JP2645225B2

JP2645225B2 - キヌクリジン誘導体

Info

Publication number: JP2645225B2
Application number: JP6241456A
Authority: JP
Inventors: 文隆伊藤; 洋司近藤; 薫嶋田; 正己中根; ジヨン・アダムス・ロウ・ザ・サード; テリー・ジエイ・ローセン; ビングウエイ・ヤング
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1994-10-05
Publication date: 1997-08-25
Anticipated expiration: 2012-08-25
Also published as: JPH07285965A; FI935297A0; US6222038B1; KR100214905B1; NO2007003I1; YU48995B; SK278788B6; ATE135006T1; AP9200384A0; JPH06504292A; ES2084361T3; CA2102179C; AP299A; HU217548B; BR9206073A; EP0587723A1; CZ281403B6; ZA923942B; DE122006000066I2; TW204349B

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のキヌクリジン誘
導体と、こうした化合物を含む薬剤組成物と、炎症性疾
患や中枢神経系疾患，その他の幾種類かの疾患の治療・
予防における上記化合物の使用とに係る。薬剤として有
効な本発明の化合物は、サブスタンスＰレセプター拮抗
剤である。本発明は、こうしたサブスタンスＰ拮抗剤の
合成に使用される新規の中間体にも係る。

【０００２】

【従来の技術】サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニ
ン(tachykinin)系統群に属する自然発生的なウンデカペ
プチドであり、平滑筋組織に対する即効的な(prompt)刺
激作用の故に、そう呼ばれている。更に明確に言えば、
サブスタンスＰは、哺乳動物の体内で作られ（最初は腸
から単離された）、米国特許第4,680,283 号でD. F. Ve
ber 他によって説明されている特徴的なアミノ酸配列を
有する、薬剤として有効な神経ペプチドである。様々な
疾病の病態生理におけるサブスタンスＰとその他のタキ
キニンの広範囲な関与が、当業界で十分に証明されてい
る。例えば、サブスタンスＰが、痛み又は偏頭痛の伝達
に関与していることが最近になって証明され（B.E.B. S
andberg ら, Journal of Medicinal Chemistry, 25, 10
09 (1982)を参照されたい）、更に、不安や精神分裂病
のような中枢神経系疾患や、喘息のような呼吸器疾患、
リウマチ様関節炎のような炎症性疾病、線維組織炎のよ
うなリウマチ性疾病、潰瘍性大腸炎，クローン病のよう
な胃腸疾病、胃腸管の疾患等に関与していることが立証
されている（D. Regoli,“Trends in Cluster Headach
e”, F.Sicuteri他編，Elsevier Scientific Publisher
s, Amsterdam,pp. 85-95 (1987)を参照されたい）。

【０００３】最近では、上記で列挙された様々な疾患と
疾病をより一層効果的に治療するために、サブスタンス
Ｐと他のタキキニンペプチドとに対する拮抗剤を提供す
る様々な試みが行われるようになった。現在までに提案
された数少ない上記拮抗剤は一般的にペプチド的な性質
を有し、従って、新陳代謝の見地からは非常に不安定で
あり、疾病の治療における実際的な治療薬剤としての使
用は不可能である。一方、本発明の非ペプチド性拮抗剤
は、この欠点を持たず、新陳代謝の見地からは、上記で
取り上げられた薬剤に比べて非常に安定している。

【０００４】本発明のキヌクリジン誘導体は、1989年11
月20日付で出願されたPCT 特許出願PCT/US 89/05338
と、1990年 7月23日付で出願された米国特許出願第557,
442 号とにおいて包括的に言及されており、これらの出
願は両方とも本出願に同様に当社に譲渡される。サブス
タンスＰレセプター拮抗剤としての有効性を有する他の
キヌクリジン誘導体が、1991年 4月25日付で出願された
「３−アミノ−２−アリールキヌクリジン」と表題され
たPCT 特許出願 PCT/US 91/02853と、1991年 5月14日付
で出願された「キヌクリジン誘導体」と表題されたPCT
特許出願 PCT/US92/03369とにおいて言及されている。
これらの出願も、本出願と同様に当社に譲渡される。

【０００５】サブスタンスＰレセプター拮抗剤として有
用であるピペリジン誘導体とそれに関連したヘテロ環式
窒素含有化合物が、1990年11月28日付で出願された米国
特許出願第619,361 号と、1990年 9月28日付で出願され
た米国特許出願第590,423 号とにおいて言及されてお
り、これらの出願は両方とも、本出願に同様に当社に譲
渡される。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式の化合物
と、薬剤として許容可能なその塩とに係る。

