CN1034732C - 治疗炎症和胃肠疾病的奎宁环衍生物 - Google Patents

治疗炎症和胃肠疾病的奎宁环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1034732C
CN1034732C CN93114371A CN93114371A CN1034732C CN 1034732 C CN1034732 C CN 1034732C CN 93114371 A CN93114371 A CN 93114371A CN 93114371 A CN93114371 A CN 93114371A CN 1034732 C CN1034732 C CN 1034732C
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
treatment
pharmaceutical composition
methyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93114371A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1091134A (zh
Inventor
伊藤文隆
中根正己
近藤洋司
田薰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1091134A publication Critical patent/CN1091134A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1034732C publication Critical patent/CN1034732C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及奎宁环衍生物(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氯杂双环[2.2.2]辛-3-胺及其可药用盐类。这些化合物是P物质拮抗剂，并且可用于治疗胃肠疾病、炎症、中枢神经系统疾病和疼痛。

Description

治疗炎症和胃肠疾病的奎宁环衍生物
本发明涉及新的奎宁环类衍生物(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、含有这种化合物的药物组合物和这种化合物在治疗和预防炎症和中枢神经系统疾病，以及一些其它疾病中的应用。本发明的药物活性化合物是P物质受体拮抗剂。
P物质是一种天然存在的、属于肽的速激肽族的十一肽，其中速激肽的名字源于它们对平滑肌组织的迅速的刺激作用。更具体地说，P物质是一种在哺乳动物体中产生的药理活性神经肽(最初是从肠中分离出来的)，并且具有特征氨基酸顺序，这已在美国专利第4,680,283号(D.F.Veber等)中进行过说明。本领域中已充分证明了P物质和其它速激肽类与许多疾病的病理生理学上的广泛联系。例如，最近已证实P物质参与了疼痛或偏头痛的传导作用(参见B.E.B.Sandberg等，Journal of Medicinal Chemistry，25，1009(1982))，也与中枢神经系统疾病(如焦虑和精神分裂症)、呼吸系统疾病和炎症(分别如气喘和类风湿关节炎)、风湿病(如肌风湿病)，以及胃肠紊乱和胃肠道疾病(如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)等有关(参见D.Regoli的文章，载于F.Sicuteri等人编的“Trends in ClusterHeadache”一书第85-95页，此书由阿姆斯特丹市ElsevierScientific Publishers出版，1987年)。
本发明的奎宁环衍生物通常参见1992年11月11日授予JohnA.Lowe III的美国专利5,162,339号。
具有作为P物质受体拮抗剂活性的奎宁环、哌啶、氮杂降冰片烷衍生物以及相关化合物参见1991年7月1日提交的美国专利申请724,268号、1991年4月25日提交的PCT专利申请PCT/US 91/02853、1991年5月14日提交的PCT专利申请PCT/US 91/03369、1991年8月20日提交的PCT专利申请PCT/US 91/05776、1992年1月17日提交的PCT专利申请PCT/US 92/00113、1992年5月5日提交的PCT专利申请PCT/US 92/03571、1992年4月28日提交的PCT专利申请PCT/US 92/03317、1992年6月11日提交的PCT专利申请PCT/US 92/04697、1991年9月26日提交的美国专利申请766,488号、1991年11月12日提交的美国专利申请790,934号、1992年5月19日提交的PCT专利申请PCT/US 92/04002、1992年3月23日提交的日本专利申请065337/92号，以及1992年8月19日提交的美国专利申请932,392号。
本发明涉及奎宁环衍生物(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺及其可药用盐类。
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺具有下式化学结构。
Figure C9311437100041
