JP2020510684A - Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 - Google Patents
Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020510684A JP2020510684A JP2019548964A JP2019548964A JP2020510684A JP 2020510684 A JP2020510684 A JP 2020510684A JP 2019548964 A JP2019548964 A JP 2019548964A JP 2019548964 A JP2019548964 A JP 2019548964A JP 2020510684 A JP2020510684 A JP 2020510684A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- heteroaryl
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
(式中、
Aは、N又はC−R6を表し、
Bは、N又はC−R7を表し、
Dは、N又はC−R8を表し、
−X−Q−は、−O−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(=CH−CN)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(Rg)−、−N(Rf)−CO−、−CO−N(Rf)−、−N(Rf)−SO2−、−SO2−N(Rf)−、−S(O)(NRf)−、−N(Rf)−C(S)−、−N=S(O)(CH3)−、−O−C(=CH2)−又は−S(=N−CN)−を表すか、又は−X−Q−は、−CH2−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S−CH2−、−SO−CH2−、−SO2−CH2−、−CH2−S−、−CH2−SO−、−CH2−SO2−、−N(Rg)−CH2−、−CH2−N(Rg)−、−S(O)(NRf)−CH2−又は−CH2−S(O)(NRf)−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Zは、メチレンを表し、
Eは、式(Ea)、(Eb)及び(Ec):
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク(*)は、分子の残りへのEの結合部位を表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−SO2NRbRc、又は−S(O)(N−Rb)Reを表すか、又はR1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−アリール−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ORaを表すか、又はR2は、C1〜6アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R3及びR4は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は1つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを独立して表し、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ORa又はC1〜6アルキルスルホニルを表すか、又はR5は、C1〜6アルキルを表し、この基は、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシを独立して表し、
R12は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Rb及びRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル、ホモピペラジン−1−イル、(イミノ)(オキソ)チアジナン−4−イル、(オキソ)チアジナン−4−イル及び(ジオキソ)−チアジナン−4−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは、水素を表すか、又はRdは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rfは、水素を表すか、又はRfは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rgは、水素、−SO2Ra、−CORd又は−CO2Rdを表すか、又はRgは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)
を提供する。
(式中、A、B、D、−X−Q−、Z、E、R5及びR12は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、B、D、−X−Q−、Z、R1、R2、R3、R4、R5及びR12は、上で定義されている通りである)
を含む。
(式中、R1、R5、R6、R7、R8及びRfは、上で定義されている通りである)
によって表される。
(式中、
Wは、N、CH又はCFを表し、
R9は、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル又はアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R10は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R5、R6、R7、R8及びRfは、上で定義されている通りである)
によって表される。
(式中、
R11は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)又は(g)の基:
を表し、
式中、アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合部位を表し、
Uは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NRb)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、テトラゾリル(C1〜6)アルキル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、(C1〜6)アルキルスルホニルアミノカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、(C1〜6)アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R35は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R36及びR37は、独立して、C1〜6アルキルを表すか、又は
R36及びR37は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキルを表し、
W、R5、R6、R7、R8、R10、Rb及びRfは、上で定義されている通りである)
によって表される。
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8及びRfは、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、W、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びRfは、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、W、R2、R5、R6、R7、R8、R10、R11及びRfは、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
X1は、ヒドロキシ、−SH、−CH2OH、−CO2H、−NHRf、−NHRg、−C(O)−NHRf、Y又は−CH2−Yを表し、
Q1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−SRi、−CO2H、−CH2−Y、−CO−Rj又は−CH(OH)CF3を表し、
Yは、好適な脱離基を表し、
Riは、水素、メチル、−CH2CO2CH2CH3又は−(CH2)2CO2CH2CH(CH2CH3)[(CH2)3CH3]を表し、
Rjは、水素又はメチルを表し、
A、B、D、Z、E、R5、R12、Rf及びRgは、上で定義されている通りである)
の分子内環化を含む方法により、調製することができる。
(式中、A、B、D、Z、R1、R2、R3、R4、R5及びQ1は、上で定義されている通りである)
の分子内環化及び脱シリル化を含む方法によって調製することができる。
(式中、Q2は、−C(O)−Hを表し、A、B、D、Z、R1、R2、R3、R4、R5及びQ1は、上で定義されている通りである)
をヨウ化亜鉛及びトリメチルシリルシアニドと反応させることによって、調製することができる。
(式中、A、B、D、Z、R1、R2、R3、R4、R5、Q1及びQ2は、上で定義されている通りであり、L1は、好適な脱離基を表す)
と反応させることにより得ることができる。
(式中、A、B、D、Z、R1、R2、R3、R4、R5及びQ1は、上で定義されている通りである)
の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含む方法によって調製することができる。
(式中、A、B、D、Z、R1、R2、R3、R4、R5及びQ1は、上で定義されている通りであり、Q3は、−CH=CH2を表す)
から始めて、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程:
(i)4−メチルモルホリンN−オキシドの存在下、中間体(Va−1)又は(Va−2)を四酸化オスミウムと反応させて、式(Va−1)又は(Va−2)の対応する中間体(式中、Q3は、−CH(OH)CH2OHを表す)を得ること、
(ii)これにより得られた化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて、式(Va−1)又は(Va−2)の対応する中間体(式中、Q3は、−CH=Oを表す)を得ること、
(iii)これにより得られた化合物を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下で、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと反応させて、式(Va−1)又は(Va−2)の対応する中間体(式中、Q3は、−CH=N−S(=O)−C(CH3)3を表す)を得ること、及び
(iv)これにより得られた化合物を、スカンジウムトリフラートの存在下、トリメチルシリルシアニド又はシアン化ナトリウムと反応させること
を含む。
(i)好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下で、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドにより処理して、式(V−1)又は(V−2)の対応する中間体(式中、Q2は、−CH=N−S(=O)−C(CH3)3を表す)を得ること、及び
(ii)これにより得られた化合物を、スカンジウムトリフラートの存在下、トリメチルシリルシアニド又はシアン化ナトリウムと反応させること
を含む2工程法によって、上で定義されている通り、それぞれ、式(V−1)又は(V−2)の対応する化合物から調製することができる。
(式中、A、B、D、Z、R5、Q1及びQ3は、上で定義した通りである)
と反応させることにより調製することができる。
(i)強酸、例えば塩酸などの無機酸、続いて、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理して、脱スルフィニル化、及びシアノ基のカルボン酸(−CO2H)基への変換を行うこと、
(ii)これにより得られた化合物を、酸、例えば硫酸などの無機酸の存在下、通常、高温で、低級アルカノール、例えばメタノールで処理することによりエステル化すること、
(iii)これにより得られた化合物中のニトロ基を、好適な溶媒、例えば、メタノールなどの低級アルカノール中、通常、高温で、還元剤、例えば塩化スズ(II)で処理することにより還元すること、並びに
(iv)これにより得られた化合物を、強塩基、例えばナトリウムtert−ブトキシドで処理することにより鹸化及び分子内環化すること
を含む方法によって、上で定義されている、それぞれ、式(IVa−1)又は(IVa−2)の対応する中間体から調製することができる。
(式中、A、B、D、Z、E、R5及びQ1は上で定義されている通りである)から調製することができる。
(i)式(IIIA)の中間体を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、チタン(IV)イソプロポキシドの存在下、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと反応させること、
(ii)適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、メチルマグネシウムブロミドの溶液を添加すること、及び
(iii)適切な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、強酸、例えば塩酸による処理により、tert−ブチルスルフィニル部分を除去すること
を利用して、式(IIIA)の中間体から調製することができる。
(式中、Q4は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、A、B、D、Z、R1、R2、R3、R5、Rh及びQ1は、上で定義されている通りである)の分子内環化により、調製することができる。
(式中、A、B、D、Z、R1、R2、R3、R5、Rh、Q1及びQ4は、上で定義されている通りであり、L2は、好適な脱離基を表す)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、A、B、D、R1、R2、R3、R5、Rh及びQ1は、上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
化合物(A)の調製