【０００７】

【化１１】

【０００８】［式中で、 R¹がメトキシであり、 R
²が、第３ブチル、メチル、エチル及び第２ブチルから
成るグループから選択される］本発明の具体的な化合物は、(2S,3S)−N −(5−第３ブ
チル−2 −メトキシフェニル) メチル−2 −ジフェニル
メチル−1 −アザビシクロ[2.2.2] オクタン−3 −アミ
ン、(2S,3S)−N −(5−メチル−2 −メトキシフェニル)
メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.
2.2] オクタン−3 −アミン、(2S,3S)−N −(5−エチル
−2 −メトキシフェニル) メチル−2 −ジフェニルメチ
ル−1 −アザビシクロ[2.2.2] オクタン−3 −アミン、
(2S,3S)−N −(5−第２ブチル−2 −メトキシフェニル)
メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.
2.2] オクタン−3 −アミン、及び、こうした化合物の
薬剤として許容可能な塩を含む。

【０００９】更に、本発明は、人間を含む哺乳動物にお
ける、炎症性疾病（例えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症
性内蔵疾病）、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神
疾患、疼痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管
閉塞症、毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アン
ギーナや偏頭痛やレノー病(Reynaud's disease) のよう
な血管痙攣性疾病、強皮症やエオジン好性ジストマ症の
ような線維化及びコラーゲン疾病、肩／手症候群のよう
な反射交感神経系ジストロフィー、アルコール中毒のよ
うな薬物常用による疾患、ストレス関連の口腔疾患、末
梢神経病、神経痛、アルツハイマー病のような精神病理
学的疾患、AIDS関連のデメンチア、糖尿病性神経病、多
発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡のような免疫増大又は免
疫抑制に関連した疾患、線維組織炎のようなリウマチ性
疾病から成るグループから選択される疾病を治療又は予
防するための組成物であって、こうした疾病の治療又は
予防に効果的である一定量の式Ｉの化合物又はこの化合
物の薬剤として許容可能な塩と、薬剤として許容可能な
基剤とを含む薬剤組成物に係る。

【００１０】更に、本発明は、サブスタンスＰ阻止量の
式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩
と、薬剤として許容可能な基剤とを含む、人間を含む哺
乳動物におけるサブスタンスＰの効果を阻止するための
薬剤組成物に係わる。

【００１１】更に、本発明は、サブスタンスＰ作用阻止
量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能
な塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、過剰
量のサブスタンスＰの結果として生じる人間を含む哺乳
動物における疾病を治療又は予防するための薬剤組成物
にも係る。

【００１２】更に、本発明は、人間を含む哺乳動物にお
ける、炎症性疾病（例えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症
性内蔵疾病）、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神
疾患、疼痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管
閉塞症、毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アン
ギーナや偏頭痛やレノー病のような血管痙攣性疾病、強
皮症やエオジン好性ジストマ症のような線維化及びコラ
ーゲン疾病、肩／手症候群のような反射交感神経系ジス
トロフィー、アルコール中毒のような薬物常用による疾
患、ストレス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、ア
ルツハイマー病のような精神病理学的疾患、AIDS関連の
デメンチア、糖尿病性神経病、多発性硬化症、全身性紅
斑性狼瘡のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾
患、線維組織炎のようなリウマチ性疾病から成るグルー
プから選択される疾病を治療又は予防するための組成物
であって、サブスタンスＰレセプター位置におけるサブ
スタンスＰの効果を阻止するのに有効な量の式Ｉの化合
物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩と、薬剤と
して許容可能なキャリヤとを含む、薬剤組成物にも係
る。

【００１３】更に、本発明は、サブスタンスＰによって
伝達される神経伝達の減少によって有効化され又は容易
化される、人間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防の
ための組成物であって、サブスタンスＰレセプター位置
におけるサブスタンスＰの効果を阻止するのに有効な量
の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な
塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動
物における疾患を治療又は予防するための薬剤組成物に
も係る。

【００１４】更に、本発明は、サブスタンスＰによって
伝達される神経伝達の減少によって有効化され又は容易
化される、人間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防の
ための組成物であって、サブスタンスＰレセプター位置
におけるサブスタンスＰの効果を阻止するのに有効な一
定量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可
能な塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、哺
乳動物における疾患を治療又は予防するための薬剤組成
物にも係る。

【００１５】本発明の化合物はキラル中心を有し、従っ
て、様々な対掌体形態で存在する。本発明は、式Ｉの化
合物の全ての光学異性体と全ての立体異性体と、これら
の混合物とに係る。

