SK390692A3 - Quinuclidine derivatives, preparation method thereof and use - Google Patents

Quinuclidine derivatives, preparation method thereof and use Download PDF

Info

Publication number
SK390692A3
SK390692A3 SK3906-92A SK390692A SK390692A3 SK 390692 A3 SK390692 A3 SK 390692A3 SK 390692 A SK390692 A SK 390692A SK 390692 A3 SK390692 A3 SK 390692A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
disorders
pharmaceutically acceptable
group
Prior art date
Application number
SK3906-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278788B6 (sk
Inventor
Fumitaka Ito
Hiroshi Kondo
Kaoru Shimada
Masami Nakane
John Adams Lowe Iii
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24845673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK390692(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK278788B6 publication Critical patent/SK278788B6/sk
Publication of SK390692A3 publication Critical patent/SK390692A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka .nových chinuklidínových derivátov, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitia pri liečení a prevencii zápalových ochorení a porúch centrálneho nervového systému a taktiež i niekoľkých ďalších iných ochorení. Tieto farmaceutický aktívne zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu predstavujú antagonistov receptora látky P. Do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patria nové medziprodukty, ktoré sú použité na prípravu uvedených antagonistov látky P.
Doterajší stav techniky
Látka P predstavuje v prírode sa vyskytujúci undekapeptid, ktorý patrí do tachykinínovej skupiny peptidových zlúčenín, pričom táto skupina zlúčenín bola takto označená z toho dôvodu, že prejavuje okamžitý účinok na hladké svalstvo. Konkrétne je možné uviesť, že látka P predstavuje farmakologicky účinný neuropeptid, ktorý je produkovaný v tele cicavcov (táto látka bola pôvodne izolovaná z čriev), pričom u tejto látky sa vyskytuje charakteristická sekvencia aminokyselín, čo je ilustrované v patente Spojených štátov amerických č. 4 680 283, autor D. F. Veber a kol. Široké zapojenie látky P a ostatných tachykinínových zlúčenín pri patofyziologických procesoch u mnohých ochorení bolo v publikáciách podlá doterajšieho stavu techniky dostatočne dokázané. Napríklad je možné uviesť, že v poslednej dobe bolo poukázané na to, že táto látka P je zapojená do procesu prenosu bolesti alebo migrény [viď. B. E. B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)] a taktiež bolo publikované, že sa táto látka podiela na poruchách v centrálnom nervovom systéme, ako je napríklad depresia (stavy úzkosti) a schizofrénia, na respiračných a zápalových ochoreniach, ako je napríklad astma a reumatická artritída, na reumatických ochoreniach, ako je napríklad fibrozitída a na poruchách gastrointestinálneho traktu a ochoreniach tohoto gastrointestinálneho traktu, ako je napríklad ulcerózna kolitída a Crohnova choroba, atď. (viď. napríklad D. Regoli Trends in Cluster Headache, vydavateí F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95.
V poslednej dobe bolo urobených niekoíko pokusov vyvinúť antagonistov tejto látky P a iných ďalších tachykinínových peptidov za účelom efektívnejšieho liečenia rôznych porúch a ochorení, ktoré sú uvedené vyššie. Týchto niekoíko antagonistov známych z poslednej doby je všeobecne uvedených ako peptidovej povahy a z híadiska ich aplikácie v metabolizme organizmu sú príliš labilné na to, aby ich bolo možné prakticky využiť ako terapeuticky účinných látok pri liečení uvedených ochorení. Nepeptidové antagonisty podía uvedeného vynálezu naopak nemajú tieto nevýhody, pričom sú oveía stabilnejšie z metabolického híadiska než látky uvádzané vyššie.
patentovej ktorá bola
Chinuklidínové deriváty podía uvedeného vynálezu sú všeobecne uvádzané v PCT patentovej prihláške č. PCT/US 89/05338, ktorá bola podaná 20. novembra 1989 a v prihláške Spojených štátov amerických č. 557 442, podaná 23. júna 1990, pričom oba tieto odkazy majú len všeobecný vzťah k riešeniu podía vynálezu. Ďalšie chinuklidínové deriváty, ktoré prejavujú účinnosť ako antagonisty receptora látky P, sú uvádzané v PCT patentovej prihláške PCT/US 91/02853 s názvom 3-amino-2-aryl-chinuklidínové zlúčeniny (3-Amino-2-Aryl Quinuclidines), pričom táto patentová prihláška bola podaná 25. apríla 1991 a ďalej v PCT patentovej prihláške PCT/US 92/03369 s názvom Chinuklidínové deriváty (Quinuclidine Derivatives), pričom táto patentová prihláška bola podaná 14. mája 1991. Tieto patentové prihlášky sú taktiež uvádzané ako všeobecné súvisiace publikácie.
Piperidínové deriváty a odvodené heterocyklické zlúčeniny obsahujú dusík, ktorý je možné taktiež použiť ako antagonistov látky P, sú uvádzané v patentovej prihláške Spojených štátov amerických č. 619 361, ktorá bola podaná 28. novembra 1990 a v patentovej prihláške Spojených štátov amerických č. 590 423, ktorá bola podaná 28. septembra 1990. Obidve tieto patentové prihlášky sú uvedené ako všeobecné súvisiace publikácie.
Podstata vynálezu
R2 predstavuje substituent nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho izopropylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a sek.-butylovú skupinu a farmaceutický prijateiných solí odvodených od týchto zlúčenín.
Ako konkrétny príklad zlúčenín pódia uvedeného vynálezu je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny:
(2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (2S,3S )-N-(5-terc.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-lazabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-metyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-lazabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, ( 2S,3S)-N-(5-sek.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-lazabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, a farmaceutický prijateíné soli odvodené od týchto zlúčenín.
Uvedený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu ochorenia vyb^uLého zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresie, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonárnu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, hypertenziu, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída, u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohoto prostriedku spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo na prevenciu vyššie uvedených stavov a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie ochorení vybraných zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresiu, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonárnu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrofiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída, u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohoto spôsobu spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné na liečenie alebo na prevenciu tejto choroby.
Uvedený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na antagonizovanie účinku látky P u cicavcov, včítane ľudí, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I antagonižujúce látku P alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu antagonizovania účinku látky P u cicavcov, včítane ľudí, ktorého podstata spočíva v ton, že sa uvedenému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I na antagonizovanie účinku látky P alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.
Vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu porúch u cicavcov, včítane ľudí, ktoré vyplývajú z prebytku látky P, pričom podstata tohoto prostriedku spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I antagonizujúce látku P alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch u cicavcov, včítane ľudí, ktoré vyplývajú z prebytku látky P, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I na antagonizovanie účinku látky P alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.
Uvedený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu ochorenia vybraného zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresiu, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonárnu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, hypertenziu, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrofiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je
Ί napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída, u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohoto prostriedku spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri antagonizovaní účinku látky P na receptorovom mieste tejto latky a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov vybraných zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresiu, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonárnu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrofiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída, u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohoto spôsobu spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri antagonizovaní účinku látky P na receptorovom mieste tejto látky.
Uvedený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu porúch u cicavcov, včítane ľudí, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné na antagonizovanie účinku látky P na receptorovom mieste tejto látky a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch u cicavcov, včítane ľudí, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné na antagonizovanie účinku látky P na receptorovom mieste tejto zlúčeniny.
neurotransmisie spočíva v tom,
Vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu porúch u cicavcov, včítane ludí, ktoré vyplývajú z prebytku látky P, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je ulahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo na prevenciu týchto porúch a farmaceutický prijatelnú nosičovú látku.
Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch u cicavcov, včítane ludí, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo pri prevencii týchto porúch.
neurotransmisie spočíva v tom,
Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu majú chirálne centrá a z tohto dôvodu môžu existovať, v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu patria všetky optické izoméry a všetky stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a zmesi týchto zlúčenín.
Do rozsahu zlúčenín podlá uvedeného vynálezu patria taktiež zlúčeniny identické ako sú vyššie uvedené znázornené zlúčeniny až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov vodíka, dusíka alebo uhlíka sú nahradené rádioaktívnymi izotopmi týchto atómov (to znamená trítiom alebo izotopmi uhlíka 14). Tieto zlúčeniny sú vhodné ako prostriedky na výskum a diagnostické účely pri skúmaní metabolizmu farmakokinetických pochodov a pri testoch na vytvárané väzby. Ako konkrétny príklad týchto vykonávaných výskumov je možné uviesť väzbové testy s označenými rádioaktívnymi ligandami, autorádiografické výskumy a väzbové testy in vivo, pričom ako konkrétny príklad aplikácie v diagnostickej oblasti je možné uviesť testy na receptory látky P v ľudskom mozgu viažuce sa na relevantné tkanivá v prípade zápalových ochorení, vykonávané in vivo, to znamená bunkami imunného typu alebo bunkami, ktoré sa priamo podieľajú na zápalových črevných poruchách a podobne.
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II:
och3 (II) ktorá má rovnaké absolútne usporiadanie ako je požadované u zlúčeniny všeobecného vzorca I, podrobí hydrolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III:
ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie, pričom potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III s aldehydom všeobecného vzorca IV:
v prítomnosti redukčného činidla.
Vyššie uvedené hydrolytické odstránenie metoxybenzylovej skupiny sa všeobecne vykonáva za použitia silnej minerálnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od približne teploty miestnosti do približne teploty varu uvedenej kyseliny pod spätným chladičom. Tieto reakcie sa obvykle vykonávajú v intervale asi 2 hodiny.
V alternatívnom vykonaní postupu podlá uvedeného vynálezu môže byt hydrolytické odstránenie metoxybenzylovej skupiny vo vyššie uvedenom postupe nahradené odstránením tejto skupiny hydrogenolýzou. Hydrogenolytické odstránenie sa obvykle vykonáva za použitia vodíka v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, ako je napríklad platina alebo paládium. Táto reakcia sa obvykle vykonáva v rozpúšťadle, ktoré je inertné vzhľadom k prebiehajúcej reakcii, ako je napríklad kyselina octová alebo nižší alkohol a pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 ’C do asi 50 ‘C. V alternatívnom vykonaní je možné metoxybenzylovú skupinu taktiež odstrániť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca II s kovom, ako je napríklad lítium alebo sodík, rozpusteným v amoniaku pri teplote v rozmedzí od asi -30 ’C do asi 78 °C alebo mravčou soľou v prítomnosti paládia alebo cyklohexánom v prítomnosti paládia.
Vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu sa uvedená metoxybenzylová skupina odstráni spracovaním vyššie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca II vodíkom v prítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlíku v metanole obsahujúcom kyselinu chlorovodíkovú pri teplote asi 25 C.
Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca III môže byt prevedená na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I reakciou s vhodným aldehydom všeobecného vzorca IV v prítomnosti redukčného činidla. Táto reakcia sa obvykle vykonáva za použitia redukčného činidla, ako je napríklad kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný a borohydrid sodný, vodíka a kovového katalyzátora, zinku a kyseliny chlorovodíkovej, bórandimetylsulfidu alebo kyseliny mravčej, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -60 ’C do asi 50 ’C. Medzi reakčné inertné rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné pre túto reakciu, je možné zaradiť nižšie alkoholy (ako je napríklad metanol, etanol a izopropanol), kyselinu octovú, metylénchlorid a tetrahydrofurán (THF). Vo výhodnom vykonaní sa ako rozpúšťadlo používa metylénchlorid, reakcia sa vykonáva pri teplote asi 25 ’C a použitým redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný.
V alternatívnom vykonaní sa táto reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV môže vykonať v prítomnosti sušiaceho činidla alebo použitím zariadenia používaného na azeotropické odstránenie vznikajúcej vody, pričom vznikne imínová zlúčenina všeobecného vzorca V:
(V) bolo špecifikované vyššie, vo výhodnom vykonaní s triacetoxyborohydridom sodným, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti. Táto príprava vyššie uvedenej imínovej zlúčeniny sa obvykle vykonáva v rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, ako je napríklad benzén, xylén alebo toluén, vo výhodnom vykonaní sa používa toluén, pri teplote v rozmedzí od asi 25 °C do asi 110 ’C, vo výhodnom vykonaní sa používa približne teplota varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Medzi vhodné systémy sušiace činidlo/rozpúštadlo je možné zaradiť chlorid titaničitý/dichlórmetán, izopropoxid titánu/dichlórmetán a molekulárne sitá/THF. Vo výhodnom vykonaní sa používa systém chlorid titaničitý/dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné taktiež previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú rovnaké stereochemické . usporiadanie, reakciou s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca VI:
v ktorom znamená L odštiepitelnú skupinu (ako je napríklad chlór, bróm alebo mesylátová skupina). Táto reakcia sa obvykle vykonáva v rozpúšťadle, ktoré je inertné za použitých reakčných podmienok, ako je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán THF, vo výhodnom vykonaní sa používa dichlórmetán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 C do asi 60 ’C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 25 “C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné taktiež previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú rovnaké stereochemické usporiadanie, reakciou týchto zlúčenín všeobecného vzorca III s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
(VII) vykonáva spracovaním bórandimetylsulf idový v ktorom má L rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie alebo s imidazolom a potom redukovať takto získanú amidovú zlúčeninu. Táto reakcia sa obvykle vykonáva v inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán THF alebo dichlórmetán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -20 ’C do asi 60 ’C, vo výhodnom vykonaní podlá vynálezu v dichlórmetáne pri teplote asi 0 ’C. Redukcia takto získanej výslednej amidovej zlúčeniny sa s redukčným činidlom, ako je napríklad komplex, lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid, vo vhodnom inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter alebo tetrahydrofurán THF* Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 0 ’C do približne teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným Vo výhodnom vykonaní podlá vynálezu sa redukcia za použitia bórandimetylsulfidového komplexu chladičom vykonáva v tetrahydrofuráne THF pri teplote približne 60 “C,
Tieto rnovér zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijatelné soli odvodené od týchto zlúčenín sú vhodné ako antagonisty látky P, to znamená, že prejavujú schopnosť antagonizovať účinok látky P na receptorových miestach tejto látky u cicavcov a z toho dôvodu sú schopné pôsobiť ako terapeutické činidlá pri liečení vyššie uvedených porúch a ochorení u postihnutých cicavcov.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I predstavujú svojou povahou bázické látky, ktoré sú schopné tvoriť široké spektrum rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byt farmaceutický prijatelné na podávanie zvieratám, častokrát je z praktického hľadiska vhodné najskôr izolovať z reakčnej zmesi zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom jednoducho previesť túto zlúčeninu spať na νοϊηύ bázickú zlúčeninu spracovaním s alkalickým reakčným činidlom a v ďalšej fáze previesť túto νοϊηύ bázickú zlúčeninu na farmaceutický prijateľnú adičnú sol s kyselinou. Túto adičnú sol s kyselinou odvodenou od uvedenej bázickej zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu je možné ľahko pripraviť spracovaním tejto bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom vybranej minerálnej alebo organickej kyseliny v prostredí vodného rozpúšťadla alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa ľahko získa požadovaná pevná soľ.
Takéto vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú taktiež acidickej povahy, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijatelnými katiónmi. Ako príklad týchto solí je možné uviesť soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín a najmä sodné a draselné soli. Tieto soli sa všetky pripravia bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky. Týmito chemickými bázami, ktoré sa používajú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateiných bázických solí podlá uvedeného vynálezu, sú také látky, ktoré tvoria netoxické bázické soli s acidickými zlúčeninami všeobecného vzorca I, II a III. Medzi tieto netoxické bázické soli je možné zaradiť také látky, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných katiónov, akými sú napríklad sodík, draslík, vápnik a horčík, atď. Tieto soli je možné lahko pripraviť spracovaním zodpovedajúcich acidických zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijatelné katióny a potom odpariť takto získaný výsledný roztok do sucha, vo výhodnom vykonaní za zníženého tlaku. V alternatívnom vykonaní je možné tieto látky taktiež pripraviť spoločným zmiešaním roztoku acidickej zlúčeniny v nižšom alkanole a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, pričom potom nasleduje odparenie roztoku do sucha rovnakým spôsobom
V každom prípade je výhodné použitie stechiometrických množstiev reakčných činidiel na zaistenie úplného prebehnutia reakcie a na dosiahnutie maximálneho výťažku požadovaného konečného produktu.
takto získaného výsledného ako to bolo uvedené vyššie.
ako je napríklad bronchopulmonárnu
