CN117480153A - 氮杂双环[3.1.0]己烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的氮杂双环[3.1.0]己烷化合物，所述化合物由下式表示，并且所述化合物用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍。在所述式中，X表示‑C(＝O)‑O‑等，R表示H、任选取代的C1‑C18烷基等。

Description

氮杂双环[3.1.0]己烷化合物
技术领域
本发明涉及新型氮杂双环[3.1.0]己烷化合物及其盐，以及其在中枢神经系统(CNS)障碍治疗中的用途。
背景技术
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，又称(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，能抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺这三种生物胺的再摄取(专利文献1)。
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷对去甲肾上腺素再摄取(NE)最有效，对多巴胺再摄取(DA)的效果是它的六分之一，对血清素再摄取(5-HT)的效果是它的十四分之一，因此可用作不平衡型三联再摄取抑制剂(TRI)。基于这些效果，所述化合物可用作治疗CNS障碍如抑郁症、焦虑症和注意缺陷多动障碍(ADHD)的药物。
在药物领域，一种药物设计方法是对已知药物分子的某些官能团进行化学转化或修饰以提高其功效和减缓其体内代谢。这些新设计的化合物可能表现出比已知药物更稳定或在患者体内释放时间更长等特征，从而产生持续药物效果。
患有此类障碍的患者非常需要发现新型氮杂双环[3.1.0]己烷化合物和提供针对各种CNS障碍的药物的新选择。
[引用列表]
[专利文献]
[专利文献1]JP 5184354 B
发明内容
技术问题
本发明要解决的问题之一是提供一种治疗CNS障碍的新药物。
技术方案
经过深入研究，发明人成功地开发出了一种如下式[I]所示的新的氮杂双环[3.1.0]己烷化合物及其盐，并发现它们可能是针对CNS障碍的新药物。基于这些发现完成了本发明。
本发明的一个实施方式是一种新型氮杂双环[3.1.0]己烷化合物，所述化合物由下式[I]表示：
[化学式I]
其中
X是
1)-C(＝O)-O-，
2)-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-，
3)-C(＝O)-O-C(X11b)(X12b)-O-P(＝O)(-OR2b)-O-，
4)-C(＝O)-，
5)-C(＝O)-C(X11c)(X12c)-N(X13c)-C(＝O)-，
6)-C(X11d)(X12d)-O-C(＝O)-，
7)-C(X11e)(X12e)-N(X13e)-C(＝O)-，
8)-C(X11f)(X12f)-O-P(＝O)(-OR2f)-O-，
9)-C(X11g)(X12g)-O-P(＝O)(-OR2g)-O-C(X11h)(X12h)-O-C(＝O)-，或
10)-P(＝O)(-OR2i)-O-；
X11a、X11b、X11c、X11d、X11e、X11f、X11g、X11h、X12a、X12b、X12c、X12d、X12e、X12f、X12g和X12h独立地为H或任选取代的C1-C6烷基，或
X11a和X12a、X11b和X12b、X11c和X12c、X11d和X12d、X11e和X12e、X11f和X12f、X11g和X12g以及X11h和X12h各自可以与它们键合的碳原子一起形成C3-C6环烷烃环或3元至6元杂环烷烃环；
X13c和X13e独立地为H或任选取代的C1-C6烷基；
R、R2b、R2f、R2g和R2i独立地为
i)H，
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C18烯基，
iv)任选取代的C2-C18炔基，
v)任选取代的3元至15元烃环基团，或
vi)任选取代的3元至15元杂环基团，
或其盐(在本文中也称为“式[I]化合物”)。
发明效果
所述式[I]化合物是(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的3位氮原子受到适当的化学修饰的化合物，因此与体内施用(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷时相比，可以提供延长的代谢半衰期，主要在肠道和肝脏中，并且可以提高生物利用度。施用所述式[I]化合物还可以增强其药效的持久性。延长的代谢半衰期还可能导致临床剂量的数量和施用给患者的临床剂量减少，由此可以改善患者的依从性。
发明详述
下面将详细描述本发明描述中使用的词语和术语。
“烷基”包括例如具有1至18个碳原子的直链或支链烷基(C1-C18烷基)，如C1-C14烷基，其具体示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十四烷基等。
“烯基”包括例如具有2至18个碳原子和1至3个双键的直链或支链烯基(C2-C18烯基)，优选C2-C6烯基，其具体示例包括乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。
“炔基”包括例如具有2至18个碳原子和1至3个三键的直链或支链炔基(C2-C18炔基)，优选C2-C6炔基，其具体示例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、4-甲基-2--戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
“烷氧基”包括例如具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基(C1-C6烷氧基)，其具体示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基和3-甲基戊氧基等。
“羟基烷基”是指被羟基基团取代的上述“烷基”，例如羟基C1-C18烷基、羟基C1-C14烷基、羟基C1-C10烷基、羟基C1-C8烷基、羟基C1-C6烷基、羟基C1-C4烷基，其具体示例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。
“环烷基”的示例包括具有3至6个碳原子的环烷基(C3-C6环烷基)，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“环烯基”的实例包括具有3至6个碳原子和1至3个双键的环烯基(C3-C6环烯基)，具体为2-环戊烯基、3-环戊烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等。
“环烷氧基”的示例包括具有3至6个碳原子的环烷氧基(C3-C6环烷氧基)，具体为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷烃”或“环烷烃环”的示例包括具有3至6个碳原子的饱和单环烃环，具体为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
“杂环烷烃”或“杂环烷烃环”的示例包括含有碳原子以及1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至6元饱和单环。其具体示例包括氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环戊烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、氮杂环己烷、氧杂环己烷、硫杂环己烷、二氧杂环戊烷、二氧杂环已烷、吗啉等。
“烷酰基”或“酰基”是指与羰基连接的上述基团如“烷基”、“烯基”、“炔基”或“环烷基”中的任一个，例如R'-C(＝O)-(其中R'表示任何基团)。其具体示例包括乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、环己烷羰基等。
“烷酰氧基”或“酰氧基”是指与氧原子键合的上述“烷酰基”或“酰基”基团，例如R'-C(＝O)-O-(其中R'表示任何基团)。其具体示例包括C1-C6烷基-C(＝O)-O-等。
“芳基”的示例包括具有6至14个碳原子的单环、双环或三环芳族烃(C6-C14芳基)，优选C6-C10芳基，具体为苯基、萘基、蒽基、菲基等。
“芳烷基”的示例包括被具有6至14个碳原子的单环、双环或三环芳族烃基团取代的具有1至3个碳原子的直链或支链烷基(C7-C17芳烷基)，优选C7-C12芳烷基，具体为苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘甲基、2-萘甲基等。
“烃环”的示例包括饱和或不饱和单环或多环烃环，例如饱和或不饱和3元至15元烃环，优选3元至14元饱和烃环或6元至14元不饱和烃环。更优选6元至10元单环、双环或三环不饱和烃环；或3元至10元单环、双环或三环饱和烃环。“不饱和”环是指芳族环或环原子之间的键被部分氢化的芳族环。所述烃环的环原子可以被氧取代而形成氧化物。“烃环”的具体示例包括：
(a)饱和或不饱和3元至8元、优选5元或6元、更优选6元单环烃环；具体地，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、苯等；
(b)饱和或不饱和7元至15元双环或三环烃环，优选饱和或不饱和7元至14元、更优选7元至10元双环烃环；具体地，茚、二氢茚、萘、二氢萘、四氢萘、十氢萘、蒽、菲等；
等等。
“杂环”的示例包括含有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子作为环组成原子的饱和或不饱和单环或多环杂环，例如饱和或不饱和3元至15元、优选5元至10元单环、双环或三环杂环。“不饱和”环是指芳族环或环原子之间的键被部分氢化的芳族环。“含氮杂环”是指含有至少一个氮原子作为环组成原子的杂环。所述杂环的环原子可以被氧取代而形成氧化物或二氧化物。“杂环”的具体示例包括：
(a)含有1至4个氮原子作为环组成原子的饱和或不饱和3元至8元、优选3元至6元、更优选5元或6元单环杂环；具体地，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三唑、四唑、二氢三嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、哌啶、吡唑烷、哌嗪、氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷等；
(b)含有1至5个氮原子作为环组成原子的饱和或不饱和7元至15元双环或三环杂环，优选含有1至3个氮原子作为环组成原子的饱和或不饱和7元至12元、更优选7元至10元双环或三环杂环；具体地，吲哚、吲哚啉(二氢吲哚)、异吲哚、异吲哚啉(二氢异吲哚)、苯并咪唑、二氢苯并咪唑、吲唑、吲唑啉(二氢吲唑)、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、苯并三唑、四唑并吡啶、四唑并哒嗪、二氢三唑并哒嗪、咪唑并吡啶、萘啶、四氢萘啶、六氢萘啶、灭虫菊、喹啉、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、吡唑并吡啶、四氢吡啶哚、苯并氮杂环庚烷、四氢苯并氮杂环庚烷、咔唑、菲啶、二氢菲啶等；
(c)含有1或2个氧原子作为环组成原子的饱和或不饱和3元至8元(优选5元或6元)单环杂环；具体地，呋喃、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧杂环已烷等；
(d)含有1至3个氧原子作为环组成原子的饱和或不饱和7元至12元、优选7元至10元双环杂环；具体地，苯并呋喃、二氢苯并呋喃、色烷、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二氧杂环己烷等；
(e)含有一个硫原子作为环组成原子的饱和或不饱和3元至8元(优选5元或6元)单环杂环；具体地，噻吩等；
(f)含有1至3个硫原子作为环组成原子的饱和或不饱和7元至12元、优选7元至10元双环杂环；具体地，苯并噻吩等；
(g)含有1或2个氧原子和1至3个氮原子作为环组成原子的饱和或不饱和3元至8元(优选5元或6元)单环杂环；具体地，恶唑、异恶唑、恶二唑、吗啉等；
(h)含有1或2个氧原子和1至3个氮原子作为环组成原子的饱和或不饱和7元至12元、优选7元至10元双环杂环；具体地，苯并恶唑、二氢苯并恶唑、苯并恶二唑、苯并异恶唑、苯并恶嗪、二氢苯并恶嗪、呋喃并吡啶、呋喃并吡咯、苯并氧氮杂环庚烷、四氢苯并氧氮杂环庚烷等；
