TWI428338B - 用於發炎及免疫相關用途之環己烯基-芳基化合物 - Google Patents

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TWI428338B
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Description

用於發炎及免疫相關用途之環己烯基-芳基化合物 相關申請案
本申請案主張2006年11月13日申請之美國臨時申請案第60/858,610號之優先權，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
本發明係有關生物活性之化學化合物，亦即可用於抑制免疫性或用於治療或預防炎症與免疫失調(immune disorder)之環己烯基－苯基衍生物。
發炎為一種保護哺乳動物免於病原菌侵害之機轉。然而，雖然暫時性之發炎為保護哺乳動物免於感染所必要，但無控制之發炎卻會引起組織傷害，造成許多疾病。發炎主要由抗原與T－細胞抗原受體結合所引起。與T－細胞結合之抗原會使得鈣經由鈣離子通道如Ca2＋ －釋放所活化之Ca2＋ 通道(Ca2＋ －release－activated Ca2＋ channel；CRAC)流入細胞。流入之鈣離子進而啟動一連串訊號，造成此等細胞活化及以細胞激素生產為特性之發炎反應。
間白素2(IL－2)為一種由T－細胞感應到鈣離子流入細胞時所分泌之細胞激素。IL－2調節免疫系統中許多細胞之免疫效應。例如：其係T－細胞增生時所必要之強力促T－細胞分裂劑，可促使由細胞週期之G1期進入S期；其刺激NK細胞生長；及其作為B－細胞之生長因子，並刺激抗體合成。
IL－2雖然適用於免疫反應，但仍會引起多種問題。IL－2會傷害血腦障壁與腦血管之內皮。此等效應可能潛在造成IL－2療法所出現之神經心理副作用，例如：疲勞、無方向性與抑鬱。其亦改變神經元之電生理行為。
由於其會影響T細胞與B細胞兩者，因此IL－2為免疫反應重要的中心調節劑。其在免疫反應、腫瘤追蹤及造血上扮演重要角色。其亦影響其他細胞激素之生產，誘發IL－l、TNF－α與TNF－β分泌，及刺激周邊白血球中IFN－γ之合成。
無法產生IL－2之T－細胞即轉呈無活性(inactive)(無反應性(anergic))。因此其對將來可能接受之任何抗原性刺激即具有潛在惰性。因此，可抑制IL－2產生之製劑即可用於抑制免疫性或用於治療或預防發炎與免疫失調。此方法已在臨床上使用免疫抑制性藥物證實其效果，如：環孢靈、FK506與RS61443。儘管在觀念上已證實，但抑制IL－2產生之藥劑仍不夠理想。姑且不論其他問題，單就效力上之限制及不期望之副作用(包括隨劑量變化之腎毒性與高血壓)即已限制其用途。
許多免疫疾病中亦涉及IL－2以外之其他促炎細胞激素之過度生產。例如：間白素5(IL－5)為一種可提高嗜伊紅白血球生產之細胞激素，會在氣喘病中增加。IL－5過度產生與氣喘之支氣管黏膜中嗜伊紅白血球累積有關，成為過敏性發炎之特徵。因此，氣喘及其他涉及嗜伊紅白血球累積之炎症患者將可因發展出抑制IL－5產生之新藥物而受益。
已知間白素4(IL－4)與間白素13(IL－13)為出現在發炎性腸道疾病及氣喘之平滑肌過度收縮之媒介體(mediator)。因此，氣喘及發炎性腸道疾病患者將可因發展出抑制IL－4與IL－13產生之新藥物而受益。
粒性細胞－巨噬細胞群落刺激因子(GM－CSF)為粒性細胞系與巨噬細胞系族群成熟之調節劑，為發炎與自體免疫疾病之關鍵因子。已發現，阻斷抗－GM－CSF抗體可減輕自體免疫疾病。因此，抑制GM－CSF產生之新藥物的發展將可使發炎或自體免疫疾病患者受益。
因此，仍舊需要可克服目前用於抑制免疫或用於治療或預防炎症、過敏性失調及自體免疫失調之藥物的一項或多項缺點之新藥物。新藥物所需之性質包括：對抗目前無法治療或治療能力差之疾病或失調之效力、新作用機轉、口服生體可用率及/或降低之副作用。
本發明提供某些可抑制CRAC離子通道活性及抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α與IFN－γ產生之環己烯基－苯基衍生物來滿足上述需求。此等化合物特別適用於抑制免疫及/或治療或預防炎症與免疫失調。此外，本發明化合物具有良好之口服生體可用率及溶解度。
本發明係有關式(I)之化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物(clathrate)或前藥：
其中：A為－O－、－S－、－NR11 －、－CR1 ＝CR2 －、－N＝CR1 －、－CR1 ＝N－或－N＝N－；W1 與W2 分別獨立為CR1 或N；X為－S－、－O－或－NRc －；各X2 分別獨立選自：－N－或－CRd －；Y為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之環烯基、C(O)OR5 或視需要經取代之雜環基；L為聯結基(linker)；Z為取代基；Rc 為－H或低碳數烷基；Rd 每次出現時，分別獨立為－H或低碳數烷基；R1 與R2 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基(halo)、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－OC(O)R5 、－C(O)SR5 、－SC(O)R5 、－C(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)R5 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－OC(S)R5 、－C(S)SR5 、－SC(S)R5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )R5 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )R5 、－C(NR8 )SR5 、－SC(NR8 )R5 、－OC(O)OR5 、－OC(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)OR5 、－NR5 C(O)NR6 R7 、－SC(O)OR5 、－SC(O)NR6 R7 、－SC(O)SR5 、－NR5 C(O)SR5 、－OC(O)SR5 、－OC(S)OR5 、－OC(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)OR5 、－NR5 C(S)NR6 R7 、－SC(S)OR5 、－SC(S)NR6 R7 、－SC(S)SR5 、－NR5 C(S)SR5 、－OC(S)SR5 、－OC(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )OR5 、－NR5 C(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )OR5 、－SC(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )SR5 、－NR5 C(NR8 )SR5 、－OC(NR8 )SR5 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR6 R7 、－NR5 S(O)p R5 、－NR5 S(O)NR6 R7 、－S(O)p OR5 、－OS(O)p R5 或－OS(O)OR5 ；R5 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R6 與R7 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或R6 與R7 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R8 每次出現時，分別獨立為－H、鹵基、烷基、－OR5 、－NR6 R7 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 或－C(O)NR6 R7 ；R11 為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－C(O)SR5 、－C(S)NR6 R7 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－C(S)SR5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 或－C(NR8 )SR5 ；n為0、1、2、3、4、5、6、7；及p為1或2。
有些具體實施例中，式(I)化合物不為：2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－甲基－異菸鹼醯胺；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[4－(1－唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；N－[4－(1－唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[5－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺鹽酸鹽；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺二鹽酸鹽；2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺鹽酸鹽；2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；5－甲基－嘧啶－4－羧酸[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－醯胺；2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲醯基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[4－(1－唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺鹽酸鹽；2,6－二氟－N－{4－[1－(4－甲基－唑－2－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；5－甲基－嘧啶－4－羧酸{4－[1－(4,5－二甲基－唑－2－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(4,5－二甲基－唑－2－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；N－{4－[1－(1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－3－氟－異菸鹼醯胺；N－{4－[1－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－3－氟－異菸鹼醯胺；N－{4－[1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－3－氟－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[5－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－嘧啶－2－基]－苯甲醯胺；或2,6－二氟－N－[5－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－嘧啶－2－基]－苯甲醯胺鹽酸鹽。
本發明亦有關式(II)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中：Ra 與Rb 分別獨立為－H或低碳數烷基；且A、L、X、Y、W1 、W2 、Z與n均如式(I)之定義。
本發明亦有關式(III)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中，A、L、Y、W1 、W2 、Z與n均如式(I)之定義；Ra 與Rb 如式(II)之定義。
本發明亦有關式(IV)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中，Z1 為一取代基；L、Y如式(I)之定義；且Ra 與Rb 如式(II)之定義。
本發明亦有關式(V)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中，各X1 分別獨立為N或CR1 ，且至少兩個X1 基團為CR1 ；L如式(I)之定義；Ra 與Rb 如式(II)之定義；以及Z1 如式(IV)之定義。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥特別適用於抑制免疫細胞(例如：T－細胞及/或B－細胞)之活化作用(例如：因應抗原之活化作用)。特定言之，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥可抑制某些調節免疫細胞活化作用之細胞激素之產生。例如：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、IFN－γ、或其組合之產生。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥可調節涉及免疫細胞活化作用之一種或多種離子通道之活性，如：CRAC離子通道。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥特別適用於抑制免疫性，或用於治療或預防炎症、過敏性失調與免疫失調。
本發明亦包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥；與醫藥上可接受之載劑(carrier)或媒劑(vehicle)。此等組成物可另包含其他製劑。此等組成物適用於抑制免疫性與治療或預防炎症、過敏性失調與免疫失調。
本發明另包括用於治療或預防炎症、過敏性失調與免疫失調之方法，其包括對有此需要之個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包括對該個體投予其他製劑，其可分開投藥或與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥組合投藥。
本發明另包括用於抑制個體之免疫系統之方法，其包括對有此需要之個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包括對該個體投予其他製劑，其可分開投藥或與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥組合投藥。
本發明另包括於活體內或於活體外抑制免疫細胞活化，包括抑制T－細胞及/或B－細胞增生之方法，其包括對細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之醫藥組成物。
本發明另包括於活體內或於活體外抑制細胞產生細胞激素(例如：IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或IFN－γ產生)之方法，其包括對細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之醫藥組成物。
本發明尚包括於活體內或於活體外調節離子通道活性(例如：CRAC)之方法，其包括投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之醫藥組成物。
所有本發明方法均可單獨採用本發明化合物而實施或將本發明化合物與其他製劑如：其他免疫抑制劑、消炎劑、治療過敏性失調之製劑或治療免疫失調之製劑加以組合而實施。
 定義
除非另有說明，否則本說明書中所使用之下列術語定義如下：本文所採用術語“芳香環”或“芳基”意指單環或多環之芳香環或包含碳原子與氫原子之環基。合適之芳基實例包括(但不限於)：苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基與萘基，及苯并稠合碳環基部份(moiety)，如：5,6,7,8－四氫萘基。芳基可為未經取代或經一個或多個取代基取代，該取代基包括(但不限於)：烷基(較佳為低碳數烷基或經一個或多個鹵基取代之烷基)、羥基、烷氧基(較佳為低碳數烷氧基)、烷硫基、氰基、鹵基、胺基與硝基。某些具體實施例中，芳基為單環，其中，該環包含6個碳原子。
本文所採用術語“烷基”意指典型地具有1至10個碳原子之飽和直鏈或分支鏈非環狀烴。代表性飽和直鏈烷基包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；而飽和之分支鏈烷基包括：異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、2－甲基己基、3－甲基己基、4－甲基己基、5－甲基己基、2,3－二甲基丁基、2,3－二甲基戊基、2,4－二甲基戊基、2,3－二甲基己基、2,4－二甲基己基、2,5－二甲基己基、2,2－二甲基戊基、2,2－二甲基己基、3,3－二甲基戊基、3,3－二甲基己基、4,4－二甲基己基、2－乙基戊基、3－乙基戊基、2－乙基己基、3－乙基己基、4－乙基己基、2－甲基－2－乙基戊基、2－甲基－3－乙基戊基、2－甲基－4－乙基戊基、2－甲基－2－乙基己基、2－甲基－3－乙基己基、2－甲基－4－乙基己基、2,2－二乙基戊基、3,3－二乙基己基、2,2－二乙基己基、3,3－二乙基己基，等等。本發明化合物中包括之烷基可視需要經一個或多個取代基取代，如：胺基、烷基胺基、烷氧基、烷硫基、側氧基(OXO)、鹵基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基胺基、碳環基、碳環基氧基、碳環基硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環基氧基、雜環基胺基、雜環基硫基，等等。此外，烷基鏈段(segment)中任何碳均可經氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR23 ，其中R23 為－H、烷基、乙醯基或芳烷基)取代。低碳數烷基典型地較適於本發明化合物。
術語伸烷基意指烷基具有2個附接點連接2個部份(例如：{－CH2 －}、－{CH2 CH2 －}、、，等等，其中括號意指附接點)。伸烷基可經取代或未經取代。
芳烷基意指芳基利用伸烷基聯結基附接至另一個部份(moiety)。芳烷基可經取代或未經取代。
術語“烷氧基”用於本文中意指烷基利用氧原子連接另一個部份。烷氧基可經取代或未經取代。
術語“烷氧烷氧基”用於本文中意指烷氧基中烷基部份被另一個烷氧基取代。
術語“烷基硫基”用於本文中意指烷基利用二價硫原子連接另一個部份。烷基硫基可經取代或未經取代。
術語“烷基胺基”用於本文中意指胺基中一個附接氮之氫原子被烷基置換。術語“二烷基胺基”用於本文中意指胺基中兩個附接氮之氫原子被烷基置換，其中該烷基可相同或相異。烷基胺基與二烷基胺基可經取代或未經取代。
術語“烯基”用於本文中意指典型地具有2至10個碳原子與至少一個碳－碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直鏈與分支鏈烯基包括：乙烯基、烯丙基、1－丁烯基、2－丁烯基、異丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、1－甲基－2－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、1－庚烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、1－辛烯基、2－辛烯基、3－辛烯基、1－壬烯基、2－壬烯基、3－壬烯基、1－癸烯基、2－癸烯基、3－癸烯基，等等。烯基可經取代或未經取代。
術語“炔基”用於本文中意指典型地具有2至10個碳原子與至少一個碳－碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直鏈與分支鏈炔基包括：乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－丁炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、5－己炔基、1－庚炔基、2－庚炔基、6－庚炔基、1－辛炔基、2－辛炔基、7－辛炔基、1－壬炔基、2－壬炔基、8－壬炔基、1－癸炔基、2－癸炔基、9－癸炔基，等等。炔基可經取代或未經取代。
術語“環烷基”用於本文中意指典型具有3至10個碳原子之飽和單環或多環烷基。代表性環烷基包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、十氫萘基、八氫並環戊二烯(octahydropentalene)、雙環[1.1.1]戊烷基，等等。環烷基可經取代或未經取代。
術語“環烯基”用於本文中意指環系中具有至少一個碳－碳雙鍵且典型具有5至10個碳原子之環狀非芳香系烯基。代表性環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基，等等。環烯基可經取代或未經取代。
術語“雜環”或“雜環基”用於本文中意指單環或多環狀雜環(典型具有3至14個環成員)，其可為飽和環或不飽和非芳香環。3員雜環基可包含至多3個雜原子，且4至14員雜環基可包含1至約8個雜原子。各雜原子分別獨立選自：可四級化之氮；氧；與硫，包括亞碸與碸。雜環可利用任何雜原子或碳原子附接。代表性雜環基包括：嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基(oxiranyl)、環氧丙烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基，等等。雜原子可經習此相關技藝之人士已知之保護基取代，例如：氮上之氫可經第三丁氧羰基取代。此外，雜環基可視需要經一個或多個取代基取代(包括(但不限於)：鹵原子、烷基或芳基)。本定義僅包括此等經取代之雜環基之安定異構物。雜環基可經取代或未經取代。
術語“雜芳香系”或“雜芳基”用於本文中意指包含碳原子環成員與一個或多個雜原子環成員(如，例如：氧、硫或氮)之單環或多環狀雜芳香環(或其基團)。典型地，雜芳香環具有5至約14個環成員，其中至少一個環成員為選自：氧、硫或氮之雜原子。另一項具體實施例中，雜芳香環為5或6員環，且可包含1至約4個雜原子。另一項具體實施例中，雜芳香環系具有7至14個環成員且可包含1至約7個雜原子。代表性雜芳基包括：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、吲基(indolizinyl)、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、三唑基、吡啶基、噻二唑基、吡基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲基、咪唑并吡啶基、異噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基，等等。雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代。
