような投与量で、７０ｋｑの成人に関する合 計日用量が一般に０．１〜６０００ｍｐ、より一般的には約１〜１５００−９の 範囲であるような方法で１日に１〜６回投与されてよい。
高血糖症の非ヒト哺乳動物、特にイヌの治療および／または予防においては、有 効成分は、口によって、通常１日に１または２回、約０．０２５＊９／ｋｑ〜２ ５ｍｙ／ｈｇ、例えば、０．１諺９／に９〜２０　ｍｑ／ｋｑの範囲の量で投与 され得る。同様の投与計画は、非ヒト哺乳動物における高脂血症の治療および／ または予防に適している。
高血圧症、心臓血管疾患および摂食障害の治療用の投与計画は、一般に、高血糖 症に関する前記の計画であろう。
さらに本発明は、高血糖症の治療および／または予防用薬物の製剤化のための、 式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に 許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供する ものである。
本発明は、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の治療お よび／または予防用薬物の製剤化のための、式（Ｉ）で示される化合物、または その互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその 医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供するものである。
以下の方法および実施例は本発明を説明するが、如何なる場合にも限定するも２ −（Ｎ−メ＋ル’ｙ＝／）エタノール（２００ｉＡ’）ｌ：安息香酸Ｌｆｈ　（ １６，０９，１５，３ｍ１）を溶解し、該混合物を還流下で１７，５時間加熱し 、冷却し、水（１１）で希釈した。該混合物をジクロロメタン（４Ｘ２０（ｂｆ ）で抽出し、合わせたジクロロメタン溶液を食塩水（３００ｉＡ’）で洗浄し、 乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させた。標記化合物（油状物）をさらなる精製をせ ずに使用した。
’ＨＮＭＲδ　ＣＣＤＣ１，ン このスペクトルにおけるい（っかのピークはアミド基の回転異性体の存在によっ て複雑になる。
３．０５（３Ｈ，ｓ）：３．２５（ＩＨ，ｓ、Ｄ２０と交換）；３．５０−４． ００（４Ｈ。
ブロード）、および７．５２（５Ｈ，ｓ）。
４−１２−ＣＮ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）エトキン］ベンズアルデヒド 窒素雰囲気下、室温で、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール （５，０９）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｔｌ）中溶液に水素化ナトリ ウム（７ｄｌ中６中篇０散体、１．３０９）を滴下した。該混合物を室温で１時 間撹拌した後、４−フルオロベンズアルデヒド（５，０９ｇ、４．４ｔｌ）を添 加し、次いで、該混合物を８０℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物 を水（５００ｔｌ）に溶解し、酢酸エチル（３Ｘ　５００ｔｌ）で抽出した。合 わせた酢酸エチル層を水（２Ｘ３００ｍ７）、食塩水（３００ｍ＊）で洗浄し、 乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発サセテ油秋物を得た。該油状物をヘキサンでト リチュレートし、残存物をジクロロメタン中１゜５％メタノールを用いてシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付して油状の標記化合物を得た。
１（２Ｈ，ｄ）；９．９７（ＩＨ，ｓ）。
でのクロマトグラフィーに付して油状の標記化合物を得た。
よび８．２７（ＬＨ，ブロードな、Ｄ２０と交換）。
乾燥ジメチルスルホキシド（５０翼ｌ）中、１００℃で１８時間、２−（Ｎ−（ ５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ）エタノール（４，５９）、炭酸 カリウム（５ｇ）および４−フルオロベンズアルデヒド（２，５ｇ、２．１６貫 ＡＩ）の混合物を加熱した。該混合物を冷却し、水で希釈し、少量のメタノール を含有するジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥しくＭｇＳＯ３ ）、蒸発させた。残留油状物を、溶媒としてジクロロメタン中２％メタノールを 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して油状の標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ３、７０−４．０５（５Ｈ，複雑）＋４．２２（２Ｈ，ｔ）：６．７５−７．１ ５（３Ｈ。
複雑）：　７．４０（ＩＨ，ｄｄ）；　７．８３（２Ｈ，ｄ）；　８．１７（Ｉ Ｈｙｄ）：　８．２０（ＩＨ，ｂｒ、Ｄｔ○と交換）：および９．９０（ＬＨ， ｓ）。
方法５ ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）エタノール方法１に記載の方 法と同様の方法によって、フェニル酢酸エチル（１６，５ｇ、１６１１）から標 記化合物（油状物）を製造した。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊｓ） このスペクトルはアミド基の回転異性体の存在によって複雑になる。
２．９０−３．２０（４Ｈ，複雑；Ｄ、０と一緒に振盪すると３Ｈに低下）；３ ．３０−３．９０（６Ｈ，複雑）：および７．３７（５Ｈ，ｓ）。
方法６ ４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）エトキシ］ペンズアル デ方法２に記載の方法と同様の方法によって、２−（Ｎ〜メチル−Ｎ−フェニル アセチルアミノ）エタノール（７，７２ｇ）を４−フルオロベンズアルデヒド（ ７５２９，６，５ｍ１）と反応させて標記化合物（油状物）を得た。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｚ＋３） このスペクトルはアミド基の回転異性体の存在によって複雑になる。
３０５および３．１５（結合した。３Ｈ，１本線）；３．６０−４．’３０（６ Ｈ，複雑）ニア、００（２Ｈ，ｂｒ　ｄ）：　７．３２（５Ｈ，ｓ）；　７．８ ８（２Ｈ，ｄ）：および９，９２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノール（１５０ｍ ／）に２−ピリジル酢酸メチル（１００９，８，９１７’）を溶解し、混合物を 還流下で８４時間加熱し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（Ｌ ｏｏｍＩ）に溶解し、酢酸エチルで一晩連続して抽出した。該酢酸エチル溶液を 乾燥しくＭｇＳＯ３）、蒸発させて油状物を得た。
これはもはやＮＭＲスペクトルでエステル・シグナル（６３，７０）を示さなか った。該油状物を、窒素雰囲気下、呈温で乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｇ ｊ）に溶解し、水素イヒナトリウム（油中６０％分散体、３．４２ｇ）を添加し た。該混合物を１時間撹拌し、次いで、４−フルオロベンズアルデヒド（１０， ６９，９２ｍＡ’）を添加し、該混合物を８０℃で２２．５時間加熱し、冷却し 、水（１１）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　４０　ｏｌｅ）で抽出した。合わせ た酢酸エチル層を水（３×１１）および食塩水（１１）で洗浄し、乾燥しくＭｇ 　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させた。得られた油状物をヘキサンでトリチュレートし、残 留物をジクロロメタン中１．５％メタノールを用いてシリカゲル上でのクロマト グラフィーに付して油状の標記化合物を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） このスペクトルにおけるいくつかのピークはアミド基の回転異性体の存在によっ て複雑になる。
３．０３および３．２５（結合した。３Ｈ，１本線）：３．６０−４．ＡＯＣ６ Ｈ，複雑）；６．９５（２Ｈ，ｄ）：　７．００−７．５５（３Ｈ，複雑）：　 ７．８５（２Ｈ，ｄ）；　８．５０（ＩＨ，ｄ）、および９．９５（ＩＨ９ｓ） 。
方法２に記載の方法と同様の方法によって、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタ ルイミド（９，６ｇ）および４−フルオロベンズアルデヒドら簿記化合物（融点 １３８℃）を製造した。
ＩＨ　ＮＭＲδ（ＣＤＣ烏） ４、０５（２Ｈ．ｔ）；４．３３（２Ｈ．ｔ）ニア、１０（２Ｈ，ｄ）；７．７ ０−８．１０（６Ｈ，複雑）、および９．８２（ＩＨ．ｓ）。
トキシコベンジルアルコール ６０℃で、氷酢酸（７０冨Ａ’）Ｉ：４−（２−フタルイミドエトキン）ベンズ アルデヒド（６，８９）を溶解した。亜鉛末（９，１ｇ）を添加し、混合物を還 流下で加熱し、１８．２５時間強く撹拌した後、加熱しつつ濾過し、次いで、室 温に冷却した。
酢酸を蒸発させ、得られたゴムをメタノール（７５１１）に溶解した。水酸化ナ トリウム溶液（１０％ｗ／ｖ　；　７５ｇｊ’）を添加し、混合物を室温で２時 間撹拌し、水（１１）で希釈し、塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いで、３時間、ジ クロロメタンで連続して抽出した。ジクロロメタン層を蒸発させ、残留物をジク ロロメタン中１．５％メタノールを使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに付して標記化合物（融点１０６−７℃）を得た。
６０　（４Ｈ，見掛は上のｓ）：　６．８５（２Ｈ，ｄ）；および７．１０−７ ．９０（６Ｈ。
複雑）。
方法１０ ４−［２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン−２−イル） エトキシ］ベンズアルデヒド ４−［２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン−２−イル） −エトキン］ベンジルアルコール（２，９’７ｇ）、酸化マンガン（ｒＶ）　（ ９，１２９）およびジクロロメタン（１８０１／）の混合物を室温で３時間撹拌 した。混合物をソックスレー円筒濾紙を介して濾過し、残渣を還流ジクロロメタ ンで３時間抽出した。
次いで、溶媒を蒸発させて標記化合物（融点１３４−５°Ｃ）を得た。
’ＨＮＳｉＲδ（ＣＤＣＩｓ） ４．０３（２Ｈ，ｔ）；　４．３２（２Ｈ，ｔ）；　４．６０（２Ｈ，ｓ）；　 ７．１０（２Ｈ，ｄ）、７．５５（３Ｈ，複雑）　；　７．８５（３Ｈ，複雑） 、および９．９５（ＩＨ，ｓ）。
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）フタルイミド（１０，２６９）およびトリエチ ルアミン（６，０９９，８，４ｍ１）のジクロロメタン（２５０ｍｊ’）中撹拌 水冷混合物にメタンスルホニルクロリド（５，７２ｇ；　４．２５ｍＡ）を滴下 した。該混合物を０℃で１，５時間撹拌し、次いで、水（３Ｘ　３００ｍＡ’） 、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）および食塩水（３００冨ｌ）で洗浄 し、乾燥しくＭｇ５ＣＬ）、蒸発させた。
標記化合物（融点１３３〜５℃）をさらなる精製をせずに使用した。
’ＨＮＭＲｄ（ＣＤＣ／３） ２、１５（２Ｈ，複雑）＋３．０５（３Ｈ，ｓ）；３．８２（２Ｈ，ｔ）；４． ２５（２Ｈ。
ｔ）：および７．５０−７．９０（４Ｈ，複雑）。
４−（３−フタルイミドプロポキシ）ベンズアルデヒド室温で、窒素雰囲気下、 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５，２５９）の乾燥／メチルホルムアミド（ ＩＯＭ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散体、２．０１９）を添 加し、該混合物を３０分間撹拌した。３−フタルイミドプロパツールメタンスル ホニルエステル（１２，２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中溶 液を添加し、８０℃で１４．５時間撹拌し続けた。冷却した後、該混合物を水（ ２１）で希釈し、酢酸エチル（４Ｘ　４００ｍ１）で抽出した。合わせた有機層 を水（４Ｘ１１）および食塩水（１１）で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、 蒸発させた。溶媒としてジクロロメタンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラ フィーによって標記化合物（融点１２２〜５℃）を得た。
’ＨＮＭＲｄ（ＣＤ（Ｊり ２．２７（２Ｈ，複雑）；３．９５（２Ｈ，ｔ）；４．１３（２Ｈ，ｔ）；６． ９５（２Ｈ。
ｄ）；　７．６０−８．２０（６Ｈ，複雑）；および９．９５（ＩＨ，ｓ）。
方法１３ ４−ｒ３−（２，ｓ−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン−２−イノリ プロボキノ］ベンジルアルコール 方法９に記載の方法と同様の方法によって、４−（３−フタルイミドプロポキン ）ベンズアルデヒド（９，２７ｇ）から標記化合物（融点１２１〜４℃）を製造 した。
’ＨＮＭＲｄ（ＣＤＣ／３） ２、１０（２Ｈ，複雑）；　２．６３（ＩＨ，ｓ、ＤｌｚＯと交換）；３．７０ （２Ｈ，ｔ）；３９５（２Ｈ，ｔ）＋４．３５（２Ｈ，ｓ）；４．５５（２Ｈ， ｓ）：６．７７（２Ｈ，ｄ）：および７１Ｏ−７，９０（６Ｈ，複雑）。゛方法 １４ ４−Ｅ３−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン−２−イル） ブ方法１０に記載の方法と同様の方法によって、４−［３−（２，３−ジヒドロ −ＩＨ−イソインドール−１−オン−２−イノのプロポ牛ソ〕ベンジルアルコー ル（４，４１９）から標記化合物（融点１１３〜５℃ンを製造した。
’ＨＮＭＲｄ　（ＣＤＣ／３） ２、１７（２Ｈ，複雑）：３．８０（２Ｈ，ｔ）：４．１０（２Ｈ，ｔ）：４． ４０（２Ｈ。
ｓ）；６．９５（２Ｈ，ｓ）；７．５０（３Ｈ，複雑）；７．７５（３Ｈ，複雑 ）：および９゜方法１１に記載の方法と同様の方法で、４−（２−ヒドロキシエ トキシ）ベンズアルデヒド（１４，１ｇ）をメタンスルホニルクロリド（１０， ７９；　７．２３＠ｌ）と反応させた。粗製生成物を、溶媒としてジクロロメタ ２９１．５％メタノールを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して 標記化合物（融点６６〜７３．１０（３Ｈ，ｓ）；　４．３７（２Ｈ，ｔ）；　 ４．６０（２Ｈ，ｔ）；　７．０７（２Ｈ，ｄ）；　７．９０（２Ｈ，ｄ）　； および９．９５【ＩＨ，ｓ）。
キンコベンズアルデヒド １３１〜４℃）を得た。
および９．８３（ＩＨ，ｓ）。
で１８．５時間保持した後、栓を開け、内容物を蒸発させた。残留物をエタノー ル（１０（ｂｊりおよび希塩酸（２００，Ｊ）に溶解し、室温で３時間撹拌した 後、６時間連続して、ジクロロメタンで抽出した。乾燥した（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４） ジクロロメタン溶液の蒸発によって標記化合物（融点１２２〜５’）を得、これ をさらに精製せずに使用した。
ｓ）；７．１３（２Ｈ，ｄ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；および１０．０５（Ｉ　 Ｈ，ｓ）。
方法１８ ４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ベンジルアルコール合わせたテトラヒド ロフラン層の蒸発によって油状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに使用 した。
；　４．０５（２Ｈ，ｔ）；４．６５（２Ｈ，ｓ）；　６．９０（２Ｈ，ｄ）＋ および７．３５（２４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ベンジルアルコール （３，７８９）、トリエチルアミン（４，５０９，６，２冨りおよび４−ジメチ ルアミノビリジン（０，４ｇ）のジクロロメタン（２００冨ｌ）中水冷溶液に塩 化トリメチルシリル（２，１７９，２，５４１Ａ）を添加した。該混合物を０℃ で１．５時間撹拌した後、塩化３−フェニルプロパノイル（３，３７ｇ、２．９ ７ｓ＋１）を添加し、次いで、該混合物を室温で１６時間撹拌した。フッ化水素 酸（４８９６，１ｗ１）を添加し、混合物を室温で１奏発させた。残留物を、ジ クロロメタン中１５％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに 付して油状の標記化合物を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ３） このスペクトルはアミド基の回転異性体の存在下によって複雑になる。
２、４０−３．００（５Ｈ，複雑；Ｄ、Ｏと一緒に振盪すると４Ｈに低下）＋３ ．００および３．１０（結合した。３Ｈ１本線）；３．６０および３７０（結合 した。２Ｈ５回転異性体３本線）　：　４．６２（２Ｈ，ｓ）’；および６．７ ０−７．４０（９Ｈ，複雑）。
」　ロ。
ルコール（３，４０ｙ＞を酸化してゴム状の標記化合物を得た。
ｓ）　；　７．７７（２Ｈ１ｄ）　：および９．８５（ＩＨ，ｓ）。
を濾取し、冷トルエンで洗浄し、真空下で乾燥した。
ｂｒ　ｓ、Ｄｔｏと交換）。
実施例２ ５−（４−１２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）エトキン］ベンジル） −２゜ジオキサン（４００１ｊ２）に５−（４−１２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ− メチルアミノ）エトキン］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（４， ０１ｇ）を溶解し、１０％パラジウム−炭（４ｇ）の存在下で３時間、室温およ び室圧で水素添加した。
さらなる触媒（４ｇ）を添加し、反応を合計５２時間続けた。反応混合物を珪藻 土を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたゴムをンクロロメタンージエチ ル工−テルから再結晶して標記化合物（融点１３９〜１４２°Ｃ）を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） このスペクトルはアミド基の回転異性体の存在によって複雑になる。
３．００−３．２０（４Ｈ，複雑）：３．４４（ＩＨ，ｄｄ）；３．６８および ３．９２（結合し丸２Ｈ，見掛は上のブロードな３本線）；３．９９および４． ２７（結合した。
２Ｈ，見掛は上のブロードな１本線）；４．４５（ＩＨ，ｄｄ）＋６．７０−７ ．５０（９Ｈ１複雑）；および８．７８（ＬＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄｔｏと交換）。
実施例３ ５−（４−［２−（Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ）エト キシ〕実施例１に記載の方法と同様の方法によって、４−［２−（Ｎ−（５−ク ロロ−２−メトキンベゾイル）アミノ）エトキン〕ベンズアルデヒド（１，７９ ）から標記化合物（融点２１３〜４℃）を製造した。
ＩＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄ、） ３、６６（２Ｈ，複雑）　；　３．８６（３Ｈ，ｓ）　；　４．１９（２Ｈ，ｔ ）１．１５（３Ｈ。
複雑）　；　７．４５−７．８０（５Ｈ，複雑）、８．４７（ＩＨ，ｂ　ｒ、Ｄ ｔｏと交換）：および１２．５０（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ、　Ｄｔｏと交換）。
実施例４ ５−（４−［２−（Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ）エト キンクジオキサン（８Ｃｈｌ＞に５−（４−Ｅ２−（Ｎ−（５−クロロ−２−メ トキシベンゾイル）アミノ）エトキ／］−ベンジリデン）−２，４−チアゾリジ ンジオン（１，７ｇ）を溶解し、実施例２に記載の方法と同様の方法で、合計２ ２時間水素添加した。
標記化合物を泡状物として得た（融点６６〜６７℃）。
’ＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄａ） ３．０６（ＩＨ，ｄｄ）；　３．３１（ＩＨ，ｄｄ）；３．６５（２Ｈ，複雑） ；３．８７（３Ｈ，ｓ）；　４．０９（２Ｈ，ｔ）；　４．８７（ＩＨ，ｄｄ） ；　６．９２（２Ｈ，ｄ）；　７．１７（３Ｈ１見掛は上のｄ）：　７．５２（ ＩＨ，ｄｄ）；　７．７１（ＩＨ，ｄ）：８．４５（ＩＨ，ｔ。
Ｄｔｏと交換）、および１２．０３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄ、○と交換）。
実施例１に記載の方法と同様の方法によって、４−［２−（Ｎ−メチルフェニル アセチルアミノ）エトキン］ベンズアルデヒド（５，６ｇ）から標記化合物（融 点１４５〜８℃）を製造した。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ　Ｃｉｓ／　Ｄ　Ｍ　Ｓ○−ｄａ；１：Ｉ）このスペクトル はアミド基の回転異性体の存在によって複雑になる。
３．０２および３．１５（Ｐ合した３Ｈ１１本線）；３．６５−３．９０（４Ｈ ，複雑）：　４．１５（２Ｈ，複雑）＋　７．００（２Ｈ，ｂｒ　ｄ）：　７． １０−７．６０（７Ｈ，複雑）；　７．７７（ＩＨ，ｓ）：および１２．２０（ ４Ｈ，ｂｒ　ｓ、Ｄｚｏと交換）。
実施例６ ５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）エトキンコベン ジンオキサン（４５０寓７＋）に５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル アセチルアミン）エトキン］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（５ ，７５ｇ）を溶解し、実施例２に記載の方法と同様の方法で、合計４８時間水素 添加した。溶媒こしてジクロロメタン９１．５％メタノールを用いてノリカゲル 上で該反応混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（泡状物、融点４５ 〜９℃）を得た。
’ＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄａ：１２０℃）このスペクトルはアミド基の回転異 性体の存在によって複雑になる。これらは１２０℃で１つになる。
２．９９（３Ｈ，ｓ）；　３．０６（ＬＨ，ｄｄ）；　３．３２（ＬＨ，ｄｄ） ；　３．６７（２Ｈ。
ｔ）；　４．０９（２Ｈ，ｔ）；　４．７５（ＬＨ，ｄｄ）：　６．８４（２Ｈ ，ｄ）：　７．０５−７゜３５（７Ｈ複雑）：および１２．００（ＩＨ，Ｓ、Ｄ ｔｏと交換）。
実施例１に記載の方法と同様の方法によって、４−１２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−ピリジル）アセチルアミノ）エトキンコベンズアルデヒド（５，５９９）か ら標記化合物（融点２３２〜２３４℃）を製造した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） このスペクトルはアミド基の回転異性体の存在によって複雑になる。
３．２０および３．４２（結合した。３Ｈ，１本線）　；　３．８０−４．４５ （４Ｈ，複雑）；４．４７および４．７０（結合した。２Ｈ，１本線）；７．０ ５（２Ｈ，ｄ）＋７．５５（２Ｈ，ｄ）　：　７．９０−８．１５（３Ｈ，複雑 ）：８．６０（ｌＨ，ブロードな見掛Ｊす上の３本線）、および８．８５（ＩＨ ，ｄ）。イミドプロトンは溶媒と交換する。
実施例８ ジオキサン（４００ｍ１′）に５〜（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリ ノル）アセチルアミノ）エトキン］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオ ン（５，２５９）を懸濁し、実施例２に記載の方法と同様の方法で、合計４５時 間、１０％パラジウム−炭（合計１１．５９）で水素添加した。反応混合物を濾 過し、蒸発させ、残留物をジクロロメタン−へキサン（３：　１　；　１００− ／）の沸騰混合物でトリチュレートして固体状の標記化合物（融点１４７〜１６ ０℃）を得た。ＩＨＮＭＲ分析はこの物質が未反応ベンジリデン前駆体１０重量 ％を含有することを示した。
宜ＨＮＭＲδ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　：　１４０　℃）このスペクトルはアミド基 の回転異性体の存在によって複雑になる。これらは１４０℃で１つになる。
３、００−３．１５（４Ｈ，複雑）；　３．２９（ＩＨ，ｄｄ）：　３．７３（ ２Ｈ，ｅ）：　３゜８６（２Ｈ，ｓ）；　４．１１（２Ｈ，ｔ）；　４．７３（ ＬＨ，ｄｄ）；　６．８５（２Ｈ，ｄ）ニア、００−７．７０（５Ｈ，複雑）＋ ８．４２（ＬＨ，ｄｄ）；および１１．５０（ＬＨ。
ｂｒ　ｓ、Ｄｚｏと交換）。
さらに、このスペクトルはベンジリデン前駆体〈実施例７）０．１当量に相当す るピークを示した。
実施例９ ５−（４−［２−（２，３−’）ヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン−２ −イル）エトキシ〕ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン実施例１に記 載の方法と同様の方法によって、４−［２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソイ ンドール−１−オン−２−イル）エトキシ］−ベンズアルデヒド（３゜８９）か ら標記化合物（融点２２９〜２３０℃）を製造した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤ　ＣＩ３／　Ｄ　Ｍ　Ｓ○−ｄ６：１・１）４．００（２Ｈ ，ｔ）＋４．３０（２Ｈ，ｔ）；４．６２（２Ｈ，ｓ）：　７．００−７．８０ ）（９Ｈ，複雑）、および１２．４０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄｚｏと交換）。
実施例１０ ５−（４−［２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン−２− イル）エトキノ］ベンンル）−２，４−チアゾリジンジオンジオキサン（２５０ ＋Ｊ）に５−（４−［２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オ ン−２−イル）エトキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（３ｇ ）を懸濁し、実施例２に記載の方法と同様の方法によって５１時間、１０％パラ ジウム−炭（合計６ｇ）で水素添加した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて固 体を得た。ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶によって標記化合物（融点１ ５３〜５℃）を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） ３．０９（ＬＨ，ｄｄ）：　３．４２（ＩＨ，ｄｄ）：　４．０１（２Ｈ，ｔ） ：　４．２０（２Ｈ。
ｔ）；　４．４７（ＩＨ，ｄｄ）；　４．６２（２Ｈ，ｓ）；　６．８４（２Ｈ ，ｄ）：　７．１４（２Ｈ，ｄ）　：　７．４０−７．６０（３Ｈ，複雑）　； 　７．８５（ＬＨ，ｄ）　；および８．９１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄｚｏと交換） 。
実施例１に記載の方法と同様の方法によって、４−［３−（２，３−ジヒドロ− ＩＨ−イソインドール−１−オン−２−イル）プロポキシ］ベンズアルデヒド（ ４゜２２９）から標記化合物（融点２６０〜２６３℃）を製造した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２．０９（２Ｈ，複雑）＋３．７０（２Ｈ，ｔ）＋４．１０（２Ｈ，ｔ）；４． ５２（２Ｈ。
ｓ）＋　７．０７（２Ｈ，ｄ）＋　７．４５−７．８０（７Ｈ，複雑）：および １２．４９（ＩＨ。
ｂｒ　Ｓ、Ｄｚｏと交換）。
実施例１２ ５−［４−［３−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン−２− イル）プロポキノ］ベンジル］−２．４−チアゾリジンジオン実施例１０に記載 の方法と同様の方法によって、４−［３−（２，３−′）ヒドロ−ＩＨ−イソイ ンドール−１−オン−２−イル）プロポキシ］ベンジリデン］−２゜４−チアゾ リジンジオン（４，ＯＯｇ）から標記化合物（融点１３５〜８℃）を製造した。
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ６） ２．０５（２Ｈ，複雑）；３．０２（ＩＨ，ｄｄ）＋３．２７（ＩＨ，ｄｄ）： ３．６８（２Ｈ，ｔ）；　３．９９（２Ｈ，ｔ）：　４．５１（２Ｈ，ｓ）；　 ４．８６（ｉｆ（、ｄｄ）：　６．８５（２Ｈ，ｄ）；　７．１２（２Ｈ，ｄ） ；　７．４０−７．７５（４Ｈ，複雑）、および１２．０２（１５−［４−Ｃ２ −（２，３−〕と〕ドロー２Ｈ−イソキノリンー１−オン２−イル）エトキン］ ベンジリデン３−２．４−チアゾリジンジオン実施例１に記載の方法と同様の方 法によって、４−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−インキノリン−１−オン− ２−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド（４，２１ｇ）から標記化合物（融点１ ８０〜１８３℃）を製造した。