(i)含有1或2个硫原子和1至3个氮原子作为环组成原子的饱和或不饱和3元至8元(优选5元或6元)单环杂环；具体地，噻唑、噻唑啉(二氢噻唑)、噻二唑、异噻唑、噻唑烷等；
(j)含有1或2个硫原子和1至3个氮原子作为环组成原子的饱和或不饱和7元至12元、优选7元至10元双环杂环；具体地，苯并噻唑、二氢苯并噻唑、苯并噻二唑、噻吩并吡啶、咪唑并噻唑、二氢咪唑并噻唑、噻吩并吡嗪、苯并噻嗪、二氢苯并噻嗪、苯并硫氮杂环庚烷、四氢苯并硫氮杂环庚烷；以及
(k)含有1或2个氧原子和1至3个硫原子作为环组成原子的饱和或不饱和7元至12元、优选7元至10元双环杂环；具体地，苯并氧硫杂环己二烯等；
等等。
“杂芳基”的示例包括含有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子作为环组成原子的单环或多环芳族环，例如3元至15元单环、双环或三环芳族环。优选杂芳基为5元至10元杂芳基。杂芳基的具体示例包括吡啶基、咪唑基、三唑基、吲哚基、喹啉基、恶唑基、噻唑基等。
卤素的示例包括氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。更优选氟或氯。
适当时，本文定义的各个基团可以通过连接基如-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝O)-、-O-C(＝O)-等与另一个基团连接。
术语“任选取代的α”(其中α是指本文所述的任何基团)中的“取代基”的示例包括至少一个独立地选自以下的基团：
(A)卤素，
(B)-CN，
(C)-NO2，
(D)＝N-OH，
(E)-OH，
(F)-CHO，
(G)-COOH，
(H)-SO3H，
(I)-SO2H，
(J)-SH，
(K)＝O，
(L)＝S，
(M)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷基，
(N)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烯基，
(O)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的炔基，
(P)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷氧基，
(Q)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烯基-O-，
(R)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的炔基-O-，
(S)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷基-CO-，
(T)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烯基-CO-，
(U)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的炔基-CO-，
(V)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷基-COO-，
(W)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷氧基-CO-，
(X)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷基-S-，
(Y)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷基-SO-，
(Z)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ib)组取代基的基团的烷基-SO2-，
(AA)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的环烷基，
(BB)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的环烷氧基，
(CC)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的环烯基，
(DD)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的环烯基-O-，
(EE)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的环烷基-CO-，
(FF)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的环烷氧基-CO-，
(GG)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳基，
(HH)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳基-O-，
(II)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳基-CO-，
(JJ)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳基-O-CO-，
(KK)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳烷基，
(LL)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳烷基-O-，
(MM)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳烷基-CO-，
(NN)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组和(Ic)组取代基的基团的芳烷基-O-CO-，
(OO)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的杂环基团，
(PP)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的杂环-O-，
(QQ)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的杂环-CO-，
(RR)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组、(Ib)组、(Ic)组取代基和＝O的基团的杂环-O-CO-，
(SS)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ic)组取代基的基团的氨基，以及
(TT)可以具有至少一个独立地选自(Ia)组和(Ic)组取代基的基团的氨基甲酰基。
式[I]化合物中的取代基数量不受限制，只要它在化学上可接受即可，但包括例如1至10个、1至8个、1至6个、1至4个和1至3个。当α是氨基或氨基甲酰基时，α中取代基的数量是1或2。取代基还可以连接到任何原子，包括碳原子和杂原子，只要它在化学上可接受即可。
“(Ia)组取代基”是由以下组成的组：
(a)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷基-CO-，
(b)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烯基-CO-，
(c)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的炔基-CO-，
(d)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷氧基-CO-，
(e)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷基-S-，
(f)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷基-SO-，
(g)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷基-SO2-，
(h)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的环烷基，
(i)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的环烷氧基，
(j)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的环烯基，
(k)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的环烷基-CO-，
(l)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的环烷氧基-CO-，
(m)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳基，
(n)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳基-CO-，
(o)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳基-O-CO-，
(p)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳烷基，
(q)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳烷基-CO-，
(r)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳烷基-O-CO-，
(s)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的杂环基团，
(t)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的杂环-CO-，
(v)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的杂环-O-CO-，以及
(w)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIc)组取代基的基团的氨基甲酰基。
“(Ib)组取代基”是由以下组成的组：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-NO2，
(d)-OH，
(e)-CHO，
(f)-COOH，
(g)-SO3H，
(h)-SH，
(i)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷氧基，
(j)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烯基-O-，
(k)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的炔基-O-，
(l)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷基-COO-，
(m)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的环烯基-O-，
(n)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳基-O-，
(o)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组和(IIc)组取代基的基团的芳烷基-O-，
(p)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组、(IIb)组、(IIc)组取代基和＝O的基团的杂环-O-，以及
(q)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIc)组取代基的基团的氨基。
“(Ic)组取代基”是由以下组成的组：
(a)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烷基，
(b)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的烯基，以及
(c)可以具有至少一个独立地选自(IIa)组和(IIb)组取代基的基团的炔基。