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内下列病症的药物组合物：炎症(例如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病(如毒葛)、高血压、血管痉挛症(如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、形成纤维和产生胶原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射交感性营养不良症(如肩手综合征)、癖嗜症(如醇中毒)、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病(如早老性痴呆症、艾滋病源性痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化)、与免疫增进或抑制有关的疾病(如全身性红斑狼疮)和风湿病(如肌风湿病)。该药物组合物包含治疗或预防这种病症有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺，或其可药用盐，以及可药用载体。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内下列病症的方法：炎症(例如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病(如毒葛)、高血压、血管痉挛症(如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、形成纤维和产生胶原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射交感性营养不良症(如肩手综合征)、癖嗜症(如醇中毒)、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病(如早老性痴呆症、艾滋病源性痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化)、与免疫增进或抑制有关的疾病(如全身性红斑狼疮)，以及风湿病(如肌风湿病)。该方法包含对所说哺乳动物给药治疗或预防这种病症有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐。
本发明也涉及拮抗P物质在哺乳动物(包括人)体内作用的药物组合物，它包含P物质拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺，或其可药用盐，以及可药物用载体。
本发明也涉及拮抗P物质在哺乳动物(包括人)体内作用的方法，包含对所说哺乳动物给药P物质拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内因P物质过量而导致的疾病的药物组合物，包含P物质拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐，以及可药用载体。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内因P物质过量而导致的疾病的方法，它包含对所说哺乳动物给药P物质拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内下列病症的药物组合物：炎症(例如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病(如毒葛)、高血压、血管痉挛症(如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、形成纤维和产生胶原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射交感性营养不良症(如肩手综合征)、癖嗜症(如醇中毒)、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病(如早老性痴呆症、艾滋病源性痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化)、与免疫增进或抑制有关的疾病(如全身性红斑狼疮)，以及风湿病(如肌风湿病)，它包含拮抗P物质在其受体位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐、以及可药用载体。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内下列病症的方法：炎症(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病(如毒葛)、高血压、血管痉挛症(如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、形成纤维和产生胶原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射交感性营养不良症(如肩手综合征)、癖嗜症(如醇中毒)、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病(如早老性痴呆症、艾滋病源性痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化)、与免疫增进或抑制有关的疾病(如全身性红斑狼疮)，以及风湿病(如肌风湿病)，该方法包含对所说哺乳动物给药拮抗P物质在其受体位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内疾病的药物组合物，其治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该药物组合物包含拮抗P物质在其受体位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐，以及可药物用载体。