1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール(以後、「化合物(A)」と呼ぶ)は、WO2013/186229の例499において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogen、カタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解して、鮮黄色溶液を得た。上記の2つの溶液を、混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、20μLの一定分量を抜き取り、1200RR−6140LC−MSシステムでLC−MS分析を行うため、AcOH:H2Oの80:20混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間1.42分及び1.50分という2つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、5−及び6−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)+=860.8amuであった。保持時間2.21分のさらなるピークが、化合物(A)に対応する、(M+H)+=502.8amuの質量を有していた。未反応5(−6)カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、3つのシグナルに関して、22.0%、39.6%及び31.4%であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体に61.6%変換されていることを示した。さらに、20μLの一定分量を、数時間後、次いで一晩撹拌した後に抽出し、LC−MS分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、79.8%及び88.6%と求まった。混合物をUV指向型分取HPLCシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取HPLC精製について、総収率53%に相当する0.027mmolの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体(23.3mg)が回収された。
化合物は、20mM Tris、150mM NaCl、0.05%Tween20中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で60分間、TNFαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で20時間さらにインキュベートすることにより、5%DMSOの最終アッセイ濃度において、25μMから始めた10の濃度で試験する。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、25μLの全アッセイ体積中で、それぞれ10nM及び10nMとする。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー(例えば、Analyst HTプレートリーダー;又はEnvisionプレートリーダー)で読み取る。IC50値は、ActivityBaseにおけるXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出する。
TNFα誘発性NF−κΒ活性化の阻害
TNFαによるHEK−293細胞の刺激により、NF−κΒ経路が活性化する。TNFα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合するIFNβ最小プロモーターの制御下で、SEAP(分泌型アルカリホスファターゼ)を発現する、安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαの場合、EC50が0.5ng/mLである。化合物は、10mM DMSO保存溶液(最終アッセイ濃度は0.3%DMSO)から希釈し、10点の3倍段階希釈曲線(例えば、30,000nMから2nMの最終濃度)を作製した。希釈化合物は、384ウェルのマイクロタイタープレートに添加する60分前に、TNFαと予めインキュベートし、18時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終TNFα濃度は0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色定量用基質、例えば、QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出培地(InvivoGen)を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、DMSO対照と最大阻害(過剰な対照化合物による)との間で算出し、IC50値は、ActivityBaseにおいてXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
DCM:ジクロロメタン EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド THF:テトラヒドロフラン
MTBE: tert−ブチルメチルエーテル DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
デス−マーチンペルヨージナン:1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾジヨードキソール−3−(1H)−オン
COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート
h:時間 r.t.:室温
M:質量 RT:保持時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
NMRスペクトルはすべて、300MHz、400MHz又は500MHzで得た。
方法1
Agilent Technologies 1260Infinity
構成部分 モデル
LC/MSD G6130B
脱ガス装置 G4225A
バイナリーポンプ G1312B
HiP ALS(オートサンプラー) G1367E
バルブドライブ G1170A
TCC G1316A
DAD VL G1315D
インターフェース 5900E
Agilent1260バイナリーポンプ:G1312B、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom。DAD:Agilent G1315D、220〜320nm。MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、ポジティブ/ネガティブ100〜800、ELSD Alltech3300。
Agilent Technologies 1260Infinity
構成部分 モデル
脱ガス装置 G4225A
バイナリーポンプ G1312B
サンプラー、1260HipALS G1367E
カラムコンパートメント G1316A
DAD G1315C
MSD G6130B
バルブ G1170A
Agilent1260バイナリーポンプ:G1312B、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom。DAD:Agilent G1315C、220〜320nm。MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、ポジティブ/ネガティブ100〜800。
Agilent Technologies1260 Infinity
構成部分 モデル
LC/MSD G6130B
脱ガス装置 G4225A
バイナリーポンプ G1312B
HiP ALS(オートサンプラー) G1367E
バルブドライブ G1170A
TCC G1316A
DAD VL G1315D
インターフェース 5900E
Agilent1260バイナリーポンプ:G1312B、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom。DAD:Agilent G1315D、220〜320nm。MSD:AgilentLC/MSD G6130B ESI、ポジティブ/ネガティブ100〜800、ELSD Alltech3300。
カラム:X−Bridge C18 Waters 2.1x20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中、10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:ポンプ1の流速:1mL/分;ポンプ2の流速:0.5mL/分
ポンプ1: ポンプ2:
時間 A% B% 時間 A% B%
0.00 95.10 4.90 0.10 5.00 95.00
4.00 5.00 95.00 1.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00 1.10 95.00 5.00
5.10 95.10 4.90
カラム:X−Bridge C18 Waters 2.1x20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中、10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:ポンプ1の流速:1mL/分;ポンプの流速2:0.5mL/分
ポンプ1: ポンプ2:
時間 A% B% 時間 A% B%
0.00 95.00 5.00 0.10 5.00 95.00
4.00 5.00 95.00 1.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00 1.10 95.00 5.00
5.10 95.00 5.00
Agilent Technologies1260Infinity
構成部分 モデル
LC/MSD G6130B
脱ガス装置 G4225A
バイナリーポンプ G1312B
HiP ALS(オートサンプラー) G1367E
バルブドライブ G1170A
TCC G1316A
DAD VL G1315D
インターフェース 5900E
Agilent1260バイナリーポンプ:G1312B、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom。DAD:Agilent G1315D、220〜320nm。MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、ポジティブ/ネガティブ100〜800、ELSD Alltech3300。
カラム:Kinetex Core−Shell C18、50x2.1mm、5μmカラム、Phenomenex「Security Guard」カラムにより保護
移動相A:水中、0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中、0.1%ギ酸
勾配プログラム:流速1.2mL/分
カラム温度:40℃
時間 A% B%
0.00 95 5
1.20 0 100
1.30 0 100
1.31 95 5
カラム:Phenomenex Gemini−NX C18、2.0mmx50mm、3μmカラム
移動相A:2mMの炭酸水素アンモニウム、pH10
移動相B:アセトニトリル
勾配プログラム:流速1.0mL/分
カラム温度:40℃
時間 A% B%
0.00 99 1
1.80 0 100
2.10 0 100
2.30 99 1
3.50 99 1
方法9
Agilent Technologies
構成部分 モデル
5973MSD G2577A
オートサンプラー G2614A
7683Bインジェクタ G2913A
6890N GCシステム G1530N
(S)−N−{1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ブタ−3−エン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
WO2016/050975、中間体83に従い調製した。
(1R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ブタ−3−エン−1−アミン
中間体1(95.5:4.5(S):(R)混合物、d.e.91%、19.5g、49.2mmol)のMeOH(30mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、1,4−ジオキサン中の4M塩化水素(40mL)を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで、3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を、1M塩酸水溶液(100mL)に溶解し、ジエチルエーテル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸水溶液(25mL)で洗浄した。合わせた酸性の水層を炭酸カリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(25mL)で洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣(14.8g、95%純粋)を2−プロパノール(65mL)に溶解し、(S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸(7.30g、48.0mmol)を添加した。得られた濃厚な懸濁液をn−ヘプタン(65mL)で希釈し、温めて還流し、次いで、室温に冷却し、週末にかけて結晶化させた。結晶を濾過により採集し、ヘプタン及び2−プロパノール(1:1)の混合物で3回、洗浄し、次いで、フィルター上、空気下で乾燥した。結晶をDCM(75mL)と2M NaOH水溶液(75mL)との間で分配した。水層を分離し、DCM(25mL)で抽出した。合わせた有機層を2M NaOH水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(11.0g、77%)を無色油状物として得た。
N−{(1R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ブタ−3−エン−1−イル}−6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン
窒素雰囲気下、中間体2(10.9g、37.3mmol)、2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(7.20g、37.3mmol)及びトリエチルアミン(5.98mL、42.9mmol)からなる混合物をDCM(50mL)に溶解し、週末にかけて撹拌した。反応混合物をDCM及び1M塩酸水溶液で希釈した。層を分離し、水相をDCMで3回、抽出した。合わせた有機層を1M塩酸水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン中、5〜20%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(15.7g、94%)を黄色油状物として得た。
(4R)−4−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]−ブタン−1,2−ジオール
中間体3(15.4g、34.3mmol)のTHF(340mL)溶液に、0℃で、4−メチルモルホリン−4−オキシド(水中、50重量%、14.2mL、68.7mmol)、続いて四酸化オスミウム(水中、4重量%、6.29mL、1.03mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcにより3回、抽出した。合わせた有機層を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(17.1g)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]−プロパナール
0℃に冷却したTHF(170mL)及び水(60mL)の混合物中の中間体4の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.67g、17.2mmol)を添加した。反応混合物を室温に温めた。1時後、2回目分の過ヨウ素酸ナトリウム(3.67g、17.2mmol)を添加した。さらに2時間後、3回目分の過ヨウ素酸ナトリウム(7.34g、34.3mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン中、5〜50%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(11.4g、77%)を黄色固体として得た。
(R)−N−{(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)−アミノ]プロピリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
中間体5(10.1g、22.4mmol)及び(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(2.82g、23.3mmol)のDCM(90mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、チタン(IV)エトキシド(85%純粋、12.07mL、48.6mmol)を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル(100mL)に懸濁し、次いで、水(1.35mL、74.7mmol)を添加した。数分間撹拌した後、混合物を濾過し、アセトニトリル、続いてDCMで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン中、50%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(10.9g、88%)を黄色泡状物として得た。
(R)−N−{(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)−アミノ]−1−シアノプロピル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
中間体6(10.9g、19.7mmol)を、DCMから2回、共蒸発させた。残渣をDCM(79mL)に溶解し、スカンジウムトリフラート(1.94g、3.94mmol)を添加した。反応混合物を密封し、トリメチルシリルシアニド(5.42mL、43.3mmol)を添加した。混合物を3日間撹拌し、次いで、真空で濃縮(水性次亜塩素酸ナトリウム/NaOH補足剤を使用して、いかなる濃縮トリメチル−シリルシアニドも中和した)し、DCMから2回、共蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、30〜100%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(立体異性体の約4:1混合物)(9.66g)を黄色泡状物として得た。
tert−ブチル{(6R,8R)−8−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}カルバマート
中間体7(10.4g、16.6mmol)のEtOAc(100mL)溶液に、窒素雰囲気下、臭化亜鉛(1.53g、6.79mmol)及び白金(活性炭担持10重量%、1.62g、0.83mmol)を添加した。反応混合物に水素を勢いよく流し、水素雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物に窒素を勢いよく流し、珪藻土上で濾過し、EtOAcですすいだ。合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、暗色固体(立体異性体の混合物)得、これをさらに精製することなく利用した。
2−{(6R,8R)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−8−イル}−3−(ジフルオロメトキシ)安息香酸
ガラス製オートクレーブ中で、中間体8(1.50g、2.83mmol)及び炭酸カリウム(0.587g、4.25mmol)をDMSO(56mL)及び水(255μL、14.16mmol)の混合物に溶解した。混合物に10分間、アルゴンを通気し、次いで、1,4−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ブタン−塩化パラジウム(II)(0.171g、0.283mmol)を添加し、オートクレーブを閉じた。容器を一酸化炭素(2bar)で加圧し、100℃の油浴に入れた。2時間後、オートクレーブを室温に冷却し、窒素を勢いよく流した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、次いで、懸濁液を珪藻土の層に通して濾過し、水ですすいだ。合わせた濾液をクエン酸水溶液(1M、約25mL)で酸性にし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで2回、洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル(10mL)で粉末にし、濾過した。固体をさらなるアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、次いで、粗残渣をC−18シリカ上の逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(水中20〜100%のアセトニトリル[それぞれ、0.1%(v/v)ギ酸を含有]による勾配溶出)により精製して、表題化合物(426mg、30%)を白色固体として得た。
酸性プロトンは、14.7ppmにおいて、非常にブロードなシングレットとして検出された。
(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]−イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
中間体9(400mg、0.808mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸(4mL、16mmol)を添加した。4時間後、反応混合物を真空で濃縮して、2−[(6R,8R)−6−アミノ−2−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−8−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)安息香酸塩酸塩(1:1)を得、これをさらに精製することなく利用した。
(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド−[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
中間体10(275mg、0.73mmol)のDMF(3.3mL)溶液に、0℃で窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中の60重量%分散物、47mg、1.18mmol)を少量ずつ添加した。15分間撹拌した後、ヨードメタン(82μL、1.32mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。3時間の撹拌後、追加のヨードメタン(82μL、0.32mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%分散物、10mg、0.25mmol)を添加し、撹拌を2時間継続した。反応混合物をブラインの添加によりクエンチし、次いで、水で希釈し、EtOAcで2回、抽出した。合わせた有機相をブラインで3回、洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(195mg、61%)を得た。
4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール
EP−A−2818472の段落[0127]に報告されている手順に従い調製した。
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン
EP−A−2818472、段落[0128]に報告されている手順に従い中間体12から調製した。
(S)−N−{(E/Z)−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
10〜20℃のTHF(133.5kg)の撹拌溶液に、10〜20℃で2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(30kg、119.5mol)を添加した。10〜35℃で、(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(15.9kg、131.46mol)を添加し、続いてチタン(IV)エトキシド(40.89kg、179.27mol)をゆっくりと添加した。反応混合物を30〜40℃で18時間撹拌した。水(42.9kg)及びEtOAc(270.6kg)、続いてcelatom(9.0kg)を添加した。フィルターケーキ及び濾液を得、フィルターケーキをEtOAc(2×405.9kg)で洗浄した。濾液を合わせ、次いで、水(128.7kg)及びブライン(128.7kg)で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物(40.5kg、96%)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
エチル3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−{[(S)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}−プロパノアート
THF(324.4kg)の撹拌溶液に、15〜20℃で亜鉛(52.33kg、800.37mmol)及び塩化銅(I)(16.98kg、171.51mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、60〜70℃に温め、1〜2時間撹拌した。窒素下、反応混合物を20〜30℃に冷却し、20〜30℃で、2〜4時間以内に2−ブロモ酢酸エチル(47.74kg、285.85mol)を添加した。反応混合物を窒素下、50〜60℃で1〜2時間撹拌し、次いで、0〜10℃に冷却した。THF(36.05kg)中の中間体14(40.5kg、114.33mol)を窒素下、0〜10℃で添加した。反応混合物を20〜30℃に温め、次いで、窒素下、20〜30℃で1〜2時間撹拌した。反応混合物に、MTBE(179.82kg)及び水(243kg)中のクエン酸(40.5kg)溶液を添加した。層を分離し、水層をMTBE(179.82kg)で抽出した。有機層を合わせ、次いで、水(101.25kg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(243kg)及びブライン(101.25kg)で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物(47.0kg、93%)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
エチル3−アミノ−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノアート
15〜20℃のEtOAc(42.39kg)中の中間体15(47.0kg、106.26mol)の撹拌溶液に、15〜25℃で4M塩酸/EtOAc(100kg)を添加した。混合物を20℃で1時間、窒素下で撹拌し、次いで、水(117.5kg)を添加し、水層を分離した。有機層を水(4×117.5kg)でさらに抽出し、水層を炭酸ナトリウム(47.0kg)でpH8〜9に調節した。水層をEtOAc(2×254.36kg)で抽出し、次いで、有機層を合わせ、ブライン(117.5kg)で洗浄し、分離し、真空で濃縮して、表題化合物(34kg、95%)を褐色油状物として得た。
エチル(3R)−3−アミノ−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノアート
15〜20℃のMTBE(150.96kg)に中間体16(34kg、100.50mol)を添加し、得られた溶液を窒素下、50〜60℃に温めた。混合物に、(S)−マンデル酸(15.3kg、100.55mol)を小分けにして添加した。混合物を1〜2時間撹拌し、次いで、10〜20℃に冷却した。フィルターケーキ及び濾液を分離した。フィルターケーキに15〜20℃でMTBE(62.9kg)を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキに水(340kg)を添加し、炭酸水素ナトリウム(34kg)で水層をpH8〜9に調節した。水層をEtOAc(2×184kg)で抽出し、次いで、有機層を合わせ、ブライン(68kg)で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物(22.0kg、65%)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