“(IIa)组取代基”是由-CHO、烷基-CO-、烯基-CO-、炔基-CO-、烷氧基-CO-、烷基-SO2-、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烷基-CO-、环烷氧基-CO-、芳基、芳基-CO-、芳基-O-CO-、芳烷基、芳烷基-CO-、芳烷基-O-CO-、杂环、杂环-CO-、杂环-O-CO-、单(烷基-CO)-氨基甲酰基或二(烷基-CO)-氨基甲酰基以及单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基组成的组。
“(IIb)组取代基”是由卤素、-CN、-NO2、-OH、-COOH、-SO3H、-SH、-NH2、烷氧基、烯基-O-、炔基-O-、烷基-COO-、烷基-S-、烷基-SO-、环烯基-O-、芳基-O-、芳烷基-O-、杂环-O-、单烷基氨基或二烷基氨基、单(烷基-CO)-氨基或二(烷基-CO)-氨基、单烷氧基羰基氨基或二烷氧基羰基氨基、单芳基羰基氨基或二芳基羰基氨基以及单芳烷基羰基氨基或二芳烷基羰基氨基组成的组。
“(IIc)组取代基”是由烷基、烯基和炔基组成的组。
本发明包括以下实施方式：
第1项.一种由式[I]表示的化合物：
[化学式2]
其中
X是
1)-C(＝O)-O-，
2)-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-，
3)-C(＝O)-O-C(X11b)(X12b)-O-P(＝O)(-OR2b)-O-，
4)-C(＝O)-，
5)-C(＝O)-C(X11c)(X12c)-N(X13c)-C(＝O)-，
6)-C(X11d)(X12d)-O-C(＝O)-，
7)-C(X11e)(X12e)-N(X13e)-C(＝O)-，
8)-C(X11f)(X12f)-O-P(＝O)(-OR2f)-O-，
9)-C(X11g)(X12g)-O-P(＝O)(-OR2g)-O-C(X11h)(X12h)-O-C(＝O)-，或
10)-P(＝O)(-OR2i)-O-；
X11a、X11b、X11c、X11d、X11e、X11f、X11g、X11h、X12a、X12b、X12c、X12d、X12e、X12f、X12g和X12h独立地为H或任选取代的C1-C6烷基，或
X11a和X12a、X11b和X12b、X11c和X12c、X11d和X12d、X11e和X12e、X11f和X12f、X11g和X12g以及X11h和X12h各自可以与它们键合的碳原子一起形成C3-C6环烷烃环或3元至6元杂环烷烃环；
X13c和X13e独立地为H或任选取代的C1-C6烷基；
R、R2b、R2f、R2g和R2i独立地为
i)H，
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C18烯基，
iv)任选取代的C2-C18炔基，
v)任选取代的3元至15元烃环基团，或
vi)任选取代的3元至15元杂环基团，
或其盐。
第2项.根据第1项所述的化合物或其盐，其中当R、R2b、R2f、R2g和R2i被取代时，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团独立地选自以下：
1)C1-C6烷基，
2)羟基C1-C6烷基，
3)任选取代的C3-C6环烷基，
4)-C(＝O)-O-R11a，
5)-O-C(＝O)-R11b，
6)-C(＝O)-N(R12a)-R13a，
7)-N(R12b)-C(＝O)-R13b，
8)-N(R12c)-C(＝O)-O-R20，
9)-SR14，
10)-OR15，
11)-N(R12d)-R16，
12)-S(＝O)(＝O)-OR17，
13)-O-P(＝O)(OR18)-OR19，
14)任选取代的6元至14元芳基，
15)任选取代的3元至15元杂环基团，
16)卤素，以及
17)氰基，
条件是，优选地，当R、R2b、R2f、R2g或R2i是
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C18烯基，或
iv)任选取代的C2-C18炔基时，
R、R2b、R2f、R2g和R2i的取代基不是
1)C1-C6烷基，或
2)羟基C1-C6烷基；
R11a、R11b、R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3元至15元烃环基团或任选取代的3元至15元杂环基团。
第3项.根据第1项或第2项所述的化合物或其盐，其中R、R2b、R2f、R2g和R2i独立地为
i)H，
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C6烯基，
iv)任选取代的C2-C6炔基，
v)任选取代的C3-C6环烷基，
vi)任选取代的6元至10元芳基，或
vii)任选取代的5元至10元杂环基团；
其中当R、R2b、R2f、R2g和R2i被取代时，各自任选地被1至3个相同或不同的基团取代，所述基团独立地选自以下：
1)C1-C6烷基，
2)羟基C1-C6烷基，
3)任选地被1至3个相同或不同的C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，
4)-C(＝O)-O-R11a，
5)-O-C(＝O)-R11b，
6)-C(＝O)-N(R12a)-R13a，
7)-N(R12b)-C(＝O)-R13b，
8)-N(R12c)-C(＝O)-O-R20，
9)-SR14，
10)-OR15，
11)-N(R12d)-R16，
12)-S(＝O)(＝O)-OR17，
13)-O-P(＝O)(OR18)-OR19，
14)任选取代的6元至10元芳基，其中所述任选取代的6元至10元芳基是任选地被选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代的6元至10元芳基，
15)任选取代的5元至10元杂环基团，其中所述任选取代的5元至10元杂环基团是任选地被选自C1-C6烷基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代的5元至10元杂环基团，
16)卤素，以及
17)氰基，
条件是，优选地，当R、R2b、R2f、R2g或R2i是
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C6烯基，或
iv)任选取代的C2-C6炔基时，
R、R2b、R2f、R2g和R2i的取代基不是
1)C1-C6烷基，或
2)羟基C1-C6烷基；
R11a、R11b、R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6元至10元芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，
其中所述任选取代的C1-C6烷基任选地被选自任选取代的苯基和氨基的1个或2个相同或不同的基团取代，
所述任选取代的6元至10元芳基任选地被选自羟基C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的1至3个相同或不同的基团取代，
所述任选取代的5元至10元杂芳基任选地被1至3个相同或不同的羟基C1-C6烷基取代。
第4项.根据第1项至第3项中任一项所述的化合物或其盐，其中X是
-C(＝O)-O-，
-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-，
-C(＝O)-，
-C(＝O)-C(X11c)(X12c)-N(X13c)-C(＝O)-，或
-P(＝O)(-OR2i)-O-；
X11a、X11c、X12a和X12c独立地为H或C1-C6烷基；
X13c是C1-C6烷基；
R和R2i独立地为任选取代的C1-C18烷基或任选取代的C3-C6环烷基，
其中当R和R2i被取代时，它们任选地被选自-C(＝O)-O-R11a、-NH-C(＝O)-O-R20、-NH-R16和任选取代的6元至10元芳基的1个或2个相同或不同的基团取代，其中所述任选取代的6元至10元芳基任选地被选自C1-C6烷基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代；
R11a是H或任选取代的C1-C6烷基，其中所述任选取代的C1-C6烷基任选地被苯基取代，所述苯基任选地被1至3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代；
R16是H或C1-C6烷基；
R20是C1-C6烷基。
第5项.根据第4项所述的化合物或其盐，其中X是-C(＝O)-O-、-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-或-C(＝O)-；
X11a和X12a独立地为H或甲基。
第6项.根据第1项至第5项中任一项所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍。
第7项.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据第1项至第5项中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
第8项.根据第7项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍。
第9项.一种根据第1项至第5项中任一项所述的化合物或其盐或根据第7项所述的组合物用于制造供治疗中枢神经系统(CNS)障碍用的药物的用途。
第10项.一种治疗中枢神经系统(CNS)障碍的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据第1项至第5项中任一项所述的化合物或其盐或者根据第7项所述的组合物。
第11项.一种用于治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)障碍的药物，所述药物包含根据第1项至第5项中任一项所述的化合物或其盐。
在本发明的一个优选实施方式中，
R、R2b、R2f、R2g和R2i独立地为
i)H，
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C6烯基，
iv)任选取代的C2-C6炔基，
v)任选取代的C3-C6环烷基，
vi)任选取代的6元至10元芳基，或
vii)任选取代的5元至10元杂环基团。
在本发明的一个优选实施方式中，公开了一种由式[I]表示的化合物：
[化学式3]
其中
X是
1)-C(＝O)-O-，
2)-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-，
3)-C(＝O)-O-C(X11b)(X12b)-O-P(＝O)(-OR2b)-O-，
4)-C(＝O)-，
5)-C(＝O)-C(X11c)(X12c)-N(X13c)-C(＝O)-，
6)-C(X11d)(X12d)-O-C(＝O)-，
7)-C(X11e)(X12e)-N(X13e)-C(＝O)-，
8)-C(X11f)(X12f)-O-P(＝O)(-OR2f)-O-，
9)-C(X11g)(X12g)-O-P(＝O)(-OR2g)-O-C(X11h)(X12h)-O-C(＝O)-，或
10)-P(＝O)(-OR2i)-O-；
X11a、X11b、X11c、X11d、X11e、X11f、X11g、X11h、X12a、X12b、X12c、X12d、X12e、X12f、X12g和X12h独立地为H或任选取代的C1-C6烷基，或
X11a和X12a、X11b和X12b、X11c和X12c、X11d和X12d、X11e和X12e、X11f和X12f、X11g和X12g以及X11h和X12h各自可以与它们键合的碳原子一起形成C3-C6环烷烃环或3元至6元杂环烷烃环；
X13c和X13e独立地为H或任选取代的C1-C6烷基；
R、R2b、R2f、R2g和R2i独立地为
i)H，
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C6烯基，
iv)任选取代的C2-C6炔基，
v)任选取代的C3-C6环烷基，
vi)任选取代的6元至10元芳基，或
vii)任选取代的5元至10元杂环基团；
其中R、R2b、R2f、R2g和R2i各自任选地被一个或多个、优选1至3个、更优选1至2个相同或不同的基团取代，所述基团独立地选自以下：
1)C1-C6烷基，
2)羟基C1-C6烷基，
3)任选取代的C3-C6环烷基(优选地，任选地被1至3个(优选1个)相同或不同的C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基)，
4)-C(＝O)-O-R11a，
5)-O-C(＝O)-R11b，
6)-C(＝O)-N(R12a)-R13a，
7)-N(R12b)-C(＝O)-R13b，
8)-N(R12c)-C(＝O)-O-R20，
9)-SR14，
10)-OR15，
11)-N(R12d)-R16，
12)-S(＝O)(＝O)-OR17，
13)-O-P(＝O)(OR18)-OR19，
