CN1068598C - 1－氮杂二环[2.2.2]辛－3－胺,2－(二苯基甲基)－n－[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基)苯基]的拆分 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及拆分1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法，包含1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]同1R-(-)-10-樟脑磺酸反应，此反应在能溶解上述二种试剂的溶剂中进行，且相对于(2S，3S)对映体而言，此溶剂能选择性地溶解相应的(2R，3R)对映体的樟脑磺酸盐，形成(2S，3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的樟脑磺酸盐，且然后任意水解此盐以获得(2S，3S)对映体的游离碱。

Description

1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的拆分
本发明涉及拆分1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法。
上述化合物(此后也称之为“外消旋物”)和该化合物的(2S,3S)对映体(此后也称之为“(2S,3S)对映体”)是物质P受体拮抗剂，它们可以用于治疗和预防许多中枢神经系统、胃肠道、炎性及其它疾病。该外消旋物和(2S,3S)对映体以及它们的制备方法，可以参考1994年5月23日提交的作为1992年4月28日提交的国际专利申请PCT/US9203317的美国国家阶段的美国专利申请08211120。美国专利申请08211120全部引入本发明作参考。上述两种化合物及其制备方法一般参考1992年11月10日颁布的美国专利5162339。该专利也全部引入本发明作参考。
本发明涉及拆分1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法，包含1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]同1R-(-)-10-樟脑磺酸在合适的溶剂中反应，形成(2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的樟脑磺酸盐，然后任意水解此盐以获得(2S,3S)对映体的游离碱。
上述拆分的溶剂可以是任何能溶解外消旋物和樟脑磺酸拆分剂，和，相对于(2S,3S)对映体而言可以选择性地溶解相应的(2R,3R)对映体的樟脑磺酸盐的溶剂。该溶剂的例子是乙腈、丙酮和乙醇。优选乙腈。
由上述拆分方法获得的(2S,3S)对映体的樟脑磺酸盐可以如实施例的B部分的第二段所示光学再成浆(repulped)以提高产品的旋光纯度。
下面的流程图1说明了制备外消旋物的方法；下面的流程图2说明拆分外消旋物形成(2S,3S)对映体的樟脑磺酸盐；流程图3说明(2S,3S)对映体的樟脑磺酸盐的解离形成这种对映体的旋光活性的游离碱。
流程图1
Figure C9619556700081
流程图2
Figure C9619556700091
流程图3
参考流程图1，通过以下二步可制备外消旋物。第一步涉及式Ⅰ的化合物的脱水作用，这是在催化量的樟脑磺酸和干燥剂或设计共沸除去产物水的装置(例如分子筛或迪安斯达克榻分水器)存在下同式Ⅱ化合物反应，生成下式的一亚胺中间体：此反应的合适溶剂包括甲苯、二氯甲烷、苯及二甲苯；合适的干燥剂/溶剂体系包括硫酸镁、四氯化钛/二氯甲烷、异丙氧钛/二氯甲烷和分子筛/四氢呋喃(THF)。优选硫酸镁。当用迪安斯达克榻分水器时，优选的溶剂是甲苯。此反应可在约25℃到约110℃的温度下进行，优选溶剂的回流温度。
可使用的代替樟脑磺酸的其它催化剂的例子是甲磺酸和对甲苯磺酸。
亚胺中间体可以现场(如实施例中描述的)或被分离后同还原剂反应生成外消旋物，还原剂例如三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢和金属催化剂、锌和盐酸、硼烷二甲硫或甲酸等等。此反应的合适的反应惰性溶剂包括非含酮的溶剂例如低级醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸、氯仿、异丙醚、二氯甲烷、THF以及上述溶剂的结合物，如THF中的乙酸或二氯甲烷中的乙酸。此反应一般在约0℃到约30℃的温度下进行，优选约0℃到约10℃。当三乙酸基硼氢化钠是还原剂时，优选溶剂不是一低级醇。优选地，还原剂是三乙酸基硼氢化钠及溶剂是THF中的乙酸。
拆分步骤在流程图2中说明，它包含1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]与1R-(-)-10-樟脑磺酸反应，此反应在一能溶解以上两种试剂且相对于(2S,3S)对映体能选择性地(即优选地)溶解相应的(2R,3R)对映体的溶剂，且搅拌此混合物形成(2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的旋光活性的樟脑磺酸盐，然后用常规方法能分离出此盐(例如，如B部分，实施例第一段中记载的，通过搅拌几小时，过滤沉淀，清洗滤饼并真空干燥)。
在本发明中，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至纯度至少为99.5％。
在本发明中，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至纯度至少为99.99％。
上述拆分优选在氮气氛下进行。反应温度的范围从约10℃到约50℃，此范围内的较高温度对旋光纯度比对产率较有利，而此范围内的低限温度对产率比对旋光纯度较有利。
从上面的拆分过程中所得的(2S,3S)对映体的樟脑磺酸盐可任意再成浆以提高产物的旋光纯度，如在B部分，实施例第二段中列举的那样。
(2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的樟脑磺酸盐也能如流程图3中描绘的那样任意水解而获得(2S,3S)对映体的游离碱，可以用那些本领域普通技术人员所公知的方法，用合适的碱性试剂与盐反应而实现这种水解。例如，施光活性沉淀可在二氯甲烷和例如氢氧化钠或钾或碳酸钾的水性碱液间分配，或沉淀的醇溶液可与碱性离子交换树脂搅拌。然后把溶液中获得的游离碱分离出或在溶液中转变为相应的盐酸盐或其它的所要的酸加成盐。
在本发明中，在所述的通过沉淀和回收的分离之后，而在水解至游离碱之前，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至其纯度至少为99.5％。
在本发明中，在所述的通过沉淀和回收的分离之后，而在水解至游离碱之前，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至其纯度至少为99.99％。在本发明中，在水解至其游离碱形式之后，所述(2S,3S)对映体进一步纯化。
另一种制备外消旋物的方法如下所述(此方法也能用于制备(2S,3S)或(2R,3R)对映体)。
下式的化合物
Figure C9619556700111
其中X是氢或甲氧基，有与所需的产物有相同的绝对立体化学(构象)，它需要水解而除去苯甲基或甲氧基苯甲基，生成下式的相应化合物
Figure C9619556700131
它有相同的所需的立体化学，然后在还原剂存在下将以上形成的化合物同下式的醛反应
Figure C9619556700132
水解除去苯甲基或甲氧基苯甲基一般是使用强无机酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，在约室温到约酸回流温度的范围内进行的，优选地，此反应在盐酸中在回流温度下进行。通常此反应进行约2小时。
另外，以上步骤中的水解除去苯甲基或甲氧基苯甲基可替换成氢解除去这种基团。氢解除去一般用氢在有催化剂例如铂或钯的一种金属存在下进行，此反应一般于反应惰性溶剂如乙酸或低级醇，在温度约0℃到约50℃间进行。另外，用溶于氨中的金属如锂或钠在温度约-30℃到约78℃，或在钯存在下用甲酸盐或在钯存在下用环己烷处理式Ⅱ的化合物也能除去苯甲基或甲氧基苯甲基。
优选地，在含盐酸的甲醇中的碳上氢氧化钯存在下，于约25℃用氢处理式Ⅺ的化合物除去苯甲基或甲氧基苯甲基。
在还原剂存在下通过与式Ⅶ的醛反应，可将获得的式Ⅵ的化合物转变为所要的外消旋物(或对映体)，此反应典型地用还原剂如氰硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠、硼氢化钠、氢和一种金属催化剂、锌和盐酸、硼烷二甲硫或甲酸，在温度为约-60℃到约50℃下进行。此反应的合适的反应惰性溶剂包括非含酮的溶剂如低级醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸、二氯甲烷、THF及上述溶剂的结合。优选地，溶剂为二氯甲烷，反应温度为约25℃，且还原剂是三乙酸基硼氢化钠。
另外，式Ⅵ的化合物同式Ⅶ化合物的反应可在干燥剂存在下或用设计的共沸除去产生的水的装置而进行，生成下式的亚胺：
Figure C9619556700141
然后式Ⅷ的化合物与上述的一还原剂，优选用三乙酸基硼氢化钠于约室温下进行反应。亚胺的制备一般在一反应惰性溶剂如苯、二甲苯或甲苯，优选甲苯，在约25℃到约110℃，优选在约溶剂回流的温度下进行。合适的干燥剂/溶剂体系包括四氯化钛/二氯甲烷、异丙氧基钛/二氯甲烷和分子筛/THF，优选四氯化钛/二氯甲烷。
外消旋物(和两个对映体)也可从由有相同立体化学的式Ⅵ化合物通过将式Ⅵ的化合物与下式(Ⅸ)的化合物反应而制得：其中L是一合适的离去基团(例如氯、溴、碘或甲磺酸盐)。此反应一般于反应惰性溶剂如二氯甲烷或THF，优选二氯甲烷，在约0℃到约60℃，优选约25℃下进行。
此外消旋物(和二个对映体)也可从有相同立体化学的式Ⅵ化合物通过将式Ⅵ化合物与下式(Ⅹ)的化合物反应而制得：
Figure C9619556700151
其中L如上定义或是咪唑，然后还原所生成的酰胺。此反应典型地于一惰性溶剂中如THF或二氯甲烷在约-20℃到约60℃，优选于二氯甲烷中在约0℃下进行。生成的酰胺的还原是用一还原剂例如硼烷二甲基硫复合物、氢化铝锂或二异丁基氯化铝，在一惰性溶剂如乙醚或THF中完成的。此反应温度范围在约0℃到约溶剂的回流温度，优选地，此还原反应是用THF中的硼烷二甲基硫复合物在约60℃下进行。
此外消旋物和此(2S,3S)对映体的性质是碱性的，因此能同各种无机或有机酸而形成许多种不同的盐。虽然这些盐在施用于动物时必须是药学上可接受的，但在实际中最初地作为药学上不可接受的盐把活性物从反应混合物中分离出来，然后用碱试剂处理而简单地将后者转变回游离碱化合物以及其后将后者的游离碱转变为药学上可接受的酸加成盐，这通常都是理想的。用大体相当量的选用的无机酸或有机酸处理碱性化合物能容易地制备外消旋物和(2S,3S)对映体的酸加成盐，这在水性溶剂介质或合适的有机溶剂，如甲醇或乙醇中进行的。在仔细蒸发掉溶剂后，容易地获得所需要的固态盐。
外消旋物和(2S,3S)对映体及其它们药学上可接受的盐(在下文也指为“活性化合物”)表现为物质P受体结合活性，因此对于治疗和预防哺乳动物，包括人的临床症状或紊乱是有价值的，通过物质P转达的神经传递的下降能影响或提高上述的治疗或预防。这种症状包括炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、气喘和炎性肠疾病)，焦虑，抑郁或心理沮丧，结肠炎，呕吐，精神病，疼痛，过敏反应如湿疹和鼻炎，慢性堵塞性导气管疾病，过敏性疾病如毒葛，高血压，血管痉挛疾病如绞痛，偏头痛和Reynaud疾病，纤维和胶原疾病如硬皮病和嗜酸性的片吸虫病，反射交感性营养不良如肩/手综合症，瘾(癖嗜)疾如酒精中毒，紧张相关的躯体疾病，外周神经病，神经痛，神经病如阿尔茨海默氏病，艾滋病相关的痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化，晒伤，发作，免疫促进或抑制相关的疾病如系统性红斑性狼疮，血管发生或血管发生症状引起或介导的病症，以及风湿病如肌风湿病。
这些活性化合物可通过口服，非肠道或局部途径而施药。尽管必须要根据治疗对象的重量和症状以及所选用的特定实施例途径而变化，一般而言，这些化合物最理想施药剂量为每天约0.5mg到约500mg。用量变化可取决于治疗的动物的种类和对药物的个体反应以及依赖于所选用的药物处方的种类及这种施药进行的时间期间和间隔。在一些病例中，低于前述范围低限的药剂量可能都超过了足够量，而在另一些例子中，使用更大剂量也不会引起任何有害的副反应，只要这种较大的剂量首先被分成几个小量而在一天中施用。
可以用前面指出的三种途径中的任一种单独施用此活性化合物或将其与药学上可接受的载体或稀释剂结合起来施药，并且这种施药可采用单一或多剂量，更特别地，这些化合物可以广泛种类的不同剂型施药，即它们可以同各种药学上可接受的惰性载体结合成以下形式：片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、粉末、喷雾剂、乳剂、油膏剂、栓剂、冻胶、凝胶、浆糊、洗剂、软膏、水性悬浮液、可注射溶液剂、酏剂、浆以及相似物，载体包括固态稀释物或填料，无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂，等等。另外，口服的药物组合物可是合适的甜的和/或有味的。一般而言，活性化合物或其药学上可接受的盐存在于这些剂型中的浓度量范围在约5.0％到约70％(wt)。
对口服给药，片剂含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸，片剂可以与各种崩解剂如淀粉(和优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，藻酸和某些复合硅酸盐(或酯)一起使用，同时用成粒粘合剂像聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑粉对于片剂通常很有用。相似类型的固态组合物也可用作明胶胶囊中的填料；这方面的物质优选的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当水性悬浮液和/或酏剂对口服给药是理想的时，活性成分可以同增甜或香味剂、着色剂或染料相结合，并且如果需要，还可以同乳化剂和/或悬浮剂结合，同时结合如水、乙醇、丙二醇、甘油以及它们的各种组合物的稀释剂。
对非肠道给药，可以使用活性化合物的芝麻油或花生油溶液或水性丙二醇溶液。如必需水性溶液应该采用合适的缓冲液(优选pH大于8)且液体稀释剂要先形成等渗液的。这些水性溶液适合于静脉内注射，而油性溶液适合于动脉内、肌肉内和皮下注射。用那些本技术领域众所周知的标准药物技术在无菌条件下可容易地完成所有这些溶液的制备。
另外在治疗皮肤的发炎症状时也可能局部地施用这些活性化合物，并且根据标准的药物操作技术，这可以优选地用膏、冻胶、凝胶、浆糊、软膏及其相似物的方式进行。
活性物质作为物质P受体拮抗物的活性是通过其抑制牛尾组织中物质P在其受体位点的结合的能力来确定的，这是通过放射自显影的方式，使用放射性的配体来使速激肽受体显像。可以用由M.A.Cascieri等在生物化学杂志，第258卷，5158页(1983)报道的标准分析程序来估计这些化合物的抗物质P活性，此法实质上涉及确定本发明活性化合物或其药学上可接受的盐的浓度，要求在所述的被离析的牛组织中受体位点处放射性标记的物质P配体的量减少50％，因此给出被测化合物的特征IC50值。
在此方法中，牛尾组织从-70℃的冷冻室中取出并将其均匀分散于50份体积(w/v)的冰冷约50mM Tris(即三乙胺，2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇)盐酸缓冲溶液，其pH值7.7，此均浆组织以30,000×G离心20分钟；得到的丸再悬浮于50体积10 Tris缓冲液，再搅匀，且然后以30,000×G再离心另外的20分钟；此所得丸然后再悬浮于含2mM的氯化钙，2mM氯化镁，40g/毫升杆菌肽，4μg/毫升亮抑酶肽，2μg抑凝乳蛋白酶素和200g/毫升牛血清白蛋白的40体积的冰冷50mM Tris缓冲液(pH7.7)，此步完成组织制剂的生产。
然后用以下方式实现放射性配体的结合程序，也就是，通过加入100μl的测试化合物使浓度达到1μM，随后加入100μL放射性配体使最终浓度为0.5mM，且然后加入800μL的以上描述制成的组织制剂来引发反应，最终的体积是1.0毫升，并且此反应混合物接下来涡流且在室温下(约20℃)培养20分钟。在开始过滤前，事先把滤器预浸渍2小时，然后用细胞收集器过滤试管，且此玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)用50mM Tris缓冲液(pH7.7)洗4次，然后在一β计数器以53％的计数效率确定放射性，并且通过用标准统计方法计算IC50值。
活性化合物作为控制各种精神病的药剂的抗精神病活性可主要通过研究其抑制物质P引发的或物质P促进剂引发的豚鼠中运动过强的能力，此研究首先用一对照化合物或本发明合适的测试化合物对豚鼠给药，然后通过插管脑内给药方式对豚鼠注射物质P或物质P促进剂并且此后测量刺激的各自运动反应。
本发明可由以下的实施例来说明，要理解本发明不局限于本实施例的特定细节。
                       实施例
A．1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]
在装有一机械搅拌器，氮气入口，迪安斯达克榻分水器和回流冷凝管的125毫升(cc)的三颈烧瓶中装入10克2-(二苯基甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-氧化物(34.3毫摩尔(毫摩尔)，1当量)，6.89克1-甲氧基-2-氨基甲基-4-异丙基苯(38.43毫摩尔，1.12当量)，16毫克1R-(10)-樟脑磺酸(0.069毫摩尔，0.02当量)和45毫升的甲苯。所得的悬浮液于油浴中加热回流(110℃)。加热回流3小时反应；并且可看到在迪安斯达克榻分水器中已收集0.6毫升的水，反应冷却至室温并搅拌14小时。此反应混合物转入一单颈烧瓶中并旋转蒸发使体积到约24毫升。此浓缩物滴加到装有机械搅拌器，温度计和氮气入口的200毫升的三颈烧瓶中，此烧瓶中已装有在冰/水浴中预先冷却到0℃的18.18克(85.77毫摩尔，2.5当量)三乙酸基硼氢化钠和10.3克(171.55毫摩尔，5当量)的乙酸，它们溶在60毫升的THF中。7分钟后完成甲苯浓缩物且内部温度达到10℃，除去冰浴且使所得的非均相反应混合物温度升到环境温度(24℃)并搅拌14小时。然后反应物用100％乙酸乙酯和乙酸乙酸/甲醇(2∶1)做TLC(薄层色谱)。
然后将反应混合物旋转蒸发至体积约40毫升且然后用150毫升的二氯甲烷稀释，在磁搅拌下向混合物中加入200毫升的水，并把总混合物搅拌15分钟，发现此混合物的pH值是4.0且分批加入25％的氢氧化钠溶液调节反应溶液pH值到11。然后分离有机层和水层并且用二氯甲烷萃取碱性水层(1×70毫升)，然后用无水硫酸镁干燥合并的有机层1小时，过滤除去干燥剂且将滤液旋转蒸发至约100毫升。在此浓缩物中加入160毫升异丙醇并把此混合物再旋转蒸发到约100毫升，最终浓缩物在环境温度下磁搅拌并且15分钟后形成白色沉淀，将淤浆成粒2小时，过滤此白色固体，和用异丙醇清洗滤饼并将其真空干燥生成7.68克(产率49％)的标题化合物，其熔点为111-115℃。
此固体的高压液相色谱(HPLC)分析采用Hewlett Packard series 2 liquidchromatogram(惠普系列2液相色谱)，它采用Zorbax CN柱，203纳米的紫外检测器以及其流动相为55％乙腈/45％水(含有1％磷酸和三乙胺(TEA))，流速为1毫升/分钟。此分析表明只有反式的非对映体以90％的纯度存在。
B．(2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]，(1R)-(-)-10樟脑磺酸盐
在装有一磁性搅拌器和氮气入口的125毫升的三颈烧瓶中装入5.11克1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-二苯基甲基-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基](11.24毫摩尔，1当量)和51毫升乙腈生成部分悬浮液，然后一次加入2.61克(1R)-(-)-10-樟脑磺酸且反应变得均匀；在环境温度下搅拌5分钟，形成沉淀物，然后再加入5毫升乙腈并将反应物搅拌4小时，过滤出固体并用乙腈清洗滤饼(2×6毫升)以及真空干燥得到白色固体2.97克(总产率38.5％,77％为所需要的对映体的盐)，其熔点为177-182℃。
粗制盐(2.97克)的HPLC分析是在Chrom Tech Chiral-AGP柱上进行的，流动相为0.01M磷酸二氢钾(pH=5.5)∶乙腈(85∶15v/v)，检测是用229nm的紫外光，流速1毫升/分钟，注入体积20μL。此分析表明95.7％是所要的对映体而4.3％是非所要的对映体。
在装有磁性搅拌器的35毫升烧瓶中加入以上的粗制盐2.87克和乙腈20毫升，所得淤浆在环境温度下搅拌5小时，过滤出固体并用乙腈清洗(2×3毫升)，然后真空干燥得白色固体，重量为2.98克(97％质量回收率)，熔点为180-185℃。
对再浆化的盐(2.8克)的HPLC分析在Chrom Tech Chiral-AGP柱上进行，流动相为0.01M磷酸二氢钾(pH5.5)∶乙腈(85∶15v/v)，检测为采用229nm紫外光，流速1毫升/分钟，注入体积20μL。分析表明96.6％为所需的对映体而3.4％为非所需对映体。
再浆化盐的旋光度是在用钠599光源的Perkin Elmer 241旋光测定仪进行测定的，将该再浆化的盐(44.9毫克)溶于10毫升甲醇，用它装入一个5毫升，一分米的槽中。[2]25 D=-26.06°。
C．(2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]
装有磁性搅拌器的100毫升的锥形烧瓶中装入2.63克(3.83毫摩尔)的上述B步骤中的再浆化的盐，32毫升二氯甲烷和16毫升水生成的均匀的两相溶液。水层的pH为4.0，和滴加25％的氢氧化钠溶液将pH调到11.00；碱化后，搅拌此两层15分钟；分离这两层，有机层用水洗(1×16毫升)，分层，用无水硫酸钠干燥有机层1小时，并过滤干燥剂；有机层汽提(stripped)成为泡沫/油混合物，它在环境温度下放置结晶2天，所得物重量为1.659克(95.3％的产率)，熔点为100-103℃。
手性HPLC分析在Chrom Tech Chiral-AGP柱(100mm×4.0mm，5μm)上进行，流动相为0.01M磷酸二氢钾(pH=5.5)∶乙腈(85∶15v/v)，以229nm紫外光检测，流速为1毫升/分钟，并且注入体积为20μL。此分析表明99.5％为所要的对映体而0.5％为非所要的对映体。
纯度HPLC分析在Zorbax Rx C-8柱(150m×4.6mm I.D.)上进行，流动相为乙腈∶水∶三乙胺∶磷酸(650∶ 350∶3∶1v/v)，以229nm紫外光检测，流速为2.0毫升/分钟，且注入体积为20μL。此分析表明产物纯度为99.5％。
旋光活性游离碱终产物的旋光度是在以钠589光源的Perkin Elmer 241旋光测定仪上进行测量的，将此化合物溶于10毫升甲醇，用它装入5毫升的1分米长的槽中。[2]25 D=-9.27°。

Claims (14)

1．一种拆分下式的外消旋(±)-(2R,3R；2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-{[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基}的方法：
Figure C9619556700021
其特征在于：
1)将所述外消旋体同如下通式的1R-(-)-10-樟脑磺酸反应；和
2)通过基本选择性沉淀和回收下式的樟脑磺酸盐，得到2S,3S对映体。
Figure C9619556700023
2、权利要求7的方法，进一步的特征是水解所述的从溶液中沉淀出来的光活性盐，得到所述的下式自由碱形式的(2S,3S)对映体。
Figure C9619556700024
3、权利要求7的方法，其中所述溶剂是乙腈。
4、权利要求7的方法，其中所述溶剂是丙酮。
5、权利要求7的方法，其中所述溶剂是乙醇。
6、权利要求7的方法，进一步的特征是水解所述的从溶液中沉淀出来的光活性盐，得到自由碱形式的(2S,3S)对映体。
7、权利要求1的方法，其中所述基本选择性沉淀和回收所述樟脑磺酸盐是在一能溶解包括外消旋体和樟脑磺酸的方法反应物的溶剂系统中进行，且选择性地溶解基本上只是所得的所述外消旋体的(2R,3R)对映体的光活性的樟脑磺酸盐，以此通过其沉淀和回收来完成所述外消旋体的所述(2S,3S)对映体的分离。
8、权利要求2的方法，其中在通过沉淀和回收的所述分离之后，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至纯度至少为99.5％。
9、权利要求8的方法，其中所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至纯度至少为99.99％。
10、一种制备下式的1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-{[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基}的(2S,3S)对映体的方法：
Figure C9619556700031
其特征在于：
A、将下式的外消旋的(±)-(2S,2R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-氧化物，2-二苯基甲基：
和下式的1-甲氧基-2-氨基甲基-4-异丙基苯反应：
Figure C9619556700033
生成下式的(±)-(2R,3R；2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-{[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基}。
Figure C9619556700041
B、拆分前一步骤所生成的所述外消旋体，这是通过将其与下式的1R-(-)-10-樟脑磺酸反应：
Figure C9619556700042
该是在一能溶解包括外消旋体和樟脑磺酸的方法反应物的溶剂系统中进行，且选择性地溶解基本上只是所得的所述外消旋体的(2R,3R)对映体的光活性的樟脑磺酸盐，以此通过其沉淀和回收来完成所述外消旋体的作为下式的光活性樟脑磺酸盐的(2S,3S)对映体的分离：
Figure C9619556700043
；和
C、水解所述从溶液中沉淀出来的旋光活性盐以得到下式的(2S,3S)对映体的游离碱。
Figure C9619556700044
11、权利要求10的方法，其中在所述的通过沉淀和回收的分离之后，而在水解至游离碱之前，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至其纯度至少为99.5％。
12、权利要求11的方法，其中在水解至其游离碱形式之后，所述(2S,3S)对映体进一步纯化。
13、权利要求10的方法，其中在所述的通过沉淀和回收的分离之后，而在水解至游离碱之前，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至其纯度至少为99.99％。
14、权利要求13的方法，其中在水解至其游离碱形式之后，所述(2S,3S)对映体进一步纯化。
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