雜芳烷基意指利用伸烷基聯結基附接至另一個部份之雜芳基。雜芳烷基可經取代或未經取代。
術語“鹵素"或“鹵基”在本文中意指－F、－Cl、－Br或－I。
術語“鹵烷基”在本文中意指烷基中一個或多個－H被鹵基取代。鹵烷基實例包括－CF3 、－CHF2 、－CCl3 、－CH2 CH2 Br、－CH2 CH(CH2 CH2 Br)CH3 、－CHICH3 ，等等。
術語“鹵烷氧基”在本文中意指烷氧基中一個或多個－H被鹵基取代。鹵烷氧基實例包括－OCF3 與－OCHF2 。
術語“連續線性聯結(contiguous linear connectivity)”意指共同聯結以形成不中斷之原子線性排列或系列。例如：本文所說明具有特定原子數之呈連續線性聯結之化合物聯結基具有至少共同聯結而可形成不中斷之鏈之原子數，但亦可包括其他不依此方式聯結之原子(例如：分支鏈或含在環系內之原子)。
“聯結基(linker)”在本文中意指呈連續線性聯結之具有1至3個原子之二價基團(diradical)(亦即如上述定義，但不包括任何存在於側鏈與分支鏈中之原子)，其共價聯結本發明化合物之A環部份與化合物之Y基團，如式(I)所示。連續線性聯結之聯結基之原子可利用飽和或不飽和共價鍵聯結。聯結基包括(但不限於)：亞烷基、亞烯基、亞炔基與亞環烷基(如：低碳數亞烷基、亞環烷基(cycloalkylidene)、烷基亞環烷基(alkylycloalkylidene)與經烷基取代之亞烷基)聯結基，其中一個或多個(例如：1至3個(例如：1或2個))碳原子可視需要被O、S或N置換，且其中二個或更多個(例如：2至3個(例如：2或3個))相鄰原子可視需要共同聯結形成聯結基中之碳環或雜環部份(其可為單環、多環及/或稠合環(fused)，且其可為飽和、不飽和或芳香系)。適用於本發明化合物之明確聯結基實例包括(但不限於)：二價之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、環烷基、烷基環烷基及經烷基取代之烷基環烷基(其中任何此等聯結基中的一個或多個碳原子可視需要經O、S或N置換)。
“生物電子等排物(bioisostere)”與“生物電子等排性置換”係如相關技藝習知之相同定義。生物電子等排物指周圍層之電子實質上相同之原子、離子或分子。術語生物電子等排物通常用於指整個分子之一部份並非整個分子本身。生物電子等排性置換作用涉及使用一種生物電子等排物置換另一種，藉以維持或稍微修飾第一種生物電子等排物之生物活性。此時之生物電子等排物則為具有類似大小、形狀及電子密度之原子或原子群。酯類、醯胺類或羧酸類之較佳生物電子等排物為包含兩個可接受氫鍵之位置之化合物。一項具體實施例中，該酯、醯胺或羧酸生物電子等排物為5－員單環雜芳基環，如：視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之唑基、1H－四唑基、[1,2,4]三唑基或視需要經取代之[1,2,4]二唑基。
術語“個體”、“患者”與“動物”在本文中可交換使用，且包括(但不限於)：乳牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小白鼠、大鼠、兔子、天竺鼠與人類。較佳個體、患者或動物為人類。
術語“低碳數(lower)”在本文中意指該基團具有至多4個原子。例如：“低碳數烷基”意指具有1至4個碳原子之烷基，“低碳數烯基”或“低碳數炔基”意指分別具有2至4個碳原子之烯基或炔基。低碳數烷氧基或低碳數烷基硫基係指具有1至4個碳原子之烷氧基或烷基硫基。典型地以低碳數取代基較佳。
若指定結構或部份中之指定取代基(如：烷基取代基)出現多次時，該取代基之定義分別獨立，且與該結構或部份中其他出現之該取代基可相同或相異。此外，於本發明之明確具體實施例與化合物實例之各取代基最好與本發明化合物中其他此等取代基組合，即使此等個別取代基並未指明為較佳取代基或未指明與其他取代基組合亦然。
本文中，本發明化合物係以其化學結構式及/或化學名稱定義。若同時以化學結構式與化學名稱說明該化合物且化學結構與化學名稱衝突時，則以該化學結構式決定化合物。
烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基之合適取代基包括任何可形成安定之本發明化合物之基團。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基之取代基實例包括烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR13 R14 、－NR15 C(O)R16 、鹵基、－OR15 、氰基、硝基、鹵基烷氧基、－C(O)R15 、－NR13 R14 、－SR15 、－C(O)OR15 、－OC(O)R15 、－NR15 C(O)NR13 R14 、－OC(O)NR13 R14 、－NR15 C(O)OR16 、－S(O)p R15 或－S(O)p NR13 R14 ，其中R13 與R14 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或R13 與R14 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；以及R15 與R16 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基。
此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基中任何飽和部份亦可經＝O、＝S、＝N－R15 取代。
當雜環基、雜芳基或雜芳烷基包含氮原子時，其可經取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中的氮原子具有取代基時，該氮可為四級氮。
本發明所涵括取代基與變數之選擇及組合僅包括彼等可形成安定化合物者。術語“安定”用於本文中意指該化合物之安定性足以供製造及保有化合物之完整性一段充分時間，以適用於本文詳細說明之目的(例如：治療性或預防性投予至個體)。典型地，此等化合物在40℃或以下之溫度，沒有過高濕氣下，保持安定至少一週。此等選擇與組合係習此相關技藝之人士已知，且不需過度實驗即可決定。
除非另有說明，否則含有反應性官能基(如(但不限於)：羧基、羥基與胺基部份)之本發明化合物亦包括其受保護之衍生物。“受保護之衍生物”為彼等其中反應性位置已被一個或多個保護基封阻之化合物。適合羧基部份之保護基包括苯甲基、第三丁基，等等。適合胺基與醯胺基之保護基包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基，等等。適合羥基之保護基包括苯甲基，等等。其他合適之保護基係習此相關技藝之人士已知且包括彼等說明於T.W.Greene之“有機合成法之保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)”John Wiley & Sons,Inc.1981之基團，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
本文所採用術語“本發明化合物”與類似術語意指任何式(I)至(IX)或表1的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，亦包括其受保護之衍生物。
除非另有說明，否則本文所採用術語“前藥”意指可於生物條件下(活體內或活體外)水解、氧化或反應，而形成本發明化合物之化合物之衍生物。前藥可能僅在生物條件下反應時方呈活性，但其未反應形式亦可能具有活性。涵括在本發明之前藥實例包括(但不限於)：包含生物可水解部份之任何式(I)至(IX)或表1之化合物之類似物或衍生物，如：生物可水解之醯胺類、生物可水解之酯類、生物可水解之胺基甲酸酯類、生物可水解之碳酸酯類、生物可水解之醯脲類與生物可水解之磷酸酯類似物。其他前藥實例包括包含－NO、－NO2 、－ONO或－ONO2 部份之任何式(I)至(IX)化合物或表1之化合物之衍生物。前藥典型地可依習此相關技藝之人士已知之方法製備，如：彼等說明於“柏格氏醫藥化學與藥物發展(1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY)”(1995)172－178,949－982(Manfred E.Wolff編輯，第5版)之方法，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
除非另有說明，否則本文所採用“生物可水解之醯胺類”、“生物可水解之酯類”、“生物可水解之胺基甲酸酯類”、“生物可水解之碳酸酯類”、“生物可水解之醯脲類”與“生物可水解之磷酸酯類似物”分別指該醯胺類、酯類、胺基甲酸酯類、碳酸酯類、醯脲類或磷酸酯類似物為：1)不會破壞化合物之生物活性且可於活體內提供化合物之有利性質，如：吸收性、作用時效或開始作用性；或2)其本身無生物活性，但可於活體內轉化成生物活性化合物。生物可水解之醯胺類實例包括(但不限於)：低碳數烷基醯胺類、α－胺基酸醯胺類、烷氧基醯基醯胺類與烷胺基烷羰基醯胺類。生物可水解之酯類實例包括(但不限於)：低碳數烷基酯類、烷氧基醯基氧基酯類、烷醯基胺基烷基酯類、與膽鹼酯類。生物可水解之胺基甲酸酯類實例包括(但不限於)：低碳數烷基胺類、經取代之乙二胺類、胺基酸類、羥烷基胺類、雜環與雜芳香系胺類，與聚醚胺類。
本文所採用術語“醫藥上可接受之鹽”為任何式(I)至(IX)或表1之化合物之酸性及鹼性基團所形成之鹽。鹽類實例包括(但不限於)：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽(maleate)、龍膽酸鹽、富馬酸鹽(fumarate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖精酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’－亞甲基－雙－(2－羥基－3－萘甲酸鹽))。術語“醫藥上可接受之鹽”亦指由具有酸性官能基(如：羧酸官能基)之任何式(I)至(IX)或表1之化合物，與醫藥上可接受之無機或有機鹼形成之鹽類。合適之鹼包括(但不限於)：鹼金屬如：鈉、鉀與鋰之氫氧化物，鹼土金屬如：鈣與鎂之氫氧化物；其他金屬如：鋁與鋅之氫氧化物；氨，與有機胺類，如：未經取代或經羥基取代之單－、二－或三烷基胺類；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N－甲基、N－乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單－、雙－、或參－(2－羥基－低碳數烷基)胺，如：單－、雙－、或參－(2－羥乙基)胺、2－羥基－第三丁基胺、或參－(羥基甲基)甲基胺、N,N,－二低碳數烷基－N－(羥基低碳數烷基)－胺，如：N,N－二甲基－N－(2－羥乙基)胺或三－(2－羥乙基)胺；N－甲基－D－葡糖胺；與胺基酸如：精胺酸、離胺酸，等等。“醫藥上可接受之鹽”亦指由具有鹼性基團(如：胺基官能基)之任何式(I)至(IX)或表1之化合物，與醫藥上可接受之無機或有機酸形成之鹽類。合適之酸包括(但不限於)：硫酸、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、溴化氫、碘化氫、硝酸、磷酸、異菸鹼酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、苯甲磺酸(besylic acid)、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖精酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。
本文所採用術語“醫藥上可接受之溶劑合物”為由一個或多個溶劑分子與一種或多種任何式(I)至(IX)或表1之化合物組合形成之溶劑合物。術語“溶劑合物”包括水合物(例如：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物，等等)。
術語“籠形包合物”用於本文中意指本發明化合物或其鹽之晶格形式所含空間(例如：通道)中捕捉一個客分子(guest molecule)(例如：溶劑或水)。
本文所採用術語“氣喘”意指一種肺部疾病、失調或病症，其特徵為可逆性呼吸道阻塞、呼吸道發炎及呼吸道對多種刺激之反應提高。
“抑制免疫性(immunosuppression)”意指任何免疫系統成分受損，造成免疫功能下降。此損傷可利用任何習知方式測定，包括淋巴球功能之全血分析法、檢測淋巴球增生與分析T－細胞表面抗原之表現。抗綿羊紅血球細胞(SRBC)一級(IgM)抗體反應分析法(一般稱為溶斑分析法)為一種專一性方法。此方法及其他方法說明於Luster,M.I.,Portier,C.,Pait,D.G.,White,K.L,Jr.,Gennings,C.,Munson,A.E.,與Rosenthal,G.J.(1992)之“免疫毒性學之危險評估法I：免疫試驗之敏感性與預估性(Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity and Predictability of Immune Tests)”Fundam.Appl.Toxicol.,18,200－210。另一種特別有用之方法為測定對與T－細胞相關之免疫原之免疫反應(Dean,J.H.,House,R.V.與Luster,M.I.(2001)之“免疫毒性學：藥物與化合物之效應及對其之反應(Immunotoxicology：Effects of,and Responses to,Drugs and Chemicals)”。其述於第4版之毒性學之原理與方法(Principles and Methods of Toxicology)(A.W.Hayes編輯),pp.1415－1450,Taylor & Francis,Philadelphia,Pennsylvania)。
本發明化合物可用於治療罹患免疫失調之個體。本文所採用術語“免疫失調”與類似術語意指動物之免疫系統所引起之疾病、失調或病症，包括自體免疫失調。免疫失調包括彼等具有免疫成分之疾病、失調或病症及彼等實質上或完全由免疫系統所媒介者。自體免疫失調為彼等其中動物本身之免疫系統被自體錯誤攻擊，因而以動物自體之細胞、組織及/或器官為目標。例如：自體免疫反應係針對多發性硬化症之神經系統及克隆氏症之腸部。其他自體免疫失調如：全身紅斑性狼瘡(狼瘡)中，受影響之組織及器官可能隨罹換相同疾病之不同個體而異。一位狼瘡患者可能影響皮膚及關節，而另一位則可能影響皮膚、腎臟與肺臟。最後，免疫系統可能永久傷害某些組織，如1型糖尿病之胰臟中產生胰島素之細胞已破壞。可採用本發明化合物與方法減輕之特定自體免疫失調包括(但不限於)：神經系統之自體免疫失調(例如：多發性硬化症、重症肌無力、自體免疫神經病變如：加蘭－巴瑞症(Guillain－Barre)與自體免疫葡萄膜炎)、血液之自體免疫失調(例如：自體免疫溶血性貧血、惡性貧血與自體免疫血小板減少症)、血管之自體免疫失調(例如：顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎如：威格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)與貝希特氏症(Behcet’s disease))、皮膚之自體免疫失調(例如：乾癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡與白斑)、胃腸系統之自體免疫失調(例如：克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化及自體免疫肝炎)、內分泌腺之自體免疫失調(例如：1型或免疫媒介型糖尿病、克拉弗氏症(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸炎，與腎上腺之自體免疫失調)；與多重器官之自體免疫失調(包括結締組織與肌肉骨骼系統疾病)(例如：類風濕性關節炎、全身紅斑性狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病變如：僵直性脊椎炎及修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome))。此外，其他免疫系統所媒介之疾病，如：移植物對抗宿主疾病與過敏性失調，亦包括在本文所定義免疫失調中。由於多種免疫失調係由發炎引起，因此所述及之免疫失調與發炎失調之間有些重疊。為達本發明之目的，若出現此等重疊失調之情況，其可視為免疫失調或發炎失調中之一者。“免疫失調之治療”在本文中意指投予本發明化合物或組成物給罹患免疫失調、此等疾病之症狀或可能罹患此等疾病之個體，供治癒、減輕、改變、影響或預防自體免疫失調、其症狀或其患病傾向。
本文所採用術語“過敏性失調”意指與對抗通常無害物質之過敏性反應有關之疾病、病症或失調。此等物質可能出現在環境中(如：室內空氣污染與空氣過敏原)或其可能不來自環境(如：彼等造成皮膚病或食物過敏者)。過敏原可經由多種途徑進入體內，包括吸入、食入、與皮膚接觸或注射(包括昆蟲咬傷)。許多過敏性失調與特異反應性有關，其係產生過敏性抗體IgE之因素。由於IgE可敏化體內任何部位之肥大細胞，因此特異性反應之個體經常在一種以上之器官出現疾病。為達本發明之目的，過敏性失調包括當重覆曝露在敏化過敏原時所發生之過度敏感反應，其進而釋出發炎媒介物。過敏性失調包括(但不限於)：過敏性鼻炎(例如：花粉熱)、竇炎、鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲咬傷反應、膠乳反應(latex reaction)、結膜炎、蕁麻疹、過敏性及擬過敏性反應、異位性皮膚炎、氣喘與食物過敏。
本發明化合物可用於預防或治療發炎失調患者。本文所採用“發炎失調”意指該疾病、失調或病症之特徵為體組織發炎或具有發炎成分。此等包括局部發炎反應，與全身性發炎。此等發炎失調實例包括：移植排斥，包括皮膚移植排斥；關節之慢性發炎失調，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與骨再吸收提高有關之骨骼疾病；發炎性腸道疾病如：迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群(Barrett’s syndrome)與克隆氏症；發炎性肺部失調如：氣喘、成人呼吸窘迫症候群與慢性阻塞性呼吸道疾病；眼睛之發炎失調包括角膜營養不良、砂眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎與眼內炎；牙齦之慢性發炎失調包括齒齦炎與牙周病；肺結核；麻風；腎臟之發炎疾病包括尿毒併發症、血管球性腎炎與腎病；皮膚之發炎失調包括硬皮症、乾癬與濕疹；中樞神經系統之發炎疾病包括神經系統之慢性髓鞘脫失症、多發性硬化症、與AIDS相關之神經退化與阿茲海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬化與病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫失調、免疫複合物血管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身紅斑性狼瘡(SLE)；與心臟之發炎疾病如：心肌病變、缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化；及多種其他出現顯著發炎成分之疾病，包括子癎前症；慢性肝衰竭、腦與脊髓創傷與癌症)。亦包括身體之全身性發炎，其實例為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血或過敏性休克，或因癌症化療法對促炎細胞激素反應所誘發之休克，例如：與促炎細胞激素有關之休克。此等休克可例如：由癌症化療法所使用之化療劑所誘發。“發炎失調之治療”在本文中意指投予本發明化合物或組成物給罹患發炎失調、此等疾病之症狀或可能罹患此等疾病之個體，供治癒、減輕、改變、影響或預防該發炎失調、其症狀或其患病傾向。
“有效量”為化合物投予個體可達到有利結果時之用量，或者，該化合物之用量具有所欲活體內或活體外活性。若用於發炎失調、自體免疫失調時，有利之臨床結果包括降低與該疾病或失調有關之症狀之程度或嚴重性及/或相較於未接受治療之個體，延長接受治療之個體之生命及/或提升生活品質。投予個體之確實化合物用量將依疾病或病症之型態與嚴重性及個體之特徵而定，如：一般健康、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。其亦依發炎失調或自體免疫失調之程度、嚴重性與型態或希望抑制免疫性之程度而定。習此相關技藝之人士將可依此等及其他因素決定適當劑量。所揭示化合物之有效量典型範圍在每天約1毫克/米2 (mg/m2 )至每天約10克/米2 (gram/m2 )之間，較佳為介於每天約10毫克/米2 至每天約1克/米2 之間。
本發明化合物可包含一個或多個對掌性中心及/或雙鍵，因此，可能出現立體異構物，如：雙鍵異構物(亦即幾何異構物)、鏡像異構物或非鏡像異構物。根據本發明，本文所示之化學結構式(包括本發明化合物)，涵括所有相應化合物之鏡像異構物與立體異構物，亦即純立體異構型(例如：純幾何性、純鏡像異構性或純非鏡像異構性)與鏡像異構性、非鏡像異構性與幾何性異構物混合物。有時候，其中一種鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物之活性可能優於另一種異構物，或其毒性或動力特性(kinetic profile)可能比另一種改善。此時，則以本發明化合物之此等鏡像異構物、非鏡像異構物與幾何異構物較佳。
術語“抑制IL－2產生”與類似術語意指在有能力產生及/或分泌IL－2之細胞中(例如：T－淋巴球)抑制IL－2合成(例如：抑制轉錄(mRNA表現)或轉譯(蛋白質表現))及/或抑制IL－2分泌。同樣地，術語“抑制IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α或IFN－γ產生”意指在有能力產生及/或分泌此等細胞激素之細胞中抑制其合成(例如：抑制轉錄或轉譯)及/或抑制其分泌。
本文所採用“實質上”包含該化合物之組成物意指該組成物中之該化合物含量超過約80重量%，更佳為超過約90重量%，甚至更佳為超過約95重量%，最佳為超過約97重量%。
本文所採用“實質上不含”該化合物之組成物意指該組成物中之該化合物含量低於約20重量%，更佳為低於約10重量%，甚至更佳為低於約5重量%，最佳為低於約3重量%。