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内疾病的方法，其治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该方法包含对所说哺乳动物给药拮抗P物质在其受体位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内疾病的药物组合物，其治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该药物组合物包含治疗或预防这种疾病有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐，以及可药用载体。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)体内疾病的方法，其治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该方法包含对所说哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、或其可药用盐。
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺(以下也叫作“本发明的活性化合物”)可以通过使具有与本发明的活性化合物相同的绝对立体化学构型的式(II)化合物
Figure C9311437100081
水解去掉甲氧苄基基团以制得具有相同立体化学构型的相应的式(III)化合物，然后将这样形成的式(III)化合物在还原剂的存在下与式(IV)的醛反应。
Figure C9311437100092
水解除掉甲氧苄基基团一般是使用强无机酸(如盐酸、氢溴酸或氢碘酸)，在温度从约室温至约酸的回流温度条件下进行的。优选反应在氢溴酸中，在回流温度下进行。此反应通常在约2小时期间内完成。
另一种可选择的方式是，上述操作中甲氧苄基基团的水解离去可以用氢解离去代替。氢解离去一般是用氢在含有金属的催化剂，如铂或钯的存在下进行的。此反应通常是在反应惰性溶剂，如乙酸或低级醇中，在从约0℃至约50℃的温度下进行的。甲氧苄基基团也可以通过用溶解在氨中的金属(如锂或钠)在约-30℃至约78℃的温度下处理式(II)化合物，或者用甲酸盐在钯的存在下或用环己烷在钯的存在下处理式(II)化合物而除去。
甲氧苄基优选通过用氢在载于炭上的氢氧化钯的存在下，在含有盐酸的甲醇中，在约25℃的温度下处理式(II)化合物的方法除去。
所得的式(III)化合物可以通过它与式(IV)的醛在还原剂的存在下反应转化为本发明的活性化合物。此反应典型地是在约-60℃至约50℃温度下，使用下列还原剂来进行，如：氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢和一种金属催化剂、锌和盐酸、甲硼烷二甲硫或甲酸。此反应适宜的反应惰性溶剂包括低级醇类(例如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸、二氯甲烷和四氢呋喃(THF)。优选溶剂为二氯甲烷、温度为约25℃，并且还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
此外，式(III)化合物与式(IV)化合物的反应也可以在干燥剂的存在下，或使用一种设计成可以共沸除去所产生的水的装置进行，产生式(V)的亚胺，
Figure C9311437100101
然后使式(V)的亚胺与上述的一种还原剂反应，优选与三乙酰氧基硼氢化钠在大约室温的条件下进行。亚胺的制备一般在反应惰性溶剂中，如苯、二甲苯或甲苯，优选甲苯，在温度约为25°至约110℃，优选在大约溶剂的回流温度下进行，适宜的干燥剂/溶剂体系包括四氯化钛/二氯甲烷、异丙醇钛/二氯甲烷和分子筛/四氢呋喃。四氯化钛/二氨甲烷为优选。
本发明的活性化合物也可以从具有相同立体化学构型的式(III)化合物出发，通过使式(III)化合物与式(VI)化合物反应制备，
Figure C9311437100111
其中L是适宜的离去基团(例如，氯、溴、碘或甲磺酸酯)。该反应一般在反应惰性溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷中，在温度约为0℃至约60℃，优选约25℃的条件下进行。
本发明的活性化合物也可以从具有相同立体化学构型的式III)化合物出发，通过将式(III)化合物与式(VII)化合物反应进行制备，其中L是如上所定义的基团或为咪唑，然后还原所得的酰胺。该反应典型的是在反应惰性溶剂，如四氢呋喃或二氯甲烷中，在温度从约-20℃至约60℃，优选在二氯甲烷中，在约0℃下进行。所得酰胺的还原是通过用还原剂，如甲硼烷二甲硫络合物、氢化锂铝或氢化二异丁基铝，在惰性溶剂，如乙醚或四氢呋喃中进行处理而完成的。反应温度可以在约0℃至约溶剂的回流温度的范围内。优选此还原反应在约60℃下，在四氢呋喃中，使用甲硼烷二甲硫络合物进行。
本发明的活性化合物及其可药用盐类是有用的P物质拮抗剂，即它们具有拮抗哺乳动物体中P物质在其受体位置作用的能力，因此它们可以作为治疗患有前面提到的紊乱和疾病的哺乳动物的治疗剂。
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺在本质上为碱性的，因此可以与各种无机和有机酸形成各种不同的盐类。尽管这些盐对于给药动物来说必须是可药用的，然而实际上理想的做法常常是：先将本发明的活性化合物从反应混合物中以不可药用盐的形式分离出来，然后通过用一种碱性试剂处理，直接将后者转化为游离碱化合物，接着将游离碱转化为可药用的酸加成盐。本发明活性化合物的酸加成盐类易于通过在含水溶剂介质或在适宜的有机溶剂，如甲醇或乙醇中，用基本等当量的所选无机或有机酸处理该碱性化合物的方法制备。小心蒸发掉溶剂，容易得到目的固体盐。
本发明的活性化合物及其可药用盐类具有P物质受体结合活性，因此具有治疗和预防各种临床病症的价值，这种治疗或预防作用是通过降低P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的。这些病症包括：炎症(例如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病(如毒葛)、高血压、血管痉挛症(如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、形成纤维和产生胶原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射交感性营养不良症(如肩手综合征)、癖嗜症(如醇中毒)、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病(如早老性痴呆症、艾滋病源性痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化)、与免疫增进或抑制有关的疾病(如全身性红斑狼疮)，以及风湿病(如肌风湿病)，因此，这些化合物很适于在治疗中用作P物质拮抗剂，以控制和/或治疗哺乳动物(包括人)体中上述临床病症中的任何一种病症。
本发明活性化合物及其可药用盐类可以通过口服、非经肠道或局部途径给药。一般来讲，这些化合物以每天约0.5mg至约500mg的剂量给药是最理想的，尽管依据受治疗者的体重和症状，以及所选的具体给药途径而必须有所变化。依据受治疗动物的种类及其对所说药物的个别反应、以及所选药物制剂的类型和这种给药方式所进行的时间长短和时间间隔的不同也可以存在变化。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更适宜，而在其它情况下还可能使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是这种较大的剂量首先分成几部分小剂量，在一天内给药。
本发明的活性化合物及其可药用盐类可以单独地、或以与可药用载体或稀释剂相结合的方式，通过前面所指出的三种给药途径的任何一种进行给药，并且这种给药可以以单剂或多剂方式进行。更具体地讲，这些化合物可以以各种不同的剂型给药，即它们可以与各种可药用惰性载体以下列形式结合：片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水悬浮液、注射溶液、酏剂、糖浆等。这些载体包括固体稀释剂或填料、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂等。而且，口服的药物组合物可以适当加甜和/或加香。一般来讲，本发明的活性化合物或其可药用盐是在浓度水平约在5.0％至约70％(重量)范围这样的剂型中存在的。
对于口服来讲，含有各种赋形剂(如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)的片剂可以与各种崩解剂，如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复杂的硅酸盐一起使用，也可以与成粒粘合剂，如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常常对于压片是有用的。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填料；在这一点上优选的物质也包括乳糖(lacrose)或乳糖(milksugar)以及高分子量的聚乙二醇。当口服给药需要水悬浮液和/或酏剂时，活性成份可以与各种甜味剂或香味剂、着色物质或染料结合，而且如果需要，也可与乳化剂和/或悬浮剂结合，也可与这样一些稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其各种类似的组合共同使用。
对于非经肠道的给药来讲，可以使用本发明的活性化合物或其可药用盐在芝麻油或花生油、或在丙二醇的水溶液中的溶液。必要时，水溶液应当适当加以缓冲(优选pH值大于8)，并且液体稀释剂首先应制成等渗的。这些水溶液适于进行静脉注射。油性溶液适于关节内、肌内和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备易于通过本领域普通技术人员熟知的标准药物技术来完成。
除此以外，当治疗皮肤的炎症时，也可将本发明的活性化合物及其可药用盐类进行局部给药，并且根据标准药学实践优选籍助于霜剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂等来完成。
本发明的活性化合物及其可药用盐类作为P物质受体拮抗剂的活性可以通过它们抑制牛尾组织中P物质在其受体位置的结合能力来测定，方法是籍助于放射自显影法，使用放射配体使速激肽受体显像。这些化合物拮抗P物质的活性可以通过标准测定方法进行评估，该方法已由M.A.Cascieri等人进行过描述，并在Journal ofBiological Chemistry，Vol.258，p.5158(1983)中进行过报道。该方法本质上包括测定在所说离析出的牛组织中放射性标记的P物质配体在它们受体位置的量降低50％所需的本发明活性化合物或其可药用盐的浓度，这样得到试验化合物的诸特征IC50值。