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijatelné soli prejavujú väzbovú aktivitu na receptorové miesta látky P a vzhľadom k tomuto účinku predstavujú cenné zlúčeniny na prevenciu a liečenie širokého spektra klinických stavov, ktorých liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčené znížením neurotransmisie sprostredkovanej látkou P. Medzi tieto stavy patria zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresiu, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrofiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický lupus erythématodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída. Vzhľadom k vyššie uvedenému sú tieto zlúčeniny spôsobilé na terapeutické použitie ako antagonisty látky P na kontrolu a/alebo liečenie ľubovoľného z vyššie uvedených klinických stavov u cicavcov, včítane ľudí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín je možné podávať orálnym spôsobom, parenterálnym spôsobom alebo aplikovať miestne. Všeobecne je možné uviesť, že sa tieto zlúčeniny najvýhodnejšie podávajú v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od asi 0,5 miligramov do asi 500 miligramov za deň, pričom sú samozrejmé možné aj dávky mimo toto vyššie uvedené rozmedzie, čo závisí na hmotnosti a stave daného subjektu, u ktorého je vykonávané požadované liečenie alebo prevencia a na zvolenom spôsobe podávania. Určenie tohoto rôzneho dávkovaného množstva sa môže značne zmeniť, čo závisí na druhu zvieraťa, u ktorého je vykonávané toto liečenie a jeho individuálnu reakciu na podávané liečivo a taktiež aj na type zvoleného farmaceutického prostriedku a na časovom intervale, v ktorom sa vykonáva podávanie tohoto liečiva. V niektorých prípadoch môže nastať situácia, kedy je vhodnejšie dávkované množstvo pod spodným limitom uvádzaného rozmedzia, zatiaľ čo v iných prípadoch môže nastať situácia, kedy je potrebné ešte vyšších množstiev, než ako bolo uvedené, bez toho aby došlo k nepriaznivým vedľajším účinkom, avšak s tou podmienkou, že sa tieto vyššie dávkované množstvá najprv rozdelia na niekoľko menších dávok a takto rozdelené malé dávky sa podajú počas dňa.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné podávať buď samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami alebo riedidlami ľubovoľnými z vyššie uvedených spôsobov podávania, pričom toto podávanie je možné uskutočniť vo forme jednej dávky alebo vo forme niekolkých dávok. Konkrétne je možné uviesť, že nové terapeuticky účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné podávať vo forme celého radu najrôznejších dávkových foriem, to znamená, že tieto látky je možné kombinovať: s rôznymi farmaceutický prijateťnými inertnými nosičovými látkami a pripravoval tablety, kapsle, pastilky, pilulky, tvrdé cukríky, prášky, spreje, aerosóly, krémy, masti, čipky, želé, gély, pasty, tekuté liekové formy (omývadlá), vodné suspenzie, roztoky pre injekcie, elixíry, sirupy a podobné ďalšie formy. Ako nosičové látky je možné použit pevné riedidlá alebo plnidlá, sterilné vodné média, rôzne netoxické organické rozpúšťadlá, atď. Okrem toho je treba uviesť, že farmaceutické prostriedky na perorálne použitie je možné vhodným spôsobom osladiť a/alebo je možné pridať aromatické látky. Všeobecne je možné uviesť, vynálezu sú v koncentrácii že terapeuticky obsiahnuté v pohybujúcej sa účinné látky podťa uvedeného uvedených dávkových formách v rozmedzí od asi 5,0 % hmotnostných do asi 70 % hmotnostných.
spoločne s granulačným polyvinylpyrolidón, sacharóza, treba uviesť, že v prípade používajú horečnatý, podobného kapsliach,
V prípade orálneho podávania je možné v tabletkách obsahujúcich rôzne prídavné látky, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý a glycín, taktiež použiť rôzne rozvoťňovacie látky, ako je napríklad škrob ( vo výhodnom vykonaní sa používa kukuričný škrob, zemiakový škrob alebo škrob zo sága), algínovú kyselinu a rôzne komplexné kremičitany, spojivom, ako je napríklad želatína a akácie, prípravy tabliet rôzne klzné prostriedky, ako je napríklad stearát laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné prostriedky typu môžu byt použité ako plnidlá v želatínových pričom výhodnými materiálmi v tejto súvislosti sú taktiež laktóza alebo mliečny cukor a taktiež vysokomolekulárne polyetylénglykoly. V prípade, že je pre orálne podávanie nutné použit vodné suspenzie a/alebo elixíry, potom je možné účinné látky kombinovať s rôznymi sladidlami alebo aromatickými látkami, farbiacimi prísadami alebo tonovacími prísadami a v prípade potreby tiež aj s emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, ktoré je možné použiť spoločne s takými riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a taktiež je možné použit rôzne
Okrem toho je sa veťmi často ďalšie kombinácie týchto látok.
V prípade parenterálneho podávania je možné použiť roztoky terapeutických zlúčenín podľa uvedeného vynálezu buďto v sezamovom oleji alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom roztoku propylénglykolu. V prípade potreby je možné vodné roztoky vhodným spôsobom tlmiť pomocou pufrov, vo výhodnom uskutočnení na hodnotu pH väčšiu než 8 a vodné riedidlá upraviť na izotonické látky. Tieto vodné roztoky sú vhodné na prípravu intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sú intraarteriálnych, intramuskulárnych
Prípravu všetkých uvedených roztokov za sterilných podmienok je možné ľahko vykonať štandardnými farmaceutickými metódami, ktoré sú pre odborníkov pracujúcich v danom odbore všeobecne známe.
vhodné na a subkutánnych prípravu injekcií.
Okrem toho je možné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu aplikovať miestne pri liečení zápalových stavov na koži. Túto aplikáciu je možné výhodne vykonať za použitia krémov, želé, pást, mastí a podobných ďalších prostriedkov, ktoré sa pripravujú a aplikujú pomocou štandardných farmaceutických metód známych z doterajšieho stavu techniky.
Aktivitu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu ako antagonistov látky P je možné stanoviť na schopnosti týchto zlúčenín inhibovať viazanie látky P na receptorové miesta tejto látky v tkanive bovinného caudata, pričom sa použijú rádioaktívne ligandy na vizualizáciu tachykinínových receptorov pomocou autorádiografickej metódy. Aktivitu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu, špecifikovaných v tomto texte, ako antagonistov látky P je možné vyhodnotiť použitím štandardnej testovacej metódy, opísanej M. A. Cascierim a kol., v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158 (1983) alebo variáciou tejto metódy. Podstata tejto metódy spočíva v stanovení koncentrácie jednotlivej zlúčeniny, ktorá je požadovaná na zníženie množstva rádioaktívne označených ligandov látky P o 50 % na receptorových miestach tejto látky P v uvedenom izolovanom tkanive kravy, čím sa získajú charakteristické hodnoty IC50 pre každú testovanú zlúčeninu.
Podlá jedného z týchto postupov sa tkanivo bovinného caudata vyberie z mrazničky o teplote -70 °C a potom sa homogenizuje v 50 objemoch (hmotnosť/objem) ladovo chladného
Tris-hydrochloridového pufra (to znamená trimetamínu, čo je 2-amín-2-hydroxymetyl-l,3-propándiol) o koncentrácii 50 mM a o hodnote pH 7,7. Získaný homogenát sa potom odstredí pri 30000 x G, pričom toto odstreďovanie sa vykonáva po dobu 20 minút. Takto získané pelety sa potom opätovne suspendujú v 50 objemoch uvedeného Tris pufra, potom sa vykoná opätovné homogenizovanie a opätovné odstredeníe pri 30 000 x G, pričom toto odstreďovanie sa vykonáva po dobu ďalších dvadsať minút. Takto získané pelety sa potom znova suspendujú v 40 objemoch ladovo chladného Tris pufra o koncentrácii 50 mM (o hodnote pH 7,7), ktorý obsahuje 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu chloridu horečnatého, 40 g/ml bacitracínu, 4 gg/ml leupeptínu, 2 ug chymostatínu a 200 g/ml bovinného sérového albumínu. Týmto stupňom sa dokončí príprava tkanivového prípravku.
Potom sa vykoná test na stanovenie väzieb rádioaktívne označených ligandov nasledujúcim spôsobom. Reakcia sa iniciuje prídavkom 100 μΐ testovanej zlúčeniny, ktorej koncentrácia sa upraví na 1 μΜ, pričom potom nasleduje prídavok 100 μΐ rádioaktívneho ligandu, ktorého koncentrácia sa upraví na konečnú koncentráciu 0,5 mM a nakoniec sa pridá 800 μΐ tkanivového prípravku, pripraveného vyššie uvedeným postupom. Konečný objem je 1,0 mililiter. Táto reakčná zmes sa potom uvedie do vírenia a potom sa inkubuje pri teplote miestnosti (to znamená približne pri teplote 20 °C) po dobu asi 20 minút. Obsah trubíc sa potom odfiltruje za použitia filtračnej cely, pričom sklenené filtračné vlákna (Whatman GF/B) sa potom premyjú štyrikrát 50 mM Tris pufrom (pH 7,7). Pred vykonaním filtrácie boli takto použité filtre namáčané po dobu dvoch hodín. Potom bola pomocou čítača Beta vyhodnotená rádioaktivita s účinnosťou čítania 53 %, pričom hodnota IC5Q sa vypočíta pomocou štandardných štatistických metód.
Antipsychotickú účinnosť zlúčenín podľa uvedeného vynálezu ako neuroleptických činidiel použitých na kontrolovanie rôznych psychotických porúch je možné stanoviť hlavne testom na schopnosť týchto zlúčenín potláčať hypermotilitu u morčiat vyvolanú látkou P alebo vyvolanú agonistom látky P. Tento test sa vykonáva tak, že sa najskôr podá morčatám dávka kontrolnej zlúčeniny alebo vhodnej testovanej zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, potom sa týmto morčatám aplikuje injekcia látky P alebo agonistov látky P, čo sa vykoná intracerebrálnou aplikáciou pomocou kanyly a potom sa zmerá individuálna pohybová odozva týchto morčiat na túto stimuláciu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa uvedeného budú v ďalšom ilustrované uskutočnenia, ktoré majú len vynálezu a ich postup prípravy pomocou konkrétnych príkladov ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah tohoto vynálezu pokiaľ sa týka uvedených konkrétnych detailov v týchto príkladoch.
Príklad 1
Postup prípravy soli (2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxy-fenyl)metyl2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.
A. Príprava (2S,3S)-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3amínu.
Podľa tohoto príkladu bol (2S,3S)-N-(2-metoxy-fenyl)metylazabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín (v množstve 4,12 gramov, čo zodpovedá 10 mmolom) hydrogenovaný pri teplote miestnosti v metanole (MeOH) (40 mililitrov) v prostredí 6 N kyseliny chlorovodíkovej (HCl) (10 mililitrov), pričom bol použitý 20%-ný hydroxid paladnatý na uhlíku (0,2 gramy) pri tlaku vodíka 2,5 kg/cm2 a táto hydrogenácia prebiehala po dobu 60 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola odfiltrovaná a získaný filtrát bol skoncentrovaný, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol vykryštalizovaný z etanolu.
B. Príprava soli (2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxy-fenyl)metyl2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.
Podlá tohoto príkladu bol k roztoku obsahujúcemu
5-izopropyl-2-metoxybenzaldehyd (v množstve 748 miligramov, čo predstavuje 4,2 mmolu) a (2S,3S)-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín ( v množstve 4 mmoly) v metylénchloride (CH2C12) (40 mililitrov) pridaný po častiach triacetoxyborohydrid (v množstve 933 miligramov, čo predstavuje 4,4 mmolu). Takto pripravená zmes bola potom premiešavaná tak dlho, dokial sa nerozpustila amínová zlúčenina. Tento roztok bol potom opatrne neutralizovaný ladovo chladným nasýteným roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3). Takto získaná organická vrstva bola potom premytá vodou, usušená síranom horečnatým (MgSO4) a skoncentrovaná, čím bol získaný produkt ( v množstve 1,82 gramov). Do roztoku tohoto produktu v acetóne bolo potom pridané ekvivalentné množstvo metánsulfónovej kyseliny. Potom bola vyzrážaná mesylátová sol, ktorá bola oddelená a usušená za použitia vákua.
Ďalej uvedené zlúčeniny v príkladoch 2-5 boli pripravené obdobným postupom ako je uvedené v príklade 1.
Príklad2
Sol (2S,3S)-N-(5-mety1-2-metoxyfenylJmetyl-2-difenylmetyl-1azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.
Teplota topenia: 240 ’C
IR (KBr) cm1 : 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710.
1H NMR (CDC13) S :
7,5 - 7,2 (10H, m), 7,10 (1H, m),
8,40 (1H, br),
6,63 (1H, d, J=8 Hz), 6,39 (1H, br, s), 4,55 (1H, m),
4,12 (1H, m) , 3,80 - 3, 30 (5H, m),
3,53 (3H, s) , 3,25 (1H, m), 3,20 (1H, m),
2,47 (3H, s) , 2,42 (1H, m), 2,21 (3H, s),
2,30 - 2,16 (4Η, m).
Príklad 3
Sol (2S,3S)-N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-lazabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.
Teplota topenia IR (KBr) cm“1 : : 151 3420 , °c 2970 , 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.
ΤΗ NMR (CDC13) 10,9 (1H, br), δ : 8,18 (1H, br), 7,85 - 7,15 (11H , m) ,
6,86 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,57 (1H, br) ,
5,45 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=13,2 Hz) , 4,24 3, 65 (5H, m),
3,48 (3H, s), 3,50 - 3, 35 (3H, m), 2,92 (1H, m),
2,61 (6H, s), 2,8 - 2,2 (6H, m), 2,54 (2H, m) ,
2,30 - 1,80 (2H, m), 1,21 (3H, m).
Príklad 4
Sol (2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.
Teplota topenia : 221 °C
IR (KBr) cm“1 : 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.
1H NMR (CDC13) δ :
8,40 (1H, br), 7,5 - - 7,2 (10H, m) , 7,06 (1H, m) ,
6,67 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,56 ’ (1H, br, s) ,
4,58 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,6 - 3,3 (5H,
3,53 (3H, s), 3,24 (1H, m), 3,22 (1H, n),
2,78 (1H, sep., J = 7 Hz), , 2,48 i (4H, s) ,
2,42 (1H, m), 2,27 (1H, m) , 1,99 (2H, m),
1,76 (1H, m), 1,20 (6H, dd, J= =2,9 Hz, 7 Hz) •
Príklad 5
Soi (2S,3S)-N-(5-sek.-buty1-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmety1-1 azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.
1160, 1035,
Teplota topenia : 224 °C
IR (KBr) cm-1 : 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 755, 710, 560.
1H NMR (CDC13) δ :
8,41 (1H, br ), 7,5 - 7,2 (10H, m), 7,00 (1H, m)
6,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, br, s) t
4,58 (1H, d, J=ll,7 Hz), 4,25 (1H, m),
3,70 - 3,35 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,21 (2H, m)
2,46 (3H, S) t 2,43 (1H, m), 2,26 (1H, m)
2,04 (1H, m) t 2,00 - 1,60 (3H, m),
1,52 (2H, m) / 1,18 (2H, m), 0,82 (3H, m)
?V

Claims (18)

  1. R1 metoxyskupinu a
    R2 predstavuje substituent nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho izopropylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a sek.-butylovú skupinu a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
    Λ), λ<ί éΰ (
  2. 2. Zúóéeniiia^íodTanároku 1, ktorý/je vybraná zo súboru zahrňujúceho:
    (25.35) -N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1azabicyklof 2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)mety1-2-difenylmetyl-1azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-metyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-terc.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-125 azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (2S,3S)-N-(5-sek.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
  3. 3. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je metánsulfonát (2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu.
  4. 4. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je dihydrochlorid (2S,3S:-N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl:metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán-3-amínu.
    ch /h-u / / di f t & d? o i P u '
  5. 5. Spôsob prípravy z-l-účeniny>/7sebbecného vzorca 7 v ktorých znamená
    R metoxyskupinu a
    R predstavuje substituent nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho izopropylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a sek.- butylovú skupinu a farmaceutický prijateľných soli odvodených od týchto zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II:
    (II) ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, podrobí hydrolytickému alebo hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III:
    (III) ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie, pričom potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III s aldehydom všeobecného vzorca IV:
    v prítomnosti redukčného činidla.
  6. 6. Spôsob podía nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca III a zlúčeninou všeobecného vzorca IV, uvedená v nároku 5, vykonáva v prítomnosti sušiaceho činidla alebo za použitia zariadenia na azeotropické odstránenie vznikajúcej vody za vzniku imínovej zlúčeniny všeobecného vzorca V:
    a táto imínová zlúčenina všeobecného vzorca V potom reaguje s redukčným činidlom.
  7. 7. Spôsob prípravy—ehiftukiidíTrovéhO derivátu všeobeené-ho vzorca—I podľa nároku 5 , vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II, definc.^r.á v nároku 5 , ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, pričom sa hydrolyticky odstráni metoxybenzylová skupina a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca III, definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca reakcie uvedie takto získaná zlúčenina usporiadanie ako I a potom sa do všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca VI:
    (VI) v ktorom L znamená odštiepitelnú skupinu.
  8. 8 . Spôsob paŕíprcrvy Cliinukl-ľdí nového—de-rivátu všeobecného AAsofea—i- podlá nárokuS , vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, podrobí hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, definovanej v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidínový derivát všeobecného vzorca I a potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca VI:
    (VI) v ktorom L znamená odštiepitelnú skupinu
  9. 9 . Spôsob 'jáarŕpravy—ehirrruk 1-ŕdí-novéhodcri-vá-bu—všeobecného vzorca J^/podla nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidínový derivát všeobecného vzorca I, podrobí hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, definovanej v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidínový derivát všeobecného vzorca I a potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
    (VII) v ktorom skupinu, zlúčeniny
    L znamená odštiepiteľnú skupinu alebo imidazolovú pričom potom nasleduje redukcia výslednej amidovej podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina
  10. 10.
    v-zorea— všeobecného vzorca II, definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, podrobí hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, definovanej v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidínový derivát všeobecného vzorca I a potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
    (VII) v ktorom L znamená odštiepitelnú skupinu alebo imidazolovú skupinu, pričom potom nasleduje redukcia takto získanej amidovej zlúčeniny.
  11. 11. Spôsob podľa, niektorého z nárokov 5^^10, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje prevedenie takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu ochorenia vybraného zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia, stavy úzkosti, kolitídu, stavy depresie alebo dystymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergiu, chronickú obštrukčnú bronchopulmonárnu chorobu, poruchy hypersenzitivity, hypertenziu, vazospastickú chorobu, fibrozujúce sa kolagénne poruchy, reflexnú sympatickú dystrofiu, poruchy v dôsledku závislosti, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému a reumatické ochorenia u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje chinuklidínový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v množstve účinnom na prevenciu alebo na liečenie uvedeného stavu a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok na látky P u cicavcov, vyznačujúci chinuklidínový derivát podľa nároku I v množstve účinnom na antagonizovanie prijateľnú nosičovú látku.
    antagonizovanie účinku sa tým, že obsahuje 1 všeobecného vzorca látky P a farmaceutický
  14. 14. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo na prevenciu takého stavu u cicavcov, ktorého liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, vyznačujúci sa tým, že obsahuje také množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli,odvodenej od tejto zlúčeniny^, ktoré je účinné na antagonizovanie účinku látky P na receptorovom mieste tejto látky a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo na prevenciu takého stavu u cicavcov, ktorého liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, vyznačujúci sa tým, že obsahuje také množstvo chinuklidínového derivátu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné na liečenie alebo na prevenciu tohto stavu a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
  16. 16. Chinuklidínový derivát podía nároku 1, alebo farmaceutický prijateíná soí odvodená od tejto zlúčeniny na prípravu liečiva , alebo na prevenciu stavu vybratého zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia, stavy úzkosti, kolitídu, stavy depresie alebo dystymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergiu, chronickú obštrukčnú bronchopulmonárnu chorobu, poruchy hypersenzitivity, hypertenziu, vazospastickú chorobu, fibrozujúce a kolagénne poruchy, reflexnú sympatickú dystrofiu, poruchy v dôsledku závislosti, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému a reumatické ochorenia u cicavcov.
  17. 17. Chinuklidínový derivát podía nároku 1, alebo farmaceutický prijateíná soí odvodená od tejto zlúčeniny na prípravu liečiva na antagonizovanie účinku látky P u cicavcov.
  18. 18. Chinuklidínový derivát podlá nároku 1, alebo farmaceutický prijateíná soí odvodená od tejto zlúčeniny na prípravu liečiva na liečenie, alebo prevenciu takého stavu u cicavcov, ktorého liečenie, alebo prevencia prebieha, alebo je uíahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P.
SK3906-92A 1991-05-31 1992-04-28 Quinuclidine derivatives, preparation method thereof and use SK390692A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70840491A 1991-05-31 1991-05-31
PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) 1991-05-31 1992-04-28 bibNUCLIDINE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK278788B6 SK278788B6 (sk) 1998-02-04
SK390692A3 true SK390692A3 (en) 1998-02-04

Family

ID=24845673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3906-92A SK390692A3 (en) 1991-05-31 1992-04-28 Quinuclidine derivatives, preparation method thereof and use

Country Status (41)

Country Link
US (3) US5807867A (sk)
EP (1) EP0587723B1 (sk)
JP (2) JPH0733386B2 (sk)
KR (1) KR100214905B1 (sk)
CN (1) CN1048492C (sk)
AP (1) AP299A (sk)
AT (1) ATE135006T1 (sk)
AU (1) AU657552B2 (sk)
BG (1) BG61694B1 (sk)
BR (1) BR9206073A (sk)
CA (1) CA2102179C (sk)
CZ (1) CZ281403B6 (sk)
DE (4) DE122006000066I2 (sk)
DK (1) DK0587723T3 (sk)
EG (1) EG19944A (sk)
ES (1) ES2084361T3 (sk)
FI (1) FI114475B (sk)
GR (1) GR3019687T3 (sk)
GT (1) GT199200028A (sk)
HU (1) HU217548B (sk)
IE (1) IE72473B1 (sk)
IL (1) IL102008A (sk)
IS (1) IS1611B (sk)
LU (1) LU91293I2 (sk)
MA (1) MA22539A1 (sk)
MX (1) MX9202554A (sk)
NL (1) NL300250I2 (sk)
NO (2) NO302701B1 (sk)
NZ (2) NZ242956A (sk)
OA (1) OA09867A (sk)
PL (1) PL171379B1 (sk)
PT (1) PT100546B (sk)
RO (1) RO110499B1 (sk)
RU (1) RU2103269C1 (sk)
SK (1) SK390692A3 (sk)
TW (1) TW204349B (sk)
UA (1) UA27776C2 (sk)
UY (1) UY23422A1 (sk)
WO (1) WO1992021677A1 (sk)
YU (1) YU48995B (sk)
ZA (1) ZA923942B (sk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100214905B1 (ko) * 1991-05-31 1999-08-02 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 퀴누클리딘 유도체
DE69213451T2 (de) * 1991-06-20 1997-01-09 Pfizer Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen
CA2141048C (en) * 1992-08-19 2003-03-18 Harry R. Howard Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
EP0668863B1 (en) * 1992-11-12 1997-01-08 Pfizer Inc. Quinuclidine derivative as substance p antagonist
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
PE8798A1 (es) * 1995-07-17 1998-03-02 Pfizer Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil]
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
IL123740A0 (en) * 1997-03-28 1998-10-30 Pfizer NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
AU751114B2 (en) * 1998-03-19 2002-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
DK1246806T3 (da) 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
CZ200434A3 (cs) * 2001-07-20 2005-02-16 Pfizer Products Inc. Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
WO2005045395A2 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Meyer Donald W Method of detecting bovine spongiform encephalopathy
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US20070155782A1 (en) * 2004-01-30 2007-07-05 Hickman Mary A Nk-1 receptor antagonists anesthesia recovery
PL1713504T3 (pl) * 2004-01-30 2017-12-29 Zoetis Services Lcc Przeciwdrobnoustrojowe środki konserwujące w celu uzyskania wielodawkowego preparatu stosując beta-cyklodekstryny dla ciekłych postaci dawkowania
ATE380811T1 (de) 2004-02-02 2007-12-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von 1-(2s,3s)-2- benzhydril-n-(5-tert.-butyl-2- methoxybenzyl)chinuklidin-3-amin
KR101412339B1 (ko) 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
IN2013MN02170A (sk) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
NO2729147T3 (sk) 2011-07-04 2018-02-03
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3609495A4 (en) 2017-04-10 2020-12-02 Chase Therapeutics Corporation NK1 ANTAGONIST COMBINATION AND METHOD OF TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIA
CN106977512B (zh) * 2017-05-04 2019-01-01 海门慧聚药业有限公司 制备马罗匹坦游离碱的方法
AU2018290889A1 (en) 2017-06-30 2020-02-13 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019162519A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
KR102102109B1 (ko) * 2018-07-10 2020-04-20 성균관대학교산학협력단 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
DK0532527T3 (da) * 1990-06-01 1995-01-02 Pfizer 3-amino-2-arylquinuclidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
DE4026743A1 (de) * 1990-08-24 1992-02-27 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
KR100214905B1 (ko) * 1991-05-31 1999-08-02 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 퀴누클리딘 유도체
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
ES2147889T3 (es) * 1996-01-19 2000-10-01 Lonza Ag Metodo para preparar 3-hidroxiquinuclidinol opticamente activo.
US5990125A (en) * 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2102179C (en) 1998-10-27
NL300250I2 (nl) 2007-03-01
MA22539A1 (fr) 1992-12-31
US5807867A (en) 1998-09-15
CN1067428A (zh) 1992-12-30
JPH06504292A (ja) 1994-05-19
SK278788B6 (sk) 1998-02-04
CN1048492C (zh) 2000-01-19
BR9206073A (pt) 1994-12-06
MX9202554A (es) 1992-11-01
AU1990192A (en) 1993-01-08
NO302701B1 (no) 1998-04-14
CA2102179A1 (en) 1992-12-01
ZA923942B (en) 1993-11-29
UA27776C2 (uk) 2000-10-16
NO2007003I1 (no) 2007-03-26
AP9200384A0 (en) 1992-07-31
FI114475B (fi) 2004-10-29
JP2645225B2 (ja) 1997-08-25
NL300250I1 (nl) 2007-02-01
NO934312D0 (no) 1993-11-29
GT199200028A (es) 1993-11-20
HUT70151A (en) 1995-09-28
PL171379B1 (en) 1997-04-30
US5939433A (en) 1999-08-17
PT100546A (pt) 1993-08-31
NZ242956A (en) 1995-06-27
PT100546B (pt) 1999-12-31
TW204349B (sk) 1993-04-21
EG19944A (en) 1997-02-27
BG61694B1 (bg) 1998-03-31
IL102008A (en) 1995-12-08
FI935297A (fi) 1993-11-29
NZ270673A (en) 1997-07-27
CZ390692A3 (en) 1994-02-16
DE122006000066I1 (de) 2007-03-22
ES2084361T3 (es) 1996-05-01
BG98248A (bg) 1994-07-29
ATE135006T1 (de) 1996-03-15
HU217548B (hu) 2000-02-28
NO934312L (no) 1993-11-29
LU91293I2 (fr) 2007-02-06
OA09867A (en) 1994-08-15
NO2007003I2 (no) 2011-04-18
WO1992021677A1 (en) 1992-12-10
FI935297A0 (fi) 1993-11-29
IS3871A (is) 1992-12-02
RU2103269C1 (ru) 1998-01-27
IE921729A1 (en) 1992-12-02
AU657552B2 (en) 1995-03-16
EP0587723A1 (en) 1994-03-23
KR100214905B1 (ko) 1999-08-02
AP299A (en) 1994-01-14
IL102008A0 (en) 1992-12-30
IE72473B1 (en) 1997-04-23
HU9303393D0 (en) 1994-03-28
DE9290063U1 (de) 1994-02-24
IS1611B (is) 1996-10-18
DE69208877D1 (de) 1996-04-11
GR3019687T3 (en) 1996-07-31
RO110499B1 (ro) 1996-01-30
CZ281403B6 (cs) 1996-09-11
DE122006000066I2 (de) 2007-12-06
JPH07285965A (ja) 1995-10-31
YU56492A (sh) 1995-03-27
UY23422A1 (es) 1992-11-12
JPH0733386B2 (ja) 1995-04-12
YU48995B (sh) 2003-04-30
DE69208877T2 (de) 1996-07-25
EP0587723B1 (en) 1996-03-06
DK0587723T3 (da) 1996-04-01
US6222038B1 (en) 2001-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK390692A3 (en) Quinuclidine derivatives, preparation method thereof and use
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
US5886009A (en) Quinuclidine derivative as a substance P antagonist
RU2114848C1 (ru) Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
FI106457B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi
WO1994003445A1 (en) 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
US6008357A (en) Resolution of 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine, 2-(diphenylmethyl)-n-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl]

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120428

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: ZOETIS LLC, US

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER INC,US

Spc suppl protection certif: 47 5-2006

Effective date: 20130712

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: ZOETIS SERVICES LLC, US

Free format text: ZOETIS LLC, US

Spc suppl protection certif: 47 5-2006

Effective date: 20160126

SPCC Change of address or name of an owner of an spc

Owner name: ZOETIS SERVICES LLC, US

Spc suppl protection certif: 47 5-2006

Effective date: 20170314

SPCE Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: MAROPITANT; FIRST REGISTRATION NO/DATE: EU/2/06/062/001, EU/2/06/062/002, EU/2/06/062/003, EU/2/06/062/004, EU/2/06/062/005 20060929

Spc suppl protection certif: 47 5-2006

Expiry date: 20170429