【００１６】本発明の化合物は、１個以上の水素原子、
窒素原子又は炭素原子がその同位体（例えばトリチウム
又は炭素14同位体）によって置換されることを除いて上
記化合物と同一である化合物を含む。こうした化合物
は、新陳代謝速度調査(metabolism pharmokinetic stud
y)と結合分析試験(binding assay) とにおける研究ツー
ル又は診断ツールとして有益である。研究分野における
具体的な用途は、ラジオリガンド結合分析試験(radioli
gand binding assay) や、オートラジオグラフィー調査
や、生体内結合研究を含み、一方、診断分野における具
体的な用途は、例えば、免疫型の細胞又は炎症性腸疾患
等に直接的に関係付けられる細胞のような、炎症に関す
る当該の組織内での生体内の結合に関する、人間の脳内
のサブスタンスＰレセプターの研究を含む。

【００１７】発明の詳細な説明本発明の化合物は、求められている式Ｉ′の化合物［キ
ヌクリジン環の２位及び３位置換基は一定の立体化学を
有する］と同一の絶対立体化学を有する次式の化合物に
対して、

【００１８】

【化１２】

【００１９】加水分解によるメトキシベンジル基の除去
を行い、それに対応する同一の立体化学を有する次式の
化合物を生成し、

【００２０】

【化１３】

【００２１】この後で、こうして形成された式III の化
合物を、還元剤の存在下で次式のアルデヒドと反応させ
ることによって、

【００２２】

【化１４】

【００２３】調製される。

【００２４】その加水分解によるメトキシベンジル基の
除去は、一般に、塩酸か臭化水素酸かヨウ化水素酸のよ
うな強鉱酸を使用して、概ね室温から概ねその酸の還流
温度の間の温度で行われる。この反応は、臭化水素酸中
で、その還流温度において行われることが好ましい。こ
の反応は一般的に約２時間に亙って行われる。

【００２５】或いは、この代わりに、上記手順における
加水分解によるメトキシベンジル基の除去を、水素化分
解によるメトキシベンジル基の除去によって置き換えて
もよい。この水素化分解による除去は、白金又はパラジ
ウムのような触媒を含む金属の存在下で、水素を使用し
て行うことが一般的である。この反応は、約 0℃〜約50
℃の温度で、酢酸又は又は低級アルコールのような反応
不活性溶媒中で行うことが一般的である。或いは、この
代わりに、約-30 ℃〜約78℃の温度においてアンモニア
中でリチウム又はナトリウムのような溶解金属を用い
て、又は、パラジウムの存在下でギ酸塩を用いて、又
は、パラジウムの存在下でシクロヘキサンを用いて、式
IIの化合物を処理することによっても、上記メトキシベ
ンジル基を除去することが可能である。

【００２６】このメトキシベンジル基は、約25℃の温度
において、塩酸を含むメタノール中で、炭素上の水酸化
パラジウムの存在下で、式IIの化合物を水素で処理する
ことによって、取り除くことが好ましい。

【００２７】この結果としての式III の化合物は、還元
剤の存在下での式IVの適切なアルデヒドとの反応によっ
て、求める式Ｉの化合物に変換することも可能である。
この反応は、典型的には、約-60 ℃〜約50℃の温度にお
いて、還元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化トリアセトキシホウ酸ナトリウム、水素化ホ
ウ酸ナトリウム、水素、金属触媒、亜鉛、塩酸、ボラン
ジメチルスルホキシド、ギ酸）を使用して行われる。こ
の反応のための適切な反応不活性溶媒は、低級アルコー
ル（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル）、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)
を含む。この溶媒が塩化メチレンであり、温度が約25℃
であり、且つ還元剤が水素化トリアセトキシホウ酸ナト
リウムであることが好ましい。

【００２８】或いは、この代わりに、乾燥剤の存在下
で、又は、その反応中に発生する水を共沸によって除去
するように作られた装置を使用して、式III の化合物を
式IVの化合物と反応させて、次式のイミンを生じさせ、

【００２９】

【化１５】

【００３０】更に、このイミンを、概ね室温において、
上記還元剤（好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナ
トリウム）と反応させることが可能である。このイミン
の調製は一般的に、約25℃〜約110 ℃の温度で、好まし
くは概ね使用溶媒の還流温度において、ベンゼンかキシ
レンかトルエン（好ましくはトルエン）といった反応不
活性溶媒中で行われる。適切な「乾燥剤／溶媒」系は、
塩化チタン（IV）／ジクロロメタン、チタンイソプロポ
キシド／ジクロロメタン、分子ふるい／THF を含む。塩
化チタン（IV）／ジクロロメタンが好ましい。

【００３１】式III の化合物は、その式中のL が脱離基
（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、又は、メシラート）
である次式の適切な化合物との反応によって、

【００３２】

【化１６】

【００３３】同一の立体化学を有する式Ｉの化合物に変
換されてもよい。この反応は、一般に約0 ℃〜約60℃の
温度で、好ましくは約25℃で、ジクロロメタン又は THF
（好ましくはジクロロメタン）のような反応不活性溶媒
中で行われる。