在此方法中，从-70℃的冷藏箱中取出牛尾组织，并在50体积(重量/体积)冰冷的50mM Tris(即trimethamine，也就是2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐酸盐缓冲剂(pH值为7.7)中进行均化。将均浆在30,000×G条件下离心20分钟。所得的片状物再悬浮在50体积的Tris缓冲剂中，再进行均化，并接着在30,000×G条件下再离心20分钟。然后将该片状物重新悬浮在40体积冰冷的50mM Tris缓冲剂(pH值为7.7)中，该缓冲剂含有2mM氯化钙、2mM氯化镁、40g/ml杆菌肽、4μg/ml亮肽素、2μg抑糜蛋白酶素和200g/ml牛血清白蛋白。此步骤完成了组织制剂的制备。
放射配体的结合操作接着按下述方式进行，即通过加入100μl试验化合物使反应开始，此时浓度为1μM，接着通过加入100μl放射配体使最终浓度达到0.5mM，最后加入800μl按上述方法生产的组织制剂。因此最终体积为1.0ml，将该反应混合物涡流搅拌，并在室温(约20℃)下保温20分钟。然后用细胞收集器过滤此试管中物，再用50mM Tris缓冲剂(pH值为7.7)洗涤玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)四次，而所用滤器在过滤操作之前事先经过预浸渍2小时。然后在β计数器上，在53％的计数效率下测定放射性，并通过标准统计方法计算诸IC50值。
本发明活性化合物及其可药用盐类作为控制各种精神病的精神抑制剂的抗精神病活性主要通过研究它抑制P物质诱导的或P物质激动剂诱导的豚鼠的运动过强来确定。该研究是如下进行的：首先通过对豚鼠给药对照化合物或本发明的适当试验化合物，然后用套管通过脑内给药方式对豚鼠注射P物质或P物质激动剂，之后测量它们对于所说刺激的个体运动反应。
本发明通过下面实施例加以说明。但是应该明白的是，本发明并不限于此实施例的具体细节。
                   实施例
(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-正丙基苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸盐
向2-甲氧基-5-正丙基苯甲醛(370mg、2.06毫摩尔)(通过对4-正丙基苯甲醚进行Duff甲酰化制得的，如Synth.Common.，15，61(1985)上所述)和(2S，3S)-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺(1.71毫摩尔)在二氯甲烷(20ml)内的溶液中，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(510mg，2.39毫摩尔)。将此混合物搅拌至胺消失为止。用冰冷的2N氢氧化钠溶液小心地中和此溶液。有机层用水洗、经硫酸镁干燥、浓缩得到产品(840mg)，该产品在硅胶柱上用色谱法进行分离。
1H NMR(270MHz，CDCl3，ppm)：δ10.45(s，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.62(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).
向产物(650mg)中加入甲磺酸(96μl)。将沉淀从丙酮中重结晶，得到分析纯产品(240mg)。
M.P.：237-241°C (丙酮)
元素分析计算值    C31H38N2O·CH3SO3H·1/3H2O：C，69.043；11，
7.72％；N，5.03％.实测值C，68.96％；H，7.88％；N，4.99％.
1H NMR(270MHz，CDCl3，ppm)：δ7.36-7.04(m，10H)，6.94(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝2.5Hz，1H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，3.68(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.58(d，J＝14.0Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.22(d，J＝14.0Hz，1H)，3.27-3.15(m，1H)，2.92(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，2.76(m，2H)，2.60(m，1H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，2.07(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.70-1.45(m，4H)，1.31-1.20(m，1H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(67.5MHz，CDCl3，ppm)：δ155.5，145.6，143.3，134.1，129.4，128.9，128.3，127.6，127.5，127.4，126.3，125.8，109.8，61.9，55.3，54.6，49.4，49.2，46.5，41.9，37.1，25.5，24.9，24.7，19.9，13.9.
IR(KBr)：3,410(宽峰)，1,502(s)，1,455(m)，1,300-1,100(宽峰，m)，753(s)，710(s).