ｔ）：６．８５−８．００（９Ｈ，複雑）；および１２．３５（ＩＨ，ブロード な１本線。
Ｄｚｏと交換）。
実施例２に記載の方法と同様の方法によって、５−［４−［２−（３，４−ジヒ ドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン−２−イル）エトキシ］ベンジリデン］− ２，４−チアゾリジンジオン（４，４ｇ）から標記化合物（融点１３６〜９℃） を製造した。
ｔ）；　３．８３（２Ｈ，Ｏ；　４．１６（２Ｈ，ｔ）：　４．８４（ＩＨ，ｄ ｄ）：６．９１（２Ｈ，ｄ）＋７．１４（２Ｈ，ｄ）ニア、２５−７．５５（３ Ｈ，複雑）；７．８７（ＬＨ，ｄ）：および１２．００（ＬＨ，ブロードなｓ； Ｄｚｏと交換）。
実施例１５ ５−（４−１２−、ＪＮ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）アミノ］ エトキシ〕ベンジリデン］−２，４−チアゾリジンジオン実施例１に記載の方法 と同様の方法によって、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロパノ イル）アミノ］エトキン］ベンズアルデヒド（３，１７９）から標記化合物（融 点１７２〜５℃）を製造した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ！３） このスペクトルはアミド基の回転異性体の存在によって複雑になる。
２、５０−３．　Ｏ０（４Ｈ，複雑）；２．９５および３．１０（結合した。３ ８．１本線）；　３．７５（２Ｈ，見掛は上のブロードなｔ）　；　４．２０（ ２Ｈ，複雑）；６．８５−７゜６０（９Ｈ，複雑）；　７．７５（ＩＨ，ｓ）； および１１゜５０（ＩＨ，ブロードなＳ）。
実施例１６ ５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エ トキシコヘンジル］−２，４−チアゾリジンジオン実施例２に記載の方法と同様 の方法で、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ　−（３−フエニルブロバノイル ）アミノ］エトキシ］ベンジリデンＥ−２，４−チアジンジンノオン（３，５０ ９）から標記化合物（泡状物、融点５０℃）を製造した。
’ＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２０）＋１２０℃このスペクトルはアミド基 の回転異性体の存在によって複雑になる。これらは１２０℃で１つになる。
２．６３（２Ｈ，ｔ）＋２．８６（２Ｈ，ｔ）：２．９４（３Ｈ，ｓ）；３．０ ６（ＩＨ，ｄｄ）　：　３．３０（ＩＨ，ｄｄ）；　３．６４（２Ｈ，ｔ）　； 　４．０７（２Ｈ，Ｄ　；　４．７３（ＩＨ，ｄｄ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）； 　７．０５−７．３０（７Ｈ，複雑になる）。
化合物の効果の実証 肥満のマウス、経口グルコース耐性試験’　Ｃ５７ｂｌ／６肥満（Ｏｂｌｏｂ） マウスに粉末のオキソイド食餌を給餌した。
少なくとも１週間後、マウスに粉末オキソイド食餌を継続するが、または試験化 合物を含有する粉末オキソイド食餌を給餌した。補足食餌による８日後、マウス の全てを、グルコースの経口負荷（３９／ｂｙ）を受けさせる前に５時間給食さ せた。
グルコース投与の０．４５．９５および１３５分後に、グルコース分析用血液試 ：　料を採取し、結果を、試験化合物処理グループを対照グループと比較して、 血糖曲線下面積における減少パーセントとして以下に示した。
毒性学 前記試験のいずれにおいても、本発明の化合物のいずれも毒性学的影響は示さな かった。
国際調査報告 １＃１ｗｎＩＩ１ｍｌｌ　４１１１１Ｍｌ１ａ　Ｐロア回９１１０１８３３１Ｍ ｔユ＋ｎｍ＋ｍ　ａ。、ゎ□１ｗ１ｌａ、　ＰＣＴ／田９１１０１８３３国際調 査報告 ＰＣＴ、／Ｇ８９１１０１８３３ Ｓ＾　５２３１２ フロントページの続き （７２）発明者　力ンテッ口、バリー・クリスチャン・チャールズ イギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウ リー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン ・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内 （７２）発明者　ハイ、ディピッド イギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウ リー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン ・ビーチャム°ファーマシューテイカルズ内 （７２）発明者　ヒントレイ、リチャード・マークイギリス国すリー・ケイティ ー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレ ート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ内

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａ１はアルキル基、置換もし くは非置換アリール基、アルキレン部分もしくはアリール部分が置換されていて も非置換であってもよいアラルキル基または置換もしくは非置換の芳香族複素環 の基を表し；Ａ２は所望により合計３個まで置換基を有してもよいベンゼン環を 表し；Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルキル部分もしくはアリール部分が置換 されていても非置換であってもよいアラルキル基、または置換もしくは非置換ア リール基を表すか； あるいはＡ１はＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃ３−４ポリメチレン基を 表し、該ポリメチレン基に関する所望による置換基はアルキルもしくはアリール から選択されるか、または隣接する置換基がそれらが結合するメチレン炭素原子 と一緒になって置換もしくは非置換フェニレン基を形成し；Ｒ２およびＲ３は、 各々、水素を表すか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって結合を表し； ＸはＯまたはＳを表し； ｎは２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容され る塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
  2. ２．Ａ１がＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃ３−４ポリメチレン基を表し 、該ポリメチレン基の所望による置換基がアルキルもしくはアリールから選択さ れるか、または隣接する置換基がそれらが結合するメチレン炭素原子と一緒にな って置換もしくは非置換フェニレン基を形成する請求項１記載の化合物。
  3. ３．基Ａ１−ＣＯ−ＮＲ１−が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１− オン−２−イル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−オン−２−イ ル基を表し、該フェニレン基が置換されていても非置換であってもよい請求項１ または２記載の化合物。
  4. ４．基Ａ１−ＣＯ−ＮＲ１−が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１− オン−２−イル基を表す請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. ５．Ａ２が式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）［式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立し て水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシを表す］ で示される基を表す請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
  6. ６．Ｒ１がメチル基を表す請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
  7. ７．Ｒ２およびＲ３が各々水素を表す請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
  8. ８．５−（４−［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ベンジ リデン）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ−ベンゾイル− Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン； ５−（４−［２−（Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ）エト キシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ− （５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ）エトキシ］ベンジル）−２， ４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチ ルアミノ）エトキシ］−ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（ ４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）エトキシ］ベンジル） −２，４−チアゾリジンジオン； ５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アセチルアミノ）エトキ シ］−ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ− メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アセチルアミノ）エトキシ］−ベンジル）−２， ４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル ）アセチルアミノ）エトキシ］−ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン ；５−（４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−２ −イル）エトキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（４− ［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−２−イル）エト キシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［３−（２，３− ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−２−イル）プロポキシ］ベンジル ］−２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ −イソインドール−１−オン−２−イル）プロポキシ］ベンジリデン］−２，４ −チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−インキノ リン−１−オン−２−イル）エトキシ］ベンジリデン］−２，４−チアゾリジン ジオン；５−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−インキノリン−１−オン −２−イル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−［４− ［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フエニルプロパノイル）アミノ］エトキシ］ベ ンジリデン］−２，４−チアゾリジンジオン；および５−［４−［２−［Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エトキシ］ベンジル］−２， ４−チアゾリジンジオン；またはそれらの互変異性体および／またはそれらの医 薬的に許容される塩および／またはそれらの医薬的に許容される溶媒和物からな る群から選択される請求項１記載の化合物。
  9. ９．ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡ２は式 （Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒａは式（ｂ）：Ａ１−ＣＯ−ＮＲ１−（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｘ−　（ｂ）（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定 義と同じである）で示される基に変換可能な基である］ で示される化合物を、Ｒａを基（ｂ）に変換させることができる適当な試薬と反 応させるか；または ｂ）式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ｘおよ びｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである］で示される化合物を２，４−チアゾ リジンジオンと反応させ、次いで、所望により、 （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工 程；（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程の１以上の工程を行うことから なる、式（Ｉ）で示される化合物またはその互変異性体、および／またはその医 薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の製造方 法。
  10. １０．式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、またはその医薬的に 許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、および医薬的に許容さ れる担体からなる医薬組成物。
  11. １１．有効治療物質として有用な式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異 性体および／または医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容され る溶媒和物。
  12. １２．高血糖症の治療および／または予防に有用な、式（Ｉ）で示される化合物 、またはその互変異性体および／または医薬的に許容される塩および／または医 薬的に許容される溶媒和物。
  13. １３．高脂血症、高血圧症、心臓血管障害およびある種の摂食障害の治療および ／または予防に有用な、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体およ び／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶 媒和物。
  14. １４．必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に、式（Ｉ）で示される 化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および ／またはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量を投与することからな る、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療および／または予防方法 。
  15. １５．必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物、ま たはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／またはそ の医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量を投与することからなる、ヒトま たは非ヒト哺乳動物における高脂血症、高血圧症、心臓血管障害およびある種の 摂食障害の治療方法。
  16. １６．高血糖症の治療および／または予防用薬物の製剤化のための、式（Ｉ）で 示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される 塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用。
  17. １７．高脂血症、高血圧症、心臓血管障害およびある種の摂食障害の治療および ／または予防用薬物の製剤化のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその 互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的 に許容される溶媒和物の使用。
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