本文所採用“實質上已完全”反應意指該反應中所需產物含量超過約80重量%，更佳為超過約90重量%，甚至更佳為超過約95重量%，最佳為超過約97重量%。
本文所採用消旋混合物意指相對於分子中所有對掌性中心之其中一種鏡像異構物占約50%，其相應鏡像異構物占約50%。本發明涵括任何式(I)至(IX)或表1之化合物之所有純鏡像異構物性、富含鏡像異構性、純非鏡像異構性、富含非鏡像異構性及消旋混合物。
鏡像異構性與非鏡像異構性混合物可採用習知方法，如：對掌相氣相層析法、對掌相高效液相層析法、化合物呈對掌性鹽複合物結晶，或由化合物於對掌性溶劑中結晶，解析成其鏡像異構物或立體異構物成分。鏡像異構物與非鏡像異構物亦可由純非鏡像異構性或純鏡像異構性中間物、試劑與觸媒，依習知之不對稱合成法製得。
當投予患者時，例如：投予非人類動物供獸醫用或供改善家畜時，或投予人類供臨床用時，本發明化合物典型呈單離型式(isolated form)投藥，或呈單離型式含於醫藥組成物中投藥。本文所採用“單離”意指本發明化合物與來自(a)天然來源，如：植物或細胞，較佳為細菌培養物，或(b)合成有機化學反應混合物分離。較佳為經由習知技術純化本發明化合物。本文所採用“純化”意指當單離時，該單離物中本發明單一化合物之含量占該單離物重量至少95%，較佳為至少98%。
僅包括可產生安定結構式之取代基選擇及組合。此等選擇及組合係習此相關技藝之人士習知，且不需冗長實驗即可決定。
本發明可參考下列詳細說明及例舉之實例更進一步了解，其僅供舉例說明本發明之不設限具體實施例。
明確之具體實施例
本發明係有關特別適用於抑制免疫性或用於治療或預防炎症、免疫失調與過敏性失調之化合物與醫藥組成物。
本發明一項具體實施例係有關式(I)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中A、L、Y、X、W1 、W2 、Z、X2 與n均如上述定義。
有些具體實施例中，式(I)化合物不為：2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－甲基－異菸鹼醯胺；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[4－(1－唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；N－[4－(1－唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[5－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺鹽酸鹽；N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－3－氟－異菸鹼醯胺二鹽酸鹽；2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺鹽酸鹽；2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；5－甲基－嘧啶－4－羧酸[4－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－醯胺；2,6－二氟－N－[4－(1－噻唑－2－基－4－甲醯基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[4－(1－唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－苯基]－苯甲醯胺,鹽酸鹽；2,6－二氟－N－{4－[1－(4－甲基－唑－2－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；5－甲基－嘧啶－4－羧酸{4－[1－(4,5－二甲基－唑－2－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(4,5－二甲基－唑－2－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；N－{4－[1－(1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－3－氟－異菸鹼醯胺；N－{4－[1－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－3－氟－異菸鹼醯胺；N－{4－[1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－3－氟－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－{4－[1－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基]－苯基}－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[5－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－嘧啶－2－基]－苯甲醯胺；或2,6－二氟－N－[5－(1－噻唑－2－基－4－甲基－1,2,5,6－四氫－吡啶－3－基)－嘧啶－2－基]－苯甲醯胺鹽酸鹽。
本發明另一項具體實施例係有關式(II)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中A、L、Y、X、W1 、W2 、Z、Ra 、Rb 與n均如上述定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(III)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中A、L、Y、W1 、W2 、Z、Ra 、Rb 與n均如上述定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(IV)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中L、Y、Z1 、Ra 與Rb 均如上述定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(V)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中L、X1 、Z1 、Ra 與Rb 均如上述定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(VI)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中A、L、Y、X、W1 、W2 、Z、Rc 與n均如上述定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(VII)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中A、L、Y、X、W1 、W2 、Z、Rc 與n均如上述定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(VIII)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中L、X1 、Z1 與Rc 均如上述定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(IX)化合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥：
其中L、X1 、Z1 與Rc 均如上述定義。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所表示之化合物中，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－OC(O)－、－C(O)O－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRC(NR9 )－或－C(NR9 )NR－；R每次出現時，分別獨立為－H、烷基、－C(O)－R13 或－C(O)OR13 ；R9 每次出現時，分別獨立為－H、鹵基、烷基、－OR13 、－NR14 R15 、－C(O)R13 、－C(O)OR13 或－C(O)R14 R15 ；R13 每次出現時，分別獨立為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；以及R14 與R15 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或R14 與R15 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基。
一方面，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所表示之化合物中，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－NR－C(O)－或－C(O)－NR－。另一方面，R為－H。另一方面，L為－NH－C(O)－或－C(O)－NH－。一方面，L為－NH－C(O)－。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所表示之化合物中，L為－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRS(O)2 NR－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRCH2 NR－、－NRN＝CR16 －、－C(NR)－或－CR16 ＝NNR－；R每次出現時，分別獨立為－H、烷基、－C(O)－R13 或－C(O)OR13 ；R16 每次出現時，為－H或烷基；以及R13 每次出現時，分別獨立為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基。
一方面，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所表示之化合物中，R為－H；以及R16 為－H。另一方面，L為－NHS(O)2 －、－NHC(O)NH－、－NHC(S)NH－或－NHN＝CH－。
一項具體實施例中，由式(II)、(III)、(IV)或(V)所表示之化合物中，Ra 與Rb 二者均為－H。
一項具體實施例中，由式(II)、(III)、(IV)或(V)所表示之化合物中，Ra 或Rb 中之一者為低碳數烷基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)或(IV)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之苯基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之嗒基、視需要經取代之噻二唑基或視需要經取代之噻吩基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之苯基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之嗒基、視需要經取代之噻二唑基或視需要經取代之噻吩基。一方面，Y為未經取代。另一方面，Y為視需要經取代之苯基、視需要經取代之嘧啶基或視需要經取代之吡啶基。另一方面，Y為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。另一方面，Y係經一至二個取代基取代。另一方面，Y係經一至二個取代基取代，且該一至二個取代基分別獨立為低碳數烷基或鹵基。另一方面，Y為二氟苯基。另一方面，Y為視需要經取代之噻二唑基。另一方面，Y為視需要經取代之噻吩基。另一方面，Y為視需要經取代之嗒基。另一方面，Y係經一個甲基取代。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之環烯基、C(O)OR5 或視需要經取代之雜環基。一方面，Y為未經取代。一方面，Y係經胺基、低碳數二烷基胺基、低碳數烷基胺基、低碳數烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、低碳數烷氧基或低碳數烷基硫基取代。一方面，Y係經胺基、二甲基胺基、甲基、三氟甲基、氯、溴、氟、硝基、甲氧基或甲基硫基取代。一方面，Y係經鹵基取代。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之烷基或視需要經取代之環烷基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之烯基或視需要經取代之環烯基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之雜環基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之C1－C6烷基或C3－C6環烷基。一方面，Y為視需要經取代之C1－C3烷基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Y為－CH＝CR5 R5 。一方面，各R5 分別獨立為－H或低碳數烷基。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，A環為
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Z每次出現時，分別獨立為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－OC(O)R5 、－C(O)SR5 、－SC(O)R5 、－C(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)R5 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－OC(S)R5 、－C(S)SR5 、－SC(S)R5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )R5 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )R5 、－C(NR8 )SR5 、－SC(NR8 )R5 、－OC(O)OR5 、－OC(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)OR5 、－NR5 C(O)NR6 R7 、－SC(O)OR5 、－SC(O)NR6 R7 、－SC(O)SR5 、－NR5 C(O)SR5 、－OC(O)SR5 、－OC(S)OR5 、－OC(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)OR5 、－NR5 C(S)NR6 R7 、－SC(S)OR5 、－SC(S)NR6 R7 、－SC(S)SR5 、－NR5 C(S)SR5 、－OC(S)SR5 、－OC(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )OR5 、－NR5 C(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )OR5 、－SC(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )SR5 、－NR5 C(NR8 )SR5 、－OC(NR8 )SR5 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR6 R7 、－NR5 S(O)p R5 、－NR5 S(O)NR6 R7 、－S(O)p OR5、－OS(O)p R5 或－OS(O)OR5 。一方面，Z為視需要經取代之低碳數烷基、－OR5 、－C(O)R5 或－C(O)OR5 。另一方面，Z為CH3 或C(O)H。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，Z每次出現時，分別獨立為異丙烯基、烷醯基(alkanoyl)(例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基，等等)或烷氧基羰基(例如：乙氧羰基、甲氧羰基，等等)。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，n為1。
一項具體實施例中，由式(I)、(II)、(III)、(VI)或(VII)所表示之化合物中，n為2。
一項具體實施例中，由式(I)或(II)所表示之化合物中，X為－O－。
一項具體實施例中，由式(I)或(II)所表示之化合物中，X為－S－。
一項具體實施例中，由式(I)或(II)所表示之化合物中，X為－NRc －。
一項具體實施例中，由式(I)所表示之化合物中，各X2 為－N－。
一項具體實施例中，由式(I)所表示之化合物中，其中一個X2 為－N－。
一項具體實施例中，由式(IV)、(V)、(XIII)或(IX)所表示之化合物中，Z1 每次出現時，分別獨立為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－OC(O)R5 、－C(O)SR5 、－SC(O)R5 、－C(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)R5 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－OC(S)R5 、－C(S)SR5 、－SC(S)R5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )R5 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )R5 、－C(NR8 )SR5 、－SC(NR8 )R5 、－OC(O)OR5 、－OC(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)OR5 、－NR5 C(O)NR6 R7 、－SC(O)OR5 、－SC(O)NR6 R7 、－SC(O)SR5 、－NR5 C(O)SR5 、－OC(O)SR5 、－OC(S)OR5 、－OC(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)OR5 、－NR5 C(S)NR6 R7 、－SC(S)OR5 、－SC(S)NR6 R7 、－SC(S)SR5 、－NR5 C(S)SR5 、－OC(S)SR5 、－OC(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )OR5 、－NR5 C(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )OR5 、－SC(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )SR5 、－NR5 C(NR8 )SR5 、－OC(NR8 )SR5 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR6 R7 、－NR5 S(O)p R5 、－NR5 S(O)NR6 R7 、－S(O)p OR5 、－OS(O)p R5 或－OS(O)OR5 。一方面，Z1 為視需要經取代之低碳數烷基、－OR5 、－C(O)R5 或－C(O)OR5 。另一方面，Z1 為CH3 或C(O)H。
一項具體實施例中，由式(IV)、(V)、(XIII)或(IX)所表示之化合物中，Z1 每次出現時，分別獨立為異丙烯基、烷醯基(例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基，等等)或烷氧基羰基(例如：乙氧羰基、甲氧羰基，等等)。
一項具體實施例中，由式(V)、(XIII)或(IX)所表示之化合物中，B環為 其中R17 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－OC(O)R5 、－C(O)SR5 、－SC(O)R5 、－C(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)R5 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－OC(S)R5 、－C(S)SR5 、－SC(S)R5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )R5 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )R5 、－C(NR8 )SR5 、－SC(NR8 )R5 、－OC(O)OR5 、－OC(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)OR5 、－NR5 C(O)NR6 R7 、－SC(O)OR5 、－SC(O)NR6 R7 、－SC(O)SR5 、－NR5 C(O)SR5 、－OC(O)SR5 、－OC(S)OR5 、－OC(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)OR5 、－NR5 C(S)NR6 R7 、－SC(S)OR5 、－SC(S)NR6 R7 、－SC(S)SR5 、－NR5 C(S)SR5 、－OC(S)SR5 、－OC(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )OR5 、－NR5 C(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )OR5 、－SC(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )SR5 、－NR5 C(NR8 )SR5 、－OC(NR8 )SR5 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR6 R7 、－NR5 S(O)p R5 、－NR5 S(O)NR6 R7 、－S(O)p OR5 、－OS(O)p R5 或－OS(O)OR5 。一方面，R17 為視需要經取代之低碳數烷基、鹵基、或－OR5 。另一方面，R17 為－CH3 或－F。