エチル(3R)−3−アミノ−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノアート塩酸塩(1:1)
15〜20℃のMTBE(8.14kg)に、MTBE中の3M塩酸(18.6kg)を15〜25℃で添加した。溶液に中間体17(11kg)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。フィルターケーキ及び濾液を分離し、フィルターケーキにMTBE(16.28kg)を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで濾過して、表題化合物(11.35kg、93%)を白色固体として得た。
エチル(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−アミノ]プロパノアート
中間体13(100g、518mmol)及びトリエチルアミン(216mL、1.56mol)のTHF(1L)溶液に、0℃において、中間体18(204g、544mmol)を小分けにして添加した。添加が終了した後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン(36mL、259mmol)を添加し、撹拌をさらに1日、継続し、次いで、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc及び水で希釈し、次いで、層を分離した。水層をEtOAcで2回、抽出した。合わせた有機層を水で2回、洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、1M硫酸水素カリウム水溶液で3回、続いて水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、次いで、真空で濃縮して、表題化合物(222g、87%)を褐色油状物として得た。
(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]−プロパン−1−オール
中間体19(100g、202mmol)のTHF(1L)溶液に、内温を3℃未満に維持しながら、アルゴン雰囲気下、0℃で、2時間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、425mL、425mmol)を滴下添加した。1時間後、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、40mL、40mmol)を添加し、撹拌を15分間、継続した。反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物(293g、910mmol)に注ぎ入れ、濃厚なスラリーが形成されるまで、5分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、30分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物(89.3g、87%)を粘ちょうな褐色油状物として得、これを静置すると固化した。
(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]−プロパナール
0℃で、中間体20(166g、366mmol)のDCM(1.5L)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(171g、403mmol)を添加した。混合物を室温に温め、次いで、1時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%、1.5L)を添加し、混合物を3時間撹拌した。有機層を分離し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、一晩撹拌した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)及び水で洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(165g、100%)を粘ちょうな褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
(R)−N−{(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−アミノ]プロピリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
中間体21(165g、366mmol)及び(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(53.3g、439mmol)のDCM(1L)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(216mL、732mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。水(26mL、1.47mol)及びアセトニトリル(1L)を添加した。残渣を20分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過した(真空は適用しなかった)。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中、0〜3%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(127g、62%)を黄色泡状物として得た。
(R)−N−{(1R,3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]−1−シアノプロピル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
中間体22(55g、99mmol)のDCM(550mL)溶液に、スカンジウムトリフラート(3.85g、19.9mmol)を添加した。反応混合物を密封し、トリメチルシリルシアニド(25mL、200mmol)を添加した。混合物を7日間撹拌し、次いで、真空で濃縮(水性次亜塩素酸ナトリウム/NaOH補足剤混合物を使用して、いかなる濃縮トリメチルシリルシアニドも中和した)した。残渣をDCMに溶解し、2M NaOH水溶液(2回)、水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(50.3g、87%)を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
メチル(2R,4R)−2−アミノ−4−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[(2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン−4−イル)アミノ]ブタノアート
中間体23(56.9g、98mmol)に、0℃で35%塩酸(100mL、3.24mol)を添加した。30分後、冷却浴を取り外した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、氷/水浴中で冷却した。反応混合物が塩基性になるまで、NaOH水溶液(3M)を注意深く添加した。反応混合物をDCM及びMeOHの9:1混合物(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濾過し、真空で濃縮して、黄色泡状物を得、これをさらに精製することなく利用した。
メチル(2R,4R)−2−アミノ−4−[(5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−4−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ブタノアート
中間体24(24.3g、44.3mmol)のMeOH(500mL)溶液に、塩化スズ(II)(21.0g、111mmol)を添加した。得られた懸濁液を60℃に温め、3.5時間撹拌した。追加の塩化スズ(II)(5g、26.4mmol)を添加し、撹拌をさらに2時間、継続し、次いで、反応混合物を室温に冷却した。フッ化カリウム水溶液(10%、150mL)を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、珪藻土のプラグ上で濾過し、DCMですすいだ。合わせた濾液を分離し、水相をDCM(3×400mL)で抽出した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、次いで、塩化ナトリウムで飽和させて、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中、5%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(15g、71%)を明泡状物として得た。
tert−ブチル{(6R,8R)−6−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−8−イル}カルバマート
中間体25(14.9g、31.1mmol)をトルエンから2回、共蒸発させ、次いで、窒素雰囲気下、トルエン(250mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、ナトリウムtert−ブトキシド(4.48g、46.6mmol)を1回で添加した。1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。抽出中に、形成した固体をMeOHの添加により溶解した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濾過し、真空で濃縮して、褐色固体(10.7g)を得、これをさらに精製することなく利用した。
2−{(6R,8R)−8−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1’,2’:1,2]−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−3−(ジフルオロメトキシ)安息香酸
ガラス製オートクレーブ中で、中間体26(1.5g、2.83mmol)及び炭酸カリウム(0.626g、4.53mmol)をDMSO(15mL)及び水(500μL)の混合物に溶解した。混合物に5分間、アルゴンを通気した。1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタン−塩化パラジウム(II)(0.085g、0.142mmol)を添加し、オートクレーブを閉じた。容器を一酸化炭素(2bar)で加圧し、80℃の油浴に入れた。3.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、窒素を勢いよく流し、水(40mL)で希釈した。得られた懸濁液を珪藻土のプラグ上で濾過し、フィルターを水で数回、すすいだ。合わせた濾液を、pH約5になるまで1Mクエン酸水溶液で酸性にし、次いで、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(アトロプ異性体の約7:3混合物)(910mg、65%)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。分析試料は、分取逆相クロマトグラフィー(Reveleris Prep;カラム::Phenomenex Luna C18、150x25mm、10μ;流量:40mL/分;勾配:t0=5%B、t1min=5%B、t16min=40%B、t17min=100%B、t22min=100%B;溶離液A:水中の0.1%(v/v)ギ酸;溶離液B:アセトニトリル中の0.1%(v/v)ギ酸)後に得た。
2−[(6R,8R)−8−アミノ−3−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)安息香酸塩酸塩(1:1)
中間体27(2.80g、5.66mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸(20mL、80.0mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮し、ジエチルエーテルで2回、共蒸発させて、表題化合物(2.44g、100%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく利用した。
(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,4’:4,5]−イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
粗製中間体28(2.44g、5.66mmol)及びN−メチルモルホリン(3.11mL、28.3mmol)のDMF(30mL)溶液に、COMU(2.67g、6.23mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで2回、洗浄して乾燥(Na2SO4)し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中、4〜6%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(640mg、30%)を白色固体として得た。
(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド−[3’,4’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
DMF(7mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物、47.8mg、1.194mmol)の懸濁液に、1回で、中間体29(300mg、0.796mmol)を添加した。15分間撹拌した後、ヨードメタン(0.10mL、1.593mmol)を添加した。反応混合物を45分間撹拌し、次いで、水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで2回、洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中、2〜5%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(230mg、74%)を白色固体として得た。