【００３４】式III の化合物は、その式中のL が上記定
義の通りであるか又はイミダゾールである次式の適切な
化合物と反応させられ、

【００３５】

【化１７】

【００３６】その結果として生じるアミドを還元するこ
とによって、同一の立体化学を有する式Ｉ′の化合物に
変換されてもよい。この反応は、典型的には、約−20℃
〜約60℃の温度においてTHF 又はジクロロメタンのよう
な不活性溶媒中で、好ましくは、約0 ℃においてジクロ
ロメタン中で行われる。この結果として生じるアミドの
還元は、エチルエーテル又はTHF のような不活性溶媒中
で、ボラン／ジメチルスルフィド錯体か、水素化アルミ
ニウムリチウムか、水素化ジイソブチルアルミニウムの
ような還元剤を使用して処理することによって行われ
る。この反応温度は、約0 ℃から概ねその溶媒の還流温
度までの範囲内であってよい。約60℃において、THF 中
でボラン／ジメチルスルフィド錯体を使用して、この還
元が行われることが好ましい。

【００３７】式Ｉの新規の化合物と、薬剤として許容可
能なその塩は、サブスタンスＰ拮抗剤として有効であ
る。即ち、これらは、哺乳動物におけるサブスタンスＰ
レセプター位置におけるサブスタンスＰの効果を阻止す
る能力を有し、従って、これらは、病んだ哺乳動物の上
記の疾患と疾病の治療における治療薬剤として使用する
ことが可能である。

【００３８】塩基性の性質である式Ｉの化合物は、様々
な無機酸及び有機酸と共に、様々な種類の塩を形成する
ことが可能である。こうした塩は、動物に対する投与の
ために薬剤として許容可能でなければならないが、実際
には、最初に、反応混合物から式Ｉの化合物を、薬剤と
して許容不可能な塩の形に単離し、この後で、この塩を
アルカリ性試薬と反応させることによって、この塩を遊
離の塩基化合物に単純に変換し、更に、この遊離の塩基
化合物を、薬剤として許容可能な酸付加塩に変換するこ
とが必要である場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付
加塩は、水性溶媒媒質中で又は適切な有機溶媒（メタノ
ール又はエタノール）中で、概ね当量の選択された鉱酸
又は有機酸で上記塩基化合物を処理することによって、
容易に調製される。その溶媒を慎重に蒸発させることに
よって、求める固体塩が容易に得られる。

【００３９】酸性の性質でもある式Ｉの化合物は、薬剤
として許容可能な様々なカチオンと共に塩基塩を形成す
ることが可能である。こうした塩の例は、そのアルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、特に、そのナト
リウム塩又はカリウム塩である。これらの塩は全て、従
来通りの方法で調製される。本発明の薬剤として許容可
能な塩基塩を調製するための試薬として使用される化学
塩基は、式Ｉ、II、III の酸性化合物と共に無毒の塩基
塩を形成する化学塩基である。こうした無毒の塩基塩
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のような薬剤として許容可能なカチオンから誘導され
た塩基塩を含む。これらの塩は、その対応する酸性化合
物を、薬剤として許容可能な所望カチオンを含む水溶液
で処理することと、これに続いて、好ましくは減圧下
で、結果的に得られた溶液を蒸発させて乾燥させること
とによって、容易に調製することが可能である。或い
は、この代わりに、これらの塩は、上記酸性化合物の低
級アルカノール性溶液と、所望アルカリ金属アルコキシ
ドとを混合することと、これに続いて、上記と同様に、
結果的に得られた溶液を蒸発させて乾燥させることとに
よって容易に調製することが可能である。どちらの場合
にも、反応を完結させ所望の最終生成物の収率を大きく
するために、化学量論量の試薬を使用することが好まし
い。

【００４０】

【作用】式Ｉの化合物と、薬剤として許容可能なその塩
は、サブスタンスＰレセプター結合活性を有し、従っ
て、サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少
によってその治療又は予防が有効化され容易化される様
々な種類の臨床的疾病の治療と予防において有益であ
る。こうした疾病は、人間を含む哺乳動物における、炎
症性疾病（例えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症性内蔵疾
病）、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神疾患、疼
痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、
毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アンギーナや
偏頭痛やレノー病のような血管痙攣性疾病、強皮症やエ
オジン好性ジストマ症のような線維化及びコラーゲン疾
病、肩／手症候群のような反射交感神経系ジストロフィ
ー、アルコール中毒のような薬物常用による疾患、スト
レス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイ
マー病のような精神病理学的疾患、AIDS関連のデメンチ
ア、糖尿病性神経病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡
のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維組
織炎のようなリウマチ性疾病を含む。従って、これらの
化合物は、人間を含む哺乳動物における上記臨床的疾病
の全てを抑制及び／又は治療するためのサブスタンスＰ
拮抗剤として、治療用の用途に容易に適合させられる。

【００４１】式Ｉの化合物と、薬剤として許容可能なそ
の塩は、経口経路、非経口的経路又は局部経路を経由し
て患者に投与することが可能である。一般的には、これ
らの化合物は、１日当たり約0.5 mg〜約 500mgの範囲内
の用量で患者に投与することが最も望ましいが、治療を
受ける患者の体重と病状と、選択された特定の投与経路
とに応じて、この用量を変化させることが必要である。
治療を受ける動物の種類と、上記薬剤に対するその動物
の各々の反応とに応じて、更には、選択された薬剤調合
のタイプと、こうした投与が行われる時間周期と時間間
隔とに応じて、上記用量を変化させてもよい。場合によ
っては、上記の用量範囲の下限を下回る投与レベルが、
より一層適切であり、一方、別の場合には、その用量が
一日全体に亙って数回分の少量の用量に分割されるなら
ば、より多くの用量が副作用なしに用いられることも可
能である。

【００４２】本発明の化合物は、上記の３つの経路のい
ずれかによって、単独で投与されてもよいし、薬剤とし
て許容可能なキャリヤ又は希釈剤と組み合わせて投与さ
れてもよく、こうした投与は、一回の用量の形で、又は
複数回の用量の形で行うことが可能である。更に明確に
言えば、本発明の新規の治療剤は、様々な種類の投与形
態で投与することが可能であり、即ち、こうした治療剤
は、錠剤、カプセル、糖衣錠、トローチ、硬質キャンデ
ー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、
ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射
液、エリキシル、シロップ等の形で、薬剤として許容可
能な不活性キャリヤと組み合わされることが可能であ
る。こうしたキャリヤは、固体希釈剤又は充填剤や、無
菌水性媒質や、様々な無毒性有機溶媒等を含む。更に、
経口薬剤組成物は、適切に甘味及び／又は香味を付与す
ることが可能である。一般的には、本発明の薬剤として
有効な化合物は、約5.0 重量％〜約70重量％の範囲内の
濃度レベルで、上記投与形態中に含まれる。

【００４３】経口投与のためには、微晶性セルロース、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム、グリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤が、ポ
リビニルピロリドンやスクロース、ゼラチン、アラビア
ゴムのような造粒バインダーと、デンプン（好ましく
は、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、又は、タピ
オカスターチ）やアルギン酸、特定の錯ケイ酸塩のよう
な様々な錠剤分解物質と共に、使用することが可能であ
る。これに加えて、ステアリン酸マグネシウムやラウリ
ル硫酸ナトリウムやタルクのような潤滑剤が、錠剤化の
ために非常に有益である場合が多い。類似タイプの固体
組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可
能である。これに関して好ましい材料は、ラクトース、
即ち乳糖と、高分子量ポリエチレングリコールとを含
む。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシル
が必要とされる場合には、その活性成分は、水、エタノ
ール、プロピレン、グリコール、グリセリンと、これら
の様々な類似の混合物のような希釈剤と共に、様々な甘
味料又は香味料、着色剤又は染料と、更には必要に応じ
て、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わされてもよい。

【００４４】非経口的投与の場合には、ごま油もしくは
落花生油又は水性プロピレングリコールのどちらかの中
に本発明の治療用化合物を含む溶液を、使用することが
可能である。この水溶液は、必要に応じて適切に緩衝さ
れなければならず（好ましくは、８より大きなpH）、そ
の液体希釈剤は最初は等張にされなければならない。こ
うした水溶液は静脈内注射に適している。その油性溶液
は、関節内注射、筋肉内注射、皮下注射に適している。
無菌条件下でのこれらの溶液全ての調製は、当業者に周
知の標準的な調剤方法によって容易に行われる。

【００４５】これに加えて、典型的には皮膚の炎症性疾
病を治療する時に、本発明の化合物を局部投与すること
が可能であり、好ましくは、標準的な調剤慣行に従っ
て、クリームやゼリーやゲルやペーストや軟膏等によっ
て行われてよい。

【００４６】サブスタンスＰ拮抗剤としての本発明の化
合物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキ
ニンレセプターを視覚化するために放射性リガンドを使
用して、ウシの尾の組織内のサブスタンスＰレセプター
位置におけるサブスタンスＰの結合を抑止する上記化合
物の活性によって測定される。本明細書で説明される化
合物のサブスタンスＰ阻止活性は、 The Journal of Bi
ological Chemistry,Vol. 258, p. 5158 (1983)におい
て報告されている通りの、M.A. Cascieri らによって説
明されている標準的な評価分析方法を使用して評価する
ことが可能である。この方法は、主として、上記の単離
されたウシの組織内のサブスタンスＰレセプター位置に
おいて、放射能標識が付けられたサブスタンスＰリガン
ドの量を50％だけ減少させるのに必要とされる個々の化
合物の濃度を測定することと、それによって、試験され
る各々の化合物に関する特徴的なIC₅₀値を与えることと
を含む。

【００４７】この方法では、ウシの尾の組織が、-70 ℃
の冷凍庫から取り出され、50体積(w./v.) の氷温の、7.
7 のpHを有する塩酸塩緩衝液中の50mM Tris（即ち、2
−アミノ−2 −ヒドロキシメチル−1,3 −プロパンジオ
ールであるトリメタミン）の中に均一化させられる。こ
のホモジネートが、20分間に亙って30,000×G で遠心分
離される。そのペレットが、50体積のTris緩衝液中に再
懸濁、再均一化され、更に20分間に亙って30,000×G で
再遠心分離される。この後で、そのペレットが、2 mMの
塩化カルシウムと、2 mMの塩化マグネシウムと、40 g/m
l のバシトラシンと、4 μg/mlのロイペプチン(leupept
in) と、2 μg のキモスタチンと、200g/mlのウシ血清
アルブミンとを含む、40体積の氷温の50mM Tris 緩衝液
（pH 7.7）中に再懸濁される。この段階によって、組織
標本の作製が完了する。

【００４８】この後で、ラジオリガンド結合手順が、次
の仕方で、即ち、1 μM 以下の濃度にされた試験化合物
100μl を加えることによって反応を開始させ、この後
で、0.5mM 以下の最終濃度にされた放射性リガンド 100
μl を加え、更に、最後に、上記の通りに作られた組織
標本 800μl を加えることによって、行われる。従っ
て、その最終体積は1.0 mlであり、その次に、その反応
混合物が渦流状態にされ、20分間に亙って室温（約20
℃）で加温放置される。その後で、その管が細胞収集器
(cell harvester)を使用して濾過され、ガラス繊維フィ
ルタ(Whatman GF/B)が50mMのTris緩衝液で４回に亙って
洗浄され、このフィルタは、濾過手続きの前に、２時間
に亙って予め予備吸入(presoaking)されていた。その後
で、放射能がBeta計数装置において53％計数効率で測定
され、標準的な統計方法を使用してそのIC₅₀値が計算さ
れる。

【００４９】様々な精神病性疾患の抑制のための神経弛
緩薬としての本発明の化合物の精神病治療作用は、先ず
第１に、テンジクネズミにおけるサブスタンスＰに誘導
された運動過剰症又はサブスタンスＰ作働薬に誘導され
た運動過剰症に対する前記化合物の抑制作用を調べるこ
とによって、測定される。この調査は、先ず最初に、テ
ンジクネズミに対して対照化合物又は適切な本発明の試
験用化合物を投与することと、これに続いて、カニュー
レを通しての大脳内投与によってサブスタンスＰ又はサ
ブスタンスＰ作働薬をそのテンジクネズミに注射するこ
とと、この後で、上記刺激に対するテンジクネズミの個
々の運動反応を測定することによって行われる。

【００５０】

【実施例】本発明は、以下の参考例及び実施例によって
例示される。しかし、これらの実施例の具体的な詳細に
本発明が限定されないということを理解されたい。

【００５１】参考例１ (2S,3S)−N −(5−イソプロピル−2 −メトキシフェニ
ル) メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ
[2.2.2] オクタン−3 −アミンメタンスルホン酸塩Ａ． (2S,3S)−2 −(2−ジフェニル) メチル−1 −アザ
ビシクロ[2.2.2] オクタン−3 −アミン (2S,3S)−N −(2−メトキシルフェニル) メチル−1 −
アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3 −アミン（4.12 g、1
0ミリモル）が、60時間に亙って、 2.5 kg/cm²の水素
で、炭素上の20％水酸化パラジウム(0.2g)を使用して、
「メタノール(MeOH)(40ml)／6N塩酸(HCl)(10 ml)」中
で、室温において水素添加された。この反応物が濾過さ
れ、その濾液が濃縮され、その結果として粗生成物が得
られ、この粗生成物がエタノールから結晶化された。

【００５２】Ｂ． (2S,3S)−N −(5−イソプロピル−2
−メトキシフェニル) メチル−2 −ジフェニルメチル−
1 −アザビシクロ[2.2.2] オクタン−3 −アミンメタ
ンスルホン酸塩塩化メチレン (CH₂Cl₂)(40 ml)中に 5−イソプロピル
−2 −メトキシベンズアルデヒド(748 mg 、4.2 ミリモ
ル) と(2S,3S) −2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシ
クロ[2.2.2] オクタン−3 −アミン(4ミリモル) を含む
溶液に、水素化トリアセトキシホウ素(933 mg 、4.4 ミ
リモル) が数回に分けて加えられた。アミンが消失する
まで、その混合物が攪拌された。その溶液が、氷温に冷
却された飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO₃) 溶液を用い
て慎重に中和された。その有機層が水で洗浄され、硫酸
マグネシウム (MgSO₄) で乾燥され、濃縮され、生成物
(1.82g) を得た。アセトン中にこの生成物を含む溶液に
対して、当量のメタンスルホン酸が加えられた。その後
で、沈殿したメシル酸塩が収集され、真空下で乾燥され
た。

【００５３】実施例１〜３の表題化合物が、参考例１と
同様の手順で調製された。

【００５４】実施例１ (2S,3S)−N −(5−メチル−2 −メトキシフェニル) メ
チル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.2.
2] オクタン−3 −アミンメタンスルホン酸塩 M.p. : 240℃ IR (KBr) cm ^-1 : 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 120
0, 1060, 710¹ H NMR ( CDCl₃) δ : 7.5 - 7.2 (10H, m), 7.10 (1
H, m), 8.40 (1H, br), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 6.39 (1
H, br s)，4.55 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.80- 3.30
(5H, m), 3.53 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.20 (1H, m),
2.47 (3H, s),2.42 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.30 -
2.16 (4H, m)。

【００５５】実施例２ (2S,3S)−N −(5−エチル−2 −メトキシフェニル) メ
チル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.2.
2] オクタン−3 −アミンメタンスルホン酸塩 M.p. : 151℃ IR (KBr) cm ^-1 : 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 119
5, 1060, 785¹ H NMR ( CDCl₃) δ : 10.9 (1H, br), 8.18 (1H, b
r), 7.85 - 7.15 (11H,m), 6.86 (1H, m), 6.68 (1H,
d, J=8.8Hz), 5.57 (1H, br), 5.45 (1H, m), 5.05 (1
H, d, J=13.2Hz), 4.24 - 3.65 (5H, m), 3.48 (3H,
s), 3.50 - 3.35 (3H, m), 2.92 (1H, m), 2.61 (6H,
s), 2.8 - 2.2 (6H, m), 2.54 (2H, m), 2.30- 1.80 (2
H, m), 1.21 (3H, m)。