一項具體實施例中，由式(V)、(XIII)或(IX)所表示之化合物中，B環為 其中R17 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－OC(O)R5 、－C(O)SR5 、－SC(O)R5 、－C(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)R5 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－OC(S)R5 、－C(S)SR5 、－SC(S)R5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )R5 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )R5 、－C(NR8 )SR5 、－SC(NR8 )R5 、－OC(O)OR5 、－OC(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)OR5 、－NR5 C(O)NR6 R7 、－SC(O)OR5 、－SC(O)NR6 R7 、－SC(O)SR5 、－NR5 C(O)SR5 、－OC(O)SR5 、－OC(S)OR5 、－OC(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)OR5 、－NR5 C(S)NR6 R7 、－SC(S)OR5 、－SC(S)NR6 R7 、－SC(S)SR5 、－NR5 C(S)SR5 、－OC(S)SR5 、－OC(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )OR5 、－NR5 C(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )OR5 、－SC(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )SR5 、－NR5 C(NR8 )SR5 、－OC(NR8 )SR5 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR6 R7 、－NR5 S(O)p R5 、－NR5 S(O)NR6 R7 、－S(O)p OR5 、－OS(O)p R5 或－OS(O)OR5 。一方面，R17 為視需要經取代之低碳數烷基、鹵基、或－OR5 。另一方面，R17 為－CH3 或－F。
一項具體實施例中，由式(V)、(XIII)或(IX)所表示之化合物中，B環為 其中各R17 分別獨立為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－OC(O)R5 、－C(O)SR5 、－SC(O)R5 、－C(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)R5 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－OC(S)R5 、－C(S)SR5 、－SC(S)R5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )R5 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )R5 、－C(NR8 )SR5 、－SC(NR8 )R5 、－OC(O)OR5 、－OC(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)OR5 、－NR5 C(O)NR6 R7 、－SC(O)OR5 、－SC(O)NR6 R7 、－SC(O)SR5 、－NR5 C(O)SR5 、－OC(O)SR5 、－OC(S)OR5 、－OC(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)OR5 、－NR5 C(S)NR6 R7 、－SC(S)OR5 、－SC(S)NR6 R7 、－SC(S)SR5 、－NR5 C(S)SR5 、－OC(S)SR5 、－OC(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )OR5 、－NR5 C(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )OR5 、－SC(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )SR5 、－NR5 C(NR8 )SR5 、－OC(NR8 )SR5 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR6 R7 、－NR5 S(O)p R5 、－NR5 S(O)NR6 R7 、－S(O)p OR5 、－OS(O)p R5 或－OS(O)OR5 。
一項具體實施例中，由式(V)、(XIII)或(IX)所表示之化合物中，B環為 其中各R17 分別獨立為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、－OR5 、－SR5 、－NR6 R7 、－C(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－OC(O)R5 、－C(O)SR5 、－SC(O)R5 、－C(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)R5 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－OC(S)R5 、－C(S)SR5 、－SC(S)R5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )R5 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )R5 、－C(NR8 )SR5 、－SC(NR8 )R5 、－OC(O)OR5 、－OC(O)NR6 R7 、－NR5 C(O)OR5 、－NR5 C(O)NR6 R7 、－SC(O)OR5 、－SC(O)NR6 R7 、－SC(O)SR5 、－NR5 C(O)SR5 、－OC(O)SR5 、－OC(S)OR5 、－OC(S)NR6 R7 、－NR5 C(S)OR5 、－NR5 C(S)NR6 R7 、－SC(S)OR5 、－SC(S)NR6 R7 、－SC(S)SR5 、－NR5 C(S)SR5 、－OC(S)SR5 、－OC(NR8 )OR5 、－OC(NR8 )NR6 R7 、－NR5 C(NR8 )OR5 、－NR5 C(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )OR5 、－SC(NR8 )NR6 R7 、－SC(NR8 )SR5 、－NR5 C(NR8 )SR5 、－OC(NR8 )SR5 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR6 R7 、－NR5 S(O)p R5 、－NR5 S(O)NR6 R7 、－S(O)p OR5 、－OS(O)p R5 或－OS(O)OR5 。
一方面，各R17 分別獨立為視需要經取代之低碳數烷基、鹵基、或－OR5 。另一方面，各R17 為－F。
一項具體實施例中，由式(VIII)或(IX)所表示之化合物中，Rc 為－H或甲基。一方面，Rc 為甲基。
一項具體實施例中，該化合物係選自下列各物所組成之群組：N－(4－(4－甲醯基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－5－甲基嘧啶－4－甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；3－氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)異菸鹼醯胺；N－(2,6－二氟苯甲基)－4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯胺；2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺；N－(2,6－二氟苯甲基)－5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽；2－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－6－(三氟甲基)苯甲醯胺；N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－2－(三氟甲基)苯甲醯胺；2,6－二氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(6－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－3－基)苯甲醯胺；2－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺；2－氟－6－羥基－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺；N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－2－(甲基硫基)菸鹼醯胺；2－氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)丁醯胺；2,4－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺；N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－9H－茀基－9－甲醯胺；N－(2’－氯－5’－(噻唑－2－基)聯苯－4－基)－2－氟－6－羥基苯甲醯胺；2,4－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽；2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(1－甲基－1H－咪唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺；2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺；2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；N－(5－(4－氯－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(5－(4－氯－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺；3－甲基－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)丁－2－烯醯胺；2－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2－氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；3,5－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺；2－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；3,5－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽；2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2－甲基－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺；3,5－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽；2,6－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺；3,5－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺；2,4－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽；2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(4－甲基噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺鹽酸鹽；2,6－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽；2,6－二氟－N－(5－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(4－異丙基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺；2－氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)丁醯胺鹽酸鹽；或2－氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。
一項具體實施例中，本發明化合物為美國專利申請案第11/699,002號中未曾揭示之化合物。
本文所揭示所有特徵、明確具體實施例與特定取代基可依任何組合方式組合。本說明書所揭示各特徵、具體實施例或取代基可被其他可提供相同、同等或類似目的之特徵、具體實施例或取代基置換。若在化學化合物中，本文所揭示任何化學式中的變數之特定數值(例如：本文所揭示例示性化合物中所示之數值)可依任何可產生安定結構式之方式組合。此外，一種化學結構中取代基之特定數值(不論較佳與否)可與同類或不同類化學結構中其他取代基之數值(不論較佳與否)組合。因此除非另有說明，否則本文所揭示各特徵、具體實施例或取代基僅為同等或類似特徵、具體實施例或取代基之一般實例。
另一項具體實施例中，本發明係有關醫藥組成物，其包含作為活性成份之式(I)至(IX)或表1中任一種化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，與醫藥上可接受之載劑或媒劑。該組成物適用於抑制免疫性或治療或預防炎症、過敏性病症或免疫失調。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種為有需要之患者抑制免疫性或治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調之方法，其包括投予有效量之任何式(I)至(IX)或表1所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。
另一項具體實施例中，本發明係有關為有需要之患者抑制免疫性或治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調之方法，其包括投予有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含任何式(I)至(IX)或表1所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。
另一項具體實施例中，任何式(I)至(IX)或表1化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥特別適用於抑制免疫細胞(例如：T－細胞及/或B－細胞)活化作用(例如：因應抗原之活化作用)及/或T－細胞及/或B－細胞增生。免疫細胞活化作用之指標包括T－細胞分泌之IL－2、T－細胞及/或B－細胞之增生，等等。一項具體實施例中，藉由對哺乳動物(例如：人類)投予任何式(I)至(IX)或表1化合物，以於哺乳動物(例如：人類)中抑制免疫細胞活化作用及/或T－細胞及/或B－細胞增生。
另一項具體實施例中，任何式(I)至(IX)或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥可抑制某些調節免疫細胞活化作用之細胞激素產生。例如：任何式(I)至(IX)或表1化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、IFN－γ、TNF－α及其組合之產生。一項具體實施例中，藉由對哺乳動物(例如：人類)投予任何式(I)至(IX)或表1化合物，以抑制哺乳動物(例如：人類)產生細胞激素。
另一項具體實施例中，任何式(I)至(IX)或表1化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥可調控涉及免疫細胞活化作用之一種或多種離子通道之活性，如：CRAC離子通道。一項具體實施例中，任何式(I)至(IX)或表1化合物可藉由抑制CRAC離子通道之作用而抑制鈣離子流入免疫細胞(例如：T－細胞及/或B－細胞)。通常，當細胞接觸到化合物時，ICRAC 電流下降即代表化合物抑制CRAC離子通道之一種指標。ICRAC 電流可例如：利用膜片鉗技術(patch clamp technique)測定，其進一步詳細說明於下文實例中。一項具體實施例中，任何式(I)至(IX)或表1化合物可調控哺乳動物(例如：人類)之離子通道。
本發明之例示性化合物
本發明之例示性化合物示於下表1。
作用機轉
T－淋巴球因應抗原之活化作用依鈣離子振動而定。T－淋巴球中鈣離子振動係透過T－細胞抗原受體之刺激作用啟動，且涉及鈣離子經由鈣池調控(stored－operated)Ca2＋ 釋放所活化之Ca2＋ (CRAC)通道流入。雖然CRAC離子通道之分子結構尚未鑑定出來，但已知通道之詳細電生理特性(profile)。因此，CRAC離子通道之抑制作用可藉由測定抑制ICRAC 電流之程度來決定。T－細胞中之鈣離子振動涉及數種轉錄因子(例如：NFAT、Oct/Oap與NF κ B)之活化作用，其為T－細胞活化作用關鍵(Lewis,Biochemical Society Transactions(2003),31：925－929，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中)。在不希望受到任何理論之限制下，咸信本發明化合物會抑制CRAC離子通道之活性，因此抑制免疫細胞活化作用。
治療與預防方法
根據本發明，對需要抑制免疫性或需要治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調之患者投予有效量之任何式(I)至(IX)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物與前藥；或包含任何式(I)至(IX)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物與前藥之醫藥組成物。此等患者可能未曾接受治療或曾對一般療法出現部份反應或沒有反應。
個體對特定炎症、免疫失調或過敏性失調之反應可在投予本發明化合物後直接測定血液中發炎細胞激素含量(如：IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、IFN－γ，等等)，或可依據病原學與疾病發展來推斷。任何式(I)至(IX)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物與前藥均可在用於人體之前，於活體外或活體內分析所需之治療或預防活性。例如：可採用已知之炎症、免疫失調或過敏性失調之動物模式來證實本發明化合物之安全性與效力。
醫藥組成物與劑型
本發明醫藥組成物與劑型包含一種或多種活性成分，其相對含量與調配方式使得所得之醫藥組成物或劑型可用於抑制免疫性或治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調。較佳醫藥組成物與劑型包含任何式(I)至(IX)或表1化合物或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶劑合物或籠形包合物，可視需要與一種或多種其他活性劑組合。
本發明之單一單位劑型適合經口、黏膜(例如：鼻、舌下、陰道、頰內或直腸)、非經腸式(例如：皮下、靜脈內、大丸劑注射(bolus injection)、肌內或動脈內)或經皮式投藥給患者。劑型實例包括(但不限於)：錠劑；膜衣錠；膠囊，如：軟式彈性明膠囊；扁囊劑；糖錠；口含錠；勻散液；栓劑；軟膏；泥敷劑；糊劑；粉劑；敷料；乳霜；硬膏劑；溶液；貼布；氣霧劑(例如：鼻噴液或吸入劑)；凝膠；適合經口或黏膜投藥給患者之液體劑型，包括懸浮液(例如：水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液(water－in－oil liquid emulsions))、溶液與酊劑(elixirs)；適合非經腸式投藥給患者之液體劑型；與無菌固體(例如：結晶或非晶形固體)，其可再組成適合非經腸式投藥給患者之液體劑型。
本發明劑型之組成、形狀與型態典型地依其用途而異。例如：適合經黏膜投藥之劑型中之活性成分含量可低於用於治療相同病症之口服劑型。本發明此方面係習此相關技藝之人士咸了解者。參見例如：雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1990)第18版,Mack Publishing,Easton PA。
典型之醫藥組成物與劑型包含一種或多種賦形劑。合適之賦形劑係習此藥學技藝之人士已知者，且本文提供合適賦形劑之不設限實例。特定之賦形劑是否適合加至醫藥組成物或劑型中，端賴相關技藝已知之多項因素而定，包括(但不限於)：劑型投予患者之方式。例如：口服劑型如：錠劑可包含不一定適合非經腸式劑型用之賦形劑。
特定賦形劑之適用性亦依劑型中明確之活性成分而定。例如：有些賦形劑如：乳糖，或當曝露到水時，可能加速某些活性成分分解。包含一級或二級胺(例如：N－去甲基文拉法辛(N－desmethylvenlafaxine)與N,N－二去甲基文拉法辛)之活性成分對此等加速之分解作用特別敏感。因此，本發明包括(若包含任何量時)包含極少量乳糖之醫藥組成物與劑型。本文所採用術語"無乳糖"意指(若包含任何量時)乳糖含量不足以實質上提高活性成分之降解速度。本發明之無乳糖組成物可包含相關技藝已知之賦形劑，其列於例如：美國藥典(the U.S.Pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。通常，無乳糖組成物包含醫藥上可相容且醫藥上可接受用量之活性成分、結合劑(binder)/填料與潤滑劑。較佳無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉與硬脂酸鎂。