(R)−N−シクロブチリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
シクロブタノン(50g、713mmol)及び(R)−(+)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(82g、679mmol)のTHF(1.36L)溶液に、窒素雰囲気下、チタン(IV)エトキシド(215mL、1.02mol)を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をEtOAc(1L)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5L)を添加した。得られた濃厚な懸濁液を珪藻土上で濾過し、EtOAc(1L)で洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン中、25〜35%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(83.5g、71%)を粘ちょうな黄色固体として得た。
(R)−N−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(129g、452mmol)のDCM(3.0L)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、15分間かけて、n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M、182mL、455mmol)を滴下添加した。20分後、中間体31(77.5g、447mmol)のDCM(300mL)溶液を、30分間かけて滴下添加した。反応混合物を−78℃で撹拌し、一晩かけて−20℃に徐々に温め、次いで、氷/水混合物(1L)に注ぎ入れた。層を分離し、水相をDCM(2×1L)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン中、15〜60%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(39g、26%)を黄色油状物として得た。
(R)−N−(1−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}−シクロブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1,4−ジオキサン(5mL)中の中間体32(222mg、0.667mmol)、酢酸カリウム(149mg、1.516mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(185mg、0.728mmol)の混合物に、アルゴンを通気した。2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピルビフェニル(28.9mg、0.061mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(27.8mg、0.030mmol)を添加した後、反応バイアルを閉じた。反応混合物を110℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水(1.25mL)、中間体11(237mg、0.606mmol)及びリン酸カリウム(193mg、0.910mmol)を添加した。混合物に10分間、アルゴンを通気し、次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(22.2mg、0.030mmol)を添加した。反応混合物を閉じ、110℃で1時間撹拌した後、さらなる[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(22.2mg、0.030mmol)を添加した。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、水及びEtOAcで希釈した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(300mg、81%)をベージュ色固体として得た。
(R)−N−(1−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}−シクロブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1,4−ジオキサン(4mL)中の中間体32(145mg、0.435mmol)、酢酸カリウム(107mg、1.088mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(133mg、0.522mmol)の混合物に、10分間、アルゴンを通気した。2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(20.7mg、0.044mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(19.9mg、0.022mmol)を添加した後、反応バイアルを閉じた。反応混合物を110℃で90分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水(1mL)、中間体30(170mg、0.435mmol)及びリン酸カリウム(139mg、0.653mmol)を添加した。混合物に10分間、アルゴンを通気し、次いで、[1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15.9mg、0.022mmol)を添加した。反応混合物を密封し、110℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中、0〜5%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(174mg、66%)をオフホワイトの固体として得た。
3,3−ジメトキシシクロブタンカルボン酸メチル
3−オキソシクロブタンカルボン酸メチル(45g、394mmol)、オルトギ酸トリメチル(259mL、2.37mol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(7.50g、39.4mmol)をMeOH(500mL)中で合わせた。溶液を撹拌しながら、2時間加熱して還流し、次いで、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(500mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。水相をジエチルエーテル(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(74.4g)を得た。
3,3−ジメトキシ−1−メチルシクロブタンカルボン酸メチル
冷却したジイソプロピルアミン(56mL、398mmol)のTHF(1L)溶液に、−78℃でヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.5M、133mL、332mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌した後、THF(50mL)中の中間体35(68g、332mmol)を滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、ヨードメタン(41mL、664mmol)を滴下添加し、これにより、内温が−60℃に上昇した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣(64.7g)をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、10〜40%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(52.5g)を得た。
(3,3−ジメトキシ−1−メチルシクロブチル)メタノール
氷浴中で冷却した中間体36(42g、224mmol)のTHF(800mL)溶液に、THF中の2.4M水素化アルミニウムリチウム溶液(94mL、235mmol)を添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌した。水(8mL)、続いて10%水酸化ナトリウム水溶液(8mL)を滴下添加した。懸濁液に水(24mL)を添加し、混合物を撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、粒状懸濁液を濾過した。濾液をジエチルエーテルですすぎ、合わせた濾液を真空で濃縮して、表題化合物(38g、15%)を明油状物として得た。
3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロブタノン
アセトン(600mL)及び水(200mL)中の中間体37(44.8g、280mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(53.2g、280mmol)を添加した。反応混合物を65℃で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。アセトンを真空で濃度することにより除去した。得られた混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をDCMで3回、抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、次いで、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(30.8g、78%)を得た。
3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−メチルシクロブタノン
中間体38(10.6g、55.0mmol)のDMF(150mL)溶液に、イミダゾール(0.63g、9.29mmol)、続いてtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(24.9g、165mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル、続いてブラインを添加した。有機層を分離し、ブラインで3回、洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣(62g)をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜10%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(59.5g)を黄色油状物として得た。
(S)−N−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−メチルシクロブチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
中間体39(54.5g、205mmol)のTHF(500mL)溶液に、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(29.8g、246mmol)及びチタン(IV)エトキシド(87mL、410mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈し、次いで、水(47mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過、アセトニトリルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製黄色油状物(71.5g)をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜20%EtOAcによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(66.9g、98%)を黄色油状物として得た(異性体の約1:1混合物)。
N−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−メチル−シクロブチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(58.6g、206mmol)のDCM(500mL)溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、90mL、226mmol)を10分間、かけて滴下添加すると、濃厚な懸濁液になった。混合物を−78℃で40分間撹拌した。中間体40(56.8g、171mmol)のDCM(500mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で2.5時間撹拌し、次いで、室温に温め、1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、5分間撹拌した。水で希釈後、層を分離した。水層をDCMで2回、抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAcを1:1から0:1による勾配溶出)により精製し、続いてシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の20〜80%EtOAcによる勾配溶出)により追加の精製を行って、表題化合物(16g、17%)を得た。
[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロブチル]アンモニウムクロリド
無水1,4−ジオキサン(750mL)中の中間体41(88.38g、180.15mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中の4M HCl(200mL)を添加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(約1800mL)を添加した。懸濁液を濾過し、次いで、固体をジエチルエーテル(2×0.5L)で洗浄し、吸引下で乾燥して、表題化合物(53.06g、95%)をオフホワイトの固体として得た。
tert−ブチルN−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロブチル]−カルバマート
外部から冷却(10℃)した無水1,4−ジオキサン(750mL)中の中間体42(53.06g、171.93mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボナート(59.7g、273.54mmol)の懸濁液に、5分間かけてDIPEA(45mL、258mmol)を添加した。外部冷却を取り外し、反応混合物を3時間撹拌した。追加のDIPEA(45mL)及びジ−tert−ブチルジカーボナート(21.6g)を添加した。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をEtOAcと10%クエン酸水溶液との間で分配した。水相をEtOAcで2回、抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をヘプタンで2回、共沸させて、表題化合物(40.11g、63%)をオフホワイトの粉末として得た。
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチルシクロブタン−カルボン酸
アセトニトリル(630mL)とDCM(1000mL)との混合物中の中間体43(52.72g、141.6mmol)の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(91.18g、426.3mmol)及び水(1L)を添加した。塩化ルテニウム(III)(2.68g、12.92mmol)を添加し、反応混合物を5.5時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、DCM(100mL)及び水(3×300mL)で洗浄し、次いで、乾燥して、表題化合物(36.3g、66%)を淡灰色固体として得た。
メチル3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチルシクロブタン−カルボキシラート
乾燥DMF(270mL)中の中間体44(36.3g、94mmol)の懸濁液を氷浴上で冷却し、炭酸カリウム(19.9g、144mmol)、続いてヨードメタン(9mL、144.6mmol)を添加した。反応混合物を45分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水(850mL)を添加した。濃厚な固体沈殿物を濾別し、水(3×400mL)で洗浄した。フィルターケーキをEtOAc(300mL)に溶解し、焼成漏斗にEtOAc(2×50mL)を勢いよく流した。有機濾液をブライン(100mL)で2回、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン(300mL)を添加し、固体を濾別し、次いで、ヘプタン(2×100mL)で洗浄し、吸引により乾燥して、表題化合物(34.9g、93%)を白色固体として得た。
tert−ブチルN−{1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[ジデウテリオ(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−シクロブチル}カルバマート
−75℃に冷却した、乾燥THF(265mL)中のLiAlD4(1.82g、43.41mmol)の懸濁液に、中間体45(17.52g、43.77mmol)の乾燥THF(90mL)溶液を、約40分間かけて滴下添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物(34.9g、108.32mmol)を約10分間かけて小分けにして添加した。さらに15分後、外部冷却を取り外し、混合物を周囲温度で撹拌した。固体を濾過し、THF(3×100mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣をDCM(20mL)に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜60%EtOAc)により精製して、表題化合物(4.16g、25%)をオフホワイトの固体として得た。
(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
5mLのマイクロ波用バイアルに、中間体10(221.5mg、0.588mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(226mg、0.89mmol)、酢酸カリウム(175mg、1.78mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(24mg、0.063mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(25.8mg、0.027mmol)、続いて脱気した1,4−ジオキサン(2.1mL)を投入した。反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃で3時間加熱した。反応混合物に数滴の酢酸を添加し、反応混合物を次いで、EtOAc(15mL)と水(15mL)との間で分配した。水相を追加のEtOA(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく利用した。
tert−ブチル(cis−1−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}−3−[ヒドロキシ(ジジュウテロ)メチル]−3−メチルシクロブチル)カルバマート
脱気した1,4−ジオキサン(2mL)中の中間体47(271.7mg、0.58mmol)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)二パラジウム(0)(25.2mg、0.028mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(22.8mg、0.06mmol)及び中間体46(198mg、0.53mmol)の混合物に、水(0.2mL)中の第三リン酸カリウム(348mg、1.59mmol)を添加した。反応混合物を10分間、窒素で脱気し、次いで、マイクロ波照射下、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配し、次いで、層を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器カートリッジに通し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%EtOAc、続いてEtOAc中の0〜15%MeOH)による精製によって、表題化合物(126mg、38%)を黄色油性固体として得た。
1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチレンシクロブタン−1−カルボニトリル
5Lの3つ口フラスコ中、窒素雰囲気下、無水トルエン(1L)中に3−メチレンシクロブタン−1−カルボニトリル(64mL、623mmol)及び5−ブロモ−2,3−ジフルオロ−ピリジン(56mL、519mmol)を合わせた。溶液を0℃に冷却し、次いで、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(トルエン中の0.6M)(0.995L、597mmol)を1時間かけて、滴下漏斗により添加した。添加が完了すると、混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を0.5M水性クエン酸(1.5L)に注ぎ入れ、EtOAc(2×1L)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製褐色油状物(160.7g)を真空蒸留により精製し、90℃(<0.001Torr)で生成物を集めて、表題化合物(98.86g、71.4%)を無色油状物として得、これを静置すると結晶化した。
ジ−tert−ブチル1−[(1R,3R)−3−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−シアノ−1−メチルシクロブチル]−ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート
3Lの3つ口フラスコ中、窒素流下、無水2−プロパノール(1.5L)中にトリス(2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオナート)マンガン(III)(4.28g、7.08mmol)を懸濁させた。混合物を0℃に冷却し、中間体49(94.5g、354mmol)及びフェニルシラン(0.044L、354mmol)を添加した。ジ−tert−ブチル(E)−ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(122g、531mmol)を1回で添加し、反応混合物を0℃で撹拌した。添加後、内温は5℃となった。形成された暗色混合物を10℃までゆっくりと温めた。90分後、内温は5℃に戻り、混合物の色は、かなり明るい色になった。反応混合物をブライン(1.5L)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製黄色ワックス状物(268g)をDCM(約250mL)に溶解し、シリカのプラグ上で濾過(1.5kg、ヘプタン中の10〜25%EtOAc)して、2バッチの粗製物質を得た。粗製バッチを個別に2:1ヘプタン/EtOAc(約1L)に懸濁させ、すべての物質が溶解するまで加熱した。溶液を周囲温度ゆっくりと冷却し、この間に、白色結晶性固体が形成された。固体を濾過により採集し、9:1ヘプタン/EtOAcですすぎ、次いで、真空下で乾燥して、2バッチの物質(21.9g及び27.9g)を白色固体として得た。濾液を真空で濃縮し、ジイソプロピルエーテルから粉末にして、さらなる物質(10g;70%トランス)を得た。3バッチを合わせ、一晩、ジイソプロピルエーテルとすり混ぜた。残渣を濾過により採集し、次いで、新しいジイソプロピルエーテルですすいで、表題化合物(51.5g;>99%のトランス異性体)を白色固体として得た。
(1R,3R)−3−アミノ−1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルシクロブタン−1−カルボニトリル
窒素雰囲気下、中間体50(42g、84mmol)を1,4−ジオキサン中の4M塩酸(500mL、2mol)に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで、無水アセトン(185mL、2.52mol)を添加した。反応混合物を45分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、DCM及びジエチルエーテルと共沸した。得られたベージュ色泡状物に酢酸(400mL)を添加した。溶液を氷浴上で冷却し、次いで、亜鉛粉(82g、1.26mol)を注意深く添加した。約5分後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で45分間撹拌した。反応混合物をDCM(400mL)で希釈し、珪藻土のプラグ上で濾過し、DCMですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、表題化合物(67g)を得、これをさらに精製することなく利用した。
tert−ブチル[(1R,3R)−3−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−シアノ−1−メチルシクロブチル]−カルバマート
DCM(500mL)中の中間体51(23.87g、84mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(75mL、540mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボナート(36.7g、168mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、0.5M水性クエン酸(750mL)に注ぎ入れた。水相をDCM(300mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、水相をDCM(250mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製オレンジ色油状物(40.5g)は、結晶化し始め、次いで、カラムクロマトグラフィー(1kgのシリカ、ヘプタン中5〜25%EtOAc)により精製して、表題化合物(26.0g)を白色固体として得た。
(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリジュウテロメチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノ−ピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
中間体10(1.01g、2.54mmol)のTHF(20mL)溶液に、−78℃でカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、2.8mL、2.8mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、ヨードメタン−D3(0.24mL、3.9mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、氷/水浴中に入れ、さらに3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加することにより、反応混合物をクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。水相をEtOAc(3×10mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物(854mg、85%)を淡黄色泡状物として得た。
(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリジュウテロメチル−11−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]−ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
中間体53(200mg、0.51mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(20mg、0.053mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(25mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(152mg、1.55mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(194mg、0.76mmol)に、脱気した1,4−ジオキサン(1.9mL)を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、130℃で3時間加熱した。反応混合物に数滴の酢酸を添加し、次いで、反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(168mg、68%)を褐色油状物として得た。
tert−ブチル(trans−3−シアノ−3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリジュウテロメチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]−3−フルオロピリジン−2−イル}−1−メチルシクロブチル)カルバマート
脱気した1,4−ジオキサン(1.4mL)中の中間体54(168mg、0.35mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(19mg、0.021mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(13.2mg、0.035mmol)及び中間体52(155mg、0.40mmol)の混合物に、水(0.15mL)中の酢酸カリウム(232mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、110℃で3時間加熱し、次いで、EtOAc(15mL)と水(15mL)との間で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×15mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥(相分離器)し、真空で濃縮した。得られた黄色油状物(280mg)をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25〜100%EtOAc、続いてDCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(105mg、46%)を黄色油状物として得た。
(7R,14R)−11−[2−(1−アミノシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
中間体33のMeOH(3.3mL)溶液に、窒素下、1,4−ジオキサン中の4M塩酸(0.5mL、2.0mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とDCM及びMeOHの1:1混合物との間で分配した。水相を分離し、DCM及びMeOHの1:1混合物で3回、抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%MeOHによる勾配溶出)により精製して、表題化合物(199mg、80%)をベージュ色固体として得た。
(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.5mL)中の中間体11(100mg、0.256mmol)、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(101mg、0.384mmol)及びリン酸カリウム(81mg、0.384mmol)の混合物に、10分間、アルゴンを通気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.4mg、0.013mmol)を添加し、反応バイアルを閉じた。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とDCM及びMeOHの1:1混合物との間で分配した。水相を分離し、DCM及びMeOHの1:1混合物で3回、抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%MeOHによる勾配溶出)により精製した。残渣をジエチルエーテルからとり混ぜ、表題化合物(77mg、61%)をオフホワイトの固体として得た。
(7R,14R)−11−[2−(1−アミノシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
中間体34(174mg、0.286mmol)のMeOH(2mL)溶液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸(0.286mL、1.145mmol)を添加した。平行して、個別の実験を中間体34(27mg、0.044mmol)から開始して行った。1時間後、個別の反応混合物を合わせて、1M 塩酸水溶液で希釈し、次いでDCM(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を1M塩酸水溶液(20mL)で抽出し、次いで、酸性水層を合わせ、NaOHでpH約12まで塩基性にした。塩基性水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を1M NaOH水溶液で洗浄して乾燥(Na2SO4)し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル及びジエチルエーテルからすり混ぜ、次いで、40℃で一晩乾燥して、表題化合物(111mg、67%)をオフホワイトの固体として得た。
(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
脱気した1,4−ジオキサン(4mL)中の2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(121mg、0.459mmol)及び中間体29(185mg、0.417mmol)に、3M炭酸カリウム水溶液(419mg、1.25mmol、0.42mL)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(13.6mg、0.017mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、105℃で3時間加熱した。追加の2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(40mg、0.151mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次いで、EtOAc(20mL)と水(10mL)との間で分配した。有機相を分離して、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで、相分離器に通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(19mg、10%)を得た。
(7R,14R)−11−(2−{cis−1−アミノ−3−[ヒドロキシ(ジジュウテロ)メチル]−3−メチルシクロブチル}−ピリミジン−5−イル)−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ−[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン
中間体48(126mg、0.20mmol)のエタノール(1mL)溶液に、1,4−ジオキサン中の塩酸(4M、0.5mL、2mmol)を添加した。2.5時間後、1,4−ジオキサン中の4M塩酸(0.5mL、2mmol)のさらなる分量を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。1,4−ジオキサン中の4M塩酸(0.5mL、2mmol)のさらなる分量を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた固体(HCl塩)を濾別し、次いで、ジエチルエーテル及びDCMで洗浄した。少量のアセトニトリルを含む水(20mL)に物質を溶解し、EtOAc(20mL)で抽出した。水相を1M NaOH水溶液で塩基性にし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(相分離器)し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜40%MeOH)により精製し、次いで、水/アセトニトリルから凍結乾燥して、表題化合物(27.5mg、26%)を得た。
trans−3−アミノ−1−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリジュウテロメチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]−3−フルオロピリジン−2−イル}−3−メチルシクロブタンカルボニトリル
中間体55を1,4−ジオキサン中の4M塩酸(0.5mL)及びエタノール(0.5mL)に溶解し、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を廃棄し、水相を1M NaOH水溶液で塩基性にし、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を水及びアセトニトリルから凍結乾燥して、表題化合物(56mg、63%)を白色固体として得た。
Claims (18)
- 式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、
Aは、N又はC−R6を表し、
Bは、N又はC−R7を表し、
Dは、N又はC−R8を表し、
−X−Q−は、−O−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(=CH−CN)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(Rg)−、−N(Rf)−CO−、−CO−N(Rf)−、−N(Rf)−SO2−、−SO2−N(Rf)−、−S(O)(NRf)−、−N(Rf)−C(S)−、−N=S(O)(CH3)−、−O−C(=CH2)−又は−S(=N−CN)−を表すか、或いは−X−Q−は、−CH2−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S−CH2−、−SO−CH2−、−SO2−CH2−、−CH2−S−、−CH2−SO−、−CH2−SO2−、−N(Rg)−CH2−、−CH2−N(Rg)−、−S(O)(NRf)−CH2−又は−CH2−S(O)(NRf)−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Zは、メチレンを表し、
Eは、式(Ea)、(Eb)及び(Ec):
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク(*)は、分子の残りへのEの結合部位を表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−SO2NRbRc又は−S(O)(N−Rb)Reを表すか、或いはR1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−アリール−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ORaを表すか、或いはR2は、C1〜6アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R3及びR4は、独立して水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル、或いは1つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、−ORa又はC1〜6アルキルスルホニルを表すか、或いはR5は、C1〜6アルキルを表し、この基は、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシを独立して表し、
R12は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロ−シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Rb及びRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル、ホモピペラジン−1−イル、(イミノ)(オキソ)チアジナン−4−イル、(オキソ)チアジナン−4−イル及び(ジオキソ)−チアジナン−4−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは水素を表すか、或いはRdは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rfは、水素を表すか、或いはRfは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、並びに
Rgは、水素、−SO2Ra、−CORd又は−CO2Rdを表すか、或いはRgは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)。 - AがC−R6を表し、BがC−R7を表し、及びDがC−R8を表す、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIA)により表される、請求項1若しくは請求項2に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、R1、R5、R6、R7、R8及びRfは、請求項1において定義されている通りである)。 - 式(IIA−1)によって表される、請求項3に記載の化合物若しくはそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、
Wは、N、CH又はCFを表し、
R9は、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル又はアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R10は、水素又はC1〜6アルキルを表し、及び
R5、R6、R7、R8及びRfは、請求項1において定義されている通りである)。 - 式(IIA−2)によって表される、請求項3に記載の化合物若しくはそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、
R11は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)又は(g)の基:
を表し、
式中、アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合部位を表し、
Uは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NRb)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、テトラゾリル(C1〜6)アルキル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、(C1〜6)アルキルスルホニルアミノカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、(C1〜6)アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R35は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R36及びR37は、独立して、C1〜6アルキルを表すか、又は
R36及びR37は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキルを表し、
R5、R6、R7、R8、Rb及びRfは、請求項1において定義されている通りであり、
W及びR10は、請求項4において定義されている通りである)。 - 式(IIB)により表される、請求項1若しくは請求項2に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8及びRfは、請求項1において定義されている通りである)。 - 式(IIB−1)によって表される、請求項6に記載の化合物若しくはそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、
R2、R5、R6、R7、R8及びRfは、請求項1において定義されている通りであり、
W、R9及びR10は、請求項4において定義されている通りである)。 - 式(IIB−2)によって表される、請求項6に記載の化合物若しくはそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、
R2、R5、R6、R7、R8及びRfは、請求項1において定義されている通りであり、
W及びR10は、請求項4において定義されている通りであり、
R11は、請求項5において定義されている通りである)。 - 本明細書に実施例のいずれか1つにおいて具体的に開示されている、請求項1に記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は予防における使用のための、請求項1に定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は予防における使用のための、請求項1に定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は予防する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は予防する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17161170 | 2017-03-15 | ||
EP17161170.0 | 2017-03-15 | ||
PCT/EP2018/056450 WO2018167176A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-03-14 | Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020510684A true JP2020510684A (ja) | 2020-04-09 |
JP7121033B2 JP7121033B2 (ja) | 2022-08-17 |
Family
ID=58347224
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019548964A Active JP7121033B2 (ja) | 2017-03-15 | 2018-03-14 | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10953019B2 (ja) |
EP (1) | EP3596078B1 (ja) |
JP (1) | JP7121033B2 (ja) |
CN (1) | CN110461842A (ja) |
CA (1) | CA3055863A1 (ja) |
WO (1) | WO2018167176A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020084008A1 (en) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | UCB Biopharma SRL | Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016050975A1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Ucb Biopharma Sprl | Fused pentacyclic imidazole derivatives |
WO2016149436A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
WO2016168641A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Abbvie Inc. | Tricyclic modulators of tnf signaling |
JP2016539963A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾール誘導体 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0210391A (pt) * | 2001-06-12 | 2004-06-15 | Elan Pharm Inc | Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto |
CA2517281A1 (en) | 2003-03-10 | 2004-10-14 | Pfizer Inc. | Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1) |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
AR088728A1 (es) | 2011-03-25 | 2014-07-02 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores de lxr como prodroga de imidazol |
JP5977344B2 (ja) | 2011-06-20 | 2016-08-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | ジャイレースおよびトポイソメラーゼ阻害剤のリン酸エステル |
CN104428293B (zh) * | 2012-06-11 | 2018-06-08 | Ucb生物制药私人有限公司 | 调节TNFα的苯并咪唑类 |
ES2689429T3 (es) | 2012-07-13 | 2018-11-14 | Ucb Biopharma Sprl | Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF |
GB201212513D0 (en) * | 2012-07-13 | 2012-08-29 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
EP2818472A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators |
JP6469692B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-02-13 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体 |
GB201321734D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
GB201321741D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
JP6793658B2 (ja) | 2015-03-18 | 2020-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Tnf阻害剤として有用な三環式ヘテロ環式化合物 |
-
2018
- 2018-03-14 CA CA3055863A patent/CA3055863A1/en active Pending
- 2018-03-14 EP EP18710478.1A patent/EP3596078B1/en active Active
- 2018-03-14 JP JP2019548964A patent/JP7121033B2/ja active Active
- 2018-03-14 CN CN201880017085.0A patent/CN110461842A/zh active Pending
- 2018-03-14 WO PCT/EP2018/056450 patent/WO2018167176A1/en unknown
- 2018-03-14 US US16/487,988 patent/US10953019B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016539963A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾール誘導体 |
WO2016050975A1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Ucb Biopharma Sprl | Fused pentacyclic imidazole derivatives |
WO2016149436A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
WO2016168641A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Abbvie Inc. | Tricyclic modulators of tnf signaling |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110461842A (zh) | 2019-11-15 |
EP3596078B1 (en) | 2023-04-12 |
JP7121033B2 (ja) | 2022-08-17 |
US10953019B2 (en) | 2021-03-23 |
WO2018167176A1 (en) | 2018-09-20 |
EP3596078A1 (en) | 2020-01-22 |
CA3055863A1 (en) | 2018-09-20 |
US20200022988A1 (en) | 2020-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9932342B2 (en) | Imidazopyrimidine derivatives as modulators of TNF activity | |
US9714251B2 (en) | Imidazotriazine derivatives as modulators of TNF activity | |
US9890154B2 (en) | Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity | |
WO2015086505A1 (en) | Purine derivatives as modulators of tnf activity | |
JP6968092B2 (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
US9834553B2 (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity | |
EP3303337A1 (en) | Fused tricyclic imidazo pyrazines as modulators of tnf activity | |
JP6968090B2 (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
JP6968089B2 (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合六環式イミダゾール誘導体 | |
US10793578B2 (en) | Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity | |
JP7121033B2 (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210218 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220113 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220509 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220708 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220804 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7121033 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |