CZ281403B6 - Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití. - Google Patents
Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití. Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281403B6 CZ281403B6 CS923906A CS390692A CZ281403B6 CZ 281403 B6 CZ281403 B6 CZ 281403B6 CS 923906 A CS923906 A CS 923906A CS 390692 A CS390692 A CS 390692A CZ 281403 B6 CZ281403 B6 CZ 281403B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- disorders
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- -1 methoxybenzyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 75
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 48
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 28
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 27
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 27
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 25
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 20
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 8
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- VGGMVUWJFXUQBN-YBZGWEFGSA-N (2S,3S)-2-benzhydryl-N-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC VGGMVUWJFXUQBN-YBZGWEFGSA-N 0.000 claims description 2
- MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 2
- UQMBAZSMZOUVTF-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound NC1C(CC2)CCN2C1(C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQMBAZSMZOUVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IWNUVCPVRJASIF-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical class COC1=CC=C(C(C)C)C=C1N[C@@H]1[C@@](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)(C)N2CCC1CC2 IWNUVCPVRJASIF-CONSDPRKSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000208225 Rhus Species 0.000 description 3
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 3
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- MECDCHFRZHLREI-PMACEKPBSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H]1N2CCC(CC2)[C@@H]1N)C1=CC=CC=C1 MECDCHFRZHLREI-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003378 venospastic effect Effects 0.000 description 2
- JKUXARPIRNAXFU-XHDPSFHLSA-N (2S,3S)-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N[C@@H]1[C@@H](N2CCC1CC2)C JKUXARPIRNAXFU-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- QFTQKCRAJOXJNK-DKJKITOUSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(5-butan-2-yl-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound CCC(C)C1=CC=C(OC)C(N[C@@H]2[C@](N3CCC2CC3)(C)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QFTQKCRAJOXJNK-DKJKITOUSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C=O FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- IEEYNYBDTKARLL-OCPPCWRMSA-N CS(=O)(=O)O.CC=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC Chemical compound CS(=O)(=O)O.CC=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC IEEYNYBDTKARLL-OCPPCWRMSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Chinuklidinové deriváty obecného vzorce I ve kterém znamená R.sup.1 .n.methoxyskupinu a R.sup.2 .sup..n.představuje substituent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího isopropylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. Tyto sloučeniny představují antagonisty látky P a jsou požitelné při léčení gastrointestinálních poruch, zánětových onemocnění, poruch centrálního nervového systému a bolestí. Při přípravě těchto sloučenin se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, která se podrobí hydrolitickému nebo hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny a potom následuje reakce s aldehydem nebo se meziprodukt převede na amin a potom následuje reakce s redukčním činidlem nebo s jinými sloučeninami uvedenými v popisu za vzniku požadovaného produktu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových chinuklidinových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto derivátů při léčení a prevenci zánětových onemocnění a poruch centrálního nervového, systému, a rovněž tak i několika dalších jiných onemocnění. Tyto farmaceuticky aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují antagonisty receptoru látky P. Při provádění postupu přípravy těchto derivátů se používají nové meziprodukty, které rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidových sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin byla takto označena z toho důvodu, že projevuje okamžitý účinek na hladké svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologický účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (tato látka byla původně izolována ze střev), přičemž u této látky se vyskytuje charakteristická sekvence aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283, autor D. F. Veber a kol. Široké zapojení látky P a ostatních tachykininových sloučenin při patofyziologických procesech u mnoha onemocnění bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky dostatečně prokázáno. Například je možno uvést, že v poslední době bylo poukázáno na to, že tato látka P je zapojena do procesu přenosu bolesti nebo migrény [viz.
B.E.B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)], a rovněž bylo publikováno, že se tato látka podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako je například deprese (stavy úzkosti) a schizofrenie, na respiračních a zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida, na revmatických onemocněních, jako je například fibrositida, a na poruchách gastrointestinálního traktu a onemocněních tohoto gastrointestinálního traktu, jako je například ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz. například D. Regoli Trends in Cluster Headache, vydavatel F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95).
V poslední době bylo učiněno několik pokusů vyvinout antagonisty této látky P a jiných dalších tachykininových peptidů za účelem efektivnějšího léčení různých poruch a onemocnění, které jsou uvedeny výše. Těchto několik antagonistů, známých z poslední doby, je obecně uvedeno peptidové povahy a z hlediska jejich aplikace v metabolismu organismu jsou příliš labilní k tomu, aby je bylo možno prakticky využít jako terapeuticky účinných látek při léčení uvedených onemocnění. Nepeptidové antagonisty podle uvedeného vynálezu naopak nemají tyto nevýhody, přičemž jsou mnohem stabilnější z metabolického hlediska než látky, uváděné výše.
Chinuklidinové deriváty podle uvedeného vynálezu jsou obecné uváděny v PCT patentové přihlášce č.PCT/US 89/05338, která byla podána 20. listopadu 1989, a v patentové přihlášce Spojených
-1CZ 281403 B6 států amerických č. 557 442, která byla podána 23. července 1990, přičemž oba tyto odkazy mají pouze obecný vztah k řešení podle vynálezu. Další chinuklidinové deriváty, které projevují účinnost jako antagonisty receptoru látky P, jsou uváděny v PCT patentové přihlášce PCT/US 91/02853 o názvu 3-amino-2-aryl-chinuklidinové sloučeniny (3-Amino-2-Aryl Quinuclidines), přičemž tato patentová přihláška byla podána 25. dubna 1991, a dále v PCT patentové přihlášce PCT/US 92/03369 o názvu Chinuklidinové deriváty (Quinuclidine Derivatives), přičemž tato patentocá přihláška byla podána 14. května 1991. Tyto patentové přihlášky jsou rovněž uváděny jako obecné souvisící publikace.
Piperidinové deriváty a odvozené heterocyklické sloučeniny, obsahující dusík, kterých je možno rovněž použít jako antagonistů látky P, jsou uváděny v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 619 361, která byla podána 28. listopadu 1990, a v patentové přihlášce Spojených států amerických č’. 590 423, která byla podána 28. září 1990. Obě tyto patentové přihlášky jsou uvedeny jako obecné souvisící publikace.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
ve kterých znamená:
R1 methoxyskupinu, a
R2 představuje substituent, nezávisle vybraný ze souboru, zahrnujícího isopropylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, jejich optických izomerů a farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin.
Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:
(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl
-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-terč.-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin,
-2CZ 281403 B6 (25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-a zabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-sek.-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou uvedenými chinuklidinovými deriváty podle vynálezu: methansulfonát (2S,3S)-N- (5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu, a dihydrochlorid (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida-, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti), jako je například reakce na škumpu jedovatou, hypertenzi, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockeruv syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci výše uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění, vybraných ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti), jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockeruv syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená
-3CZ 281403 B6 skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro léčení nebo prevenci této nemoci.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, antagonizující látku P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, přičemž se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, antagonizující látku P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, při kterém se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění, vybraného ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti), jako je například reakce na škumpu jedovatou, hypertenzi, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny
-4CZ 281403 B6 obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci nemocí nebo stavů, vybraných ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, při kterém se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, při kterém se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této sloučeniny.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
-5CZ 281403 B6
Uvedený vynález se rovněž týká použití chinuklidinového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, při kterém se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch.
Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu mohou existovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto sloučenin.
Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu náleží rovněž sloučeniny identické, jako jsou výše uvedené znázorněné sloučeniny, až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku, dusíku nebo uhlíku jsou nahraženy radioaktivními izotopy těchto atomů (to znamená tritiem nebo isotopy uhlíku 14). Tyto sloučeniny jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostické účely při zkoumání metabolismu farmakokinetických pochodů a při testech na vytvářené vazby. Jako konkrétní příklad těchto prováděných výzkumů je možno uvést vazebné testy s označenými radioaktivními ligandy, autoradiografické výzkumy a vazebné testy in vivo, přičemž jako konkrétní příklad aplikací v diagnostické oblasti je možno uvést testy na receptory látky P v lidském mozku, vázající se na relevantní tkáně v případě zánětových onemocnění, prováděné in vivo, to znamená buňky imunního typu nebo buňky, které se přímo podílí na zánětových střevních poruchách, a podobně.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu že se sloučenina obecného vzorce II:
je možno připravit tak,
(II), která má stejné absolutní stereochemické uspořádání, jako je požadováno u sloučeniny obecného vzorce I, podrobí hydrolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce III:
-6CZ 281403 B6 (III),
která má stejné stereochemické uspořádání, přičemž potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III a aldehydem obecného vzorce IV:
H
O (IV) v přítomnosti redukčního činidla.
Výše uvedené hydrolytické odstranění methoxybenzylové skupiny se obecně provádí za použití silné minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, při teplotě, pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do přibližně teploty varu uvedené kyseliny pod zpětným chladičem. Tyto reakce se obvykle provádí v intervalu asi 2 hodiny.
V alternativním provedení postupu podle uvedeného vynálezu může být hydrolytické odstranění methoxybenzylové skupiny ve výše uvedeném postupu nahraženo odstraněním této skupiny hydrogenolýzou. Hydrogenolytické odstranění se obvykle provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, obsahujícího kov, jako je například platina nebo palladium. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k probíhající reakci, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, a při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 ’C. V alternativním provedení je možno methoxybenzylovou skupinu rovněž odstranit zpracováním sloučeniny obecného vzorce II kovem, jako je například lithium nebo sodík, rozpuštěným v amoniaku, při teplotě v rozmezí od asi -30 “C do asi 78 °C, nebo mravenčanovou solí v přítomnosti palladia, nebo cyklohexanem v přítomnosti palladia.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se uvedená methoxybenzylové skupina odstraní zpracováním výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II vodíkem v přítomnosti hydroxidu pallad-7CZ 281403 B6 natého na uhlíku v methanolu, obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou, při teplotě asi 25 °C.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce III může být převedena na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I reakcí se vhodným aldehydem obecného vzorce IV v přítomnosti redukčního činidla. Tato reakce se obvykle provádí za použití redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný a borohydrid sodný, vodíku a kovového katalyzátoru, zinku a kyseliny chlorovodíkové, borandimethylsulfidu nebo kyseliny mravenčí, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi -60 ’C do asi 50 °C. Mezi reakční inertní rozpouštědla, která jsou vhodná pro tuto reakci, je možno zařadit nižší alkoholy (jako je například methanol, ethanol a isopropanol), kyselinu octovou, methylenchlorid a tetrahydrofuran (THF). Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá methylenchloridu, reakce se provádí při teplotě asi 25 ’C a použitým redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný.
V alternativním provedení se tato reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV může provést v přítomnosti sušicího činidla, nebo za použití zařízení, používaného k azeotropickému odstranění vznikající vody, přičemž vznikne iminová sloučenina obecného vzorce V:
(V), která se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem, které již bylo specifikováno výše, ve výhodném provedení s triacetoxyborohydridem sodným, při teplotě, odpovídající přibližně teplotě místnosti. Tato příprava výše uvedené iminové sloučeniny se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například benzen, xylen nebo toluen, ve výhodném provedení se používá toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 ’C, ve výhodném provedení se používá přibližně teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Mezi vhodné systémy sušicí činidlo/rozpouštědlo je titaničitý/dichlormethan, isopropoxid možno zařadit chlorid titanu/dichlormethan a molekulární síta/THF. Ve výhodném chlorid titaničitý/dichlormethan.
provedení se používá systému
Sloučeniny obecného vzorce III je možno rovněž převést na sloučeniny obecného vzorce I, které mají stejné stereochemické uspořádání, reakcí se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VI:
-8CZ 281403 B6 (VI),
ve kterém znamená L odštěpřtelnou skupinu (jako je například chlór, bróm, jód nebo mesylátová skupina). Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za použitých reakčních podmínek, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran THF, ve výhodném provedení se používá dichlormethan, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 25 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno rovněž převést na sloučeniny obecného vzorce I, které mají stejné stereochemické uspořádání, reakcí těchto sloučenin obecného vzorce III se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VII:
ve kterém má L stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo s imidazolem, a potom redukovat takto získanou amidovou sloučeninu. Tato reakce se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran THF nebo dichlormethan, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi 60 ’C, ve výhodném provedení podle vynálezu v dichlormethanu při teplotě asi 0 ’C. Redukce takto získané výsledné amidové sloučeniny se provádí zpracováním s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfidový komplex, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid, ve vhodném inertním reakčním rozpouštědle, jako je například ethylether nebo tetrahydrofuran THF. Reakční teplota se muže pohybovat v rozmezí od přibližně 0 ’C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle vynálezu se redukce provádí za použití borandimethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu THF při teplotě přibližně 60 ’C.
Tyto nové sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, jsou vhodné jako antagonisty látky P, to znamená, že projevují schopnost antagonizovat účinek látky P na receptorových místech této látky u savců a z tohoto důvodu jsou schopné působit jako terapeutická činidla
-9CZ 281403 B6 při léčení výše uvedených poruch a onemocnění u postižených savců.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I představují svou povahou bazické látky, které jsou schopné tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, častokrát je z praktického hlediska vhodné nejdříve izolovat z reakční směsi sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto sloučeninu zpět na volnou bázickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v další fázi převést tuto volnou bázickou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tuto adiční sůl s kyselinou, odvozenou od uvedené bázické sloučeniny podle uvedeného vynálezu, je možno snadno připravit zpracováním této bázické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.
Takové výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, které jsou rovněž acidické povahy, jsou schopné tvořit bázické soli s různými farmakologíčky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, - a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bázických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoří netoxické bázické soli s acidickými sloučeninami obecného vzorce I, II a III. Mezi tyto netoxické bázické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník a hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin s vodným roztokem, obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty, a potom odpařit takto získaný výsledný roztok do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním roztoku acidické sloučeniny v nižším alkanolu a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem, jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčních činidel k zajištění úplného proběhnutí reakce a k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli projevují vazebnou aktivitu na receptorová místa látky P a vzhledem k tomuto účinku představují cenné sloučeniny pro prevenci a léčení širokého spektra klinických stavů, jejichž léčení nebo prevence probíhá, nebo je usnadněna snížením neurotransmise, zprostředkované látkou P. Mezi tyto stavy náleží zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti), jako je
-10CZ 281403 B6 například reakce na škumpu jedovatou, hypertenze, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida. Vzhledem k výše uvedenému jsou tyto sloučeniny způsobilé k terapeutickému použití jako antagonisty látky P pro kontrolu a/nebo léčení libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, je možno podávat orálním způsobem, parenterálním způsobem nebo aplikovat místně. Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny nejvýhodněji podávají v dávkách, pohybujících se v rozmezí od asi 0,5 miligramu do asi 500 miligramů za den, přičemž jsou samozřejmě možné i dávky mimo toto výše uvedené rozmezí, což závisí na hmotnosti a stavu daného subjektu, u kterého je prováděno požadované léčení nebo prevence, a na zvoleném způsobu podávání. Určení tohoto různého dávkovaného množství se může značně měnit, což závisí na druhu zvířete, u kterého je prováděno toto léčení, a jeho individuální reakci na podávané léčivo, a rovněž tak i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a na časovém intervalu, ve kterém se provádí podávání tohoto léčiva. V některých případech může nastat situace, kdy je vhodnější dávkované množství pod spodním limitem uváděného rozmezí, zatímco v jiných případech může nastat situace, kdy je zapotřebí ještě vyšších množství, než jak bylo uvedeno, aniž by došlo k nepříznivým vedlejším účinkům, ovšem s tou podmínkou, že se tato vyšší dávkovaná množství nejprve rozdělí na několik menších dávek a takto rozdělené malé dávky se podávají během dne.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat buďto samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly libovolným z výše uvedených způsobů podávání, přičemž toto podávání je možno uskutečnit ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Konkrétně je možno uvést, že nové terapeuticky účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat ve formě celé řady nejrůznéjších dávkových forem, to znamená, že tyto látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými látkami a připravovat tablety, kapsle, pastilky, pilulky, tvrdé bonbony, prášky, spreje, aerosoly, krémy, masti, čípky, želé, gely, pasty, tekuté lékové formy (omyvadla), vodné suspenze, roztoky pro injekce, elixíry, sirupy a podobné další formy. Jako nosičových látek je možno použít pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných médií, různých netoxických organických rozpouštědel, atd. Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické prostředky pro perorální použití je možno vhodným způsobem osladit a/nebo je možno přidat aromatické látky. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky účinné látky podle uvedeného vynálezu jsou obsažené v uvedených dávkových formách v koncentraci, pohybující se v rozmezí od asi 5,0 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních.
-11CZ 281403 B6
V případě orálního podávání je možno v tabletách, obsahujících různé přídavné látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, rovněž použít různé rozvolňovací látky, jako je například škrob (ve výhodném provedení se používá kukuřičného škrobu, bramborového škrobu nebo škrobu ze sága), alginovou kyselinu a různé komplexní křemičitany, společně s granulačním pojivém, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je třeba uvést, že v případě přípravy tablet se velmi často používají různé kluzné prostředky, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva v želatinových kapslích, přičemž výhodnými materiály v této souvislosti jsou rovněž láktóza nebo mléčný cukr, a rovněž tak vysokomolekulární polyethylenglykoly. V případě, že je pro orální podávání nutno použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, potom je možno účinné látky kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami nebo tónovacími přísadami, a v případě potřeby rovněž i s emulgačními a/nebo suspendačními činidly, které je možno použít společně s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin, a rovněž je možno použít různé další kombinace těchto látek.
V případě parenterálního podávání je možno použít roztoky terapeutických sloučenin podle uvedeného vynálezu budto v sezamovém oleji, nebo v podzemnicovém oleji, nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. V případě potřeby je možno vodné roztoky vhodným způsobem tlumit pomocí pufrů, ve výhodném provedení na hodnotu pH větší než 8, a vodná ředidla upravit na isotonické látky. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro přípravu intravenózních injekcí. Olejové roztoky jsou vhodné pro přípravu intraarteriálních, intramuskulárních a subkutánních injekcí. Přípravu všech uvedených roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést standardními farmaceutickými metodami, které jsou pro odborníky, pracující v daném oboru, všeobecně známé.
Kromě toho je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu aplikovat místně při léčení zánětových stavů na kůži. Tuto aplikaci je možno výhodně provést za použití krémů, želé, past, mastí a podobných dalších prostředků, které se připraví a aplikují pomocí standardních farmaceutických metod, známých z dosavadního stavu techniky.
Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů látky P je možno stanovit na schopnosti těchto sloučenin inhibovat vázání látky P na receptorová místa této látky v tkáni bovinního caudatu, přičemž se použije radioaktivních ligandů k vizualizaci tachykininových receptorů za pomoci autoradiografické metody. Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu, specifikovaných v tomto textu, jako antagonistů látky P, je možno vyhodnotit za použití standardní testovací metody, popsané M. A. Cascierim a kol., v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158
Podstata této metody spočívá ve sloučeniny, která je požadována (1983), nebo variací této metody, stanovení koncentrace jednotlivé ke snížení množství radioaktivně označených ligandů látky P o 50 % na receptorových místech této látky P v uvedené izolované tkáni krávy, čímž se získají charakteristické hodnoty IC50 pro každou testovanou sloučeninu.
-12CZ 281403 B6
Podle jednoho z těchto postupů se tkáň bovinního caudatu vyjme z mrazničky o teplotě -70 °C a potom se homogenizuje v 50 objemech (hmotnost/objem) ledově chladného Tris-hydrochloridového pufru (to znamená trimethaminu, což je 2-amin-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol) o koncentraci 50 mM a o hodnotě pH 7,7. Získaný homogenát se potom odstředí při 30 000 x G, přičemž toto odstřelování se provádí po dobu 20 minut. Takto získané pelety se potom opětně suspendují v 50 objemech uvedeného Tris pufru, potom se provede opětné homogenizování a opětné odstředění při 30 000 x G, přičemž toto odstředování se provádí po dobu dalších dvaceti minut. Takto získané pelety se potom znovu suspendují ve 40 objemech ledově chladného Tris pufru o koncentraci 50 mM (o hodnotě pH 7,7), který obsahuje 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu hořečnatého, 40 g/ml bacitracinu, 4 μg/ml leupeptinu, 2 μg chymostatinu a 200 g/ml bovinního sérového albuminu. Tímto stupněm se dokončí příprava tkáňového přípravku.
Potom se provede test na stanovení vazeb radioaktivně označených ligandů následujícím způsobem. Reakce se iniciuje přídavkem 100 μΐ testované sloučeniny, jejíž koncentrace se upraví na 1 μΜ, přičemž potom následuje přídavek 100 μΐ radioaktivního ligandu, jehož koncentrace se upraví na konečnou koncentraci 0,5 mM, a nakonec se přidá 800 μΐ tkáňového přípravku, připraveného shora uvedeným postupem. Konečný objem je 1,0 mililitr. Tato reakční směs se potom uvede do víření a potom se inkubuje při teplotě místnosti (to znamená přibližně při teplotě 20 °C) po dobu asi 20 minut. Obsah trubic se potom zfiltruje za použití filtrační cely, přičemž skleněná filtrační vlákna (Whatman GF/B) se potom promyjí čtyřikrát 50 mM Tris pufrem (pH 7,7). Před provedením filtrace byly takto použité filtry namáčeny po dobu dvou hodin. Potom byla pomocí čítače Beta vyhodnocena radioaktivita s účinností čítání 53 %, přičemž hodnota IC5q se vypočítá pomocí standardních statistických metod.
Antipsychotickou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako neuroleptických činidel, použitých pro kontrolování různých psychotických poruch,je možno stanovit hlavně testem na schopnost těchto sloučenin potlačovat hypermotilitu u morčat, vyvolanou látkou P, nebo vyvolanou agonistem látky P. Tento test se provádí tak, že se nejdříve podá morčatům dávka kontrolní sloučeniny nebo vhodné testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu, potom se těmto morčatům aplikuje injekce látky P nebo agonisty látky P, což se provede intracerebrální aplikací pomocí kanyly, a potom se změří individuální pohybová odezva těchto morčat na tuto stimulaci .
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, pokud se týče uvedených konkrétních detailů v těchto příkladech.
-13CZ 281403 B6
Příklad 1
Postup přípravy soli (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan3-aminu s methansulfonovou kyselinou.
A. Příprava (2S,3S)-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.
Podle tohoto provedení byl (2S,3S)-N-(2-methoxyfenyl)methyl-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin (v množství 4,12 gramu, což odpovídá 10 mmol) hydrogenován při teplotě místnosti v methanolu (MeOH) (40 mililitrů) v prostředí 6 N kyseliny chlorovodíkové (HC1) (10 mililitrů), přičemž bylo použito 20 %ního hydroxidu palladnatého na uhlí (0,2 gramu) při tlaku vodíku 2,5 kg/cm2, a tato hydrogenace probíhala po dobu 60 hodin. Takto získaná reakčni směs byla zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán surový produkt, který byl vykrystalován z ethanolu.
B. Příprava soli (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, obsahujícímu 5-isopropyl-2-methoxybenzaldehyd (v množství 748 miligramů, což představuje 4,2 mmol) a (2S,3S)-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[ 2.2.2]oktan-3-amin (v množství 4 mmol) v methylenchloridu (CH2C12) (40 mililitrů) přidán po částech triacetoxyborohydrid (v množství 933 miligramů, což představuje 4,4 mmol). Takto připravená směs byla potom promíchávána tak dlouho, dokud se nerozpustila aminová sloučenina. Tento roztok byl potom opatrně neutralizován ledově chladným nasyceným roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (NaHC03). Takto získaná organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena síranem hořečnatým (MgSO4) a zkoncentrována, čímž byl získán produkt (v množství 1,82 gramu) Do roztoku tohoto produktu v acetonu bylo potom přidáno ekvivalentní množství methansulfonové kyseliny. Potom byla vysrážena mesylátová sůl, která byla oddělena a usušena za použití vakua.
Dále uvedené sloučeniny v příkladech 2-5 byly připraveny obdobným postupem, jako je uvedeno v příkladu 1.
Příklad 2
Sůl (2S,3S) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.
Teplota tání: 240 ’C.
IR (KBr) cm-1: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710. 1H NMR (CDC13) δ:
-14CZ 281403 B6
7,5 - 7,2 (10H, m) , 7,10 (1H, m), 8,40 (1H, br), 6,63 (1H, d,
J=8Hz), 6,39 (1H, br, s), 4,55 (1H, m) , 4,12 (1H, m) , 3,80
- 3,30 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,25 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,30 - 2,16 (4H, m).
Příklad 3
Sůl (2S,3S)-N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl -l-azabicyklo(2.2.2]oktan-3-aminus methansulfonovou kyselinou. Teplota tání: 151 ’C.
IR (KBr) cm-1: 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.
1H NMR (CDC13) δ:
10,9 (1H, br), 8,18 (1H, br), 7,85 - 7,15 (11H, m) , 6,86 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,57 (1H, br), 5,45 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,24 - 3,65 (5H, m) , 3,48 (3H, s), 3,50 - 3,35 (3H,
m), 2,92 (1H, m), 2,61 (6H, s), 2,8 - 2,2 (6H, m) , 2,54 (2H, m) ,
2,30 - 1,80 (2H, m) , 1,21 (3H, m) .
Příklad 4
Sůl (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[ 2.2.23oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.
Teplota tání: 221 ’C.
IR (KBr) cm-1: 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040,
710.
ΤΗ NMR (CDC13) δ:
8,40 (1H, br), 7,5 - 7,2
J=8,4 Hz), 6,56 (1H, br,
-3,3 (5H, m), 3,53 (3H, (1H, sep., J=7 Hz), 2,48
1,99 (2H, m), 1,76 (1H, m) (10H, s) , s) , (4H, 1,20
m), 7,06 (1H, m), 6,67 (1H, d, 4,58 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,6 3,24 (1H, m), 3,22 1H, m), 2,78
s), 2,42 (1H, m), 2,27 (1H, m), (6H, dd, J=2,9 Hz, 7 Hz).
Příklad 5
Sůl (2S,3S)-N-(5-sek.-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.
Teplota tání: 224 °C.
IR (KBr) cm-1: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035,
755, 710, 560.
1H NMR (CDC13) δ:
-15CZ 281403 B6
8,41 (1H, br), 7,5 - 7,2 (10H, m), 7,00 (1H, m) , 6,67 (1H, d,
J=8,4 Hz), 6,52 (1H, br, s), 4,58 (1H, d, J=ll,7 Hz), 4,25 (1H,
Itl), 3,70 - 3,35 (5H, Itl) , 3,53 (3H, s), 3,21 (2H, m) , 2,46 (3H, S), 2,43 (1H, m), 2,26 (1H, m) , 2,04 (1H, m), 2,00 - 1,60 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,18 (2H, m), 0,82 (3H, m).
Farmakologické testy
Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů receptoru látky P byla potvrzena řadou testů, přičemž výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce, kde jsou uvedeny rovněž i hodnoty, dosažené při testování nejbližších sloučenin podle dosavadního stavu techniky (tyto sloučeniny jsou označeny hvězdičkou).
Provedení jednotlivých testů a význam použitých symbolů je možno shrnout následujícím způsobem:
- Hodnoty IC50 byly získány při provádění testu na stanovení vazeb radioaktivně značených ligandů, který je podrobně popsán v popisné části.
- Označení IM-9 se v tomto případě vztahuje na lidské lymfoblastové buněčné linie, které vyjadřují receptory látky P.
- Označení ED50-GP-ureter se vztahuje na plazmový extravazát, vyvolaný capsaicinem. .Při provádění tohoto postupu byl plazmový extravazát vyvolán intraperitoneální injekcí capsaicínu (10 mililitrů 30 μ.Μ roztoku v 0,1 % BSA/solný roztok), aplikovaný na morčata, anestetizovaná pentobarbitalem (25 mg/kg intraperitoneálně). Testované sloučeniny byly rozpuštěny v 0,1 % MC (methylcelulóza) a dávkovány perorálně 1 hodinu před podáním capsaicínu. Pět minut před vyvoláním plazmového extravazátu byla podána intravenózně Evansova modř jako barvivo (30 mg/kg). Po 10 minutách byla zvířata obětována a pravý a levý ureter (močovod) byly vyjmuty. Obsah barviva ve tkáni byl kvantifikován po formamidové extrakci při absorbanci 600 nm.
- Označení ED50-GP-kůže se týká podobně provedeného testu, provedeného na kůži morčat, jak je to podrobně popsáno v publikaci Nagahisa a kol., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992). V tomto případě byl plazmový extravazát vyvolán intradermálním podáním látky P (50 μΐ, 0,01 % BSA/solný roztok) do hřbetní kůže samečků morčat (Hartley), anestetizovaných pentobarbitalem (25 mg/kg intraperitoneálně), o hmotnosti 450-500 gramů. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v 0,1 %-ním roztoku methylcelulózy ve vodě (MC) a dávkovány perorálně 1 hodinu před podáním látky P (3 pmol/vazebné místo). Pět minut před vyvoláním plazmového extravazátu byla podána intravenózně Evansova modř jako barvivo (30 mg/kg). Po 10 minutách byla zvířata obětována, hřbetní kůže byla odejmuta a modré skvrny byly vyňaty. Obsah modři ve tkáni byl kvantifikován stejně, jako je uvedeno shora.
- Hodnoty ED50 se vztahují na koncentraci testované sloučeniny, která sníží únik barviva z ureteru (močovodu) morčat (nebo z kůže) o 50 %. Postup stanovení těchto hodnot ED50 je uveden
-16CZ 281403 B6 v publikaci Nagahisa a kol., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992).
Získané výsledky při provádění těchto testů a porovnání účinnosti sloučenin podle vynálezu s nejbližšími sloučeninami podle dosavadního stavu techniky jsou uvedeny v následujících tabulkách I a II.
TABULKA I
| Sloučenina č. | R IC | IM-9 50 ( ) | ED50 (mg/kg) GP-ureter 1 hod. 6 hod. | GP-kůže | ||
| 1 | H* | 1,4 | 2,3 | 19,6 | 11,2 | |
| 2 | Cl* | 0,9 | 0,6 | 5,3 | ||
| 3 | och3* | 0,6 | 0,3 | 8,3 | ||
| 4 | F * (racemát) | 0,6 | 2,7 | 3,0 | ||
| 5 | ch2ch3 | <0,1 | <0,03 | 0,06 0,16 0,78 | 0,06 | |
| 6 | terč.butyl | <0,1 | 0,03 | 0,12 | 0,18 | |
| 7 | isopropyl | <0,1 | 0,02 | 0,11 | 0,02 | |
| 8 | sek. butyl | 8,3 | 0,05 | - | 0,3 | |
| 9 | ch3 | <0,1 | 43 % inh. při 0,1 mg/kg | 35 % inh. při 0,1 mg/kg |
* Sloučeniny podle dosavadního stavu techniky
-17CZ 281403 B6
TABULKA II
Relativní účinnost, porovnaná s analogickými sloučeninami podle dosavadního stavu techniky
| Sloučenina č. | Měřený parametr | Nej lepší dosud známá sloučenina | Relativní účinnost v porovnání s nej lepší dosud známou sloučeninou |
| 5 | IC50 | 3 a 4 | 6 násobná |
| 5 | ED50 (ureter- | 3 | 10 násobná |
| 1 hodina) | |||
| 5 | ED50 (kůže) | 4 | 50 násobná |
| 6 | IC50 | 3 a 4 | 6 násobná |
| 6 | ED50 (ureter- | 3 | 10 násobná |
| 1 hodina) | |||
| 6 | ED50 (kůže) | 4 | 16,7 násobná |
| 7 | IC50 | 3 a 4 | 6 násobná |
| 7 | ED50 (ureter- | 3 | 15 násobná |
| 1 hodina) | |||
| 7 | ED50 (kůže) | 4 | 150 násobná |
| 8 | ED50 (ureter- | ||
| 1 hodina) | 3 | 6 násobná | |
| 8 | ED50 (kůže) | 3 | 10 násobná |
| 9 | IC50 | 3 a 4 | 6 násobná |
-18CZ 281403 B6
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Chinuklidinové deriváty obecného vzorce I:ve kterém znamená:R1 methoxyskupinu, aR2 představuje substituent, nezávisle vybraný ze souboru, zahrnujícího isopropylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, jejich optické izomery a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
- 2. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, který je vybrán ze souboru, z ahrnuj íc ího:(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-terc.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a (25.35) -N-(5-sek.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
- 3. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, kterým je methansulfonát (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo-[2.2.2]oktan-3-aminu.-19CZ 281403 B6
- 4. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, kterým je dihydrochlorid (2S,3S)-N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.
- 5. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění, vybraného ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, hypertenzi, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje chinuklidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 6. Chinuklidinový derivát podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčení nebo k prevenci stavu, vybraného ze souboru, zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, hypertenzi, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců.
- 7. Farmaceutický prostředek k antagonizování účinku látky P u savců, vyznačující se tím, že obsahuje chinuklidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 8. Chinuklidinový derivát podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro antagonizování účinku látky P u savců.
- 9. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje chinuklidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 10. Chinuklidinový derivát podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčení nebo k prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P.
- 11. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise, zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje-20CZ 281403 B6 chinuklidinový derivát podle nároku l obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 12.Způsob přípravy chinuklidinového I podle nároku 1:derivátu obecného vzorce ve kterém znamená:R1 methoxyskupinu, aR2 představuje substituent, nezávisle vybraný ze souboru, zahrnujícího isopropylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a sek.-butylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II:která má stejné stereochemické uspořádání, jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, podrobí hydrolytickému nebo hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce III:-21CZ 281403 B6 (III), která má stejné stereochemické uspořádání, přičemž potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce IV:(IV) v přítomnosti redukčního činidla.Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III a sloučeninou obecného vzorce IV, uvedená v nároku 12, provádí v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení k azeotropickému odstranění vznikající vody za vzniku iminové sloučeniny (V) , a tato iminová sloučenina obecného vzorce V potom reaguje s redukčním činidlem.-22CZ 281403 B6
- 14.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, přičemž se hydrolyticky odstraní methoxybenzylová skupina a vznikne sloučenina obecného vzorce III, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, a potom se do reakce uvede takto získaná sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VI:ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu.
- 15.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, podrobí hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, definované v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, a potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VI:ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu.
- 16.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, podrobí hydrolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, definované v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, a potom následuje reakce takto získané-23CZ 281403 B6 sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VII:(VII), ve kterém znamená L odštěpitelnou skupinu, přičemž potom následuje sloučeniny.skupinu nebo imidazolovou redukce výsledné amidové
- 17.Způsob přípravy chinuklidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaná sloučenina obecného vzorce I, podrobí hydrogenolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, definované v nároku 12, která má stejné stereochemické uspořádání jako požadovaný chinuklidinový derivát obecného vzorce I, a potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VII:ve kterém znamená L odštěpitelnou skupinu nebo imidazolovou skupinu, a potom následuje redukce takto získané amidové sloučeniny.
- 18. Způsob podle některého z nároku 12-17, vyznačuj ící se tím, že dále zahrnuje převedení takto získaného chinuklidinového derivátu obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
- 19. Způsob podle některého z nároků 12-18, vyznačuj ící se tím, že sloučeninou, připravenou tímto postupem, je sloučenina, vybraná ze souboru, zahrnujícího:(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin,-24CZ 281403 B6 (25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, (25.35) -N-(5-terc.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a (25.35) -N-(5-sek.butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
- 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučeninou, připravenou tímto postupem, je methansulfonát (25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.
- 21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučeninou, připravenou tímto postupem, je dihydrochlorid (25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylméthyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktan-3-aminu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70840491A | 1991-05-31 | 1991-05-31 | |
| PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | bibNUCLIDINE DERIVATIVES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ390692A3 CZ390692A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ281403B6 true CZ281403B6 (cs) | 1996-09-11 |
Family
ID=24845673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923906A CZ281403B6 (cs) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5807867A (cs) |
| EP (1) | EP0587723B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0733386B2 (cs) |
| KR (1) | KR100214905B1 (cs) |
| CN (1) | CN1048492C (cs) |
| AP (1) | AP299A (cs) |
| AT (1) | ATE135006T1 (cs) |
| AU (1) | AU657552B2 (cs) |
| BG (1) | BG61694B1 (cs) |
| BR (1) | BR9206073A (cs) |
| CA (1) | CA2102179C (cs) |
| CZ (1) | CZ281403B6 (cs) |
| DE (4) | DE122006000066I1 (cs) |
| DK (1) | DK0587723T3 (cs) |
| EG (1) | EG19944A (cs) |
| ES (1) | ES2084361T3 (cs) |
| FI (1) | FI114475B (cs) |
| GR (1) | GR3019687T3 (cs) |
| GT (1) | GT199200028A (cs) |
| HU (1) | HU217548B (cs) |
| IE (1) | IE72473B1 (cs) |
| IL (1) | IL102008A (cs) |
| IS (1) | IS1611B (cs) |
| LU (1) | LU91293I2 (cs) |
| MA (1) | MA22539A1 (cs) |
| MX (1) | MX9202554A (cs) |
| NL (1) | NL300250I2 (cs) |
| NO (2) | NO302701B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ270673A (cs) |
| OA (1) | OA09867A (cs) |
| PL (1) | PL171379B1 (cs) |
| PT (1) | PT100546B (cs) |
| RO (1) | RO110499B1 (cs) |
| RU (1) | RU2103269C1 (cs) |
| SK (1) | SK390692A3 (cs) |
| TW (1) | TW204349B (cs) |
| UA (1) | UA27776C2 (cs) |
| UY (1) | UY23422A1 (cs) |
| WO (1) | WO1992021677A1 (cs) |
| YU (1) | YU48995B (cs) |
| ZA (1) | ZA923942B (cs) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ281403B6 (cs) * | 1991-05-31 | 1996-09-11 | Pfizer Inc. | Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití. |
| CA2109613C (en) * | 1991-06-20 | 1996-11-19 | John Adams Lowe Iii | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
| JP2909214B2 (ja) * | 1992-08-19 | 1999-06-23 | フアイザー・インコーポレイテツド | 置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物 |
| JP2668164B2 (ja) * | 1992-11-12 | 1997-10-27 | ファイザー・インク． | Ｐ物質拮抗薬としてのキヌクリジン誘導体 |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| JP2822274B2 (ja) * | 1993-05-19 | 1998-11-11 | ファイザー製薬株式会社 | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |
| IL109646A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
| EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis. |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
| PE8798A1 (es) * | 1995-07-17 | 1998-03-02 | Pfizer | Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil] |
| TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
| EP1061926A2 (en) * | 1998-03-19 | 2000-12-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists |
| US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6262067B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions |
| JP2001172178A (ja) * | 1999-10-25 | 2001-06-26 | Pfizer Prod Inc | 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン |
| KR100885986B1 (ko) | 1999-11-03 | 2009-03-03 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도 |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
| AU7334901A (en) | 2000-07-11 | 2002-01-21 | Du Pont Pharm Co | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| US20020049211A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
| EP1192952A3 (en) * | 2000-09-28 | 2003-03-26 | Pfizer Products Inc. | Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist |
| KR20040029375A (ko) * | 2001-07-20 | 2004-04-06 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 개, 고양이 및 말에서 결함있는 행태를 변화시키기 위한ｎｋ-1 수용체 길항제의 용도 |
| US6686507B2 (en) | 2002-03-06 | 2004-02-03 | Pfizer Inc | Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde |
| GB0220581D0 (en) * | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| US6861526B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
| ZA200505733B (en) * | 2003-01-21 | 2006-10-25 | Yeda Res & Dev | COP 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
| WO2005045395A2 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Meyer Donald W | Method of detecting bovine spongiform encephalopathy |
| JP4864719B2 (ja) * | 2003-11-26 | 2012-02-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体 |
| NZ548236A (en) * | 2004-01-30 | 2010-02-26 | Pfizer Prod Inc | Compositions comprising (2S.3S) (2-benzhydryl-1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-alkyl-2-methoxy-benzyl)-amine derivatives |
| KR100880391B1 (ko) | 2004-01-30 | 2009-01-30 | 화이자 프로덕츠 인크. | 마취 회복 개선용 ｎｋ-1 수용체 길항제 |
| SI1713801T1 (sl) * | 2004-02-02 | 2008-04-30 | Pfizer Prod Inc | Postopek priprave 1-(2S,3S)-2-benzhidril-N-(5-terc-butil-2-metoksibenzil)kinuklidin-3- amina |
| CN103880827B (zh) | 2004-07-15 | 2017-01-04 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用 |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| WO2007011820A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| CN101277960A (zh) | 2005-09-29 | 2008-10-01 | 默克公司 | 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
| GEP20115337B (en) | 2007-01-10 | 2011-11-25 | St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| MX2009007916A (es) | 2007-01-24 | 2009-07-31 | Glaxo Group Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden 3,5-diamino-6-(2,3-dicl orofenil)-l,2,4,-triazina; o r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil) -6-fluorometil pirimidina y un receptor neuroquinina 1. |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
| EP2247185B1 (en) | 2008-03-03 | 2014-04-16 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | HAMMER OF ACT ACTIVITY |
| AU2010247763B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-12-24 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| KR20120023072A (ko) | 2009-05-12 | 2012-03-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도 |
| AU2010247849B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-11-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US8859776B2 (en) | 2009-10-14 | 2014-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| LT2606134T (lt) | 2010-08-17 | 2019-07-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US20140045832A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors |
| WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| MX2015004041A (es) | 2012-09-28 | 2015-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos novedosos que son inhibidores de erk. |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CA2892361A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels |
| MX373639B (es) | 2012-12-20 | 2020-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana. |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3525785B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Kdm5 inhibitors |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| CN106977512B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备马罗匹坦游离碱的方法 |
| US11266633B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-03-08 | Chase Therapeutics Corporation | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression |
| WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| EP4371613A3 (en) | 2018-02-26 | 2024-07-24 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Compounds for use in the treatment of ocular pain |
| KR102102109B1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-04-20 | 성균관대학교산학협력단 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| JP7446282B2 (ja) | 2018-08-07 | 2024-03-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Ｐｒｍｔ５阻害剤 |
| EP3833668B1 (en) | 2018-08-07 | 2025-03-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2021180885A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
| AT527172A1 (de) | 2023-04-25 | 2024-11-15 | Vetviva Richter Gmbh | Maropitantformulierung |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
| HUT62891A (en) * | 1990-06-01 | 1993-06-28 | Pfizer | Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds |
| DE4026743A1 (de) * | 1990-08-24 | 1992-02-27 | Teves Gmbh Alfred | Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge |
| US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
| CZ281403B6 (cs) * | 1991-05-31 | 1996-09-11 | Pfizer Inc. | Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití. |
| EP1082959A1 (en) * | 1991-09-20 | 2001-03-14 | Glaxo Group Limited | NK1 Antagonists for the treatment of depression |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| PT785198E (pt) * | 1996-01-19 | 2000-11-30 | Lonza Ag | Processo para a producao de 3-quinuclidinol opticamente activo. |
| US5990125A (en) * | 1996-01-19 | 1999-11-23 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer |
-
1992
- 1992-04-28 CZ CS923906A patent/CZ281403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 JP JP5500353A patent/JPH0733386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 WO PCT/US1992/003317 patent/WO1992021677A1/en not_active Ceased
- 1992-04-28 AT AT92912601T patent/ATE135006T1/de active
- 1992-04-28 DE DE1992608877 patent/DE122006000066I1/de active Pending
- 1992-04-28 US US08/211,120 patent/US5807867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 BR BR9206073A patent/BR9206073A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-28 DK DK92912601.9T patent/DK0587723T3/da active
- 1992-04-28 DE DE69208877T patent/DE69208877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 CA CA002102179A patent/CA2102179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 EP EP92912601A patent/EP0587723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 AU AU19901/92A patent/AU657552B2/en not_active Expired
- 1992-04-28 RO RO93-01581A patent/RO110499B1/ro unknown
- 1992-04-28 DE DE200612000066 patent/DE122006000066I2/de active Active
- 1992-04-28 ES ES92912601T patent/ES2084361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 SK SK3906-92A patent/SK390692A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 KR KR1019930703649A patent/KR100214905B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 UA UA93004096A patent/UA27776C2/uk unknown
- 1992-04-28 RU RU93058555A patent/RU2103269C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 PL PL92301472A patent/PL171379B1/pl unknown
- 1992-04-28 HU HU9303393A patent/HU217548B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 DE DE9290063U patent/DE9290063U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-05 TW TW081103509A patent/TW204349B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 AP APAP/P/1992/000384A patent/AP299A/en active
- 1992-05-26 IL IL10200892A patent/IL102008A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-05-26 UY UY23422A patent/UY23422A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 MA MA22826A patent/MA22539A1/fr unknown
- 1992-05-29 NZ NZ270673A patent/NZ270673A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 NZ NZ242956A patent/NZ242956A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 IS IS3871A patent/IS1611B/is unknown
- 1992-05-29 ZA ZA923942A patent/ZA923942B/xx unknown
- 1992-05-29 MX MX9202554A patent/MX9202554A/es unknown
- 1992-05-29 GT GT199200028A patent/GT199200028A/es unknown
- 1992-05-29 YU YU56492A patent/YU48995B/sh unknown
- 1992-05-29 PT PT100546A patent/PT100546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-30 CN CN92104129A patent/CN1048492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-30 EG EG28492A patent/EG19944A/xx active
- 1992-07-01 IE IE921729A patent/IE72473B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-26 BG BG98248A patent/BG61694B1/bg unknown
- 1993-11-29 NO NO934312A patent/NO302701B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 FI FI935297A patent/FI114475B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 OA OA60442A patent/OA09867A/en unknown
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6241456A patent/JP2645225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-24 US US08/377,552 patent/US6222038B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401066T patent/GR3019687T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-30 US US08/846,909 patent/US5939433A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-06 NL NL300250C patent/NL300250I2/nl unknown
- 2006-12-06 LU LU91293C patent/LU91293I2/fr unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO2007003C patent/NO2007003I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281403B6 (cs) | Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití. | |
| EP0589924B1 (en) | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles | |
| CA2149242C (en) | Quinuclidine derivative for treatment of inflammatory and gastrointestinal disorders | |
| JP2535134B2 (ja) | 縮合三環式窒素含有複素環 | |
| HK1000247B (en) | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles | |
| EP0654029A1 (en) | 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| EP0700384B1 (en) | Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine | |
| HK1000246B (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist | |
| HK1000246A1 (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120428 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170428 |