CN1067428A - 奎宁环衍生物 - Google Patents

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Abstract

式中R1是甲氧基，R2选自甲基，乙基，异丙基， 仲丁基和叔丁基的式I化合物及其可药用的盐。这 些化合物是P物质拮抗剂，用于治疗胃肠道疾病，炎 症，中枢神经系统疾病和疼痛。

Description

本发明涉及新的奎宁环衍生物，包含这些化合物的药用组合物，这些化合物在治疗和预防炎症和中枢神经系统疾病以及多种其他疾病中的应用。本发明的药物活性化合物是P物质受体拮抗剂。本发明还涉及用于合成该类P物质拮抗剂的新的中间体。
P物质是属于肽类中速激肽家族的天然存在的十一肽;速激肽的命名源于它们对平滑肌组织的迅速刺激作用。更具体地讲，P物质是一种具有药理活性的神经肽，它产生于哺乳动物体内（最初从肠中分离得到），并有特征的氨基酸顺序，该顺序由D.F.Veber等人描述于美国专利4，680，283号中。在本技术领域已充分证实了P物质及其他速激肽与许多疾病的病理生理学有着广泛的联系。例如，最近证实P物质参与疼痛或偏头痛的介导[参见：B.E.B.Sandberg  et  al.，Journal  of  Medicinal  Chemistry，Vol.25，P.1009（1982）]，以及中枢神经系统疾病（如：焦虑和精神分裂证）、呼吸道疾病和炎症（如：哮喘和类风湿性关节炎）、风湿病（如：肌风湿病），以及胃肠功能紊乱和胃肠道疾病（如：溃疡性结肠炎和克罗恩氏病）等[参见：D.Regoli  in“Trends  in  Cluster  Headache，”F.Sicuteri等编，Elsevier  Scientific  Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95]。
为了更有效地治疗上述疾病，最近人们已做出多种努力以提供P物质和其他速激肽的拮抗剂。因此，到目前为止所叙述的几种这类拮抗剂一般都具有类似于肽的性质，因此，从代谢的观点来看，在将其具体用作治疗疾病的治疗剂时它们过于不稳定了。换言之，本发明的非肽类拮抗剂不具有这种缺点，从代谢的观点来看它们远比上述药物稳定。
本发明的奎宁环衍生物从种属上说归类于1989年11月20日提交的PCT专利申请PCT/US  89/05338和1990年7月23日提交的美国专利申请557，442，上述两个申请与本申请一起转让。呈现P物质受体拮抗剂活性的其他奎宁环衍生物归类于1991年4月25日提交的题目为“3-氨基-2-芳基奎宁环类化合物”的PCT专利申请PCT/US  91/02853，和1991年5月14日提交的题目为“奎宁环衍生物”的PCT专利申请PCT/US  91/03369。这两个申请也与本申请一起转让。
用作P物质拮抗剂的哌啶衍生物和有关含氮杂环化合物归类于1990年11月28日提交的美国专利申请619，361和1990年9月28日提交的美国专利申请590，423，这两个申请与本申请一起转让。
本发明涉及下式Ⅰ化合物及其可药用盐：
Figure 921041292_IMG10
式中R1是甲氧基，R2独立地选自异丙基，叔丁基，甲基，乙基和仲丁基。
具体的本发明化合物包括：
（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺;
（2S，3S）-N-（5-叔丁基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺;
（2S，3S）-N-（5-甲基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺;
（2S，3S）-N-（5-乙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺;
（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺;
（2S，3S）-N-（5-仲丁基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺;
以及上述化合物的可药用盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）的下述疾病的药物组合物，这些疾病包括：炎症（如关节炎、牛皮癣、哮喘和炎症性肠病）、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍、结肠炎、精神病、疼痛、变应反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病（如毒葛）、高血压、血管痉挛性疾病（如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射性交感神经营养不良（如肩手综合症）、癖嗜病（如醇中毒）、与应激反应有关的躯体疾病，外周神经病、神经病、神经病理性疾病（如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化）、与免疫增强或抑制有关的疾病（如系统性红斑狼疮）、和风湿病（如肌风湿病）。所述组合物包括：治疗或预防这类疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐，及可药用的载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）的下述疾病的方法，这些疾病包括：炎症（如关节炎、牛皮癣、哮喘和炎症性肠病）、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍，结肠炎、精神病、疼痛、变应反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病（如毒葛）、高血压、血管痉挛性疾病（如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射性交感神经营养不良（如肩手综合症）、癖嗜病（如醇中毒）、与应激反应有关的躯体疾病、外周神经病、神经病、神经病理性疾病（如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化）、与免疫增强或抑制有关的疾病（如系统性红斑狼疮）、和风湿病（如肌风湿病）。所述方法包括：将治疗或预防这类疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐给予所述哺乳动物。
本发明还涉及拮抗哺乳动物（包括人）体内P物质的作用的药物组合物，该组合物包括拮抗P物质有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐，及可药用的载体。
本发明还涉及拮抗哺乳动物（包括人）体内P物质的作用的方法，该方法包括将拮抗P物质有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐给予所述哺乳动物。
本发明还涉及用于治疗或预防由于P物质过量而引起的哺乳动物（包括人）疾病的药物组合物，该组合物包括拮抗P物质有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
本发明还涉及治疗或预防由于P物质过量引起的哺乳动物（包括人）疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用拮抗P物质有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）的下述疾病的药物组合物，这些疾病包括：炎症（如关节炎、牛皮癣、哮喘和炎症性肠病）、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍、结肠炎、精神病、疼痛、变应反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病（如毒葛）、高血压、血管痉挛性疾病（如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病）、纤维化和胶原病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射性交感神经营养不良（如肩手综合症）、癖嗜病（如醇中毒）、与应激反应有关的躯体疾病，外周神经病、神经病、神经病理性疾病（如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化）、与免疫增强或抑制有关的疾病（如系统性红斑狼疮）、和风湿病（如肌风湿病）。所述药物组合物包括在P物质受体部位拮抗P物质作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐，及可药用的载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）的下述疾病的方法，这些疾病包括：炎症（如关节炎、牛皮癣、哮喘和炎症性肠病）、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍，结肠炎、精神病、疼痛、变应反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病（如毒葛）、高血压、血管痉挛性疾病（如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射性交感神经营养不良（如肩手综合症）、癖嗜病（如醇中毒）、与应激反应有关的躯体疾病、外周神经病、神经病、神经病理性疾病（如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化）、与免疫增强或抑制有关的疾病（如系统性红斑狼疮）、和风湿病（如肌风湿病）。所述方法包括：将在P物质受体部位拮抗P物质作用有效量的式Ⅰ化合物或共可药用的盐给予所述哺乳动物。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）疾病的药物组合物，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发生作用或增强效果的，所述组合物包括能在P物质受体部位有效地拮抗P物质作用的一定量式Ⅰ化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）疾病的方法，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发生作用或增强效果的，所述方法包括将能在P物质受体部位有效地拮抗P物质作用的一定量式Ⅰ化合物或其可药用的盐给予所述哺乳动物。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物（包括人）疾病的药物组合物，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发生作用或增强效果的，该组合物包括治疗或预防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐以及可药用的载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）疾病的方法，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而起作用或增强效果的，该方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防该疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐。
本发明化合物具有手性中心，因此，可以呈现出不同形式的对映异构体形式。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有光学异构体和所有的立体异构体，以及它们的混合物。
本发明化合物包括与前文所述相同，但是由同位素（如：氚或C14）置换其中一个或多个氢原子，氮原子或碳原子的那些化合物。这些化合物在代谢动力学研究及结合试验中用作研究和诊断的工具。在这些研究中的具体应用包括：放射配体结合测定试验，放射自显影研究和体内结合研究;而在诊断领域的具体应用包括：对人脑中的P物质受体在炎症相关组织中的体内结合作用研究，这些组织的例子包括免疫型细胞或与炎症性肠病直接有关的细胞等等。
本发明化合物可由下述方法制备：使具有与所期式Ⅰ化合物相同绝对立体化学的式Ⅱ化合物水解除去甲氧基苄基，
Figure 921041292_IMG11
产生相应的具有相同立体化学的式Ⅲ化合物
Figure 921041292_IMG12
然后在还原剂存在下，使上述式Ⅲ化合物与下式Ⅳ醛反应
Figure 921041292_IMG13
一般采用无机强酸（如：盐酸，氢溴酸或氢碘酸），在约室温至约该酸的回流温度下，进行水解除去甲氧基苄基。优选在氢溴酸中，在回流温度下进行该反应。该反应时间一般约为2小时。
作为一种替代方法，可以用氢解法代替上述水解法除去甲氧基苄基。一般在含金属催化剂（如：铂或钯）存在下，采用氢进行氢解除去甲氧基苄基的反应。一般在反应惰性溶剂（如：乙酸或低级醇）中，在约0℃至约50℃下进行该反应。作为另一替代方法，用溶解在氨中的金属（如：锂或钠），在约-30℃至约-78℃下处理式Ⅱ化合物，或者是在钯存在下用甲酸盐处理式Ⅱ化合物，或者在钯存在下用环己烷处理式Ⅱ化合物，也可以除去甲氧基苄基。
优选的方法是：在氢氧化钯/炭存在下，在含有盐酸的甲醇中，在约25℃下用氢处理式Ⅱ化合物除去甲氧基苄基。
使所得式Ⅲ化合物在还原剂存在下与适宜的醛Ⅳ反应，可以使之转化为所期望的式Ⅰ化合物。该反应一般采用的还原剂的例子有：氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，氢和金属催化剂，锌和盐酸，甲硼烷-二甲硫或甲酸，反应温度为约-60℃至约50℃。用于该反应的适宜的反应惰性溶剂包括：低级醇（如：甲醇，乙醇和异丙醇），乙酸，二氯甲烷和四氢呋喃（THF）。优选地，溶剂为二氯甲烷，反应温度为约25℃，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
另外，式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的反应可以在干燥剂存在下或采用设计用来共沸除去生成水的装置进行，借以产生式Ⅴ亚胺
然后按前述方法使之与还原剂反应，优选在约室温下与三乙酰氧基硼氢化钠反应。亚胺的制备一般在反应惰性溶剂（如：苯，二甲苯或甲苯，优选甲苯）中，于约25℃至约110℃，优选在约溶剂的回流温度下进行。适宜的干燥剂/溶剂体系包括：四氯化钛/二氯甲烷，异丙醇钛/二氯甲烷和分子筛/THF。优选四氯化钛/二氯甲烷。
由式Ⅲ化合物与适宜的式Ⅵ化合物反应，也可将式Ⅲ化合物转化为具有相同立体化学的式Ⅰ化合物，
Figure 921041292_IMG15
式中L是离去基团（如：氯，溴，碘或甲磺酰氧基），该反应一般在反应惰性溶剂（如二氯甲烷或THF，优选二氯甲烷）中，于约0℃至约60℃，优选约25℃下进行。
使式Ⅲ化合物与适宜的下式Ⅶ化合物反应，然后将所得酰胺还原，也可将式Ⅲ化合物转化为具有相同立体化学的式Ⅰ化合物，
式中L的定义如前文所述或者是咪唑，该反应一般在惰性溶剂（如：THF或二氯甲烷）中，在约-20℃至约60℃，优选在二氯甲烷中于约0℃下进行。在隋性溶剂（如：乙醚或THF）中，用还原剂（如：甲硼烷-二甲硫配合物，氢化铝锂或氢化二异丁基铝）处理，借以将上述反应所得酰胺还原。该反应温度的范围可以是约0℃至约溶剂的回流温度。优选用甲硼烷-二甲硫配合物在THF中，于约60℃下进行该还原反应。
式Ⅰ的新化合物及其可药用的盐可以用作P物质拮抗剂，即，在哺乳动物体内它们具有在P物质受体位点拮抗P物质作用的能力，因此，在治疗上述哺乳动物的上述疾病时它们能起到治疗剂的作用。
性质为碱性的式Ⅰ化合物能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。虽然就给予哺乳动物而言，这些盐必须是药学上可接受的，但是实际上常常需要先以药学上不能接受的盐的形式从反应混合物中分离式Ⅰ化合物，然后简单地用碱试剂处理再转变成原来的游离碱化合物，最后再将其转变成药学上可接受的酸成盐。本发明的碱性化合物的酸成盐很容易按下法制备：在水性溶剂介质中或适宜的有机溶剂（如甲醇或乙醇）中，用基本上是等当量的选择的无机酸或有机酸处理本发明的碱性化合物，小心地蒸发掉溶剂，便得到所要的固体盐。
性质也为酸性的式Ⅰ化合物能够与各种药理上可以接受的阳离子形成碱盐。这类盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。采用惯用技术可制得所有这些盐。用作制备本发明可药用碱盐的试剂的化学碱是能够与本发明式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ酸性化合物形成无毒性碱盐的那些碱。这类无毒性碱盐包括由上述药理上可接受阳离子（如钠，钾，钙和镁等）衍生的碱盐。通过下述方法很容易制备这些盐：用含有所期药理上可接受阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸干（最好在减压下）。另外，通过下述方法也可以制得这些盐：将酸性化合物的低级醇溶液与所期碱金属的醇盐一起混合，然后按前述方法将所得溶液蒸干。无论采用哪一种方法，为保证反应完全和所期最后产物的最大收率，优选采用化学计算量的试剂。
式Ⅰ化合物及其可药用的盐具有P物质受体结合活性，因而具有治疗和预防各种临床疾病的价值，所述临床疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发挥作用或增加效果的。所述疾病包括：炎症（如关节炎、牛皮癣、哮喘和炎症性肠病）、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍，结肠炎、精神病、疼痛、变应反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病（如毒葛）、高血压、血管痉挛性疾病（如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射性交感神经营养不良（如肩手综合症）、癖嗜病（如醇中毒）、与应激反应有关的躯体疾病、外周神经病、神经病、神经病理性疾病（如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化）、与免疫增强或抑制有关的疾病（如系统性红斑狼疮）、和风湿病（如肌风湿病）。因此，这些化合物非常适合于作为P物质的拮抗剂用于治疗，以控制和/或治疗哺乳动物（包括人）的前述任何临床疾病。
式Ⅰ化合物及其可药用的盐可经口服、非胃肠道或局部给药。通常，本发明化合物最理想的给药剂量为约0.5mg至约500mg/天，但必要时可以改变剂量，这取决于治疗对象的体重和病情及所选择的具体给药途径。根据被治疗动物的种属及对所述药物的个体反应，以及根据所选择药物的剂型、用药时间及间隔，可以改变剂量。在一些情况下，剂量低于上述剂量的下限可能就足够，而在其他情况下，可以采用不引起任何有害副作用的更大的剂量，其前提是：首先将这个更大的剂量在一天中分成多个小剂量给药。
本发明化合物可通过上述三种途径之一单独给药或与药学上可接受载体或稀释剂结合约药，给药可以采用单剂量，也可以采用多剂量。更具体地讲，本发明的新的治疗剂可以以各种不同的剂型给药，即它们可以与各种药学上可接受的惰性载体结合制成片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖块、粉剂、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、浆剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水混悬剂、注射液、酏剂、糖浆等。这些载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌的水性介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，可适当地将口服药物组合物增甜和/或芳香化。通常，本发明治疗有效化合物在上述剂型中的浓度为约5.0%至约70%（重量）。
就口服给药而言，可采用含有各种赋形剂（如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸）的片剂，片剂中还可含有各种崩解剂如淀粉（最好是玉米、马铃薯或木薯淀粉）、藻酸和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉对于制片常常是非常有用的。相似类型的固体组合物也可作为填充剂填充入明胶胶囊中，在这方面的优选物质还包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。当希望口服水混悬液和/或酏剂时，可将活性成分与各种甜味剂或芳香剂、色素或染料混合，必要时还可混入乳化剂和/或助悬剂，以及加入稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的各种混合物。
就非肠道给药而言，可采用本发明治疗化合物的芝麻或花生油溶液或含水丙二醇溶液。必要时水溶液应适当进行缓冲（优选pH大于8），液体稀释剂应先调至等渗。所述水溶液适合于静脉内注射，油溶液适合于关节内、肌内和皮下注射。所有上述溶液在无菌条件下的制备按专业人员公知的标准制药技术是很容易实现的。
此外，治疗皮肤炎症时也可局部给用本发明化合物，按标准的制药实践，最好采用乳膏、浆剂、凝胶、糊剂和油膏等剂型给药。
根据本发明化合物在牛尾组织中P物质受体部位抑制P物质结合的能力，可以测定本发明化合物作为P物质拮抗剂的活性，具体方法是：通过放射自显影技术，使用放射性配体使速激肽受体显现。用M.A.Cascieri等人描述的标准测定方法[参见Journal of Biological Chemistry Vol.258，P.5158（1983）]，可以评价本发明所述化合物的P物质拮抗活性。该方法主要包括测定在所述的离体母牛组织P物质受体部位降低50%量的放射标记的P物质配体时所需各化合物的浓度，从而对每一个受试化合物给出一个特征IC50值。
在这一方法中，从-70℃冷冻室中取出牛尾组织，并于50倍体积（W/V）的冰冷的50mM  Tris（即，trimethamine，它是2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）盐酸盐缓冲液（pH7.7）中匀浆化。该匀浆液以30，000XG离心20分钟，沉淀重新混悬于50倍体积的Tris缓冲液中，再匀浆，再以30，000XG离心20分钟。再将沉淀混悬于40倍体积的冰冷50mM  Tris缓冲液（pH7.7）中，该缓冲液中含有2mM氯化钙、2mM氯化镁、40g/ml杆菌肽、4μg/ml抗纤维蛋白溶酶制剂、2μg抑凝乳蛋白酶和200g/ml牛血清清蛋白。上述步骤便完成了组织制备物的制备。
然后按下述方法进行放射配体结合步骤，即先加入100μl试验化合物使浓度达到1μM，接着加入100μl放射性配体使最后浓度为0.5mM，最后加入800μl上述方法制备的组织制备物，使反应开始最终体积为1.0ml，涡旋此反应混合物，并于室温（约20℃）保温20分钟。然后用细胞收集器过滤试管的试样，并用50mM Tris缓冲液（pH7.7）将玻璃纤维滤膜（Whatman GF/B）洗四次，该滤膜在过滤之前已预浸泡了两小时。然后于β计数器中以53%的计数效率测定放射性，并用标准的统计方法计算IC50值。
主要通过研究本发明化合物对P物质诱导的或P物质激动剂诱导的豚鼠运动过强的抑制能力，来测定本发明化合物作为精神抑制剂控制各种精神病的抗精神病活性。上述研究按下法进行：首先给予豚鼠对照化合物或适宜的本发明试验化合物，然后通过插管给豚鼠脑内注射P物质或P物质激动剂，接着测量它们对所述刺激的个体的运动反应。
下述实施例解释本发明。但是，应该理解，本发明并不局限于下述实施例的具体叙述。
实施例1
（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺甲磺酸盐
A.（2S，3S）-2-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
采用20%的氢氧化钯/炭（0.2g），在2.5Kg/cm2氢气压，及室温下，在甲醇（MeOH）（40ml）/6N盐酸（HCl）（10ml）中，将（2S，3S）-N-（2-甲氧基苯基）甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺（4.12g，10mmol）氢化60小时。将反应物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物，后者在乙醇中结晶。
B.（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺甲磺酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠（933mg，4.4mmol）分次加到5-异丙基-2-甲氧基苯甲醛（748mg，4.2mmol）和（2S，3S）-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺（4mmol）在二氯甲烷（CH2Cl2）（40ml）中的溶液中。搅拌该混合物，直到胺消失为止。用冰冷却的饱和NaHCO3溶液小心地中和上述溶液。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到产物（1.82g）。在该产物的丙酮溶液中加入等当量的甲磺酸。然后收集沉淀出的甲磺酸盐，真空下干燥。
按类似于实施例1的方法，制得了实施例2-15的标题化合物：
实施例2
（2S，3S）-N-（5-甲基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺甲磺酸盐
M.P.：240℃.
IR（KBr）cm-1：3410，2980，1640，1500，1455，1200，1060，710.
1H NMR（CDCl3）δ：7.5-7.2（10H，m），7.10（1H，m）8.40（1H，br），6.63（1H，d，J＝8Hz），6.39（1H，br s），4.55（1H，m）4.12（1H，m），3.80-3.30（5H，m），3.53（3H，s），3.25（1H，m），3.20（1H，m），2.47（3H，s），2.42（1H，m），2.21（3H，s），2.30-2.16（4H，m）.
实施例3
（2S，3S）-N-（5-乙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺甲磺酸盐
M.P.：151℃.
IR（KBr）cm-1：3420，2970，1640，1510，1460，1195，1060，785.
1H NMR（CDCl3）δ：10.9（1H，br），8.18（1H，br）7.85-7.15（11H，m），6.86（1H，m），6.68（1H，d，J＝8.8Hz），5.57（1H，br）5.45（1H，m）5.05（1H，d，J＝13.2Hz），4.24-3.65（5H，m），3.48（3H，s），3.50-3.35（3H，m），2.92（1H，m），2.61（6H，s），2.8-2.2（6H，m），2.54（2H，m），2.30-1.80（2H，m），1.21（3H，m）.
实施例4
（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺甲磺酸盐
M.P.：221℃.
IR（KBr）cm-1：3430，2960，1600，1500，1455，1245，1160，1040，710.
1H NMR（CDCl3）δ：8.40（1H，br）7.5-7.2（10H，m）7.06（1H，m），6.67（1H，d，J＝8.4Hz），6.56（1H，br，s）4.58（1H，m）4.24（1H，m），3.6-3.3（5H，m），3.53（3H，s），3.24（1H，m），3.22（1H，m），2.78（1H，sep，J＝7Hz），2.48（4H，s），2.42（1H，m），2.27（1H，m），1.99（2H，m），1.76（1H，m），1.20（6H，dd，J＝2.9Hz，7Hz）.
实施例5
（2S，3S）-N-（5-仲丁基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺甲磺酸盐
M.P.：224℃.
IR（KBr）cm-1：3440，2960，1610，1500，1455，1220，1160，1035，755，710，560.
1H NMR（CDCl3）δ：8.41（1H，br），7.5-7.2（10H，m）7.00（1H，m），6.67（1H，d，J＝8.4Hz），6.52（1H，br，s）4.58（1H，d，J＝11.7Hz），4.25（1H，m），3.70-3.35（5H，m），3.53（3H，s），3.21（2H，m），2.46（3H，s），2.43（1H，m），2.26（1H，m），2.04（1H，m），2.00-1.60（3H，m），1.52（2H，m），1.18（2H，m），0.82（3H，m）.

Claims (10)

1、制备下式Ⅰ化合物或其可药用盐的方法，
Figure 921041292_IMG2
式中，R1是甲氧基，R2独立地选自异丙基，叔丁基，甲基，乙基和仲丁基，
该方法包括：使与所期望的式Ⅲ化合物具有相同立体化学的下式Ⅱ化合物水解或氢解除去甲氧基苄基，产生相应的具有相同立体化学的式Ⅲ化合物，然后在还原剂存在下将由此形成的式Ⅲ化合物与式Ⅳ醛反应，
Figure 921041292_IMG3
Figure 921041292_IMG4
2、按照权利要求1的方法，其中，在干燥剂存在下，或者采用设计用来除去生成水的装置进行权利要求1所述的式Ⅲ与Ⅳ化合物之间的反应，形成式Ⅴ的亚胺，
Figure 921041292_IMG5
然后，使式Ⅴ亚胺与还原剂反应。
3、制备权利要求1限定的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：使如权利要求1限定的，并与所期望的式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅱ化合物水解除去甲氧基苄基，得到如权利要求1限定的，并与所期望的式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅲ化合物，并使由此形成的式Ⅲ化合物与式Ⅵ化合物反应
Figure 921041292_IMG6
式中L是离去基团。
4、制备如权利要求1限定的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：使如权利要求1限定的，并与所期望的式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅱ化合物氢解除去甲氧基苄基，得到如权利要求1限定的，并与所期望的式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅲ化合物，并使由此形成的式Ⅲ化合物与式Ⅵ化合物反应，
Figure 921041292_IMG7
式中L是离去基团。
5、制备如权利要求1限定的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：使如权利要求1限定的，并与所期望的式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅱ化合物水解除去甲氧基苄基，得到如权利要求1限定的，并与所期望的式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅲ化合物，并使由此形成的式Ⅲ化合物与下式Ⅶ化合物反应
Figure 921041292_IMG8
式中L是离去基团或咪唑，然后将所得酰胺还原。
6、制备如权利要求1限定的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：使如权利要求1限定的，与所期望的式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅱ化合物氢解除去甲氧基苄基，得到如权利要求1限定的，与所期望式Ⅰ化合物立体化学相同的式Ⅲ化合物，并使由此形成的式Ⅲ化合物与下式Ⅶ化合物反应
Figure 921041292_IMG9
式中L是离去基团或咪唑，并且，然后将所得酰胺还原。
7、按照权利要求1-6中任一项的方法，进一步包括将由此形成的式Ⅰ化合物转化为其可药用的盐。
8、按照权利要求1-7中任一项的方法，其中由该方法制得的化合物选自下述化合物：
（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
（2S，3S）-N-（5-甲基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
（2S，3S）-N-（5-乙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
（2S，3S）-N-（5-叔丁基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
（2S，3S）-N-（5-仲丁基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
和上述化合物的可药用盐。
9、按照权利要求7的方法，其中，由该方法制得的化合物是（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺甲磺酸盐。
10、按照权利要求7的方法，其中，由该方法制得的化合物是（2S，3S）-N-（5-异丙基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺二盐酸盐。
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