Claims (5)

1.(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺及其可药用盐类。
2.一种治疗或预防哺乳动物体中下列病症的药物组合物：炎症、焦虑、结肠炎、压抑或精神抑郁症、精神病、疼痛、过敏反应、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病、高血压、血管痉挛症、形成纤维和产生胶原的疾病、反射交感性营养不良症、癖嗜症、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病、与免疫增进或抑制有关的疾病以及风湿病，该药物组合物包含预防或治疗这种病症有效量的权利要求1的化合物，以及可药用载体。
3.一种拮抗哺乳动物体中P物质作用的药物组合物，它包含P物质拮抗有效量的权利要求1的化合物，以及可药用载体。
4.一种治疗或预防哺乳动物体内病症的药物组合物，其治疗或预防作用是通过降低P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该药物组合物包含拮抗P物质在其受体位置作用有效量的权利要求1的化合物，以及可药用载体。
5.一种治疗或预防哺乳动物体内病症的药物组合物，其治疗或预防作用是通过降低P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该药物组合物包含治疗或预防这种病症有效量的权利要求1的化合物，以及可药用载体。
CN93114371A 1992-11-12 1993-11-11 治疗炎症和胃肠疾病的奎宁环衍生物 Expired - Fee Related CN1034732C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97524492A 1992-11-12 1992-11-12
US975,244 1992-11-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1091134A CN1091134A (zh) 1994-08-24
CN1034732C true CN1034732C (zh) 1997-04-30

Family

ID=25522825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93114371A Expired - Fee Related CN1034732C (zh) 1992-11-12 1993-11-11 治疗炎症和胃肠疾病的奎宁环衍生物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5886009A (zh)
EP (1) EP0668863B1 (zh)
JP (1) JP2668164B2 (zh)
KR (1) KR950704311A (zh)
CN (1) CN1034732C (zh)
AT (1) ATE147385T1 (zh)
AU (1) AU676489B2 (zh)
CA (1) CA2149242C (zh)
DE (1) DE69307340T2 (zh)
DK (1) DK0668863T3 (zh)
ES (1) ES2096312T3 (zh)
FI (1) FI934983A (zh)
GR (1) GR3022459T3 (zh)
IL (1) IL107495A (zh)
MX (1) MX9307062A (zh)
MY (1) MY130145A (zh)
NZ (1) NZ254604A (zh)
WO (1) WO1994011368A1 (zh)
ZA (1) ZA938421B (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
DE10001785A1 (de) * 2000-01-18 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
CN101090735A (zh) * 2004-01-30 2007-12-19 辉瑞产品有限公司 用于使用液体剂型用β－环糊精制备多剂量制剂的抗菌防腐剂
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
RS58936B1 (sr) 2007-01-10 2019-08-30 Msd Italia Srl Indazoli supstituisani amidom kao inhibitori poli(adp-riboza)polimeraze (parp)
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014085216A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005729A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine therapeutic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2084193C (en) * 1990-06-01 1998-04-07 John A. Lowe, Iii 3-amino-2-aryl quinuclidines
WO1992021677A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-10 Pfizer Inc. bibNUCLIDINE DERIVATIVES
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005729A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
GR3022459T3 (en) 1997-04-30
CN1091134A (zh) 1994-08-24
DE69307340D1 (de) 1997-02-20
MY130145A (en) 2007-06-29
JPH07508731A (ja) 1995-09-28
EP0668863B1 (en) 1997-01-08
WO1994011368A1 (en) 1994-05-26
CA2149242C (en) 1998-08-04
DE69307340T2 (de) 1997-04-24
ES2096312T3 (es) 1997-03-01
AU676489B2 (en) 1997-03-13
US5886009A (en) 1999-03-23
JP2668164B2 (ja) 1997-10-27
IL107495A0 (en) 1994-02-27
DK0668863T3 (da) 1997-06-30
ZA938421B (en) 1995-05-11
AU4678093A (en) 1994-06-08
IL107495A (en) 1998-12-27
CA2149242A1 (en) 1994-05-26
EP0668863A1 (en) 1995-08-30
ATE147385T1 (de) 1997-01-15
KR950704311A (ko) 1995-11-17
FI934983A0 (fi) 1993-11-11
FI934983A (fi) 1994-05-13
MX9307062A (es) 1994-05-31
NZ254604A (en) 1997-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1034732C (zh) 治疗炎症和胃肠疾病的奎宁环衍生物
CN1048492C (zh) 奎宁环衍生物的制备方法
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
AU618008B2 (en) Improvements in or relating to organic compounds
PL170516B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of fluoroalkoxy benzylaminic compounds of piperidine
JP2002501050A (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
EP0700384B1 (en) Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
CN1068598C (zh) 1－氮杂二环[2.2.2]辛－3－胺,2－(二苯基甲基)－n－[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基)苯基]的拆分

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee