CZ281403B6

CZ281403B6 - Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití.

Info

Publication number: CZ281403B6
Application number: CS923906A
Authority: CZ
Inventors: Fumitaka Ito; Kaoru Shimada; Masami Nakane; John Adams Lowe Iii.; Hiroshi Kondo; Terry J. Rosen
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-04-28
Publication date: 1996-09-11
Also published as: EP0587723B1; JPH0733386B2; LU91293I2; OA09867A; NZ270673A; GR3019687T3; UA27776C2; PL171379B1; JPH07285965A; AU1990192A; CA2102179C; DE69208877T2; ES2084361T3; AP299A; JPH06504292A; IL102008A; IL102008A0; CA2102179A1; NO934312L; BG98248A

Abstract

Chinuklidinové deriváty obecného vzorce I ve kterém znamená R.sup.1 .n.methoxyskupinu a R.sup.2 .sup..n.představuje substituent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího isopropylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. Tyto sloučeniny představují antagonisty látky P a jsou požitelné při léčení gastrointestinálních poruch, zánětových onemocnění, poruch centrálního nervového systému a bolestí. Při přípravě těchto sloučenin se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, která se podrobí hydrolitickému nebo hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny a potom následuje reakce s aldehydem nebo se meziprodukt převede na amin a potom následuje reakce s redukčním činidlem nebo s jinými sloučeninami uvedenými v popisu za vzniku požadovaného produktu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových chinuklidinových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto derivátů při léčení a prevenci zánětových onemocnění a poruch centrálního nervového, systému, a rovněž tak i několika dalších jiných onemocnění. Tyto farmaceuticky aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují antagonisty receptoru látky P. Při provádění postupu přípravy těchto derivátů se používají nové meziprodukty, které rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidových sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin byla takto označena z toho důvodu, že projevuje okamžitý účinek na hladké svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologický účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (tato látka byla původně izolována ze střev), přičemž u této látky se vyskytuje charakteristická sekvence aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283, autor D. F. Veber a kol. Široké zapojení látky P a ostatních tachykininových sloučenin při patofyziologických procesech u mnoha onemocnění bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky dostatečně prokázáno. Například je možno uvést, že v poslední době bylo poukázáno na to, že tato látka P je zapojena do procesu přenosu bolesti nebo migrény [viz.

B.E.B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)], a rovněž bylo publikováno, že se tato látka podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako je například deprese (stavy úzkosti) a schizofrenie, na respiračních a zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida, na revmatických onemocněních, jako je například fibrositida, a na poruchách gastrointestinálního traktu a onemocněních tohoto gastrointestinálního traktu, jako je například ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz. například D. Regoli Trends in Cluster Headache, vydavatel F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95).

V poslední době bylo učiněno několik pokusů vyvinout antagonisty této látky P a jiných dalších tachykininových peptidů za účelem efektivnějšího léčení různých poruch a onemocnění, které jsou uvedeny výše. Těchto několik antagonistů, známých z poslední doby, je obecně uvedeno peptidové povahy a z hlediska jejich aplikace v metabolismu organismu jsou příliš labilní k tomu, aby je bylo možno prakticky využít jako terapeuticky účinných látek při léčení uvedených onemocnění. Nepeptidové antagonisty podle uvedeného vynálezu naopak nemají tyto nevýhody, přičemž jsou mnohem stabilnější z metabolického hlediska než látky, uváděné výše.

Chinuklidinové deriváty podle uvedeného vynálezu jsou obecné uváděny v PCT patentové přihlášce č.PCT/US 89/05338, která byla podána 20. listopadu 1989, a v patentové přihlášce Spojených

-1CZ 281403 B6 států amerických č. 557 442, která byla podána 23. července 1990, přičemž oba tyto odkazy mají pouze obecný vztah k řešení podle vynálezu. Další chinuklidinové deriváty, které projevují účinnost jako antagonisty receptoru látky P, jsou uváděny v PCT patentové přihlášce PCT/US 91/02853 o názvu 3-amino-2-aryl-chinuklidinové sloučeniny (3-Amino-2-Aryl Quinuclidines), přičemž tato patentová přihláška byla podána 25. dubna 1991, a dále v PCT patentové přihlášce PCT/US 92/03369 o názvu Chinuklidinové deriváty (Quinuclidine Derivatives), přičemž tato patentocá přihláška byla podána 14. května 1991. Tyto patentové přihlášky jsou rovněž uváděny jako obecné souvisící publikace.