14)任选取代的6元至10元芳基，其中所述任选取代的6元至10元芳基优选为任选地被选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代的6元至10元芳基，其中优选的6元至10元芳基包括苯基，
15)任选取代的5元至10元杂环基团，其中所述任选取代的5元至10元杂环基团优选为任选地被选自C1-C6烷基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代的5元至10元杂环基团，其中优选的5元至10元杂环基团包括例如选自吡啶基和二氢吡啶基的5元或6元杂环基团，
16)卤素，以及
17)氰基，
条件是，优选地，当R、R2b、R2f、R2g或R2i是
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C6烯基，或
iv)任选取代的C2-C6炔基时，
R、R2b、R2f、R2g和R2i的取代基不是
1)C1-C6烷基，或
2)羟基C1-C6烷基；
R11a、R11b、R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6元至10元芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，
其中所述任选取代的C1-C6烷基是C1-C6烷基或任选地被选自任选取代的苯基和氨基的1个或2个相同或不同的基团取代的C1-C6烷基，
其中所述任选取代的苯基任选地被1至3个、优选1个相同或不同的C1-C6烷氧基取代，
所述任选取代的6元至10元芳基优选为任选地被选自羟基C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的1至3个、优选1个相同或不同的基团取代的苯基，
所述任选取代的5元至10元杂芳基优选为任选地被1至3个、优选1个相同或不同的羟基C1-C6烷基取代的吡啶基，
或其盐。
在本发明的一个实施方式中，X是-C(＝O)-O-、-C(＝O)-O-C(X11)(X12)-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(X11)(X12)N(X13)-C(＝O)-或-P(＝O)(-OR2)-O-；
X11和X12独立地为H或C1-C6烷基；
X13是C1-C6烷基。
在本发明的一个实施方式中，R11a、R11b、R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3元至15元烃环基团或任选取代的3元至15元杂环基团。
优选地，R11a、R11b、R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6元至10元芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。更优选地，所述任选取代的C1-C6烷基是C1-C6烷基，或者当它被取代时，它任选地被选自任选取代的苯基和氨基的1个或2个相同或不同的基团取代；所述任选取代的6元至10元芳基任选地被1至3个相同或不同的羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；所述任选取代的5元至10元杂芳基任选地被1至3个相同或不同的羟基C1-C6烷基取代。
在另一个优选实施方式中，R11a、R11b和R13b独立地为H；任选地被氨基、苯基或C1-C6烷氧基苯基取代的C1-C6烷基；任选地被C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；或任选地被羟基C1-C6烷基取代的吡啶基。
在本发明的一个实施方式中，R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R14、R15、R16和R17独立地为H或任选取代的C1-C6烷基。优选地，R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R14、R15、R16和R17独立地为H或C1-C6烷基。
在本发明的一个实施方式中，R18和R19独立地为H或任选取代的C1-C6烷基。优选地，R18和R19独立地为H或C1-C6烷基。
在本发明的一个实施方式中，R20是H或任选取代的C1-C6烷基。优选地，R20是H、任选地被C1-C6烷基或苯基取代的C1-C6烷基。更优选地，R20是C1-C6烷基，或任选地被苯基取代的C1-C6烷基。
在本发明的一个实施方式中，当R、R2b、R2f、R2g或R2i是任选取代的3元至15元烃环基团或具有任选取代的3元至15元烃环基团时，所述3元至15元烃环基团优选为任选取代的6元至14元芳基(例如6元至10元芳基)；或任选取代的3元至14元饱和烃环(例如3元至10元饱和烃环)。更优选地，所述3元至15元烃环基团是任选地被选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代的苯基；或任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(C＝O)-、C1-C6烷氧基-(C＝O)-NH-和氨基的1至3个相同或不同的基团取代的C3-C6环烷基。更优选地，所述3元至15元烃环基团是苯基、羟基甲基苯基、甲氧基苯基、乙酰氧基苯基、二甲基乙酰氧基苯基、环丙基、甲基环丙基、甲氧基羰基环丙基、C1-C6烷氧基-(C＝O)-NH-环丙基或氨基环丙基。
在本发明的一个实施方式中，当R、R2b、R2f、R2g或R2i是任选取代的3元至15元杂环基团，或具有任选取代的3元至15元杂环基团时，所述3元至15元杂环基团优选为任选取代的5元至10元杂环基团。更优选地，所述3元至15元杂环基团是任选地被C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷酰氧基取代的吡啶基或二氢吡啶基。优选地，所述3元至15元杂环基团是吡啶基、甲基吡啶基、甲基二氢吡啶基、羟基甲基吡啶基或乙酰氧基吡啶基。
所述式[I]化合物在施用于体内后在生理条件下化学或酶促转化为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。例如，所述式[I]化合物可以增加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的水溶解度，提高药物的生物利用度，增加药物对靶点的选择性。
在一些实施方式中，可以通过所述式[I]化合物治疗的疾病包括下面列出的疾病，它们可以通过抑制与目标中枢神经系统疾病的病因相关的多种生物胺的再摄取进行治疗：
(i)注意缺陷多动障碍(ADHD，儿童和成人)和相关行为障碍，以及酒精滥用、药物滥用、强迫症、学习障碍、阅读障碍、赌博成瘾、躁狂症状、恐怖症、惊恐性发作、对立违抗性障碍、品行障碍、破坏性行为障碍、学校学业问题、吸烟、异常性行为、精神分裂行为、躯体化、抑郁症(包括但不限于反复性重度抑郁性障碍；恶劣心境障碍；未分类(NOS)的抑郁性障碍；单次发作性重度抑郁性障碍；与双相型障碍、阿尔茨海默病、精神病或帕金森病相关的抑郁症；产后抑郁症；以及季节性情感障碍等)、睡眠障碍、广泛性焦虑症、口吃和抽搐的形式和症状(例如，妥瑞氏症)；
(ii)ADHD、物质滥用、抑郁症、焦虑症(包括但不限于惊恐性障碍、广泛性焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍和社交焦虑症等)、自闭症、创伤性脑损伤、认知障碍、精神分裂症(尤其是认知方面)、肥胖症、慢性疼痛障碍、人格障碍和轻度认知障碍；
(iii)焦虑症、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、强迫症、精神分裂症和相关障碍、肥胖症、抽搐、成瘾、帕金森病和慢性疼痛；
(iv)物质滥用障碍(包括但不限于酒精相关障碍、尼古丁相关障碍、安非他明相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关障碍和阿片类药物相关障碍等)；
(v)认知障碍、双相型障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、情绪循环障碍、慢性疲劳综合征、慢性或急性应激、纤维肌痛和其它躯体形式障碍(躯体化障碍、转换障碍、疼痛障碍、疑病症、躯体形式障碍、未分化躯体形式障碍、躯体形式NOS等)、尿失禁(即，紧张性失禁、真压性失禁和混合性失禁)、吸入障碍、躁狂症、偏头痛、周围神经病变；
(vi)成瘾性障碍(包括但不限于进食障碍、冲动控制障碍、酒精相关障碍、尼古丁相关障碍、安非他明相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关障碍、阿片类药物相关障碍等)；
(vii)脆性X相关障碍；
(viii)自闭症谱系障碍(ASD)，例如在患有脆性X相关障碍的患者中；
(ix)患有脆性X相关障碍的患者的ADHD；
(x)ADHD与抑郁症合并症；
(xi)ADHD与物质滥用合并症；
(xii)ADHD与焦虑症合并症。
在其它实施方式中，可以通过所述式[I]化合物治疗的疾病包括下面列出的疾病：
-注意缺陷多动障碍(ADHD)和相关行为障碍，以及物质滥用(酒精滥用、药物滥用)、强迫行为、学习障碍、阅读障碍、赌博成瘾、躁狂症状、恐怖症、惊恐性发作、违抗性障碍、品行障碍、学校学业问题、吸烟、异常性行为、精神分裂行为、躯体化、抑郁症、睡眠障碍、广泛性焦虑症、口吃和抽搐的形式和症状；
-抑郁症、焦虑症、自闭症、创伤性脑损伤、认知障碍和精神分裂症(尤其是认知障碍)、肥胖症、慢性疼痛障碍、人格障碍和轻度认知障碍；
-惊恐性障碍、创伤后应激障碍、强迫症、精神分裂症和相关障碍、肥胖症、抽搐、帕金森病；
-脆性X相关障碍；
-先前脆性X相关障碍治疗失败的患者的脆性X相关障碍；
-注意缺陷/多动障碍(ADHD)，例如患有脆性X相关障碍的患者伴有焦虑症和抑郁症之一或二者的合并症(例如抑郁症)；
-自闭症谱系障碍(ASD)。
在其它实施方式中，考虑使用所述式[I]化合物治疗的障碍包括DSM-IV(精神障碍诊断与统计手册,第四版)，美国精神病学协会，华盛顿特区，1994年在诊断标准快速参考中列出的那些。这些目标障碍包括但不限于以注意力不集中为主的注意缺陷/多动障碍；以多动-冲动为主的注意缺陷/多动障碍；混合型注意缺陷/多动障碍；未分类(NOS)的注意缺陷/多动障碍；品行障碍；对立违抗性障碍；以及未分类(NOS)的破坏性品行障碍。
本文的抑郁症包括但不限于反复性重度抑郁性障碍；恶劣心境障碍；未分类(NOS)的抑郁性障碍；以及单次发作性重度抑郁性障碍。
本文的成瘾性障碍包括但不限于进食障碍、冲动控制障碍、酒精相关障碍、尼古丁相关障碍、安非他明相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关障碍和阿片类药物相关障碍。
除了上面说明的方面以外，本发明还包括本文的不同要素或特征的优选方面或替代方案的任何组合，只要不存在矛盾即可。
[一般制造方法]
例如，所述式[I]化合物可以根据下面描述的一般合成方法来制造，但不限于此。
起始物质化合物可以是市售产品，或者可以是根据本身已知的方法或与其类似的方法制造的产品。
用于制造所述式[I]化合物的溶剂、酸、碱、保护基和离去基没有特别限制，只要它们通常用于合成有机化学领域即可。
在制造所述式[I]化合物时，产物可以作为反应溶液或其粗产物用于下一反应。然而，可以按照常规方法从反应混合物中分离产物，或者通过一般分离手段容易地进行纯化。一般分离手段的示例包括过滤、萃取、浓缩、馏出、结晶、再结晶、再沉淀、蒸馏、色谱法和旋光拆分。
在制造所述式[I]化合物时，在进行烷基化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、酰胺化反应、醚化反应、氧化反应、还原反应等的情况下，这些反应按照本身已知的方法进行。
描述了这些常用的各种反应剂和方法，例如，Organic Functional GroupPreparations,第2版,Academic Press公司(1989)；Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers公司(1989),P.G.M.Wuts著；Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第4版,(2006),T.W.Greene著；John Wiley&Sons；NewYork,1991,第309页；等等。
在所述式[I]化合物的一般制造方法中，起始物质化合物、中间化合物和所述式[I]化合物可以呈盐的形式，并且各个反应得到的目标化合物也可以形成盐。如果各化合物是游离化合物，则可以通过本身已知的方法将它转化为其目标盐。如果所述化合物是盐，则可以通过本身已知的方法将它转化为其游离形式或其它所期望的盐。
[常用方案]
所述式[I]化合物可以通过使用下面的分为步骤A或步骤B的方法来合成。
步骤A：偶联反应
[化学式4]
其中LG表示离去基；其它符号同上。
步骤B：脱水-缩合反应
[化学式5]
其中各符号同上。
取决于反应条件(步骤A)，在存在或不存在碱或酸的情况下，通过在惰性溶剂中使化合物(1)与化合物(2)反应，可以得到所述式[I]化合物。或者，通过在存在或不存在碱和缩合剂的情况下，在惰性溶剂中进行化合物(1)与化合物(3)的脱水-缩合反应，可以得到所述式[I]化合物(步骤B)。
化合物(1)可以根据专利文献1所述的方法制造，并可以游离形式或盐形式使用。化合物(1)的盐形式包括例如无机酸如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐；有机酸如甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、碳酸盐、苦味酸、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、乳酸盐；氨基酸如天冬氨酸盐、谷氨酸盐。
步骤A
离去基包括例如卤素原子(例如氯、溴、碘)、烷基磺酰氧基基团(例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)、芳基磺酰氧基基团(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、2,4,6-三甲基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基等)等等。
所述惰性溶剂包括例如水；醇溶剂如MeOH、EtOH、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇；酮溶剂如丙酮、甲基乙基酮；醚溶剂如THF、二氧杂环已烷、Et2O、二异丙醚、环戊基甲醚、二甘醇二甲醚；酯溶剂如AcOMe、AcOEt；非质子极性溶剂如MeCN、DMF、DMSO；烃溶剂如正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷；卤化烃溶剂如二氯甲烷、氯乙烯、DCM；或其它有机溶剂；或其混合物。
作为碱，可以使用例如多种已知的无机碱和有机碱。无机碱的示例包括碱金属(例如钠、钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如LiOH、NaOH、KOH等)、碱金属碳酸盐(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等)、碱金属低级醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠等)以及碱金属氢化物(例如NaH、NaK等)。有机碱的示例包括三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺(DIPEA)等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DABCO、DBU等。
如果这些碱是液体，则它们可以用作溶剂。这些碱可以单独使用，也可以两种以上混合使用。每1摩尔化合物(1)的碱用量通常是0.1至10摩尔，优选0.1至5摩尔。
所述酸包括例如无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。这些酸中的两种以上可以按适当的比率混合使用。相对于化合物(1)，酸的用量通常是1摩尔当量至过量。
反应条件没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在室温至100℃进行30分钟至30小时，优选30分钟至5小时。
步骤B
惰性溶剂包括例如上述惰性溶剂。
所述碱包括例如上述碱。
缩合剂包括例如HATU；DCC；N-环己基-N'-吗啉基乙基碳二亚胺；N-环己基-N'-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N,N'-二乙基碳二亚胺；N,N'-二异丙基碳二亚胺；N,N-二异丙基乙胺；WSC或其HCl盐；N,N'-羰基双(2-甲基咪唑)；五亚甲基烯酮-N-环己亚胺；二苯基烯酮-N-环己亚胺；乙氧基乙炔，1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；三氯氧磷(磷酰氯)；三氯化磷；叠氮磷酸二苯酯；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等；三苯基膦；2-乙基-7-羟基-苯并异恶唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物内盐；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；通过DMF与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反应制备的伯氏试剂；等等。相对于化合物(1)，缩合剂的用量通常是1至10摩尔当量，优选1至5摩尔当量。
除了缩合剂以外，还可以加入缩合加速剂。所述缩合加速剂的示例包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)等。相对于化合物(1)，缩合加速剂的用量通常是0.1至10摩尔当量，优选1至5摩尔当量。
反应条件没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在室温至100℃进行30分钟至30小时，优选30分钟至5小时。
由式[I-1]表示的氨基甲酸酯的合成
[化学式6]
在所述式[I]化合物中，所述由式[I-1]表示的化合物更具体地可以通过下面的步骤A-1所示的工艺合成。
步骤A-1：偶联反应
[化学式7]
其中各符号同上。
(步骤A-1：(1)+(2-1)→[I-1])
所述式[I-1]化合物可以通过在碱的存在下在惰性溶剂中使化合物(1)与化合物(2-1)反应而得到。
所述离去基包括例如上述离去基。
所述惰性溶剂包括例如上述惰性溶剂，优选卤化烃溶剂，例如二氯甲烷。
所述碱包括例如上述碱，优选三乙胺。
反应条件没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在室温至100℃进行30分钟至30小时，优选30分钟至5小时。
由式[I-2]表示的酰氧基氨基甲酸酯的合成。
[化学式8]
在所述式[I]化合物中，所述由式[I-2]表示的化合物更具体地可以通过下面的步骤C-2和步骤D-2所示的工艺合成。
步骤C-2和步骤D-2：偶联反应
[化学式9]
其中LG和LG2各自为离去基，并且各符号同上。
(步骤C-2：(1)+(4-2)→(5-2))
(步骤D-2：(5-2)+(3-2)→[I-2])
所述式[I-2]化合物可以通过在碱的存在下在惰性溶剂中使化合物(1)与化合物(4-2)反应得到化合物(5-2)，然后在碱的存在下在惰性溶剂中与化合物(3-2)反应来得到。
步骤C-2：偶联反应(第一步骤)
由LG表示的离去基包括例如上述离去基。
所述惰性溶剂包括例如上述惰性溶剂，优选卤化烃溶剂，例如二氯甲烷。
所述碱包括例如上述碱，优选三乙胺。
反应条件没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在0℃至室温下进行30分钟至30小时，优选1小时至15小时。
步骤D-2：偶联反应(第二步骤)
由LG2表示的离去基包括例如上述离去基。
所述惰性溶剂包括例如上述惰性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。
所述碱包括例如上述碱，优选碳酸铯。
反应条件没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在0℃至室温下进行30分钟至30小时，优选1小时至15小时。
由式[I-4]表示的酰胺的合成。
[化学式10]
在所述式[I]化合物中，所述由式[I-4]表示的化合物更具体地可以通过下面的步骤A-4和步骤B-4所示的工艺合成。
步骤A-4：偶联反应
[化学式11]
其中各符号同上。
(步骤A-4：(1)+(2-4)→[I-4])
所述式[I-4]化合物可以通过在碱的存在下在惰性溶剂中使化合物(1)与化合物(2-4)反应而得到。
所述离去基包括例如上述离去基。
所述惰性溶剂包括例如上述惰性溶剂，优选卤化烃溶剂，例如二氯甲烷。
所述碱包括例如上述碱，优选三乙胺。
反应条件没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在室温至100℃进行30分钟至30小时，优选30分钟至5小时。
步骤B-4：脱水-缩合反应
[化学式12]
其中各符号同上。
(步骤B-4：(1)+(3-4)→[I-4])
例如，通过化合物(1)和化合物(3-4)的酰胺化，可以得到式[I-4]化合物。具体地，通过使化合物(1)或其盐与化合物(3-4)羧基处的活性衍生物反应，可以合成化合物(I-4)。
化合物(3-4)羧基处的活性衍生物的合适的示例包括酸卤化物、酸叠氮化物、酸酐、活性酰胺和活性酯。更优选的活性衍生物包括酸氯化物；酸叠氮化物；与例如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苯甲基磷酸、卤化磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸)、脂族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、特戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸)或芳族羧酸(例如苯甲酸)的酸的混合酸酐；对称酸酐；具有咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺；活性酯(例如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚胺基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯等)；或具有N-羟基化合物(例如N,N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基酞酰亚胺、HOBt等)的酯。这些活性衍生物可以根据所要使用的化合物(3-4)的类型在其中任意选择。
当化合物(3-4)以游离酸或其盐的形式用于步骤B-4时，所述反应可以在存在缩合剂的情况下进行。优选HATU作为步骤B-4中的缩合剂。在上述缩合剂存在的情况下，所述反应可以在活性酯化剂如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基酞酰亚胺、HOBt等共同存在的情况下进行。
步骤B-4中的惰性溶剂包括例如上述惰性溶剂，优选二甲基甲酰胺。
步骤B-4中的碱包括例如上述碱，优选DIPEA。
步骤B-4中所要使用的化合物(1)与化合物(3-4)的比率通常为1摩尔前者与至少1摩尔、优选1摩尔至5摩尔后者。反应温度没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在室温至100℃进行30分钟至30小时，优选30分钟至5小时。
由式[I-10]表示的膦酸酯的合成
[化学式13]
在所述式[I]化合物中，所述由式[I-10]表示的化合物更具体地可以通过下面的步骤A-10所示的工艺合成。
步骤A-10：磷酸酯偶联反应
[化学式14]
其中各符号同上。
(步骤A-10：(1)+(2-10)→[I-10])
所述式[I-10]化合物可以通过在碱的存在下在惰性溶剂中使化合物(1)与化合物(2-10)反应而得到。
所述离去基包括例如上述离去基。
所述惰性溶剂包括例如上述惰性溶剂，优选卤化烃溶剂，例如二氯甲烷。
所述碱包括例如上述碱，优选DIPEA。
反应条件没有限制，反应通常可以在冷却、室温或加热条件下进行。优选地，所述反应可以在室温至100℃进行30分钟至30小时，优选1小时至18小时。
羧酸或胺化合物的制造
[化学式15]
其中各符号同上。
R含有羧酸的式[I]化合物可以通过用适当的保护基保护羧酸基形成酯等，然后进行任一上述步骤使所述保护基脱保护而合成为最终产物。R含有胺的式[I]化合物可以通过用适当的保护基保护胺基，然后进行任一上述步骤使所述保护基脱保护而合成为最终产物。R中可以有超过一个、优选一个或两个羧酸或胺。
在所述式[I]化合物中，由式[I-2']表示的化合物可以例如通过使用下面的步骤E-2所示的工艺将中间体(6)中的羟基保护基脱保护来合成。
步骤E-2：羟基保护基的脱保护(水解反应)
[化学式16]
其中PG1表示羟基基团的保护基，结构：
[化学式17]
表示除上式所示的结构外的来自-X-R基团的任何基团，n为1至3的任何整数，其它符号各自同上。
(步骤E-2：(6)→[I-2'])
化合物[I-2']可以通过对中间体(6)进行脱保护反应来得到。
脱保护反应可以通过使用任何已知的反应来进行，并且可以应用已知的水解反应。例如，如果PG1是硅烷基基团，则中间体(6)可以在氟化物源或酸存在下在惰性溶剂中脱保护，得到化合物[I-2']。或者，脱保护反应可以通过在碱存在下使用已知的水解反应来进行。
所述氟化物源的示例包括四丁基氟化铵、氢氟酸、氟化铯等。相对于中间体(6)，氟化物源的用量通常是1至10摩尔当量，优选1至5摩尔当量。
所述酸的示例包括无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；以及有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。这些酸中的两种以上可以按适当的比例混合。相对于中间体(6)，酸的用量通常是1摩尔当量至过量。
所述碱的示例包括无机碱，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)；以及有机碱，如三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺)、甲基吡啶、DBN、DABCO和DBU。这些碱中的两种以上可以按适当的比率混合使用。相对于中间体(6)，碱的用量通常是1摩尔当量至过量。
所述惰性溶剂的示例包括例如烃、卤化烃、水、醇、醚、酯、酮、酰胺、腈、亚砜等。这些溶剂中的两种以上可以按适当的比率混合使用。
反应温度通常为-80℃至150℃。反应时间通常为0.1小时至200小时。
“羟基基团的保护基”或“羟基保护基”的示例包括但不限于合成有机化学领域中使用的那些，如烷基基团(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、乙酰基甲基)；烯基基团(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基)；炔基基团(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基)；甲酰基基团；烷基(烯基)羰基基团(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、戊酰基、异戊酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基)；芳基羰基基团(例如苯甲酰基、α-萘酰基、β-萘酰基、2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基、4-茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-(甲氧基羰基)苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基)；烷氧基羰基基团(例如甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基羰基、9-芴茀基甲氧基羰基)；四氢(噻)吡喃基(呋喃基)基团(例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基)；硅烷基基团(例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、甲基二叔丁基硅烷基、三异丙基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、二苯基丁基硅烷基、二苯基异丙基硅烷基、苯基二异丙基硅烷基)；烷氧基甲基基团(例如甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基)；烷氧基乙基基团(例如1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基)；乙基卤化物基团(例如2,2,2-三氯乙基)；芳烷基基团(例如苯甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、4-甲基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、3,4,5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基)；烯氧基羰基基团(例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基)；芳烷氧基羰基基团(例如苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基)；等等。羟基基团的优选保护基包括烷基基团。
在所述式[I]化合物中，式[I-2"]所示的化合物可以通过例如使用下面的步骤F-2所示的工艺将中间体(7)中的胺保护基脱保护来合成。
步骤F-2：胺保护基的脱保护
[化学式18]
其中PG2表示胺的保护基，其它符号各自同上。
化合物[I-2"]可以通过对中间体(7)进行脱保护反应来得到。
对于脱保护反应，可以使用任何已知的反应。例如，当PG2是叔丁氧基羰基基团(Boc)时，中间体(7)可以在酸(例如盐酸、三氟乙酸等)存在的情况下在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况下脱保护，得到化合物[I-2"]。
所述惰性溶剂包括例如烃、卤化烃、水、醇、醚(例如环戊基甲醚)、酯、酮、酰胺、腈、亚砜等。这些中的两种以上可以按适当的比率混合使用。
反应温度通常为-80℃至150℃。反应时间通常为0.1小时至200小时。
“胺的保护基”或“胺保护基”的示例包括但不限于合成有机化学领域中使用的那些，如上述“羟基基团的保护基”中的“烷基(烯基)羰基基团”、“芳基羰基基团”、“烷氧基羰基基团”、“硅烷基基团”、“芳烷基基团”、“烯氧基羰基基团”和“芳烷氧基羰基基团”。胺的优选保护基包括Boc基团。
在所述式[I]化合物中，由式[I-4']表示的化合物可以通过例如使用下面的步骤F-4所示的工艺将中间体(8)中的胺保护基脱保护来合成。
步骤F-4：胺保护基的脱保护
[化学式19]
其中各符号同上。
化合物[I-4']可以通过对中间体(8)进行脱保护反应来得到。所述反应可以例如在与上述步骤F-2相同的反应条件下进行。
在本发明描述中，所述式[I]化合物、起始物质化合物和中间化合物包括化学上可接受的几何异构体、立体异构体、光学异构体和互变异构体。异构体可以通过一般旋光拆分方法进行分离，也可以由相应的光学活性起始物质化合物制造。
在本发明描述中，所述式[I]化合物、起始物质化合物和中间化合物还可以是盐的形式，并且各个反应中得到的目标化合物也可以形成盐。如果各个反应中得到的化合物是游离化合物，则它可以通过本身已知的方法转化为其目标盐，并且如果所述化合物是盐，则它可以通过本身已知的方法转化为其游离形式或其它目标盐。此类盐包括下面示例的那些。
在本发明描述中，盐包括药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐中的酸包括例如无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸，如甲酸、丙酸、草酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、乳酸等；氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸等；等等。所述碱加成盐中的碱包括例如金属，如碱金属(例如钠、钾等)、碱土金属(例如钙、镁等)等；无机碱，如碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯等)；有机碱，如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、二环己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、胍、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、甲基吡啶、胆碱、N-甲基吗啉、DBN、DBU、DABCO等；氨基酸，如赖氨酸、精氨酸等；氨；等等。
所述式[I]化合物还包括由式[I]表示的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物和结晶多晶型物。
所述式[I]化合物包括任一个或多个原子被一个或多个同位素取代的化合物。同位素的示例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、15N、18O等等。
所述式[I]化合物可以与针对上述可以通过所述式[I]化合物治疗的疾病的各种治疗剂或预防剂伴随使用。所述伴随药物可以同时或分开、连续或以所期望的时间间隔施用。同时施用制剂可以是组合制剂或分开配制。
下面描述包含所述式[I]化合物作为活性成分的药物制剂(下文简称为“药物组合物”)。
上述药物制剂是所述式[I]化合物的呈一般药物制剂形式的制剂，并且是通过使用所述式[I]化合物或其盐和药学上可接受的载体制备而成。所述载体包括通常使用的稀释剂或赋形剂，例如填充剂、增积剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。
取决于治疗目的，此类药物制剂可以选自各种形式，如片剂、丸剂、分散剂、液体、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂和注射剂(液体、悬浮液等)。
在形成片剂时，可以使用多种已知的载体。所述载体的示例包括赋形剂，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布兰粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、硬脂、可可脂、氢化油等；吸收增强剂，如季铵碱、月桂基硫酸钠等；保湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸盐等；润滑剂，如纯化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等；等等。
此外，所述片剂可以制成具有一般片剂皮的片剂，例如糖衣片剂、明胶衣片剂、肠衣溶片、膜衣片剂或双层片剂，必要时可制成多层片剂。
在形成丸剂时，可以使用多种已知的载体。所述载体的示例包括赋形剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等；崩解剂，如阿拉伯胶粉、黄芪粉、明胶、乙醇等；昆布糖、琼脂等；等等。
在形成栓剂时，可以使用多种已知的载体。所述载体的示例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯等。
当制备为注射剂时，液体、乳剂和悬浮液优选地经过灭菌并且与血液等渗。这些液体、乳剂和悬浮液中使用的稀释剂可以是任何已知的和广泛使用的稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯等等。在这种情况下，它们可能含有足以制备等渗溶液的量的盐、葡萄糖、氨基酸或甘油，并且还可以含有一般增溶剂、缓冲剂、舒缓剂等，必要时还可以含有着色剂、防腐剂、调味品、调味剂、甜味剂等和其它药物。
在本发明描述中，“治疗有效量”是指当施用于人类或非人类时能有效提供治疗益处，如症状缓解的量。当然，为了提供治疗益处而施用的物质的具体剂量将由具体环境决定，例如所要施用的具体物质、施用途径、所要治疗的疾患和所要治疗的个体。例如，药物制剂中含有的所述式[I]化合物的量可以是所述药物制剂中的1重量％至70重量％的所述式[I]化合物。
例如，对于口服施用，可能得到满意结果的剂量为约0.01至20mg/kg的级别。所指出的口服施用的日剂量在约0.75mg至2000mg的范围内，并且可以适当地每天一次或者分两次至四次剂量施用。因此，口服施用的单位剂型可以含有约0.2mg至100mg或500mg，例如约0.2mg或2.0mg或50mg或75mg或100mg至200mg或500mg所述式[I]化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在本发明描述中，“药学上可接受的”是指化合物或包含所述化合物的组合物或其剂型在具有合理效益/风险比的范围内，不会引起过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且适合应用于人类或动物。
具体实施方式
[实施例]
下面通过参考参考例、实施例和测试例详细说明本发明，所述参考例、实施例和测试例不应被解释为限制性的，并且本发明可以在本发明的范围内变化。
在本发明描述中，可以使用以下缩写。
REX：参考例编号
EX：实施例编号
STR：结构式
RProp：制造方法(数字表明该化合物是使用相应的原材料以与具有该数字作为参考例编号的参考例化合物相同的方式制造)
Prop：制造方法(数字表明该化合物是使用相应的原材料以与具有该数字作为实施例编号的实施例化合物相同的方式制造)
数据：物理性质数据(NMR1：在二甲亚砜-d6中的1H-NMR中的δ(ppm)；NMR2：在CDCl3中的1H-NMR中的δ(ppm)；NMR3：在CD3OD中的1H-NMR中的δ(ppm))；或MS：质谱)
对于化合物名称和试剂，可以使用以下缩写。
[表1]
[表2]
HOOBt 羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪
IPA 2-丙醇
IPE 二异丙基醚
K2CO3 碳酸钾
K3PO4 磷酸三钾
KHCO3 碳酸氢钾
KOH 氢氧化钾
LAH 氢化锂铝
LDA 二异丙基氨基锂
LHMDS 六甲基二硅基氨基锂
LiOH 氢氧化锂
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MEK 2-丁酮
MeOH 甲醇
NaBH4 硼氢化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
n-BuLi 正丁基锂
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd/C 炭载钯
PEG 聚乙二醇
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
WSC 3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
WSC·HCl 3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ZCl 氯甲酸苯甲酯
在以下实施例中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。除非另有说明，否则针对混合溶剂指出的比率是体积混合比。除非另有说明，否则％意指重量％。
1H NMR(质子核磁共振光谱)通过傅里叶变换型NMR(Bruker AVANCE III 400(400MHz)和Bruker AVANCE III HD(500MHz)中的任一种)进行测量。
质谱(MS)通过LC/MS(Waters的Acquity SQD/LC、Waters的Acquity UPLC H-Class或Thermo Fisher scientific的ITQ 1100)进行测量。数据表示实际量测值(实验值)。通常，观察游离分子的分子离子峰([M+H]+、[M-H]-等)、游离分子的分子离子峰[M]+或碎片离子峰，或者游离分子的钠加合物离子峰[M+Na]+等。
化合物的绝对构型通过已知的X射线晶体结构分析方法进行测定(例如，“BasicCourse for Chemists 12,X-ray Crystal Structure Analysis”,Shigeru Ohba和Shigenobu Yano著,第1版,1999年)，或根据史氏不对称环氧化反应的经验规则进行估计(Waldemar Adam,Rainer T.Fell,Chantu R.Saha-Moller和Cong-Gui Zhao:Tetrahedron:Asymmetry 1998,9,397-401；Yuanming Zhu,Yong Tu,Hongwu Yu,Yian Shi:TetrahedronLett.1988,29,2437-2440)。
参考例1
将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(2g)和三乙胺(3.4mL)溶解在DCM(40mL)中。在冰冷却下随搅拌向所述溶液中缓慢加入氯甲基酯(0.91mL)。使混合物达到室温并且再搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并搅拌混合物。分离有机层并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)进行纯化，得到(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸氯甲酯(2.37g)。
参考例3
使癸二酸(10g)悬浮在DCM(200mL)中。向其中加入DMF(0.38mL)，并搅拌混合物。向该溶液中缓慢滴加草酰氯(13mL)。完成滴加后，在室温下搅拌混合物。在减压下浓缩反应混合物，并与DCM一起共沸两次。将残余物溶解在DCM(100mL)中，并向其中滴加4-甲氧基苯甲醇(6.78mL)在DCM(5mL)中的溶液。完成滴加后，在室温下将混合物搅拌3小时。在冰冷却下搅拌反应混合物，向其中滴加5mol/L HCl，并在室温下将混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质并从滤液中分离有机层。在减压下浓缩有机层，并将残余物溶解在AcOEt中。将有机层用水洗涤两次，然后分离有机层并在减压下浓缩。所得固体用二乙醚-己烷重结晶，并滤出晶体。在减压下干燥后，得到10-((4-甲氧基苯甲基)氧)-10-氧代癸酸(2.72g)。
参考例4
将4-甲氧基苯甲醇(5.99mL)和氧杂环庚烷-2,7-二酮(80％纯度，5.0g)溶解在DCM(200mL)中，并向其中加入DMAP(0.38g，3.1mmol)和吡啶(6.82mL)。然后在室温下将混合物搅拌过夜。
向反应混合物中加入67mL 2mol/L HCl水溶液。搅拌片刻后，分离有机层，然后用饱和盐水洗涤。分离有机层，并在减压下除去溶剂。所得粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)进行纯化，得到6-((4-甲氧基苯甲基)氧)-6-氧代-氧代己酸(3.21g)。
参考例5
将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(737mg)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(624mg)、HATU(1.26g)、DIPEA(1.10mL)、DMF(7.5mL)和DMF(7.5mL)混合，并在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，并用AcOEt萃取混合物。萃取物用1mol/L HCl水溶液、水和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)纯化残余物，并在减压下浓缩溶剂，得到甲基(2-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.97g)。
参考例6
将甲基(2-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.97g)溶解在CPME中，并在室温下向其中加入4mol/L HCl CPME溶液。然后将混合物搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂。将残余物与EtOH和AcOEt一起湿磨，并滤出沉淀的固体。用AcOEt洗涤固体并干燥，得到2-(甲基氨基)-1-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙-1-酮盐酸盐。
实施例1
将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(0.5g)和TEA(0.85mL)溶解在DCM(10mL)中，并在冰冷却下随搅拌向其中缓慢加入丁酰氯(0.32mL)。使混合物达到室温并且再搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并搅拌混合物。分离有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)纯化粗产物，得到1-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丁-1-酮(550mg)。
实施例5
将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(0.5g)和TEA(0.85mL)溶解在DCM(10mL)中，并在冰冷却下随搅拌向其中缓慢加入氯甲酸乙酯(0.29mL)。使混合物达到室温并且再搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并搅拌混合物。分离有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)纯化粗产物。所得固体用二乙醚-己烷重结晶并在减压下干燥，得到(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯(320mg)。
实施例8
将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸氯甲酯(参考例1的产物)(0.50g)溶解在5mL DMF中。向混合物中加入AcOH(0.19mL)和Cs2CO3(1.62g)，并在室温下将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水和AcOEt，并搅拌混合物。分离有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)纯化粗产物，得到(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酰氧基甲酯(510mg)。
实施例17
向(((((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)氧)甲基)己二酸4-甲氧苯甲酯(1.2g)中加入TFA(1.74mL)，并在室温下将混合物搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，然后与DCE一起共沸两次。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)纯化所得粗产物，得到6-(((((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)氧)甲氧基)-6-氧代己酸(463mg)。
实施例21
向(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羰基)氧)甲酯(0.70g)中加入TFA(1.16mL)，并在室温下将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入DCM，并在减压下将混合物浓缩两次。将所得残余物溶解在少量DCM中并搅拌，向其中加入4mol/L HCl AcOEt溶液并搅拌混合物。向混合物中加入己烷和二乙醚，并滤出所得固体。在减压下干燥后，得到(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1-氨基环丙烷-1-羰基)氧)甲酯盐酸盐(580mg)。
实施例24
将N2,N6-双(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸(1.45g)和HOBt(0.94g)溶解在DCM(20mL)中。向混合物中加入(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.0g)和WSC·HCl(1.2g)，并在室温下将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并搅拌混合物。然后分离有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)纯化残余物，得到((S)-6-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-氧代己烷-1,5-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.81g)。
实施例27
将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(123mg)、3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(145mg)、HATU(209g)、DIPEA(0.183mL)和DMF(1.5mL)混合，并在室温下将混合物搅拌18小时。向反应混合物中加入水，并用AcOEt萃取混合物。萃取物用1N HCl水溶液、水和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)纯化残余物，得到3,5-二甲基-2-(2-甲基-4-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-氧代丁-2-基)苯基乙酸酯(189mg)。
实施例28
将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(246mg)和DIPEA(0.367mL)溶解在DCM(2.5mL)中。向混合物中加入氯磷酸二乙酯(0.159mL)，并在室温下将混合物搅拌18小时。向反应混合物中加入水，并用DCM萃取混合物。萃取物用1N HCl水溶液、水和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt)纯化残余物，得到((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)膦酸二乙酯(149mg)。
实施例29
将(2-(甲基(2-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.47g)与4N HCl CPME溶液(2.4mL)的混合物在室温下搅拌15小时。在减压下浓缩溶剂并与IPE一起湿磨。滤出固体并用己烷洗涤，得到2-(叔丁基氨基)-N-甲基-N-(2-((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙基)乙酰胺盐酸盐(363mg)。
通过与上述工艺类似的工艺得到的参考例化合物(参考例1至参考例8)和实施例化合物(实施例1至实施例30)的结构和物理性质，以及通过类似工艺得到的化合物(实施例31至实施例114)如下表所示。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[测试例]
测试例1：转化为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的证实试验
(1)体外代谢反应
制备了如下所述的反应体系，并在9000g人肝上清液级分(S9)中和缓冲液中评价测试化合物向(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的转化。
从Sekisui XenoTech购得人肝S9并使用。将测试化合物溶解在DMSO中达到10mM，再用乙腈稀释至100μM。在使用时制备测试化合物的溶液。
100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)
案例数：n＝2
<反应方法>
将无测试化合物的反应体系在37℃预孵育5分钟，然后通过加入测试化合物溶液开始反应。加入辅酶后，通过在各个预定时间加入含有内标物的乙腈溶液来终止反应。所述反应混合物用作测定样品。此外，制备具有相同组成的校准曲线样品(0.01μM、0.1μM、1μM)。
(2)分析方法
对测定样品和校准样品进行离心，将上清液注入液相色谱仪-串联质谱仪中以测量反应体系中的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。通过利用阳离子检测的电喷雾电离(ESI)法以及使用设定前体和产物离子的选择性反应检测法进行电离。
(3)数据分析
关于测试化合物转化为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对0分钟和60分钟时的反应样品进行比较。
满足所有以下标准的被判定为“测试化合物转化为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷”。
-在使用人肝S9的反应体系中，在0分钟反应样品中没有观察到(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷形成，但在60分钟反应样品中观察到了。
-在使用缓冲液的反应体系中，在0分钟反应样品和60分钟反应样品中没有观察到(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷形成。
测试结果示于下表中。
形成的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的浓度(μM)是n＝2时的平均值。
[表17]
[工业可用性]
所述式[I]化合物在生理条件下化学或酶促转化为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，并且可用于治疗或预防中枢神经系统(CNS)障碍。

Claims (11)

1.一种由式[I]表示的化合物：
[化学式I]
其中
X是
1)-C(＝O)-O-，
2)-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-，
3)-C(＝O)-O-C(X11b)(X12b)-O-P(＝O)(-OR2b)-O-，
4)-C(＝O)-，
5)-C(＝O)-C(X11c)(X12c)-N(X13c)-C(＝O)-，
6)-C(X11d)(X12d)-O-C(＝O)-，
7)-C(X11e)(X12e)-N(X13e)-C(＝O)-，
8)-C(X11f)(X12f)-O-P(＝O)(-OR2f)-O-，
9)-C(X11g)(X12g)-O-P(＝O)(-OR2g)-O-C(X11h)(X12h)-O-C(＝O)-，或
10)-P(＝O)(-OR2i)-O-；
X11a、X11b、X11c、X11d、X11e、X11f、X11g、X11h、X12a、X12b、X12c、X12d、X12e、X12f、X12g和X12h独立地为H或任选取代的C1-C6烷基，或
X11a和X12a、X11b和X12b、X11c和X12c、X11d和X12d、X11e和X12e、X11f和X12f、X11g和X12g以及X11h和X12h各自可以与它们键合的碳原子一起形成C3-C6环烷烃环或3元至6元杂环烷烃环；
X13c和X13e独立地为H或任选取代的C1-C6烷基；
R、R2b、R2f、R2g和R2i独立地为
i)H,
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C18烯基，
iv)任选取代的C2-C18炔基，
v)任选取代的3元至15元烃环基团，或
vi)任选取代的3元至15元杂环基团，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中当R、R2b、R2f、R2g和R2i被取代时，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团独立地选自以下：
1)C1-C6烷基，
2)羟基C1-C6烷基，
3)任选取代的C3-C6环烷基，
4)-C(＝O)-O-R11a，
5)-O-C(＝O)-R11b，
6)-C(＝O)-N(R12a)-R13a，
7)-N(R12b)-C(＝O)-R13b，
8)-N(R12c)-C(＝O)-O-R20，
9)-SR14，
10)-OR15，
11)-N(R12d)-R16，
12)-S(＝O)(＝O)-OR17，
13)-O-P(＝O)(OR18)-OR19，
14)任选取代的6元至14元芳基，
15)任选取代的3元至15元杂环基团，
16)卤素，以及
17)氰基，
R11a、R11b、R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3元至15元烃环基团或任选取代的3元至15元杂环基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R、R2b、R2f、R2g和R2i独立地为
i)H，
ii)任选取代的C1-C18烷基，
iii)任选取代的C2-C6烯基，
iv)任选取代的C2-C6炔基，
v)任选取代的C3-C6环烷基，
vi)任选取代的6元至10元芳基，或
vii)任选取代的5元至10元杂环基团；
其中当R、R2b、R2f、R2g和R2i被取代时，各自任选地被1至3个相同或不同的基团取代，所述基团独立地选自以下：
1)C1-C6烷基，
2)羟基C1-C6烷基，
3)任选地被1至3个相同或不同的C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，
4)-C(＝O)-O-R11a，
5)-O-C(＝O)-R11b，
6)-C(＝O)-N(R12a)-R13a，
7)-N(R12b)-C(＝O)-R13b，
8)-N(R12c)-C(＝O)-O-R20，
9)-SR14，
10)-OR15，
11)-N(R12d)-R16，
12)-S(＝O)(＝O)-OR17，
13)-O-P(＝O)(OR18)-OR19，
14)任选取代的6元至10元芳基，其中所述任选取代的6元至10元芳基是任选地被选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代的6元至10元芳基，
15)任选取代的5元至10元杂环基团，其中所述任选取代的5元至10元杂环基团是任选地被选自C1-C6烷基和C1-C6酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代的5元至10元杂环基团，
16)卤素，以及
17)氰基，
R11a、R11b、R12a、R12b、R12c、R12d、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6元至10元芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，
其中所述任选取代的C1-C6烷基任选地被选自任选取代的苯基和氨基的1个或2个相同或不同的基团取代，
所述任选取代的6元至10元芳基任选地被选自羟基C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的1至3个相同或不同的基团取代，
所述任选取代的5元至10元杂芳基任选地被1至3个相同或不同的羟基C1-C6烷基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中X是
-C(＝O)-O-，
-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-，
-C(＝O)-，
-C(＝O)-C(X11c)(X12c)-N(X13c)-C(＝O)-，或
-P(＝O)(-OR2i)-O-；
X11a、X11c、X12a和X12c独立地为H或C1-C6烷基；
X13c是C1-C6烷基；
R和R2i独立地为任选取代的C1-C18烷基或任选取代的C3-C6环烷基，
其中当R和R2i被取代时，它们任选地被选自-C(＝O)-O-R11a、-NH-C(＝O)-O-R20、-NH-R16和任选取代的6元至10元芳基的1个或2个相同或不同的基团取代，其中所述任选取代的6元至10元芳基任选地被选自C1-C6烷基和C1-C6烷酰氧基的1至3个相同或不同的基团取代；
R11a是H或任选取代的C1-C6烷基，其中所述任选取代的C1-C6烷基任选地被苯基取代，所述苯基任选地被1至3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代；
R16是H或C1-C6烷基；
R20是C1-C6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中X是-C(＝O)-O-、-C(＝O)-O-C(X11a)(X12a)-O-C(＝O)-或-C(＝O)-；
X11a和X12a独立地为H或甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍。
9.一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求7所述的组合物在制备用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍的药物中的用途。
10.一种治疗中枢神经系统(CNS)障碍的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐或者根据权利要求7所述的组合物。
11.一种用于治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)障碍的药物，所述药物包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐。
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