【００５６】実施例３ (2S,3S)−N −(5−第２ブチル−2 −メトキシフェニル)
メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.
2.2] オクタン−3 −アミンメタンスルホン酸塩 M.p. : 224℃ IR (KBr)cm^-1 : 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220,
1160, 1035, 755, 710, 560¹ H NMR ( CDCl₃) δ : 8.41 (1H, br), 7.5 - 7.2 (10
H, m), 7.00 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz), 6.52
(1H, br,s)，4.58 (1H, d, J=11.7Hz), 4.25 (1H, m),
3.70- 3.35 (5H, m)，3.53 (3H, s), 3.21 (2H, m), 2.
46 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.04 (1H,
m), 2.00 - 1.60 (3H, m), 1.52 (2H, m), 1.18 (2H,
m), 0.82 (3H, m) 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＤＡ６１Ｋ 31/435 ＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＥＤＡＥＤ (72)発明者中根正己日本国愛知県名古屋市昭和区川名本町６ −28−203 (72)発明者ジヨン・アダムス・ロウ・ザ・サードアメリカ合衆国、コネチカツト・06378、ストニングトン、コーブサイド・レーン・28 (72)発明者テリー・ジエイ・ローセンアメリカ合衆国、コネチカツト・06333、イースト・ライム、グラツシー・ヒル・ロード・245 (72)発明者ビングウエイ・ヤングアメリカ合衆国、コネチカツト・06385、ウオターフオード、リンカン・ロード・ 27 (56)参考文献国際公開90／5729（ＷＯ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物［式中のＲ¹がメトキシで
あり、且つＲ²が第３ブチル、メチル、エチル及び第２
ブチルの中から選択される］、又は、当該化合物の薬剤
として許容可能な塩。【化１】
【請求項２】前記化合物が (2S,3S)−N −(5−エチル−2 −メトキシフェニル) メ
チル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.2.
2] オクタン−3 −アミン、 (2S,3S)−N −(5−メチル−2 −メトキシフェニル) メ
チル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.2.
2] オクタン−3 −アミン、 (2S,3S)−N −(5−第３ブチル−2 −メトキシフェニル)
メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.
2.2] オクタン−3 −アミン、 (2S,3S)−N −(5−第２ブチル−2 −メトキシフェニル)
メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.
2.2] オクタン−3 −アミンと、当該化合物の薬剤として許容可能な塩とから成るグ
ループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】次式Ｉ′の化合物［式中のＲ¹がメトキ
シであり、Ｒ²が第３ブチル、メチル、エチル及び第２
ブチルの中から選択され、且つキヌクリジン環の２位及
び３位置換基は一定の立体化学を有する］、又は、前記
化合物の薬剤として許容可能な塩を調製する方法であっ
て、【化１】求められている前記式Ｉ′の化合物と同一の立体化学を
有する次式の化合物に対して、【化２】加水分解又は水素化分解によるメトキシベンジル基の除
去処理を行い、同一の立体化学を有する、それに対応す
る次式の化合物を生成し、【化３】この後で、こうして形成された式III の化合物を、還元
剤の存在下で次式のアルデヒドと反応させることを含む
方法。【化４】
【請求項４】乾燥剤の存在下で、又は、反応中に発生
する水を共沸によって除去するように作られた装置を使
用して、請求項３で定義された通りの前記式III の化合
物と前記式IVの化合物との間の反応を、次式のイミンを
生成するために行い、【化６】更に、式Ｖのイミンを還元剤と反応させる請求項３に記
載の方法。
【請求項５】求められている前記式Ｉ′の化合物と同
一の立体化学を有し請求項３で定義された通りの前記式
IIの化合物に対して、加水分解によるメトキシベンジル
基の除去処理を行い、求められている式Ｉ′の化合物と
同一の立体化学を有する請求項３で定義された通りの前
記式III の化合物を生成し、この後で、こうして形成さ
れた前記式III の化合物を、式中のＬが脱離基である次
式の化合物と反応させることを含む【化５】請求項３で定義された通りの前記式Ｉ′の化合物を調製
する方法。
【請求項６】求められている前記式Ｉ′の化合物と同
一の立体化学を有し請求項３で定義された通りの前記式
IIの化合物に対して、水素化分解によるメトキシベンジ
ル基の除去処理を行い、求められている前記式Ｉ′の化
合物と同一の立体化学を有する請求項３で定義された通
りの前記式III の化合物を生成し、この後で、こうして
形成された前記式III の化合物を、式中のＬが脱離基で
ある次式の化合物と反応させることを含む【化６】請求項３で定義された通りの前記式Ｉ′の化合物を調製
する方法。
【請求項７】求められている前記式Ｉ′の化合物と同
一の立体化学を有し請求項３で定義された通りの前記式
IIの化合物に対して、加水分解によるメトキシベンジル
基の除去処理を行い、求められている前記式Ｉ′の化合
物と同一の立体化学を有し請求項３で定義された通りの
前記式III の化合物を生成し、この後で、こうして形成
された前記式III の化合物を、式中のＬが脱離基又はイ
ミダゾールである次式の化合物と反応させ、【化７】この後で、その結果として生じるアミドを還元すること
を含む、請求項３で定義された通りの前記式Ｉ′の化合
物を調製する方法。
【請求項８】求められている前記式Ｉ′の化合物と同
一の立体化学を有し請求項３で定義された通りの前記式
IIの化合物に対して、水素化分解によるメトキシベンジ
ル基の除去処理を行い、求められている前記式Ｉ′の化
合物と同一の立体化学を有し請求項３で定義された通り
の前記式III の化合物を生成し、この後で、こうして形
成された前記式III の化合物を、式中のＬが脱離基又は
イミダゾールである次式の化合物と反応させ、【化８】この後で、その結果として生じるアミドを還元すること
を含む、請求項３で定義された通りの前記式Ｉ′の化合
物を調製する方法。
【請求項９】形成された前記式Ｉ′の化合物を、薬剤
として許容可能な当該化合物の塩に変換することを更に
含む請求項３から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】前記プロセスによって調製される前記
化合物が (2S,3S)−N −(5−メチル−2 −メトキシフェニル) メ
チル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.2.
2] オクタン−3 −アミン、 (2S,3S)−N −(5−エチル−2 −メトキシフェニル) メ
チル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.2.
2] オクタン−3 −アミン、 (2S,3S)−N −(5−第３ブチル−2 −メトキシフェニル)
メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.
2.2] オクタン−3 −アミン、 (2S,3S)−N −(5−第２ブチル−2 −メトキシフェニル)
メチル−2 −ジフェニルメチル−1 −アザビシクロ[2.
2.2] オクタン−3 −アミンと、当該化合物の薬剤として許容可能な塩とから成るグ
ループから選択される化合物である、請求項３から９の
いずれかに記載の方法。