Piperidinové deriváty a odvozené heterocyklické sloučeniny, obsahující dusík, kterých je možno rovněž použít jako antagonistů látky P, jsou uváděny v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 619 361, která byla podána 28. listopadu 1990, a v patentové přihlášce Spojených států amerických č’. 590 423, která byla podána 28. září 1990. Obě tyto patentové přihlášky jsou uvedeny jako obecné souvisící publikace.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:

ve kterých znamená:

R¹ methoxyskupinu, a

R² představuje substituent, nezávisle vybraný ze souboru, zahrnujícího isopropylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, jejich optických izomerů a farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin.

Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:

(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl

-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-terč.-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin,

-2CZ 281403 B6 (25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-a zabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-sek.-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.

Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou uvedenými chinuklidinovými deriváty podle vynálezu: methansulfonát (2S,3S)-N- (5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu, a dihydrochlorid (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida-, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti), jako je například reakce na škumpu jedovatou, hypertenzi, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockeruv syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci výše uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění, vybraných ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti), jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockeruv syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená

-3CZ 281403 B6 skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro léčení nebo prevenci této nemoci.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, antagonizující látku P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, přičemž se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.

Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, antagonizující látku P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, při kterém se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění, vybraného ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti), jako je například reakce na škumpu jedovatou, hypertenzi, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny

-4CZ 281403 B6 obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci nemocí nebo stavů, vybraných ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, při kterém se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, při kterém se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

-5CZ 281403 B6

Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, při kterém se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch.

Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu mohou existovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto sloučenin.

Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu náleží rovněž sloučeniny identické, jako jsou výše uvedené znázorněné sloučeniny, až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku, dusíku nebo uhlíku jsou nahraženy radioaktivními izotopy těchto atomů (to znamená tritiem nebo isotopy uhlíku 14). Tyto sloučeniny jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostické účely při zkoumání metabolismu farmakokinetických pochodů a při testech na vytvářené vazby. Jako konkrétní příklad těchto prováděných výzkumů je možno uvést vazebné testy s označenými radioaktivními ligandy, autoradiografické výzkumy a vazebné testy in vivo, přičemž jako konkrétní příklad aplikací v diagnostické oblasti je možno uvést testy na receptory látky P v lidském mozku, vázající se na relevantní tkáně v případě zánětových onemocnění, prováděné in vivo, to znamená buňky imunního typu nebo buňky, které se přímo podílí na zánětových střevních poruchách, a podobně.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu že se sloučenina obecného vzorce II:

je možno připravit tak,

(II), která má stejné absolutní stereochemické uspořádání, jako je požadováno u sloučeniny obecného vzorce I, podrobí hydrolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce III:

-6CZ 281403 B6 (III),

která má stejné stereochemické uspořádání, přičemž potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III a aldehydem obecného vzorce IV:

H

O (IV) v přítomnosti redukčního činidla.

Výše uvedené hydrolytické odstranění methoxybenzylové skupiny se obecně provádí za použití silné minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, při teplotě, pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do přibližně teploty varu uvedené kyseliny pod zpětným chladičem. Tyto reakce se obvykle provádí v intervalu asi 2 hodiny.

V alternativním provedení postupu podle uvedeného vynálezu může být hydrolytické odstranění methoxybenzylové skupiny ve výše uvedeném postupu nahraženo odstraněním této skupiny hydrogenolýzou. Hydrogenolytické odstranění se obvykle provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, obsahujícího kov, jako je například platina nebo palladium. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k probíhající reakci, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, a při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 ’C. V alternativním provedení je možno methoxybenzylovou skupinu rovněž odstranit zpracováním sloučeniny obecného vzorce II kovem, jako je například lithium nebo sodík, rozpuštěným v amoniaku, při teplotě v rozmezí od asi -30 “C do asi 78 °C, nebo mravenčanovou solí v přítomnosti palladia, nebo cyklohexanem v přítomnosti palladia.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se uvedená methoxybenzylové skupina odstraní zpracováním výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II vodíkem v přítomnosti hydroxidu pallad-7CZ 281403 B6 natého na uhlíku v methanolu, obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou, při teplotě asi 25 °C.

Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce III může být převedena na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I reakcí se vhodným aldehydem obecného vzorce IV v přítomnosti redukčního činidla. Tato reakce se obvykle provádí za použití redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný a borohydrid sodný, vodíku a kovového katalyzátoru, zinku a kyseliny chlorovodíkové, borandimethylsulfidu nebo kyseliny mravenčí, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi -60 ’C do asi 50 °C. Mezi reakční inertní rozpouštědla, která jsou vhodná pro tuto reakci, je možno zařadit nižší alkoholy (jako je například methanol, ethanol a isopropanol), kyselinu octovou, methylenchlorid a tetrahydrofuran (THF). Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá methylenchloridu, reakce se provádí při teplotě asi 25 ’C a použitým redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný.

V alternativním provedení se tato reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV může provést v přítomnosti sušicího činidla, nebo za použití zařízení, používaného k azeotropickému odstranění vznikající vody, přičemž vznikne iminová sloučenina obecného vzorce V:

(V), která se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem, které již bylo specifikováno výše, ve výhodném provedení s triacetoxyborohydridem sodným, při teplotě, odpovídající přibližně teplotě místnosti. Tato příprava výše uvedené iminové sloučeniny se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například benzen, xylen nebo toluen, ve výhodném provedení se používá toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 ’C, ve výhodném provedení se používá přibližně teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Mezi vhodné systémy sušicí činidlo/rozpouštědlo je titaničitý/dichlormethan, isopropoxid možno zařadit chlorid titanu/dichlormethan a molekulární síta/THF. Ve výhodném chlorid titaničitý/dichlormethan.

provedení se používá systému

Sloučeniny obecného vzorce III je možno rovněž převést na sloučeniny obecného vzorce I, které mají stejné stereochemické uspořádání, reakcí se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VI:

-8CZ 281403 B6 (VI),

ve kterém znamená L odštěpřtelnou skupinu (jako je například chlór, bróm, jód nebo mesylátová skupina). Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za použitých reakčních podmínek, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran THF, ve výhodném provedení se používá dichlormethan, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 25 ’C.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno rovněž převést na sloučeniny obecného vzorce I, které mají stejné stereochemické uspořádání, reakcí těchto sloučenin obecného vzorce III se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VII:

ve kterém má L stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo s imidazolem, a potom redukovat takto získanou amidovou sloučeninu. Tato reakce se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran THF nebo dichlormethan, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi 60 ’C, ve výhodném provedení podle vynálezu v dichlormethanu při teplotě asi 0 ’C. Redukce takto získané výsledné amidové sloučeniny se provádí zpracováním s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfidový komplex, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid, ve vhodném inertním reakčním rozpouštědle, jako je například ethylether nebo tetrahydrofuran THF. Reakční teplota se muže pohybovat v rozmezí od přibližně 0 ’C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle vynálezu se redukce provádí za použití borandimethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu THF při teplotě přibližně 60 ’C.

Tyto nové sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, jsou vhodné jako antagonisty látky P, to znamená, že projevují schopnost antagonizovat účinek látky P na receptorových místech této látky u savců a z tohoto důvodu jsou schopné působit jako terapeutická činidla

-9CZ 281403 B6 při léčení výše uvedených poruch a onemocnění u postižených savců.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I představují svou povahou bazické látky, které jsou schopné tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, častokrát je z praktického hlediska vhodné nejdříve izolovat z reakční směsi sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto sloučeninu zpět na volnou bázickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v další fázi převést tuto volnou bázickou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tuto adiční sůl s kyselinou, odvozenou od uvedené bázické sloučeniny podle uvedeného vynálezu, je možno snadno připravit zpracováním této bázické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.

Takové výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, které jsou rovněž acidické povahy, jsou schopné tvořit bázické soli s různými farmakologíčky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, - a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bázických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoří netoxické bázické soli s acidickými sloučeninami obecného vzorce I, II a III. Mezi tyto netoxické bázické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník a hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin s vodným roztokem, obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty, a potom odpařit takto získaný výsledný roztok do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním roztoku acidické sloučeniny v nižším alkanolu a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem, jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčních činidel k zajištění úplného proběhnutí reakce a k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli projevují vazebnou aktivitu na receptorová místa látky P a vzhledem k tomuto účinku představují cenné sloučeniny pro prevenci a léčení širokého spektra klinických stavů, jejichž léčení nebo prevence probíhá, nebo je usnadněna snížením neurotransmise, zprostředkované látkou P. Mezi tyto stavy náleží zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti), jako je

-10CZ 281403 B6 například reakce na škumpu jedovatou, hypertenze, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida. Vzhledem k výše uvedenému jsou tyto sloučeniny způsobilé k terapeutickému použití jako antagonisty látky P pro kontrolu a/nebo léčení libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, je možno podávat orálním způsobem, parenterálním způsobem nebo aplikovat místně. Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny nejvýhodněji podávají v dávkách, pohybujících se v rozmezí od asi 0,5 miligramu do asi 500 miligramů za den, přičemž jsou samozřejmě možné i dávky mimo toto výše uvedené rozmezí, což závisí na hmotnosti a stavu daného subjektu, u kterého je prováděno požadované léčení nebo prevence, a na zvoleném způsobu podávání. Určení tohoto různého dávkovaného množství se může značně měnit, což závisí na druhu zvířete, u kterého je prováděno toto léčení, a jeho individuální reakci na podávané léčivo, a rovněž tak i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a na časovém intervalu, ve kterém se provádí podávání tohoto léčiva. V některých případech může nastat situace, kdy je vhodnější dávkované množství pod spodním limitem uváděného rozmezí, zatímco v jiných případech může nastat situace, kdy je zapotřebí ještě vyšších množství, než jak bylo uvedeno, aniž by došlo k nepříznivým vedlejším účinkům, ovšem s tou podmínkou, že se tato vyšší dávkovaná množství nejprve rozdělí na několik menších dávek a takto rozdělené malé dávky se podávají během dne.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat buďto samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly libovolným z výše uvedených způsobů podávání, přičemž toto podávání je možno uskutečnit ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Konkrétně je možno uvést, že nové terapeuticky účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat ve formě celé řady nejrůznéjších dávkových forem, to znamená, že tyto látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými látkami a připravovat tablety, kapsle, pastilky, pilulky, tvrdé bonbony, prášky, spreje, aerosoly, krémy, masti, čípky, želé, gely, pasty, tekuté lékové formy (omyvadla), vodné suspenze, roztoky pro injekce, elixíry, sirupy a podobné další formy. Jako nosičových látek je možno použít pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných médií, různých netoxických organických rozpouštědel, atd. Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické prostředky pro perorální použití je možno vhodným způsobem osladit a/nebo je možno přidat aromatické látky. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky účinné látky podle uvedeného vynálezu jsou obsažené v uvedených dávkových formách v koncentraci, pohybující se v rozmezí od asi 5,0 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních.

-11CZ 281403 B6

V případě orálního podávání je možno v tabletách, obsahujících různé přídavné látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, rovněž použít různé rozvolňovací látky, jako je například škrob (ve výhodném provedení se používá kukuřičného škrobu, bramborového škrobu nebo škrobu ze sága), alginovou kyselinu a různé komplexní křemičitany, společně s granulačním pojivém, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je třeba uvést, že v případě přípravy tablet se velmi často používají různé kluzné prostředky, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva v želatinových kapslích, přičemž výhodnými materiály v této souvislosti jsou rovněž láktóza nebo mléčný cukr, a rovněž tak vysokomolekulární polyethylenglykoly. V případě, že je pro orální podávání nutno použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, potom je možno účinné látky kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami nebo tónovacími přísadami, a v případě potřeby rovněž i s emulgačními a/nebo suspendačními činidly, které je možno použít společně s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin, a rovněž je možno použít různé další kombinace těchto látek.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoky terapeutických sloučenin podle uvedeného vynálezu budto v sezamovém oleji, nebo v podzemnicovém oleji, nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. V případě potřeby je možno vodné roztoky vhodným způsobem tlumit pomocí pufrů, ve výhodném provedení na hodnotu pH větší než 8, a vodná ředidla upravit na isotonické látky. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro přípravu intravenózních injekcí. Olejové roztoky jsou vhodné pro přípravu intraarteriálních, intramuskulárních a subkutánních injekcí. Přípravu všech uvedených roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést standardními farmaceutickými metodami, které jsou pro odborníky, pracující v daném oboru, všeobecně známé.

Kromě toho je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu aplikovat místně při léčení zánětových stavů na kůži. Tuto aplikaci je možno výhodně provést za použití krémů, želé, past, mastí a podobných dalších prostředků, které se připraví a aplikují pomocí standardních farmaceutických metod, známých z dosavadního stavu techniky.

Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů látky P je možno stanovit na schopnosti těchto sloučenin inhibovat vázání látky P na receptorová místa této látky v tkáni bovinního caudatu, přičemž se použije radioaktivních ligandů k vizualizaci tachykininových receptorů za pomoci autoradiografické metody. Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu, specifikovaných v tomto textu, jako antagonistů látky P, je možno vyhodnotit za použití standardní testovací metody, popsané M. A. Cascierim a kol., v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158

Podstata této metody spočívá ve sloučeniny, která je požadována (1983), nebo variací této metody, stanovení koncentrace jednotlivé ke snížení množství radioaktivně označených ligandů látky P o 50 % na receptorových místech této látky P v uvedené izolované tkáni krávy, čímž se získají charakteristické hodnoty IC₅₀ pro každou testovanou sloučeninu.

-12CZ 281403 B6

Podle jednoho z těchto postupů se tkáň bovinního caudatu vyjme z mrazničky o teplotě -70 °C a potom se homogenizuje v 50 objemech (hmotnost/objem) ledově chladného Tris-hydrochloridového pufru (to znamená trimethaminu, což je 2-amin-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol) o koncentraci 50 mM a o hodnotě pH 7,7. Získaný homogenát se potom odstředí při 30 000 x G, přičemž toto odstřelování se provádí po dobu 20 minut. Takto získané pelety se potom opětně suspendují v 50 objemech uvedeného Tris pufru, potom se provede opětné homogenizování a opětné odstředění při 30 000 x G, přičemž toto odstředování se provádí po dobu dalších dvaceti minut. Takto získané pelety se potom znovu suspendují ve 40 objemech ledově chladného Tris pufru o koncentraci 50 mM (o hodnotě pH 7,7), který obsahuje 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu hořečnatého, 40 g/ml bacitracinu, 4 μg/ml leupeptinu, 2 μg chymostatinu a 200 g/ml bovinního sérového albuminu. Tímto stupněm se dokončí příprava tkáňového přípravku.

Potom se provede test na stanovení vazeb radioaktivně označených ligandů následujícím způsobem. Reakce se iniciuje přídavkem 100 μΐ testované sloučeniny, jejíž koncentrace se upraví na 1 μΜ, přičemž potom následuje přídavek 100 μΐ radioaktivního ligandu, jehož koncentrace se upraví na konečnou koncentraci 0,5 mM, a nakonec se přidá 800 μΐ tkáňového přípravku, připraveného shora uvedeným postupem. Konečný objem je 1,0 mililitr. Tato reakční směs se potom uvede do víření a potom se inkubuje při teplotě místnosti (to znamená přibližně při teplotě 20 °C) po dobu asi 20 minut. Obsah trubic se potom zfiltruje za použití filtrační cely, přičemž skleněná filtrační vlákna (Whatman GF/B) se potom promyjí čtyřikrát 50 mM Tris pufrem (pH 7,7). Před provedením filtrace byly takto použité filtry namáčeny po dobu dvou hodin. Potom byla pomocí čítače Beta vyhodnocena radioaktivita s účinností čítání 53 %, přičemž hodnota IC₅q se vypočítá pomocí standardních statistických metod.

Antipsychotickou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako neuroleptických činidel, použitých pro kontrolování různých psychotických poruch,je možno stanovit hlavně testem na schopnost těchto sloučenin potlačovat hypermotilitu u morčat, vyvolanou látkou P, nebo vyvolanou agonistem látky P. Tento test se provádí tak, že se nejdříve podá morčatům dávka kontrolní sloučeniny nebo vhodné testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu, potom se těmto morčatům aplikuje injekce látky P nebo agonisty látky P, což se provede intracerebrální aplikací pomocí kanyly, a potom se změří individuální pohybová odezva těchto morčat na tuto stimulaci .

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, pokud se týče uvedených konkrétních detailů v těchto příkladech.

-13CZ 281403 B6

Příklad 1

Postup přípravy soli (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan3-aminu s methansulfonovou kyselinou.

A. Příprava (2S,3S)-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.

Podle tohoto provedení byl (2S,3S)-N-(2-methoxyfenyl)methyl-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin (v množství 4,12 gramu, což odpovídá 10 mmol) hydrogenován při teplotě místnosti v methanolu (MeOH) (40 mililitrů) v prostředí 6 N kyseliny chlorovodíkové (HC1) (10 mililitrů), přičemž bylo použito 20 %ního hydroxidu palladnatého na uhlí (0,2 gramu) při tlaku vodíku 2,5 kg/cm², a tato hydrogenace probíhala po dobu 60 hodin. Takto získaná reakčni směs byla zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán surový produkt, který byl vykrystalován z ethanolu.

B. Příprava soli (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.

Podle tohoto provedení byl k roztoku, obsahujícímu 5-isopropyl-2-methoxybenzaldehyd (v množství 748 miligramů, což představuje 4,2 mmol) a (2S,3S)-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[ 2.2.2]oktan-3-amin (v množství 4 mmol) v methylenchloridu (CH₂C1₂) (40 mililitrů) přidán po částech triacetoxyborohydrid (v množství 933 miligramů, což představuje 4,4 mmol). Takto připravená směs byla potom promíchávána tak dlouho, dokud se nerozpustila aminová sloučenina. Tento roztok byl potom opatrně neutralizován ledově chladným nasyceným roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (NaHC0₃). Takto získaná organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena síranem hořečnatým (MgSO₄) a zkoncentrována, čímž byl získán produkt (v množství 1,82 gramu) Do roztoku tohoto produktu v acetonu bylo potom přidáno ekvivalentní množství methansulfonové kyseliny. Potom byla vysrážena mesylátová sůl, která byla oddělena a usušena za použití vakua.

Dále uvedené sloučeniny v příkladech 2-5 byly připraveny obdobným postupem, jako je uvedeno v příkladu 1.

Příklad 2

Sůl (2S,3S) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.

Teplota tání: 240 ’C.

IR (KBr) cm^-1: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710. ¹H NMR (CDC1₃) δ:

-14CZ 281403 B6

7,5 - 7,2 (10H, m) , 7,10 (1H, m), 8,40 (1H, br), 6,63 (1H, d,

J=8Hz), 6,39 (1H, br, s), 4,55 (1H, m) , 4,12 (1H, m) , 3,80

- 3,30 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,25 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,30 - 2,16 (4H, m).

Příklad 3

Sůl (2S,3S)-N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl -l-azabicyklo(2.2.2]oktan-3-aminus methansulfonovou kyselinou. Teplota tání: 151 ’C.

IR (KBr) cm^-1: 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.

¹H NMR (CDC1₃) δ:

10,9 (1H, br), 8,18 (1H, br), 7,85 - 7,15 (11H, m) , 6,86 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,57 (1H, br), 5,45 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,24 - 3,65 (5H, m) , 3,48 (3H, s), 3,50 - 3,35 (3H,

m), 2,92 (1H, m), 2,61 (6H, s), 2,8 - 2,2 (6H, m) , 2,54 (2H, m) ,

2,30 - 1,80 (2H, m) , 1,21 (3H, m) .

Příklad 4

Sůl (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[ 2.2.23oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.

Teplota tání: 221 ’C.

IR (KBr) cm^-1: 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040,

710.

^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ:

8,40 (1H, br), 7,5 - 7,2

J=8,4 Hz), 6,56 (1H, br,

-3,3 (5H, m), 3,53 (3H, (1H, sep., J=7 Hz), 2,48

1,99 (2H, m), 1,76 (1H, m) (10H, s) , s) , (4H, 1,20

m), 7,06 (1H, m), 6,67 (1H, d, 4,58 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,6 3,24 (1H, m), 3,22 1H, m), 2,78

s), 2,42 (1H, m), 2,27 (1H, m), (6H, dd, J=2,9 Hz, 7 Hz).

Příklad 5

Sůl (2S,3S)-N-(5-sek.-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.

Teplota tání: 224 °C.

IR (KBr) cm^-1: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035,

755, 710, 560.

¹H NMR (CDC1₃) δ:

-15CZ 281403 B6

8,41 (1H, br), 7,5 - 7,2 (10H, m), 7,00 (1H, m) , 6,67 (1H, d,

J=8,4 Hz), 6,52 (1H, br, s), 4,58 (1H, d, J=ll,7 Hz), 4,25 (1H,

Itl), 3,70 - 3,35 (5H, Itl) , 3,53 (3H, s), 3,21 (2H, m) , 2,46 (3H, S), 2,43 (1H, m), 2,26 (1H, m) , 2,04 (1H, m), 2,00 - 1,60 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,18 (2H, m), 0,82 (3H, m).

Farmakologické testy

Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů receptoru látky P byla potvrzena řadou testů, přičemž výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce, kde jsou uvedeny rovněž i hodnoty, dosažené při testování nejbližších sloučenin podle dosavadního stavu techniky (tyto sloučeniny jsou označeny hvězdičkou).

Provedení jednotlivých testů a význam použitých symbolů je možno shrnout následujícím způsobem:

- Hodnoty IC₅₀ byly získány při provádění testu na stanovení vazeb radioaktivně značených ligandů, který je podrobně popsán v popisné části.

- Označení IM-9 se v tomto případě vztahuje na lidské lymfoblastové buněčné linie, které vyjadřují receptory látky P.

- Označení ED₅₀-GP-ureter se vztahuje na plazmový extravazát, vyvolaný capsaicinem. .Při provádění tohoto postupu byl plazmový extravazát vyvolán intraperitoneální injekcí capsaicínu (10 mililitrů 30 μ.Μ roztoku v 0,1 % BSA/solný roztok), aplikovaný na morčata, anestetizovaná pentobarbitalem (25 mg/kg intraperitoneálně). Testované sloučeniny byly rozpuštěny v 0,1 % MC (methylcelulóza) a dávkovány perorálně 1 hodinu před podáním capsaicínu. Pět minut před vyvoláním plazmového extravazátu byla podána intravenózně Evansova modř jako barvivo (30 mg/kg). Po 10 minutách byla zvířata obětována a pravý a levý ureter (močovod) byly vyjmuty. Obsah barviva ve tkáni byl kvantifikován po formamidové extrakci při absorbanci 600 nm.

- Označení ED₅₀-GP-kůže se týká podobně provedeného testu, provedeného na kůži morčat, jak je to podrobně popsáno v publikaci Nagahisa a kol., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992). V tomto případě byl plazmový extravazát vyvolán intradermálním podáním látky P (50 μΐ, 0,01 % BSA/solný roztok) do hřbetní kůže samečků morčat (Hartley), anestetizovaných pentobarbitalem (25 mg/kg intraperitoneálně), o hmotnosti 450-500 gramů. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v 0,1 %-ním roztoku methylcelulózy ve vodě (MC) a dávkovány perorálně 1 hodinu před podáním látky P (3 pmol/vazebné místo). Pět minut před vyvoláním plazmového extravazátu byla podána intravenózně Evansova modř jako barvivo (30 mg/kg). Po 10 minutách byla zvířata obětována, hřbetní kůže byla odejmuta a modré skvrny byly vyňaty. Obsah modři ve tkáni byl kvantifikován stejně, jako je uvedeno shora.

- Hodnoty ED₅₀ se vztahují na koncentraci testované sloučeniny, která sníží únik barviva z ureteru (močovodu) morčat (nebo z kůže) o 50 %. Postup stanovení těchto hodnot ED₅₀ je uveden

-16CZ 281403 B6 v publikaci Nagahisa a kol., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992).

Získané výsledky při provádění těchto testů a porovnání účinnosti sloučenin podle vynálezu s nejbližšími sloučeninami podle dosavadního stavu techniky jsou uvedeny v následujících tabulkách I a II.

TABULKA I

Sloučenina č.	R IC	IM-9 50 ( )	ED₅₀ (mg/kg) GP-ureter 1 hod. 6 hod.	GP-kůže
1	H*	1,4	2,3	19,6	11,2
2	Cl*	0,9	0,6		5,3
3	och₃*	0,6	0,3		8,3
4	^F * (racemát)	0,6	2,7		3,0
5	ch₂ch₃	<0,1	<0,03	0,06 0,16 0,78	0,06
6	terč.butyl	<0,1	0,03	0,12	0,18
7	isopropyl	<0,1	0,02	0,11	0,02
8	sek. butyl	8,3	0,05	-	0,3
9	ch₃	<0,1	43 % inh. při 0,1 mg/kg	35 % inh. při 0,1 mg/kg

* Sloučeniny podle dosavadního stavu techniky

-17CZ 281403 B6

TABULKA II

Relativní účinnost, porovnaná s analogickými sloučeninami podle dosavadního stavu techniky

Sloučenina č.	Měřený parametr	Nej lepší dosud známá sloučenina	Relativní účinnost v porovnání s nej lepší dosud známou sloučeninou
5	^IC50	3 a 4	6 násobná
5	ED₅₀ (ureter-	3	10 násobná
	1 hodina)
5	ED₅₀ (kůže)	4	50 násobná
6	^IC50	3 a 4	6 násobná
6	ED₅₀ (ureter-	3	10 násobná
	1 hodina)
6	ED₅₀ (kůže)	4	16,7 násobná
7	^IC50	3 a 4	6 násobná
7	ED₅₀ (ureter-	3	15 násobná
	1 hodina)
7	ED₅₀ (kůže)	4	150 násobná
8	ED₅₀ (ureter-
	1 hodina)	3	6 násobná
8	ED₅₀ (kůže)	3	10 násobná
9	^IC50	3 a 4	6 násobná

-18CZ 281403 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Chinuklidinové deriváty obecného vzorce I:

ve kterém znamená:

R¹ methoxyskupinu, a

R² představuje substituent, nezávisle vybraný ze souboru, zahrnujícího isopropylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, jejich optické izomery a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
2. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, který je vybrán ze souboru, z ahrnuj íc ího:

(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-terc.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a (25.35) -N-(5-sek.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
3. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, kterým je methansulfonát (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo-[2.2.2]oktan-3-aminu.

-19CZ 281403 B6
4. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, kterým je dihydrochlorid (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění, vybraného ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, hypertenzi, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje chinuklidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
6. Chinuklidinový derivát podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčení nebo k prevenci stavu, vybraného ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, hypertenzi, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců.
7. Farmaceutický prostředek k antagonizování účinku látky P u savců, vyznačující se tím, že obsahuje chinuklidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
8. Chinuklidinový derivát podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro antagonizování účinku látky P u savců.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje chinuklidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
10. Chinuklidinový derivát podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčení nebo k prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P.
11. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje

-20CZ 281403 B6 chinuklidinový derivát podle nároku l obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
12.Způsob přípravy chinuklidinového I podle nároku 1:

derivátu obecného vzorce ve kterém znamená:

R¹ methoxyskupinu, a

R² představuje substituent, nezávisle vybraný ze souboru, zahrnujícího isopropylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II:

která má stejné stereochemické uspořádání, jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, podrobí hydrolytickému nebo hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce III:

-21CZ 281403 B6 (III), která má stejné stereochemické uspořádání, přičemž potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce IV:

(IV) v přítomnosti redukčního činidla.

Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III a sloučeninou obecného vzorce IV, uvedená v nároku 12, provádí v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení k azeotropickému odstranění vznikající vody za vzniku iminové sloučeniny (V) , a tato iminová sloučenina obecného vzorce V potom reaguje s redukčním činidlem.

-22CZ 281403 B6
14.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, přičemž se hydrolyticky odstraní methoxybenzylová skupina a vznikne sloučenina obecného vzorce III, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, a potom se do reakce uvede takto získaná sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VI:

ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu.
15.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, podrobí hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, definované v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, a potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VI:

ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu.
16.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, podrobí hydrolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, definované v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, a potom následuje reakce takto získané

-23CZ 281403 B6 sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VII:

(VII), ve kterém znamená L odštěpitelnou skupinu, přičemž potom následuje sloučeniny.

skupinu nebo imidazolovou redukce výsledné amidové
17.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, podrobí hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, definované v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, a potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VII:

ve kterém znamená L odštěpitelnou skupinu nebo imidazolovou skupinu, a potom následuje redukce takto získané amidové sloučeniny.
18. Způsob podle některého z nároku 12-17, vyznačuj ící se tím, že dále zahrnuje převedení takto získaného chinuklidinového derivátu obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
19. Způsob podle některého z nároků 12-18, vyznačuj ící se tím, že sloučeninou, připravenou tímto postupem, je sloučenina, vybraná ze souboru, zahrnujícího:

(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin,

-24CZ 281403 B6 (25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-terc.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a (25.35) -N-(5-sek.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučeninou, připravenou tímto postupem, je methansulfonát (25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.
21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučeninou, připravenou tímto postupem, je dihydrochlorid (25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylméthyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.