本發明復包含包括活性成分之無水醫藥組成物與劑型，因為水會促進某些化合物降解。例如：醫藥技藝中普遍接受添加水(例如：5%)來模擬長期存放之方式，以測定調配物特性隨時間之變化，如：貨架壽命或安定性。參見例如：Jens T.Carstensen(1995)藥物安定性：原理與操作(Drug Stability：Principles & Practice),第2版,Marcel Dekker,NY,NY,379－80。事實上，水與熱均會加速某些化合物降解。因此，水對調配物之影響很重要，因為調配物之製造、操作、包裝、保存、運送及使用期間經常遭遇到水份及/或濕度。
本發明無水醫藥組成物與劑型可採用無水或低水份含量之成分，於低水份或低濕度之條件下製備。醫藥組成物與劑型中包含乳糖與至少一種包含一級或二級胺之活性成分時，若其顯然會在製造、包裝及/或保存期間接觸到水分及/或濕度時，係呈無水型式為佳。
無水醫藥組成物之製造與保存應保持其無水性質。因此，無水組成物較佳係採用已知可防止曝露到水之材料包裝，以便包含在合適之調配套組中。合適包裝實例包括(但不限於)：密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如：小瓶)、發泡包(blister packs)與長條包。
本發明復包括包含一種或多種可降低活性成分分解速度之化合物之醫藥組成物與劑型。此等化合物在本文中稱為“安定劑”，包括(但不限於)：抗氧化劑，如：抗壞血酸、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑。
如同賦形劑之用量與型態，劑型中活性成分之用量與明確型式可能依如(但不限於)：對患者之投藥途徑等因素而異。然而，本發明之典型劑型中任何式(I)至(IX)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之含量為約1毫克至約1000毫克，較佳為約50毫克至約500毫克，最佳為約75毫克至約350毫克。任何式(I)至(IX)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之典型每日總劑量範圍可為每天約1毫克至約5000毫克，較佳為每天約50毫克至約1500毫克，更佳為每天約75毫克至約1000毫克。習此相關技藝之人士即可為特定患者決定適當劑量與劑型。
口服劑型
適合口服之本發明醫藥組成物可呈分離之劑型，如(但不限於)：錠劑(例如：口嚼錠)、膜衣錠、膠囊與液體(例如：加味糖漿)。此等劑型可包含預定量之活性成分，可依習此藥學技藝之人士已知之方法製備。一般參見雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1990)第18版,Mack Publishing,Easton PA。
本發明之典型口服劑型製法係根據習知之醫藥製造技術，由活性成分與至少一種賦形劑混合。賦形劑可呈多種型式，端賴所需投藥製劑型式而定。例如：適合口服用液體或氣霧劑劑型之賦形劑包括(但不限於)：水、甘醇(glycols)、油類、醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口服劑型(例如：粉劑、錠劑、膠囊與膜衣錠)之賦形劑實例包括(但不限於)：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑與崩解劑。
由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位劑型，此時則使用固體賦形劑。若需要時，可依標準水性或非水性技術包覆錠劑。此等劑型可依任何藥學方法製備。通常，醫藥組成物與劑型之製法為均勻、密切地混合活性成分與液體載劑、細碎固體載劑、或兩者，然後若必要時，使產物成型，形成所需之製劑。
例如：錠劑可依壓縮法或模製法製備。壓縮錠劑之製法係由活性成分於合適機器中壓縮成自由流動形式如：粉末或顆粒，可視需要與賦形劑混合。模製錠劑之製法可由使用惰性液體稀釋劑濕化之化合物粉末混合物於合適機器中模製。
本發明口服劑型可使用之賦形劑實例包括(但不限於)：結合劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適用於醫藥組成物與劑型之結合劑包括(但不限於)：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然與合成膠質如：阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、黃耆膠粉末、關華豆膠、纖維素與其衍生物(例如：乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如：Nos.2208、2906、2910)、微晶纖維素、與其混合物。
合適之微晶纖維素型式包括(但不限於)：以下列名稱出售之商品：AVICEL－PH－101、AVICEL－PH－103、AVICEL RC－581、AVICEL－PH－105(來自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)，與其混合物。其中一種明確結合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，其商品名稱為AVICEL RC－581。合適之無水或低水分賦形劑或添加物包括AVICEL－PH－103J與Starch 1500 LM。
適用於本文所揭示醫藥組成物與劑型之填料實例包括(但不限於)：滑石、碳酸鈣(例如：顆粒或粉末)、微晶纖維素、纖維素粉末、環糊精類、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、與其混合物。本發明醫藥組成物中之結合劑或填料典型地占醫藥組成物或劑型約50至約99重量%。
於本發明組成物中使用崩解劑所形成之錠劑會在曝露到水性環境中時崩解。包含太多崩解劑之錠劑可能在保存期間崩解，而含量太少時，卻又可能無法依所需速度或在所需條件下崩解。因此，應使用不會太多亦不會太少以免負面影響活性成分釋出之足量崩解劑來形成本發明之固體口服劑型。崩解劑用量依調配物型式而定，且很容易由習此相關技藝之人士決定。典型醫藥組成物包括約0.5至約15重量%崩解劑，較佳為約1至約5重量%崩解劑。
本發明醫藥組成物與劑型中使用之崩解劑包括(但不限於)：洋菜、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、預糊化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠質、與其混合物。
適用於本發明醫藥組成物與劑型之潤滑劑包括(但不限於)：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如：花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、與大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、與其混合物。其他潤滑劑包括例如：syloid矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.,Baltimore,MD製造)，合成矽石之凝集氣霧劑(由Degussa Co.,Plano,TX上市)、CAB－O－SIL(由Cabot Co.,Boston,MA出售之焦化二氧化矽產物)、與其混合物。若使用潤滑劑時，其典型用量占所加入其中之醫藥組成物或劑型之約1重量%以下。
控制釋放劑型
本發明活性成分可利用控制釋放方式或利用習此相關技藝之人士已知之傳送裝置投藥。其實例包括(但不限於)：彼等說明於美國專利案案號：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；與4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,542、5,639,476、5,354,556與5,733,566，其揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。此等劑型可利用例如：羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、通透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微小球或其組合，依不同比例提供所需釋放特性，用於提供緩釋或控制釋放一種或多種活性成分。習此相關技藝之人士已知之合適控制釋放調配物包括彼等說明於本文中者，很容易配合本發明活性成分選用。因此本發明包括適合口服之單一單位劑型，如(但不限於)：適合控制釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠與膜衣錠。
所有控制釋放之醫藥產品之共通目標為改善未控制釋放之產品之藥物療法。理想上，醫藥治療中最適當設計之控制釋放製劑之用法特徵為使用最少量藥物，在最短時間內治癒或控制病症。控制釋放調配物之優點包括延長藥物活性、降低投藥頻率、與提高患者適應性。此外，控制釋放調配物可用於影響作用開始時間或其他特性，如：血中藥物濃度，因此可影響副作用(例如：不良副作用)之發生。
大多數控制釋放調配物之設計在於先釋放可促進產生所需治療效果之藥物(活性成分)量，然後慢慢持續釋放其餘量之藥物，以長期維持此治療或預防效果。為了在體內維持此恆定藥物濃度，劑型釋放藥物之速度必需可取代被代謝及排出體外之藥物。活性成分之控制釋放可受多種不同條件刺激，包括(但不限於)：pH、溫度、酵素、水或其他生理條件或化合物。
本發明之特定延長釋放調配物係於球體中包含治療性或預防性有效量之式(I)至(IX)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、籠形包合物或前藥，其中復包含微晶纖維素，且可視需要選用經乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物包覆之羥丙基甲基纖維素。此等延長釋放調配物可依據美國專利案案號6,274,171製備，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
本發明之明確控制釋放調配物包含重量比約6%至約40%之任何式(I)至(IX)或表1化合物、重量比約50%至約94%之微晶纖維素，NF、與視需要選用之重量比約0.25%至約1%之羥丙基甲基纖維素，USP，其中該球體包覆一層由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素組成之膜衣組成物。
非經腸式劑型
非經腸式劑型可依多種不同途徑投予患者，包括(但不限於)：皮下、靜脈內(包括大丸劑注射)、肌內與動脈內。由於其投藥法典型地繞過患者對抗污染物之天然防禦，因此非經腸式劑型最好無菌或在投藥給患者之前先殺菌。非經腸式劑型實例包括(但不限於)：現成可用於注射之溶液、準備溶解或懸浮於醫藥上可接受之注射用媒劑中之乾產物、可注射用之懸浮液、與乳液。
適合形成本發明非經腸式劑型用之媒劑係習此相關技藝之人士已知。其實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑如(但不限於)：氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水相容性媒劑如(但不限於)：乙醇、聚乙二醇與聚丙二醇；與非水性媒劑如(但不限於)：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯與苯甲酸苯甲酯。
本發明非經腸式劑型中亦可添加可提高本文所揭示一種或多種活性成分溶解度之化合物。
經皮式、局部與黏膜劑型
本發明之經皮式、局部與黏膜劑型包括(但不限於)：眼用藥水、噴液、氣霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液，或習此相關技藝之人士已知之其他型式。參見例如：雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第16與18版,Mack Publishing,Easton PA，與醫藥劑型介紹(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(1985)第4版,Lea & Febiger,Philadelphia。適合處理口腔黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口腔凝膠。此外，經皮式劑型包括“儲積(reservoir)型”或“基質(matrix)型”貼布，其可在皮膚與傷口上施用一段時間，使所需活性成分量滲入。
合適之賦形劑(例如：載劑與稀釋劑)與其他可用於形成本發明所涵括經皮式、局部與黏膜用劑型之材料係習此醫藥技藝之人士已知，且依該醫藥組成物或劑型將施用之特定組織而定。典型賦形劑包括(但不限於)：可形成洗液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏之無毒性且醫藥上可接受之水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁－1,3－二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、與其混合物。若需要時，亦可添加濕化劑或保濕劑至醫藥組成物與劑型中。此等外加成分之實例係相關技藝已知。參見例如：雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第16與18版,Mack Publishing,Easton PA。
依所處理之特定組織而定，該等其他成分可在使用本發明活性成分處理之前、併用期間或處理之後使用。例如：可使用滲透加強劑協助傳送活性成分至組織中。合適之滲透加強劑包括(但不限於)：丙酮；多種不同醇類如：乙醇、油醇與四氫呋喃醇；烷基亞碸如：二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮如：聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon等級者(Povidone,Polyvidone)；尿素；與多種不同水可溶或不可溶之糖酯類，如：Tween 80(聚山梨醇酯80)與Span 60(山梨醇酐單硬脂酸酯)。
亦可調整醫藥組成物或劑型之pH，或調整施用該醫藥組成物或劑型之組織之pH，以改善一種或多種活性成分之傳送性。同樣地，亦可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或等張性，以改善傳送性。亦可添加如硬脂酸酯之化合物至醫藥組成物或劑型中，有利於改變一種或多種活性成分之親水性或親脂性，以改善傳送性。此時，硬脂酸酯可作為調配物之脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑，及作為傳送加強劑或滲透加強劑。可進一步使用活性成分之不同鹽類、水合物或溶劑合物來調整所得組成物之性質。
組合療法
為有需要之患者抑制免疫性或治療或預防炎症與免疫失調之方法可進一步包括對該投予本發明化合物之患者投予有效量之一種或多種其他活性劑。此等活性劑可包括彼等常用於抑制免疫性或炎症或免疫失調者。此等其他活性劑亦可為彼等與本發明化合物組合投藥時可提供其他效益者。例如：其他治療劑可包括(但不限於)：類固醇、非類固醇消炎劑、抗組織胺、止痛劑、免疫抑制劑、與其合適之混合物。此等組合療法中，本發明化合物與其他藥劑(群)兩者均可依習知方法投予個體(例如：男性或女性人類)。該等製劑可呈單一劑型或呈分開劑型投藥。其他治療劑之有效量與劑型係習此相關技藝之人士習知。習此相關技藝之人士咸了解如何決定其他治療劑之最適當有效劑量範圍。
本發明一項具體實施例中，當對個體投予另一種治療劑時，本發明化合物之有效量低於未投予其他治療劑時之有效量。另一項具體實施例中，習知藥劑之有效量低於未投予本發明化合物時之有效量。依此方式，可儘量減少此二種藥劑在高劑量下相關之不良副作用。其他潛在優點(包括(但不限於：改善給藥方案及/或降低藥物成本)係習此相關技藝之人士咸了解者。
一項有關自體免疫與炎症之具體實施例中，其他治療劑可為類固醇或非固醇消炎劑。特別適用之非類固醇消炎劑包括(但不限於)：阿斯匹靈、異丁苯丙酸(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯丙酸(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、丙(oxaprozin)、普嗎洛芬(pramoprofen)、慕洛芬(muroprofen)、三氧洛芬(trioxaprofen)、速洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬(fluprofen)、布克酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、唑美皮克(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、疊氮紖酸(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬汀賽(fentiazac)、環氯印酸(clidanac)、歐比納克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)、托芬滅酸(tolfenamic acid)、二氟利(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、炎痛喜康(piroxicam)、噻氧噻(sudoxicam)、異索昔康(isoxicam)；水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、膽鹼三水楊酸鎂、賽拉特(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水楊醯水楊酸(salicylsalicylic acid)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)與奧沙拉(olsalazin)；對胺基苯酚衍生物包括醋氨酚(acetaminophen)與非那西汀(phenacetin)；吲哚與茚乙酸類，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)與抑特拉(etodolac)；雜芳基乙酸類，包括托美汀(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)與酮咯酸(ketorolac)；胺茴酸類(芬那酸(fenamates))，包括甲芬那酸(mefenamic acid)與甲氯滅酸(meclofenamic acid)；烯醇酸類，包括喜康類(oxicams)(炎痛喜康(piroxicam)、特昔康(tenoxicam))，與吡唑啶二酮類(苯基布塔松(phenylbutazone)、氧吩塔松(oxyphenthartazone))；與烷酮類，包括萘丁美酮(nabumetone)；與其醫藥上可接受之鹽與其混合物。有關NSAIDs之進一步詳細說明可參見Paul A.Insel之“治療痛風使用之止痛－解熱與消炎劑及藥物(Analgesic－Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout )”述於Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617－57(Perry B.Molinhoff與Raymond W.Ruddon編輯，第9版1996)，與Glen R.Hanson之“止痛，解熱與消炎藥物(Analgesic,Antipyretic and Anti－Inflammatory Drugs )”述於雷氏：藥理科學及操作(Remington：The Science and Practice of Pharmacy )Vol II 1196－1221(A.R.Gennaro編輯，第19版1995)，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
特別在過敏性失調方面，可使用之其他治療劑為抗組織胺。適用之抗組織胺包括(但不限於)：氯雷他定(loratadine)、西替利(cetirizine)、非索芬啶(fexofenadine)、地氯雷他啶(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯環利(chlorcyclizine)、吡拉明(pyrilamine)、異丙(promethazine)、特非那定(terfenadine)、多慮平(doxepin)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯馬斯汀(clemastine)、去敏靈(tripelennamine)、溴苯那敏(brompheniramine)、羥基(hydroxyzine)、克利(cyclizine)、美其敏(meclizine)、賽庚啶(cyproheptadine)苯印胺(phenindamine)、丫克啶(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴汀(levocabastine)、與其混合物。有關抗組織胺之更詳細資料可參見Goodman & Gilman之“治療法之藥學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics )”(2001)651－57,第10版。
免疫抑制劑包括糖皮質激素、皮質類固醇(如：潑尼松(Prednisone)或索門醇(Solumedrol))、T－細胞阻斷劑(如：環孢靈A與FK506)、嘌呤類似物(如：硫唑嘌呤(azathioprine(lmuran)))、嘧啶類似物(如：阿拉伯糖胞苷)、烷化劑(如：氮芥、苯基丙胺酸氮芥、布西凡(buslfan)與環磷醯胺)、葉酸擷抗劑(如：胺基喋呤與胺甲喋呤)、抗生素(如：阮黴素(rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素C、普拉黴素(puramycin)與氯黴素)、人類IgG、抗淋巴球球蛋白(ALG)，與抗體(如：抗－CD3(OKT3)、抗－CD4(OKT4)、抗－CD5、抗－CD7、抗－IL－2受體、抗－α/β TCR、抗－ICAM－1、抗－CD20(Rituxan)、抗－IL－12與免疫毒素之抗體)。
上述及其他適用之組合療法係習此相關技藝之人士咸了解者。此等組合療法之潛在優點包括不同之功效；各活性成分之用量可以降低，以儘量降低毒性副作用；可協合改善功效；改善投藥或使用方便性；及/或降低化合物製備或調配之總成本。
其他具體實施例
本發明化合物可用為研究工具(例如：作為評估其他潛在CRAC抑制劑、或IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或IFN－γ抑制劑之陽性對照組)。本發明之化合物與組成物之此等與其他用法與具體實施例係習此相關技藝之人士咸了解者。
本發明參考下列詳細說明本發明化合物製法之實例做進一步定義。習此相關技藝之人士咸了解，許多修改(包括材料與方法)均可在不偏離本發明之目的與利益下進行。下列實例係供協助了解本發明，不應構成本文所說明及申請專利權之本發明範圍之限制。本發明之此等變化(包括所有現在已知或以後才發展之所有同等物之替代物)均係習此相關技藝之人士習知，且調配物之變化或實驗設計上之些微變化均仍在本文所揭示本發明範圍內。
實例 實驗原理
在不希望受到理論限制下，咸信本發明化合物可抑制CRAC離子通道，藉以抑制涉及發炎與免疫反應之IL－2與其他關鍵性細胞激素之產生。下列實例證實此等性質。
材料與一般方法
下文所使用試劑與溶劑均來自商品，如：Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。1 H－NMR與13 C－NMR光譜係於Varian 300MHz NMR光譜儀上記錄。顯著之波峰依序表示如下：δ(ppm)：化學位移，多重性(s，單峰；d，雙峰；t，參峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰)，以赫茲(Hz)表示之偶合常數，與質子數。
膜片鉗實驗係於21至25℃下，在密封之全細胞組態中進行。由以電腦為主(computer－based)之膜片鉗擴大系統(EPC－9,HEKA,Lambrecht,德國)取得高解析電流記錄值。膜片吸量管填充標準細胞內溶液後之電阻為2至4 M Ω之間。確立全細胞組態後，於50至200毫秒期間產生電壓範圍由－100至＋100mV之電壓斜波，立即以300至400秒期間0.5Hz的速率傳送。當使用麩胺酸鹽作為細胞內陰離子時，所有電壓均經過校正，使細胞外溶液與細胞內溶液間之液界電位(liquid junction potential)為10mV。於2.9 kHz過濾電流，以10微秒間隔數位化。於各電壓斜波之前，測定並校正電容性電流與串聯電阻，使用EPC－9之自動化電容補償來進行。由各斜波電流(ramp current)記錄中擷取－80mV或＋80mV之電流振幅，以分析膜電流之低解析度隨時間之發展。
通常，本發明化合物可採用類似美國申請案序號10/897,681(2004年7月22日申請)與美國申請案序號11/326,872(2006年1月6日申請)之方法製備，此等專利申請案之教示內容已以引用方式完全併入本文中。
實例1：本發明代表性化合物實例之合成法
3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽： 方法1：
方法2：
溴皮考啉(Bromopicoline)偶合法：
於微波小瓶中，取硼酸酯(boronic ester)(1克，1當量)、溴皮考啉(1當量)與碳酸銫(1.5當量)於THF中製成10毫升溶液。添加鈀與幾滴水後，密封。加熱小瓶至170℃ 1小時。添加水與乙酸乙酯。萃取後，有機相經硫酸鈉脫水。於乙酸乙酯/己烷中進行管柱層析法。乾燥後，回收產率78%所欲產物之灰白色固體。
3－氟－N－(4－(4－甲基吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺ESMS計算值(C18 H14 FN3 O)307.1；實測值：308.0(M＋ 1)。
吡啶鎓鹽(Pvridinium Salt)形成法： 取吡啶(200毫克，0.62毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.5毫升)中形成溶液。添加苯甲基溴(3當量)，於室溫下攪拌溶液24小時。過濾固體，以冷二氯甲烷洗滌，產生純吡啶鎓鹽。乾燥此固體，繼續進行下一個步驟。
1－苯甲基－3－(4－(3－氟異菸鹼醯胺基)苯基)－4－甲基吡啶鎓溴化物ESMS計算值(C18 H14 FN3 O)398.2；實測值：398.5(M＋ )。
吡啶鎓鹽還原法： 取吡啶鎓鹽(粗產物)溶於甲醇，添加氫硼化鈉(113毫克，3當量)。加溫此溶液至35℃ 5小時後，冷卻至室溫。移除甲醇，添加水與二氯甲烷，並萃取。經管柱層析法後得到150毫克(產率70%)四氫吡啶。
N－(4－(1－苯甲基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－3－氟異菸鹼醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.66(d,J ＝2.7Hz,1H),8.63(dd,J ＝1.5,5.1Hz,1H),8.37(寬d,J ＝13.5Hz,1H),8.03(dd,J ＝3.6,6.6Hz,1H),7.60(d,J ＝8.7Hz,2H),7.39－7.18(m,5H),7.20(d,J ＝9Hz,2H),3.63(s,2H),3.20－3.15(m,2H),2.64(t,J ＝5.7,2H),2.24－2.21(m,2H),1.62(s,3H)ppm.ESMS計算值(C25H24FN3O 401.2；實測值：402.2(M＋ 1)。
氰基轉移
取苯甲胺(477毫克，1.19毫莫耳)溶於室溫下之二氯甲烷(15毫升)。添加溴化氰(2.4毫莫耳)至反應混合物中，於室溫下攪拌1小時。直接添加此二氯甲烷溶液至管柱塔頂(head)並純化。一旦得到純化合物時，即溶於EtOH(2M氨(ammonia))中，使硫化氫通過反應半小時。停止通氣，在反應瓶上加蓋，並再攪拌3小時。反應完全後，移除反應溶劑，即先通入空氣。然後置於高度真空下。添加乙酸乙酯，磨製反應。過濾收集產物。
N－(4－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－3－氟異菸鹼醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.67(d,J ＝2.41Hz,1H),8.65(dd,J ＝1.5,5.1Hz,1H),8.44(寬d,J ＝13.5Hz,1H),8.03(dd,J ＝5.1,6.6Hz,1H),7.69－7.64(m,2H),7.20－7.16(m,2H),3.87－3.84(m,2H),3.40(t,J ＝5.7,2H),2.34－2.31(m,2H),1.65(s,3H)ppm.ESMS計算值(C19 H17 FN4 O)466.1；實測值：467.1(M＋1 )。
N－(4－(1－甲胺醯硫基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－3－氟異菸鹼醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )8.68(d,J ＝2.7Hz,1H),8.66(d,J ＝5.4Hz,1H),8.40(d,J ＝12.9Hz,1H),8.04(t,J ＝6.3Hz,1H),7.67(d,J ＝8.7Hz,2H),7.24－7.22(m,2H),5.71(s,2H),4.35－4.28(m,2H),4.10－4.03(m,2H),2.30－2.39(m,2H),1.69(s,3H)ppm
ESMS計算值(C19 H19 FN4 OS 370.1；實測值：371.4(M＋1 )。
四氫吡啶脫除保護基法之一般製程
添加10%鈀/碳(Palladium on carbon)(10毫克，10%重量/重量)至胺甲酸苯甲基酯(benzylcarbamate)(109毫克，0.247毫莫耳)之甲醇溶液(1.5毫升)中。在燒瓶頂端增加氫氣球，徹底攪拌1小時。完全過濾後，回收純游離胺(73毫克，產率96%)。不需要再純化。
噻唑胺形成法之一般製程
取胺(725毫克，1.73毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)，添加溴化氰(549毫克，5.19毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應1小時後，經急驟層析法純化。單離出純氰醯胺(415毫克，產率68%)之白色固體。
取氰醯胺(55毫克，.01556毫莫耳)溶於乙醇/氨(2毫升，2M)。通入硫化氫氣體至反應溶液中20分鐘，此時停止通氣，反應加蓋，於室溫下攪拌5小時。完全反應後移除溶劑後，硫脲(thiourea)自乙醇中再結晶，以脫除黃色。取硫脲溶於無水THF(5毫升)，添加溴化物(140毫克，0.709毫莫耳)，回流5小時。以碳酸氫鈉溶液中止回流混合物之反應，以乙酸乙酯稀釋。經硫酸鎂脫水後，化合物經急驟層析法(flash chromotagraphy)純化，產生39毫克純噻唑產物。取化合物溶於乙醇，添加過量HCl之醚溶液，形成鹽。該固體自－40℃之溶液中沉澱析出，並過濾。
噻唑環化法： 取硫脲溶於無水THF(15毫升)，於回流時添加溴乙醛乙醚(bromoacetaldehyde diethylether)(479微升，3當量)至反應中。回流3小時後，冷卻反應，以二氯甲烷與NaHCO3 溶液稀釋THF。經過酸鹼操作後，單離出純噻唑胺。取此化合物溶於二氯甲烷，添加HCl之醚溶液，經旋轉蒸發法，與再結晶，得到純噻唑二鹽(254毫克，自苯甲胺之產率為49%)。
3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ 8.68(d,J ＝2.7Hz,1H),8.66(dd,J ＝1.2,5.1Hz,1H),8.15(d,J ＝13.1Hz,1H),8.05(dd,J ＝4.8,6.6Hz,1H),7.67(d,J ＝8.4Hz,2H),7.29－7.22(m,3H),6.58(d,J ＝3.9Hz,1H),4.10－4.08(m,2H),3.75(t,J ＝6.0Hz,2H),2.39－2.36(m,2H),1.68(s,3H)ppm
ESMS計算值(C21 H19 FN4 OS 394.1；實測值：395.2(M＋1 )。
3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.85(s,1H),8.79(s,1H),8.61(d,J ＝5.1Hz,1H),7.78－7.70(m,H),7.48(dd,J ＝1.2,3.9Hz,1H),7.33(d,J ＝7.5Hz,2H),7.12(dd,J ＝1.5,4.2Hz,1H),4.40(寬s,2H),4.26(s,2H),3.81－3.78(m,2H),2.41(s,2H),1.69(s,3H)ppm.ESMS計算值(C21 H21 F2 N4 OS 466.1；實測值：396.2(M＋ －2Cl )。
3－甲基－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺 ：
2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽 ：
2,6－二氟－N－(4－(4－甲醯基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺 ：
製程 ：取三氟甲磺酸鹽(1－苯甲基－5－(三氟甲基磺醯基氧基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－甲酸乙酯)(1.095克，2.784毫莫耳)、硼酸酯(1.00克，2.78毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (19.6毫克，0.028毫莫耳)、NaHCO3 (213.5毫克，2.78毫莫耳)均呈固體加至微波小瓶中。添加13毫升甲苯、2毫升水與0.5毫升乙醇至瓶中，密封後，加熱1小時。回流混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取3次。經管柱層析法純化，產生600毫克純產物，產率45%。
取純1－苯甲基－5－(4－(2,6－二氟苯甲醯胺基)苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－甲酸乙酯溶於二氯甲烷。於室溫下添加溴化氰，攪拌反應20分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液中止反應後，以二氯甲烷萃取，產物經管柱層析法，使用二氯甲烷/甲醇作為移動相純化。單離出產率92%(475毫克)所欲氰醯胺之淡黃色固體。
取該1－氰基－5－(4－(2,6－二氟苯甲醯胺基)苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－甲酸乙酯溶於室溫下之甲醇/7N氨溶液(10毫升)。使二硫化氫通過反應30分鐘。加蓋後，再攪拌反應6小時，然後蒸發溶劑。取硫脲產物溶於無水THF，添加2－溴乙醛乙醚(3當量)，使反應回流5小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中止反應後，水相經乙酸乙酯萃取3次，經硫酸鎂脫水。經管柱層析法純化後，單離出205毫克純產物，兩個步驟之產率35%。
取205毫克5－(4－(2,6－二氟苯甲醯胺基)苯基)－1－(噻唑－2－基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－甲酸乙酯溶於THF(5毫升)，添加氫化鋰鋁(50毫克，1.31毫莫耳)，並攪拌15分鐘，加水中止反應後，添加硫酸鎂脫水。經寅氏鹽(celite)過濾後，取相應烯丙醇溶於二氯甲烷，於室溫下添加過量(>3當量)迪斯－馬丁試劑(Dess－Martinreagent)。30分鐘後，中止反應，以二氯甲烷萃取。經管柱層析法純化，產生63毫克純醛。產率34%。
ESMS計算值(C22 H17 F2 N3 O2 S)：425.1；實測值：426.2(M＋H)。
2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－( 唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺：
化合物1 ：N－(4－(4－甲醯基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－5－甲基嘧啶－4－甲醯胺
化合物2與3： 四唑合成法
製程 ：取含氰醯胺(30毫克，0.084毫莫耳)、氯化銨(16毫克，0.252毫莫耳)與疊氮化鈉(13.5毫克，0.252毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液加熱至100℃ 2小時。使溶液冷卻至室溫，於旋轉蒸發器上移除DMF。依序添加二氯甲烷與水，及操作水相。經硫酸鈉脫水後，移除二氯甲烷，殘質溶於異丙醇，添加過量TMS－重氮甲烷，並攪拌12分鐘。反應混合物經急驟層析法純化。得到異構物之6：1混合物。總產量(29毫克，產率60%)
2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺(化合物2)1 H NMR(300 MHz,CDCL3 )δ 9.67(s,1H),8.39(s,1H),8.23－8.25(m,1H),7.52－7.42(m,1H),7.08－7.00(m,2H),4.30－4.20(m2H),4.18(s,3H),3.75(t,J ＝5.7Hz,2H),2.40－2.36(m,2H),1.82(s,3H)ppm
ESMS計算值(C19 H18 F2 N8 O)：412.2；實測值：413.2(M＋H)。
2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺(化合物3)ESMS計算值(C19 H18 F2 N8 O)：412.2；實測值：413.2(M＋H)。
替代製程：
(E)－3－(5－(2,6－二氟苯甲醯胺基)吡－2－基)－N,4－二甲基－5,6－二氫吡啶－1(2H)－硫代碳醯二亞胺甲酯係採用化合物22之相同製程(見下文)製備。取25毫克，0.06毫莫耳溶於異丙醇(1.5毫升)，添加疊氮化鈉(8毫克，0.12毫莫耳)至混合物中，加熱至150℃ 1小時。冷卻後，移除溶劑，取甲基四唑經急驟層析法純化。
化合物4 ：3－氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)異菸鹼醯胺ESMS計算值(C19 H17 FN6 OS)：396.1；實測值：397.1(M＋H)。
製程 ：依噻唑胺形成法之一般製程，由N－(5－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)－3－氟異菸鹼醯胺進行。
化合物5 ：N－(2,6－二氟苯甲基)－4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯胺還原性胺化法製程
製程 ：取芳基胺(35毫克，0.129毫莫耳)溶於2毫升甲醇。於室溫下添加(20.2毫克，0.142毫莫耳)至反應中，並攪拌1.5小時。然後添加13毫克氫硼化鈉，並攪拌15分鐘，使亞胺還原。移除甲醇，藉由二氯甲烷添加化合物至矽膠上。經急驟管柱處理後，回收32毫克產物，產率63%。
ESMS計算值(C22 H21 F2 N3 S)：397.1；實測值：398.1(M＋H)。
化合物6 ：2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.29(s,1H),8.36(d,J ＝8.4Hz,1H),7.93－7.90(m,1H),7.63(dd,J ＝4.2,8.7Hz,1H),7.48－7.38(m,1H),7.03－6.95(m,2H),4.20－4.19(m,3H),4.01－4.04(m,2H),3.73(t,J ＝5.4Hz,2H)2.35－2.31(m,2H),1.64(s,3H)ppm
ESMS計算值(C20 H19 F2 N7 O)：411.2；實測值：412.2(M＋H)。
製程 ：依化合物2四唑合成法，使用N－(5－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺進行。
化合物7 ：N－(2,6－二氟苯甲基)－5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽ESMS計算值(C21 H22 Cl2 F2 N4 S)：470.1；實測值：399.1(M－2Cl－H)。
製程： 參見還原性胺化法之製程(化合物5)，以5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－胺為起始物進行。
化合物8 ：2－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－6－(三氟甲基)苯甲醯胺ESMS計算值(C23 H19 F4 N3 OS)：461.1；實測值：462.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2－氟－6－(三氟甲基)苯甲酸進行。
化合物9 ：N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－2－(三氟甲基)苯甲醯胺ESMS計算值(C23 H20 F3 N3 OS)：443.1；實測值：444.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2－(三氟甲基)苯甲酸進行。
化合物10 ：2,6－二氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺ESMS計算值(C22 H19 Cl2 F2 N3 OS)：443.1；實測值：444.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2,6－二氯苯甲酸進行。
化合物11 ：2,6－二氟－N－(6－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－3－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C21 H18 F2 N4 OS)：412.1；實測值：413.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用2,6－二氟苯甲醯基氯進行。
化合物12 ：2－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺ESMS計算值(C22 H20 FN3OS)：393.1；實測值：394.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2－氟苯甲醯基氯進行。
化合物13 ：2－氟－6－羥基－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺ESMS計算值(C22 H20 FN3OS)：409.1；實測值：410.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2－氟－6－羥基苯甲酸進行。
化合物14 ：N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－2－(甲基硫)菸鹼醯胺ESMS計算值(C22 H22 N4OS)：422.1；實測值：423.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2－(甲基硫)菸酸進行。
化合物15 ：2－氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)丁醯胺ESMS計算值(C19 H22 ClN3 OS)：375.1；實測值：376.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2－氯丁酸進行。
化合物16 ：2,4－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺ESMS計算值(C22 H19 F2 N3 OS)：411.1；實測值：412.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與2,4－二氟苯甲酸進行。
化合物17 ：N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)－9H－茀基－9－甲醯胺ESMS計算值(C29 H25 N3 OS)：463.2；實測值：464.2.(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用EDC與9H－茀基－9－羧酸進行。
化合物18 ：N－(2’－氯－5’－氯－5－(噻唑－2－基)聯苯－4－基)－2－氟－6－羥基苯甲醯胺ESMS計算值(C22 H14 ClFN2 O2 S)：424.0；實測值：425.1(M＋H)。
製程 ：參見硼酸酯(boronic esters)之一般偶合製程與醯胺之一般形成法，使用EDC與2－氟－6－羥基苯甲酸進行。
化合物19 ：2,4－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽ESMS計算值(C22 H20 ClF2 N3 O)：447.1；實測值：412.5(M－Cl)。
製程 ：參見醯胺形成法之一般製程，使用2,4－二氟苯甲酸之醯基氯進行，然後進行類似3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽之鹽形成。
化合物20 ：2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C20 H17 ClFN5 OS)：429.1；實測值：430.1(M＋H)。
製程 ：依噻唑之一般形成法，以2－氯－N－(5－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)－6－氟苯甲醯胺為起始物進行。
化合物21 ：2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C20 H19 F2 N7 O)：411.2；實測值：412.2(M＋H)。
製程 ：參見(化合物2)噻唑形成法，使用N－(5－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)－2,4－二氟苯甲醯胺進行。
化合物22 ：2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(1－甲基－1H－咪唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺
取胺溶於二氯甲烷，於異硫代氰酸甲酯之存在下攪拌一夜。取相應之硫脲經短管柱層析法純化。然後再溶於二氯甲烷，與甲基碘攪拌3小時。使甲基碘隨溶劑移除，添加異丙醇。在含此反應混合物之異丙醇中添加2－胺基乙醛二乙基縮醛。回升至35℃4小時後，移除反應溶劑，殘質經管柱層析法純化。
ESMS計算值(C22 H21 F2 N5 O)：409.2；實測值：410.2(M＋H)。
化合物23 ：2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺製程
添加5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)吡啶－2－胺(1克，4.55毫莫耳)、3－溴－4－甲基吡啶(782毫克，4.55毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (200毫克，4.8%)、三苯基膦(229毫克，0.874毫莫耳)與碳酸鉀(1.57克，11.37毫莫耳)至微波試管中，添加15毫升甲苯與1.5毫升乙醇，激烈攪拌。密封試管，加熱至150℃ 15分鐘。濾出碳酸鉀，及移除溶劑。取油狀產物溶於二氯甲烷，經管柱層析法純化。單離出660毫克，產率78%。
取純4’－甲基－3,3’－聯吡啶－6－胺溶於二氯甲烷(25毫升)，添加苯甲基溴(1.22克，7.14毫莫耳)。於室溫下攪拌一夜後，移除二氯甲烷。其餘物質於己烷/二乙醚中攪拌，過濾移除所有過量苯甲基溴。取此固體再溶於甲醇，慢慢添加氫硼化鈉(340毫克，8.55毫莫耳)。攪拌1小時後，移除溶劑，添加二氯甲烷，及攪拌。過濾後，經鹼性礬土管柱進行急驟層析法純化。
取5－(1－苯甲基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－胺(1.5克，5毫莫耳)溶於二氯甲烷(30毫升)，並於冰浴中冷卻至0℃。添加溴化氰固體，並攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉，二氯甲烷經硫酸鈉脫水。經急驟層析法純化，產生815毫克，產率71%之黏稠油狀物。
取(763.2毫克，3.56毫莫耳)3－(6－胺基吡啶－3－基)－4－甲基－5,6－二氫吡啶－1(2H)－甲腈溶於5毫升DMF。添加疊氮化鈉(695毫克，10.7毫莫耳)與氯化銨(566毫克，10.7毫莫耳)固體，加熱反應至100℃ 1小時。移除DMF，依序添加異丙醇與TMS重氮甲烷(10.7毫莫耳)。攪拌反應30分鐘後，移除異丙醇，產物經管柱層析法純化。回收400毫克(2個步驟之產率42%)之白色固體。
取5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－胺(31毫克，0.114毫莫耳)溶於2毫升二氯甲烷，添加三乙胺(48微升，0.342毫莫耳)、添加DMAP(3毫克，10%重量/重量)與2－氯－6－氟苯甲醯基氯(44.1毫克，0.229毫莫耳)至室溫下之燒瓶中，並攪拌1小時。以碳酸氫鈉(飽和)溶液中止反應。分離二氯甲烷層，添加10毫升甲醇與150毫升碳酸鉀。加熱反應至60℃ 15分鐘。移除甲醇，化合物經急驟管柱層析法純化。單離出30毫克，產率61%。
ESMS計算值(C20 H19 ClFN7 O)：427.1；實測值：428.1(M＋H)。
化合物24 ：2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺製程
取N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)乙醯胺(203毫克，0.645毫莫耳)溶於5毫升二氯甲烷。添加三乙胺(272微升，1.94毫莫耳)與DMAP(7毫克，0.065毫莫耳)後，添加2,4－二氟苯甲醯基氯(227毫克，1.29毫莫耳)。於室溫下35分鐘後，以碳酸氫鈉溶液(飽和)中止反應，攪拌一夜。經管柱層析法純化，單離出200毫克，產率75%之純醯胺。
ESMS計算值(C19 H18 F2 N8 O)：412.2；實測值：413.3(M＋H)。
化合物25 ：N－(5－(4－氯－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺ESMS計算值(C19 H16 ClF2 N7 O)：431.1；實測值：432.1(M＋H)。
製程 ：依化合物23之相同製程，使用3－溴－4－氯吡啶進行起始步驟。
化合物26 ：N－(5－(4－氯－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺ESMS計算值(C20 H15 ClF2 N4 OS)：432.1；實測值：433.1(M＋H)。
製程 ：依噻唑一般合成法之相同製程，使用N－(5－(4－氯－1－氰基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺進行。
化合物27 ：2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C20 H15 ClF2 N4 OS)：432.1；實測值：433.1(M＋H)。
製程 ：依噻唑一般合成法之相同製程，使用N－(5－(4－氯－1－氰基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)－2,4－二氟苯甲醯胺進行。
化合物28 ：3－甲基－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)丁－2－烯醯胺ESMS計算值(C18 H23 N7 O)：353.2；實測值：354.2(M＋H)。
製程 ：依化合物23之相同製程，使用3－甲基丁－2－烯醯基氯進行。
化合物29 ：2－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡啶－2－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C20 H20 FN7 O)：393.2；實測值：394.2(M＋H)。
製程 ：依化合物23之相同製程，使用2－氟苯甲醯基氯進行。
化合物30 ：2,6－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C20 H17 F2 N5 O2 )：397.1；實測值：398.1(M＋H)。
製程 ：參見唑胺之一般合成法，使用N－(5－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺進行。
化合物31 ：2－氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C20 H18 FN5 OS)：395.1；實測值：396.1(M＋H)。
製程 ：參見噻唑胺之一般合成法，使用N－(5－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)－2－氟苯甲醯胺進行。
化合物32 ：3,5－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺ESMS計算值(C21 H19 F2 N4 OS)：412.1；實測值：413.1(M＋H)。
製程 ：參見醯胺形成法，使用EDC與3,5－二氟異菸鹼醯基氯進行。
化合物33 ：2－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺ESMS計算值(C19 H19 FN8 O)：394.2；實測值：395.2(M＋H)。
製程 ：參見化合物2四唑之製程，使用N－(5－(1－氰基－4－甲基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)－2－氟苯甲醯胺進行。
化合物34 ：3,5－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽ESMS計算值(C19 H17 ClF2 N6 OS)：450.1；實測值：414.11(M－Cl)。
製程 ：依3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽之合成法製程進行。
化合物35 ：2－氯－6－氟－N－(5－(4－甲基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.69(s,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.39－7.45(m,1H),7.30(d,J ＝6.0Hz,1H),7.14(t,J ＝6.3Hz,1H),4.28－4.31(m,2H),4.19(s,3H),3.76(t,J ＝4.5Hz,2H),2.35－2.43(m,2H),1.82(s,3H)ppm
ESMS計算值(C19 H18 ClFN8 O)：428.1；實測值：429(M＋H)。
製程 參見四唑合成法(化合物2與3)化合物36 ：2－甲基－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ
ESMS(C23 H23 N3 OS)：計算值389.2；實測值399.2(M＋H)
製程 ：參見2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽之製程。
化合物37 ：3,5－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.94(s,1H),8.39(s,2H),7.65(d,J ＝6.3Hz,2H),7.17(d,J ＝6.3Hz,2H),7.09(d,J ＝3Hz,1H),6.48(d,J ＝3Hz,1H),4.06－4.09(m,2H),3.65(t,J ＝4.5Hz,2H),2.30－2.40(m,2H),1.66(s,3H)ppm
ESMS計算值(C21 H19 ClF2 N4 OS)448.1；實測值：413.1(M－Cl)。
製程 ：參見2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽之製程。
化合物38 ：2,6－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.70(bs,1H),7.64(d,J ＝6.3Hz,2H),7.40－7.47(m,1H),7.20－7.22(m,3H),7.01(t,J ＝6Hz,2H),6.54(d,J ＝2.7Hz,1H),4.01(s,2H),3.73(t,J ＝4.5Hz,2H),2.61－2.68(m,1H),2.32－2.33(m,2H),0.94(d,J＝5.1Hz,6H)ppm
ESMS(C24 H23 F2 N3 OS)：計算值439.2；實測值440.2(M＋H)
製程 ：參見2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽之製程，以3－溴－4－異丙基吡啶為起始物進行。
化合物39 ：3,5－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺ESMS(C23 H22 F2 N4 OS)：計算值440.2；實測值441.1(M＋H)
製程 ：參見2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽之製程，以3－溴－4－異丙基吡啶為起始物進行。
化合物40 ：2,4－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽ESMS(C24 H24 ClF2 N3 OS)：計算值475.1；實測值440.2(M－Cl)
製程 ：參見2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽之製程，以3－溴－4－異丙基吡啶為起始物進行。
化合物41 ：2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.68(d,J ＝0.6Hz,1H),8.96(bd,J ＝10.8Hz,1H),8.30(d,J ＝0.6Hz,1H),8.22－8.28(m,1H),7.23(d,J ＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J ＝1.8,6.2 Hz,1H),6.99(dd,J ＝1.8,6.3Hz,1H),6.58(d,J ＝2.7Hz,1H),4.27－4.32(m,2H),3.78(t,4.2Hz,2H),2.40－2.45(m,2H),1.89(s,3H)ppm
ESMS(C20 H17 F2 N5 OS)：計算值413.1；實測值414.2(M＋H)
製程 ：參見3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽之製程。
化合物42 ：2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(4－甲基噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺ESMS(C21 H19 F2 N5 OS)：計算值427.1；實測值428.2(M＋H)
製程 ：參見3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽之製程。最後步驟改用氯丙酮替代溴乙醛二乙基縮醛進行。
化合物43 ：2,4－二氟－N－(5－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺鹽酸鹽ESMS(C20 H18 ClF2 N5 OS)：計算值449.09；實測值414.1(M－Cl)
製程 ：參見3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽之製程。
化合物44 ：2,6－二氟－N－(4－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽ESMS(C24 H24 ClF2 N3 O)：計算值475.1；實測值440.2(M－Cl)
製程 ：參見2,6－二氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽之製程。
化合物45 ：2,6－二氟－N－(5－(4－異丙基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.68(s,1H),8.35－8.36(m,1H),8.24(s,1H),7.46－7.53(m,1H),7.21－7.22(m,1H),7.06(t,J ＝6.3Hz 2H),6.56(d,J ＝2.7Hz,1H),4.22(s,2H),3.77(t,J ＝4.2Hz,2H),2.70－2.77(m,1H),2.41－2.43(m,2H),1.03(d,J ＝5.1Hz,6H)ppm.ESMS計算值(C22 H21 F2 N5 OS)441.1；實測值：442.2(M＋H)。
製程
取3－溴－4－異丙基吡啶(500毫克，2.5毫莫耳)溶於乙醚(2毫升)，並冷卻至－78℃，慢慢添加n－BuLi(2.5毫莫耳，含於己烷中)，並攪拌15分鐘。然後添加硼酸異丙基酯(577微升，2.5毫莫耳)，回升至室溫30分鐘，加水(1毫升)，蒸發移除乙醚。LCMS顯示形成硼酸之轉化良好。取水性溶液移至微波小瓶中，依序添加(5毫升)乙醇、雙－三苯基膦二氯化鈀(123毫克，0.175毫莫耳)、溴化物(550毫克，0.175毫莫耳)與乙酸鉀(400毫克，5毫莫耳)。密封瓶子，於微波爐中，在80℃下處理5000秒。冷卻後，蒸發乙醇，以二氯甲烷萃取殘質。經管柱層析法，使用二氯甲烷/乙酸乙酯25%純化。單離出454毫克偶合產物。
取苯甲基胺(140毫克，0.312毫莫耳)溶於2毫升二氯甲烷，並冷卻至0℃。添加溴化氰(66毫克，0.624毫莫耳)固體，再攪拌15分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液中止反應，經管柱層析法純化。回收119毫克純氰醯胺(100%)。在密封試管中，加熱含氰醯胺(90毫克，0.24毫莫耳)之2毫升乙醇至35℃ 1小時，及冷卻。縮減乙醇量，添加蒸餾水。濾出固體及乾燥。取此固體於微波試管中，與2毫升異丙醇與溴乙醛二乙基縮醛(1.06毫升，0.71毫莫耳)一起密封，加熱至100℃ 30分鐘。冷卻反應，以飽和碳酸氫鈉溶液中和。以二氯甲烷萃取後，脫水，殘質經管柱層析法純化。回收59毫克純產物(2個步驟產率57%)。
化合物46 ：2,6－二氟－N－(5－(4－異丙基－1－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)吡－2－基)苯甲醯胺1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.45－7.53(m,1H),7.05(t,J ＝6Hz,2H),4.22－4.24(m,2H),4.18(s,3H),3.75(t,J ＝4.2Hz,2H),2.67－2.73(m,1H),2.36－2.39(m,2H),1.01(d,J ＝5.1Hz,6H)ppm.ESMS計算值(C21 H22 F2 N8 O)440.2；實測值：441.2(M＋H)。
製程
取氰醯胺溶於THF，依序添加三甲基矽烷基疊氮化物、觸媒量之氧化二丁基錫。回升至30℃ 2小時後，完成反應。鹼/酸萃取後，取四唑－H溶於異丙醇，於室溫下添加TMS重氮甲烷。攪拌反應30分鐘，蒸發溶劑。經管柱層析法純化。單離出2種異構物，比例5：1。單離主產物之產率為50%。
化合物47 ：2－氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)丁醯胺鹽酸鹽1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.70(s,1H),7.63(d,J ＝6.0Hz,2H),7.33(d,J ＝3.3Hz,1H),7.23(d,J ＝6Hz,2H),6.66(d,J ＝3.3Hz,1H),4.52－4.55(m,1H),4.09－4.29(m,4H),2.45－2.54(m,2H),2.01－2.25(m,2H),1.70(s,3H),1.11(t,J ＝5.4Hz,3H)ppm
ESMS計算值(C19 H23 Cl2 N3 OS)411.1；實測值：376.3(M－Cl)。
製程
取苯基胺(200毫克，0.737毫莫耳)，與(282.5毫克，1.47毫莫耳)EDC與α－氯丁酸(180.6毫克，1.47毫莫耳)一起溶於二氯甲烷(10毫升)。攪拌4小時後，以碳酸氫鈉水溶液中止反應。經管柱層析法純化，產生無色油狀物。該油狀物溶於醚中，添加HCl之醚溶液。取沉澱物真空乾燥。單離出251毫克純鹽，產率83%。
化合物48 ：2－氯－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.29(s,1H),7.55(d,J ＝6.3Hz,2H),7.21－7.23(m,3H),6.55(d,J ＝2.4Hz,1H),4.57(q,J ＝5.4Hz,1H),4.06(s,2H),3.73(t,J ＝4.3Hz,2H),2.32－2.38(m,2H),1.84(d,J ＝5.4Hz,3H),1.65(s,3H)ppm
ESMS計算值(C18 H21 Cl2 N3 OS)397.1；實測值：362.3(M－Cl)。製程與化合物47相同。
實例2：對IL－2生產之抑制作用
取Jurkat細胞置於96孔盤中(每孔50萬個細胞，含於1% FBS培養基中)，然後添加不同濃度之本發明試驗化合物。10分鐘後，細胞經PHA(終濃度2.5微克/毫升)活化，於37℃在CO2 下培養20小時。終體積為200微升。培養後，細胞離心，收集上清液，分析IL－2產量之前先保存在－70℃下。採用ELISA套組商品(IL－2 Eli－pair，法國Diaclone Research,Besancon)檢測IL－2之產量，得到劑量效應曲線。相對於無刺激對照組，計算接受刺激後之最大IL－2產量受到50%抑制時之濃度作為IC50 值。
可依類似方式，採用自商品取得之各細胞激素的ELISA套組，測定對其他細胞激素如：IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α與IFN－γ之抑制作用。
實例3：於RBL細胞、JURKAT細胞、與初生(primary)T細胞中抑制I CRAC 電流之膜片鉗試驗
一般採用全細胞膜片鉗方法檢測本發明化合物對媒介Icrac 之通道之影響。此等實驗中，對膜片鉗處理之細胞建立基線值(baseline measurement)。然後使試驗化合物脹滿於含在細胞外溶液中之細胞，測定化合物對Icrac 之影響。可調控Icrac (例如：抑制)之化合物即為適用於本發明中供調控CRAC離子通道活性之化合物。
1)RBL細胞細胞 培養大鼠嗜鹼性白血病細胞(RBL－2H3)於補充10%胎牛血清之DMEM培養基中，於95%空氣/5% CO2 之蒙氣下生長。細胞先接種在蓋玻片上1至3天後才使用。
記錄條件 採用使用EPC10之膜片鉗技術(德國HEKA Electronik,Lambrecht)之全細胞組態記錄各細胞之膜電流。電極(電阻2－5 M Ω)係由硼矽酸鹽玻璃毛細管(Sutter Instruments,Novato,Ca)形成。於室溫下記錄。
細胞內吸量管溶液 細胞內吸量管溶液包含Cs－麩胺酸鹽120mM；CsCl 20mM；CsBAPTA 10mM；CsHEPES 10mM；NaCl 8mM；MgCl2 1mM；IP3 0.02mM；使用CsOH調至pH＝7.4。溶液於實驗前保持在冰上且避光。
細胞外溶液 細胞外溶液包含NaCl 138mM；NaHEPES,10mM；CsCl 10mM；CaCl2 10mM；葡萄糖5.5mM；KCl 5.4mM；KH2 PO4 0.4mM；Na2 HPO4 H2 O 0.3mM，使用NaOH調至pH＝7.4。
化合物處理 取各化合物之10 mM母液，使用DMSO進行一系列稀釋。最終DMSO濃度總是保持0.1%。
實驗方法 採用50毫秒試驗法，每2秒監測一次ICRAC 電流，其中電壓由－100 mV驟升至＋100 mV。在試驗斜坡(test ramps)間之膜電位保持在0 mV。典型實驗中，內向性電流高峰應在50至100秒內出現。一旦ICRAC 電流穩定後，即於細胞外溶液中，以試驗化合物脹滿細胞。實驗結束時，使用對照組化合物(SKF96365,10 μM)測試其餘ICRAC 電流，以確保電流仍可被抑制。
數據分析 ICRAC 電流強度係使用MATLAB，於離線分析法中，測定於－80mV電壓斜坡時之內向性電流振幅。利用同一細胞實驗開始之初之振幅高峰計算各濃度對ICRAC 電流之抑制性。將所有個別數據代入單一希爾(Hill)方程式中，計算各化合物的IC50 值與希爾係數。
結果 化合物1之IC50 為150 nM。
2) Jurkat細胞 細胞 取Jurkat T細胞於蓋玻片上生長，然後移至記錄箱中，保持在下列組成之標準改良式林格氏溶液中：NaCl 145 mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES．NaOH 10mM，pH 7.2。
細胞外溶液 細胞外溶液包含10 mM CaNaR、11.5 mM葡萄糖與各種不同濃度之試驗化合物。
細胞內吸量管溶液 標準細胞內吸量管溶液包含：Cs－麩胺酸鹽145 mM、NaCl 8 mM、MgCl2 1 mM、ATP 0.5 mM、GTP 0.3 mM，以CsOH調至pH 7.2。溶液中補充10 mM Cs－BAPTA與4.3至5.3mM CaCl2 之混合物，使[Ca2＋ ]i緩衝至靜止濃度(resting level)100至150nM。
膜片鉗記錄法 膜片鉗實驗係於21至25℃下，在密封之全細胞組態中進行。由以電腦為主之膜片鉗擴大系統(EPC－9,HEKA,Lambrecht,德國)取得高解析電流記錄值。塗覆Sylgard的膜片吸量管填充標準細胞內溶液後之電阻為2至4 M Ω之間。確立全細胞組態後，於50毫秒期間產生電壓範圍由－100升至＋100mV之電壓斜坡，立即自0mV鉗位電位(hdding potential)以300至400秒期間0.5Hz的速度傳送。所有電壓均經過校正，使細胞內與細胞外溶液間之液界電位為10 mV。電流在2.3 kHz下過濾，依100微秒間隔數位化。於各電壓斜坡之前，測定並校正電容性電流與串聯電阻，使用EPC－9之自動化電容補償來進行。
數據分析 ICRAC 活化前最初的斜坡(通常1至3)於2 kHz經數位化過濾、收集並在接續之所有電流記錄中作為漏減值(leak－subtraction)。在－80mV或選定電壓下測定電流振幅，自經過漏減值校正之個別斜坡電流記錄值中得到內向性電流隨時間變化之低解析度發展。
3) 初生T細胞 初生T細胞製備 初生T細胞得自人類全血樣本，其係添加100微升RosetteSep富含人類T細胞混合液至2毫升全血中。混合物於室溫下培養20分鐘，然後以等體積含2% FBS之PBS稀釋。將混合物塗覆在RosetteSepDM－L密度培養基(density medium)上面，然後於室溫下，在1200g下離心20分鐘。自血漿/密度培養基界面回收豐富之T細胞，以含2% FBS之PBS洗滌2次，依RBL細胞中所述方法用於膜片鉗實驗中。
實例4：口服生體可用率
以雄性SD大鼠探討3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽之藥物動力學型態。在5分鐘(僅IV)、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時與24小時時為大鼠抽血。樣本製法為混合50微升血漿、5微升DMSO與250微升ACN後，振盪5分鐘，於4400 rpm與8℃下離心15分鐘。取225微升上清液真空乾燥，以180微升20% CAN(10mM NH4 OAc)再組成，振盪約2分鐘，移至96MT盤上。樣本分析係利用HPLC，Phenomenex Onyx Monolithic C18，4.6×100毫米管柱，以30至95% ACN(10mM NH4 OAc)梯度沖提。於280nm下檢測。
總結 下表總結說明3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽所得數據：
3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽於0.5% MC中展現高度口服生體可用率(93.4%)。
實例5：溶解度
3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽之溶解度>12毫克/公斤。下表出示3－氟－N－(4－(4－甲基－1－(噻唑－2－基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－基)苯基)異菸鹼醯胺之其他鹽型之溶解度。
實例6：於模擬胃液中之溶解度
實例7：於初生人類PBMCs中對多種細胞激素之抑制作用
取周邊血液單核細胞(PBMCs)，於不同濃度本發明化合物或環孢靈A(CsA)(係一種已知之細胞激素生產抑制劑)之存在下，以植物凝集素(PHA)刺激。細胞激素之產量係採用自商品取得之人類ELISA分析套組(來自Cell Science,Inc.)，依製造商之指示測定。
本發明化合物應可於初生人類PBM細胞中強力抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α與IFN－γ。此外，本發明化合物應不會抑制抗發炎細胞激素IL－10。
實例8：於RBL細胞中抑制去粒化作用
方法： 進行分析前一天，使已於96孔分析盤中生長至匯合(confluence)之RBL細胞於37℃下培養至少2小時。各孔中培養基換成包含2微升/毫升抗－DNP IgE之100微升新鮮培養基。
次日，細胞經PRS(2.6 mM葡萄糖與0.1% BSA)洗滌一次，添加160微升PRS至各孔中。添加10X所需濃度之試驗化合物溶液20微升至孔中，於37℃下培養20至40分鐘。添加20微升之10X小鼠抗－IgE(10微升/毫升)。添加抗－IgE後15至40分鐘之間，出現最高去粒化作用。
本發明化合物應可抑制去粒化作用。
實例9：對T細胞向化性之抑制作用
T－細胞單離法： 取20毫升經肝素處理之全血(2隻豬，一個人)於Ficoll Hypaque上進行密度梯度離心。淺黃色塗層代表包含淋巴球與單核細胞之周邊血液單核細胞(PBMCs)，經洗滌一次後，再懸浮於12毫升不完全RPMI 1640中，然後置於塗覆明膠之T75培養燒瓶中，於37℃下1小時。取未附著之細胞(代表已排除單核細胞之周邊血液淋巴球(PBLs))再懸浮於完全RPMI培養基中，置入先經溫熱培養基平衡之鬆散堆積之活性尼龍棉管柱中。於37℃下1小時後，再以額外的培養基洗滌管柱，沖提出未附著之T細胞。離心T細胞製劑，再懸浮於5毫升不完全RPMI中，使用血球計數器計數。
細胞移動分析法： 在分成等份(aliquots)之各T細胞製劑上標示鈣黃綠素Calcien AM](TefLabs)，懸浮於HEPES緩衝之漢氏(Hank’s)平衡鹽溶液(其中包含1.83mM CaCl2 與0.8mM MgCl2 ,pH 7.4)(HHBSS)中，濃度為2.4×106 /毫升。然後添加等體積之HHBSS(包含0、20nM、200nM或2000nM之化合物1或20nM EDTA)，細胞於37℃下培養30分鐘。取50微升等分之細胞懸浮液(60,000個細胞)置於已固定在凹孔(內含10毫微克/毫升MIP－1 α之HHBSS溶液)上的Neuroprobe ChemoTx 96孔向化性試驗單元之膜上(孔徑5微米)。使T細胞於37℃下移動2小時，然後擦拭乾淨膜頂表面上之細胞。然後將向化性測試單元置入CytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)，測定各孔螢光度(激發光與發射光波長分別為450與530nm)。由標準曲線決定各孔中移動細胞數。該標準曲線係在固定膜之前，由置於向化性測定單元較下面之凹孔中有標記之一系列兩倍稀釋的細胞測其螢光而得。
本發明化合物應可抑制T細胞之向化性反應。
本文所摘錄所有公告案、專利申請案、專利案及其他文獻之揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。若有衝突時，將以本說明書(包括其定義)為主。此外，其中之材料、方法與實例僅供說明用，並無意以任何方式加以限制。

Claims (23)

  1. 一種式(I)所表示之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽；其中：A為-CR1 =CR2 -；W1 與W2 分別獨立為CR1 ；X為-S-、-O-或-NRc -；各X2 為-CRd -，或者，一個X2 為-N-且另一個X2 為-CRd -；Y為經至少2個取代基取代之吡啶基，其中該2個取代基獨立為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、OR15 、氰基、硝基或C1 -C4 鹵烷氧基；L為-NRCH2 -、-CH2 NR-、-NR-C(O)-或-C(O)-NR-；Z為鹵基、烷基或-C(O)H；R每次出現時，分別獨立為-H、C1 -C4 烷基、-C(O)-R13 或-C(O)OR13 ；Rc 為-H或C1 -C4 烷基；Rd 每次出現時，分別獨立為-H或C1 -C4 烷基；R1 與R2 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-C(O)NR6 R7 、-NR5 C(O)R5 、-C(O)R5 、-C(O)OR5 、-OC(O)R5 、-C(O)SR5 、-SC(O)R5 、-C(S)NR6 R7 、-NR5 C(S)R5 、-C(S)R5 、-C(S)OR5 、-OC(S)R5 、-C(S)SR5 、-SC(S)R5 、-C(NR8 )NR6 R7 、-NR5 C(NR8 )R5 、-C(NR8 )R5 、-C(NR8 )OR5 、-OC(NR8 )R5 、-C(NR8 )SR5 、-SC(NR8 )R5 、-OC(O)OR5 、-OC(O)NR6 R7 、-NR5 C(O)OR5 、-NR5 C(O)NR6 R7 、-SC(O)OR5 、-SC(O)NR6 R7 、-SC(O)SR5 、-NR5 C(O)SR5 、-OC(O)SR5 、-OC(S)OR5 、-OC(S)NR6 R7 、-NR5 C(S)OR5 、-NR5 C(S)NR6 R7 、-SC(S)OR5 、-SC(S)NR6 R7 、-SC(S)SR5 、-NR5 C(S)SR5 、-OC(S)SR5 、-OC(NR8 )OR5 、-OC(NR8 )NR6 R7 、-NR5 C(NR8 )OR5 、-NR5 C(NR8 )NR6 R7 、-SC(NR8 )OR5 、-SC(NR8 )NR6 R7 、-SC(NR8 )SR5 、-NR5 C(NR8 )SR5 、-OC(NR8 )SR5 、-S(O)p R5 、-S(O)p NR6 R7 、-NR5 S(O)p R5 、-NR5 S(O)NR6 R7 、-S(O)p OR5 、-OS(O)p R5 或-OS(O)OR5 ；R5 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R6 與R7 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或R6 與R7 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R8 每次出現時，分別獨立為-H、鹵基、烷基、-OR5 、-NR6 R7 、-C(O)R5 、-C(O)OR5 或-C(O)NR6 R7 ；R11 為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-C(O)NR6 R7 、-C(O)R5 、-C(O)OR5 、-C(O)SR5 、-C(S)NR6 R7 、-C(S)R5 、-C(S)OR5 、-C(S)SR5 、-C(NR8 )NR6 R7 、-C(NR8 )R5 、-C(NR8 )OR5 或-C(NR8 )SR5 ；R13 每次出現時，分別獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳 烷基；n為1；及p為1或2；其中：烷基為具有1至10個碳原子之飽和直鏈或分支鏈非環狀烴；烯基為具有2至10個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基；炔基為具有2至10個碳原子與至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基；環烷基為具有3至14個碳原子之飽和單環或多環烷基；環烯基為環系中具有至少一個碳-碳雙鍵且具有5至14個碳原子之環狀非芳香系烯基；雜環基為具有3至14個環成員之單環或多環狀雜環(典型)，其可為飽和環或不飽和非芳香環，其中該雜原子為選自O、N及S；芳基為6員烴單環或多環基，其中至少一個環為芳香環；雜芳基為包含碳原子環成員與一個或多個雜原子環成員之5-14員單環或多環狀雜芳香環，其中該雜原子為選自O、N及S；芳烷基為利用C2 -C10 伸烷基聯結基附接至另一個部份之芳基； 雜芳烷基為利用C2 -C10 伸烷基聯結基附接至另一個部份之雜芳基；鹵烷基為一個或多個-H被鹵基取代之烷基，其中各鹵基為獨立地選自-F、-Cl、-Br及-I；烷氧基為利用氧聯結基連接另一個部份之烷基；鹵烷氧基為利用氧聯結基連接另一個部份之烷氧基；術語“視需要經取代”意指視需要經一個或多個選自下列所組成之取代基取代：C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷基硫基、C1 -C10 烷基胺基、C1 -C10 二烷基胺基、C2 -C10 烯基C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1 -C10 鹵烷基、-C(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)R16 、鹵基、-OR15 、氰基、硝基、C1 -C10 鹵基烷氧基、-C(O)R15 、-NR13 R14 、-SR15 、-C(O)OR15 、-OC(O)R15 、-NR15 C(O)NR13 R14 、-NR15 C(NR16 )NR13 R14 、-OC(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)OR16 、-S(O)p R15 、-NR16 S(O)p R15 及-S(O)p NR13 R14 ，其中p每次出現時，分別為1或2；R13 與R14 每次出現時，分別獨立為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R13 與R14 與其所附接之氮共同形成雜環基或雜芳基；以及R15 與R16 每次出現時，分別獨立為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，L為-NRCH2 -、-CH2 NR-、-NR-C(O)-或-C(O)-NR-。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，L為-NH-C(O)-或-C(O)-NH-。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該吡啶基上之2個取代基分別獨立為C1 -C4 烷基或鹵基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Z為甲基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係由式(II)所表示： 其中，Ra 與Rb 分別獨立為-H或C1 -C4 烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，該化合物係由式(III)所表示：
  8. 如申請專利範圍第6或7項中任一項之化合物，其中：L為-NHCH2 -、-CH2 NH-、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中，該化合物為式(IV)化合物： 其中，Z1 為鹵基、C1 -C4 烷基或-C(O)H，且L為NR-C(O)-或-C(O)-NR。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，該化合物為式(V)化合物： 其中，各X1 分別獨立為N或CR1 ，且至少兩個X1 基團為CR1 ，且L為NR-C(O)-或-C(O)-NR。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係選自：
  12. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑以及如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其進一步包含一種或多種治療劑，該治療劑係選自免疫抑制劑、消炎劑、及其合適之混合物所組成之群組；或該該額外之治療劑係選自類固醇、非類固醇消炎劑、抗組織胺、止痛劑、及其合適之混合物所組成之群組。
  14. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於抑制免疫細胞活化之藥物。
  15. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於抑制細胞產生細胞激素之藥物。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該細胞激素係選自IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、及其組合所組成之群組。
  17. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於調控細胞中離子通道之藥物，其中該離子通道涉及免疫細胞活化作用。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該離子通道在個體內，且藉由投予該化合物至該個體而予以調控，其中該離子通道為Ca2+ -釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)。
  19. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於抑制T-細胞及/或B-細胞因應抗原而增生之藥物。
  20. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備為有需要之個體治療或預防免疫失調之藥物，其中該失調係選自多發性硬化症、重症肌無力、加蘭-巴瑞症(Guillain-Barré)、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎如：威格納肉芽腫病(Wegener'sgranulomatosis)、貝希特氏症(Behcet'sdisease)、乾癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡、 白斑、克隆氏症(Crohn'sdisease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、1型或免疫媒介型糖尿病、克拉弗氏症(Grave'sdisease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸炎、腎上腺之自體免疫失調、類風濕性關節炎、全身紅斑性狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、僵直性脊椎炎、及修格蘭氏症候群(Sjogren'ssyndrome)所組成之群組。
  21. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備為有需要之個體治療或預防炎症之藥物，其中該失調係選自移植排斥、皮膚移植排斥、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與提高骨再吸收有關之骨骼疾病；發炎性腸道疾病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴端特氏症候群(Barrett'ssyndrome)、克隆氏症；氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜營養不良、砂眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼內炎；齒齦炎、牙周病；肺結核；麻風；尿毒併發症、血管球性腎炎、腎病；硬皮症、乾癬、濕疹；神經系統之慢性髓鞘脫失症、多發性硬化症、與AIDS相關之神經退化、阿茲海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏症(Huntington'sdisease)、肌萎縮性側索硬化、病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫失調、免疫複合物血管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身紅斑性狼瘡(SLE)；心肌病變、缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、子癎前症；慢性肝衰竭、腦與脊 髓創傷、及癌症所組成之群組。
  22. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備為有需要之個體抑制免疫系統之藥物。
  23. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用以製備為有需要之個體治療或預防過敏性失調之藥物，其中該失調為過敏性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲咬傷反應、膠乳反應、結膜炎、蕁麻疹、過敏性反應、擬過敏性反應、異位性皮膚炎、氣喘或食物過敏。
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