CN112442106A - 一种多肽化合物的固体形式和在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种式(I)所示化合物的固体形式，包括无定型和晶型，及其用于药物组合物和在医药上的应用。

Description

一种多肽化合物的固体形式和在医药上的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种多肽化合物固体形式和在医药上的应用。

背景技术

阿片类药物用于疼痛的治疗已有数千年的历史，其主要通过与已知的三种经典阿片受体μ,δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是G蛋白偶联受体家族的一员,主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果。

此外常用的临床镇痛药物还包含其他μ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。

然而μ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用,例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等,这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、NSAIDs(非甾体抗炎药),由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外也有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，NSAIDs(非甾体抗炎药)导致各种胃肠道疾病。

随着现代社会生活工作压力的不断增大和老年社会的到来,以及阿片受体对于治疗不同类型的疼痛有着至关重要的作用,寻找具有高镇痛活性且低毒副作用的新型阿片药物具有重要的科学及社会意义。

研究发现通过使用κ阿片受体激动剂，可以将κ阿片受体作为干预的靶标以治疗疼痛和预防种类繁多的疾病和病况。如1993年Woold等在Anesthesia and Analgesia(1993，77,362-379)描述了将κ阿片受体激动剂用于治疗痛觉增敏在内的疼痛；1999年Wu等在Circulation Res(1999,84,1388-1395)提出将κ阿片受体激动剂作为预防和治疗心血管疾病的靶标；2003年Kaushik等在J.Postgraduate Medicine(2003，49(1),90-95)阐述了κ阿片受体激动剂的神经保护作用；2004年Potter等在.Pharmacol.Exp.Ther(2004，209,548-553)描述了κ阿片受体激动剂在眼部紊乱和眼部疼痛中的应用；2005年Wikstrom等在J.Am.Soc.Nephrol(2005,16，3742-3747.)描述了κ激动剂在治疗尿毒症和阿片引起的瘙痒的应用；2006年Bileviciute-Ljungar等在Rheumatology(2006,45，295-302)评估了κ阿片受体激动剂用于骨关节炎，类风湿性关节炎等炎性疾病的性质；2006年Lembo在Diges.Dis.(2006,24,91-98)中评估了κ阿片受体激动剂胃肠道疾病中的应用；2006年Jolivalt等在Diabetologia(2006,49(11)，2775-2785)描述了κ阿片受体激动剂阿西马朵林在啮齿动物糖尿病神经病变中的作用；2008年卡拉治疗学股份有限公司的Schteingart,Claudio,D等在WO2008057608A2中评估了κ阿片受体激动剂在内脏疼痛、pH敏感型伤害感受器活化的相关疼痛以及辣椒素引起的眼部疼痛中的作用。

WO2019015644公开了式(I)所示的一种结构新颖、生物活性好、镇痛效果佳的κ阿片受体激动剂，式(I)化合物结构所示如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种式(I)所示化合物的固体形式，包括无定型和晶型。

本发明提供一种式(I)所示的化合物无定型固体形式，

本发明提供一种式(I)所示的化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.8°±0.2°。

优选地，式(I)所示的化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图4所示。

本发明提供一种式(I)所示的化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.7°±0.2°、10.3°±0.2°、15.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.8°±0.2°。

优选地，式(I)所示的化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图7所示。

本发明提供一种式(I)所示的化合物的晶型III，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、5.9°±0.2°、6.3°±0.2°、7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°。

优选地，式(I)所示的化合物的晶型III，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图10所示。

本发明提供一种式(I)所示的化合物的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.9°±0.2°、6.9°±0.2°、7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、19.7°±0.2°。

优选地，式(I)所示的化合物的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图13所示。

本发明提供一种一种式(I)所示的化合物的晶型V，其使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图14所示。

本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的上述任一项式(I)所示的化合物的无定型、晶型I、II、III、IV和V，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明同时提供一种上述任一项式(I)所示的化合物的无定型、晶型I、II、III、IV和V或者包含上述药物组合物在制备用于κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物中的应用。

可以理解的是，差示扫描量热(DSC)领域中所熟知的，DSC曲线的熔融峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC图，具有与本发明附图中提供的DSC图实质上相同的性质，误差容限为±3℃。

本发明公开的X-射线粉末衍射或DSC图，与其实质上相同的也属于本发明的范围。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。

“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

可以理解的是，本发明描述的和保护的数值为近似值。数值内的变化可能归因于设备的校准、设备误差、晶体的纯度、晶体大小、样本大小以及其他因素。

附图说明

图1为化合物A无定型的X-射线粉末衍射图谱。

图2为化合物A无定型的差示扫描量热分析曲线图谱。

图3为化合物A无定型的热重分析图谱。

图4为化合物A晶型I的X-射线粉末衍射图谱。

图5为化合物A晶型I的差示扫描量热分析曲线图谱。

图6为化合物A晶型I的热重分析图谱。

图7为化合物A晶型II的X-射线粉末衍射图谱。

图8为化合物A晶型II的差示扫描量热分析曲线图谱。

图9为化合物A晶型II的热重分析图谱。

图10为化合物A晶型III的X-射线粉末衍射图谱。

图11为化合物A晶型III的差示扫描量热分析曲线图谱。

图12为化合物A晶型III的热重分析图谱。

图13为化合物A晶型IV的X-射线粉末衍射图谱。

图14为化合物A晶型V的X-射线粉末衍射图谱。

图15为化合物A晶型V的差示扫描量热分析曲线图谱。

图16为化合物A晶型V的热重分析图谱。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。

实施例1化合物A的制备

第一步：N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(1B)

氮气保护下，将1-(2，7-二氮杂螺[3.5]非-2-基)乙酮盐酸盐(6.9g,33.68mmol)加入到乙酸乙酯(200mL)中。冰浴冷却下至0℃，加入(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸(合成方法见WO2019015644，25.4g,33.68mmol)、三乙胺(5.2mL，40.42mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.91g,67.36mol)、1-羟基苯并三唑(5.46g,67.36mmol)，加完后室温搅拌反应1.5h。随后向反应液中加入1N盐酸水溶液(300mL)，搅拌后分液。有机相中加入饱和碳酸钠水溶液(300mL)，搅拌30分钟后分液。有机相用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯，白色泡状固体(30g，收率：99％)，直接用于下一步反应。

第二步：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(化合物A)

将N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(30g，0.033mol)溶解到二氯甲烷中(150mL)，降温至0℃，滴加入三氟乙酸(75mL)，加完自然升温至室温下反应，LC-MS监测反应结束后，不高于30℃下减压浓缩反应液。残留物通过制备液相分离纯化后(制备条件：仪器：Gilson GX-281；柱：Xbridge C18,150×30mm I.D.,5μm.；流动相：A for ACN and B for H2O；等度：A65％；流量：30mL/min；背压：1000PSI；柱温：30℃；波长：210nm；周期：18min；样品制备：化合物溶解于12mL甲醇中；注射：0.9mL/针)，冻干，将冻干产物通过离子交换树脂(水～3.3％氨水洗脱)，减压浓缩所接收到的洗脱溶液(水温60℃下减压浓缩至300mL)，进一步冻干得到(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(6.4g，产率27.9％)。

使用XRD、DSC和TGA分析，为化合物A无定型，见图1-3。

实施例2化合物A晶型I的制备

将化合物A(100mg)置于5mL玻璃瓶中，加入0.2mL四氢呋喃和2.0mL甲苯，室温晶浆7天，离心，固体室温干燥过夜得到化合物A晶型I。通过XRD、DSC和TGA表征化合物A晶型I，依次为图4-6。

实施例3化合物A晶型II的制备

取化合物A无定型样品(700mg)，加入0.8mL四氢呋喃和8.0mL甲苯室温晶浆7天，离心，固体室温真空干燥过夜，得到化合物A晶型I，再取化合物A晶型I置于70℃的鼓风烘箱中干燥24小时得到化合物A晶型II。通过XRD、DSC和TGA表征化合物A晶型II，依次为图7-9。

实施例4化合物A晶型III的制备

取化合物A无定型样品(100mg)，置于25℃/85％RH环境中敞口放置35天，样品油化，取出置室温固化得到化合物A晶型III。通过XRD、DSC和TGA表征化合物A晶型III，依次为图10-12。

实施例5化合物A晶型IV的制备

取化合物A无定型样品(100mg)，加入0.8mL水置于4℃晶浆7天，离心，得到化合物A晶型IV。通过XRD表征化合物A晶型IV，见图13。

实施例6化合物A晶型V的制备

取化合物A晶型IV样品于室温真空干燥过夜得到化合物A晶型V。通过XRD、DSC和TGA表征化合物A晶型V，依次为图14-16。

Claims (15)

1.一种式(I)所示的化合物无定型固体形式，

2.一种式(I)所示的化合物的晶型I，其特征在于使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.8°±0.2°。

3.根据权利要求2所述的晶型I，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图4所示。

4.一种式(I)所示的化合物的晶型II，其特征在于使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.7°±0.2°、10.3°±0.2°、15.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.8°±0.2°。

5.根据权利要求4所述的晶型II，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图7所示。

6.一种式(I)所示的化合物的晶型III，其特征在于使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、5.9°±0.2°、6.3°±0.2°、7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°。

7.根据权利要求6所述的晶型III，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图10所示。

8.一种式(I)所示的化合物的晶型IV，其特征在于使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.9°±0.2°、6.9°±0.2°、7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、19.7°±0.2°。

9.根据权利要求8所述的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图13所示。

10.一种式(I)所示的化合物的晶型V，其特征在于使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图14所示。

11.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1～10中任一项式(I)所示的化合物的无定型、晶型I、II、III、IV和V，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

12.权利要求1～10中任一项式(I)所示的化合物的无定型、晶型I、II、III、IV和V，或权利要求11所述的药物组合物在制备用于κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物中的应用。

13.根据权利要求12所述的应用，所述κ阿片样物质受体相关的疾病或病况选自下组，其构成为：疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。

14.根据权利要求13所述的应用，所述κ阿片样物质受体相关的疾病或病况选自下组，其构成为：所述疼痛选自下组，其构成为：神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。

15.根据权利要求13所述的应用，所述疼痛选自下组，其构成为：关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、消化不良、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛和GI紊乱相关的疼痛。

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