JPH07508731A - Ｐ物質拮抗薬としてのキヌクリジン誘導体 - Google Patents

Ｐ物質拮抗薬としてのキヌクリジン誘導体

Info

Publication number
JPH07508731A
JPH07508731A JP6502707A JP50270794A JPH07508731A JP H07508731 A JPH07508731 A JP H07508731A JP 6502707 A JP6502707 A JP 6502707A JP 50270794 A JP50270794 A JP 50270794A JP H07508731 A JPH07508731 A JP H07508731A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
diseases
substance
treatment
prevention
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6502707A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2668164B2 (ja
Inventor
文隆 伊藤
近藤　洋司
中根　正己
薫 嶋田
Original Assignee
ファイザー・インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インク． filed Critical ファイザー・インク．
Publication of JPH07508731A publication Critical patent/JPH07508731A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2668164B2 publication Critical patent/JP2668164B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １　１′＋１ 発明の背景 本発明は、新規なキヌクリジン誘導体（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル −２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［ ２，２，２，１オクタン−３−アミン、このような化合物から成る医薬組成物、 ならびにこのような化合物の炎症性疾患、中枢神経系疾患及びいくつかの他の疾 患の治療および予防における使用法に関する。本発明の薬学的に活性な化合物は 、Ｐ物質受容体拮抗薬である。
Ｐ物質は、タキキニン族のペプチドに属する天然に存在するウンデカペプチドで あり、後者は、平滑筋組織に対するその迅速な刺激作用から命名されている。更 に詳しくは、Ｐ物質は、哺乳類において産生される（もともと腸から単離された ）、Ｄ、　Ｆ、　Ｖｅｂｅｒ等により米国特許第４，６８０，２８３において具 体的に示される特徴的なアミノ酸配列を有する薬理学的に活性な神経ペプチドで ある。多数の疾患の病態生理学におけるＰ物質および他のタキキニンの広範な関 与については、業界で詳細に示されてきた。例えば、Ｐ物質は、最近、疼痛また は片頭痛の伝達（Ｂ、　Ｅ、　Ｂ。
Ｓａｎｄｂｅｒｇ等、　Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ ｓ　２５．１００９　（１９８２）参照）、ならびに不安お■ び精神分裂症のような中枢神経系疾患、それぞれ喘息およびリウマチ様関節炎の ような呼吸器系および炎症性疾患、結合組織炎のようなリウマチ性疾患、ならび に潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸疾患および胃腸管の疾患等に関与 していることが示された（Ｆ、　５ｉｃｕｔｅｒｉ等により編集されたり、　Ｒ ｅｇｏｌｉのＴｒｅｎｄｓ　ｉｎ　ＱｕｓｌｅｒＨｅａｄａｃｈｅ″、　Ｅｌｓ ｅｖｉｃｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｂｅｒｓ、　Ａｍ５ｔｃ司ａ ｍ、　ｐｐ、　８５−９５　i１９８力参照）。
本発明のキヌクリジン誘導体は、１９９２年１１月１１日にＪｏｈｎ　Ａ、　Ｌ ｏｗｅ　ＩＩＩに発行した米国特許５，１６２，３３９に包括的に述べられてい る。
Ｐ物質受容体拮抗薬としての活性を現わすキヌクリジン、ピペリジンおよびアザ ノルボルナン誘導体ならびに関連化合物は、１９９１年７月１日に出願された米 国特許出願７２４．２６８．１９９１年４月２５Ｂ！ご出願されたＰＣＴ特許出 願ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０２８５３．１９９１年５月１４日に出願されたＰＣＴ 特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０３３６９．１９９１年８月２０日に出願された ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０５７７６．１９９２年１月１７日に出願 されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１００１１３．１９９２年５月５日に 出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３５７１．１９９２年４月２ ８日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３３１７．１９９２年 ６月１１田ご出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０４６９７．１９ ９１年９月２６日に出願された米国特許出願７６６．４８８．１９９１年１１月 １２日に出願された米国特許７９０，９３４．１９９２年５月１９田こ出願され たＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０４００２．１９９２年３月２３８＋： 出願された特願平　４−０６５３３７、および１９９２年８月１９日こ出願され た米国特許出願９３２゜３９２に述べられている。
発明の概要 本発明は、キヌクリジン誘導体（２Ｓ、３Ｓ）　−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２ −メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２， ２゜２、］］オクタンー３−アミンびその薬学的に許容される塩に関する。
（２３，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，１オクタン−３−アミン は、以下の化学構造を有する： また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾 せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、大腸炎、 精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾 患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、高血圧、アンギナ、片頭痛およびレイノ ー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増 殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アル コール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、 神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エイズが関連した痴呆、 糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増 強または抑制に関連した疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成 る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的な量の（２３，３Ｓ）− Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ ル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミまたは薬学的に許 容されるその塩、および薬学的に許容される担体から成る、このような症状を治 療または予防するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾 せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、大腸炎、 精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾 患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、高血圧、アンギナ、片頭痛およびレイノ ー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増 殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アル コール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、 神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エイズが関連した痴呆、 糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増 強または抑制に関連した疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患がら成 る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的な量の（２Ｓ、３Ｓ）− Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ ル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミまたは薬学的に許 容されるその塩をこの哺乳類に投与することから成る、このような症状を治療ま たは予防する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピ ル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ ［２，２，２，］］オクタンー３−アミまたは薬学的に許容されるその塩、およ び薬学的に許容される担体から成る、ヒトを含む哺乳類においてＰ物質の作用を 拮抗する医薬組成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の（２Ｓ、３Ｓ）　−Ｎ−（５−ｎ−プロ ピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク ロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミまたは薬学的に許容されるその塩を、 ヒトを含む哺乳類に投与することから成る、この哺乳類においてＰ物質の作用を 拮抗する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の（２Ｓ、３Ｓ）　−Ｎ−（５−ｎ−プロ ピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク ロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミまたは薬学的に許容されるその塩、お よび薬学的に許容される担体から成る、過剰なＰ物質に起因するヒトを含む哺乳 類における疾患を治療または予防するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピ ル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ ［２，２，２，１オクタン−３−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を、ヒ トを含む哺乳類に投与することから成る、過剰なＰ物質に起因するこの哺乳類に おける疾患を治療または予防する方法に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の（ ２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミま たは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体がら成る、ヒト を含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症 性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、大腸炎、精神病、疼痛、皮膚炎 および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のよ うな過敏性疾患、高血圧、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管れん 縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠原病、肩 手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような 嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイマ ー病のような神経病理学的疾患、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害およ び多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連し た疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状 を治療または予防するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の（ ２３，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２＝ ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミま たは薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与することから成る、 この哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性 腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、大腸炎、精神病、疼痛、皮膚炎お よび鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のよう な過敏性疾患、高血圧、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管れん縮 疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠原病、肩手 症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜 癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー 病のような神経病理学的疾患、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害および 多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した 疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を 治療または予防する方法に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の（ ２３，３Ｓ）−Ｎ　−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミ または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体から成る、Ｐ 物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易 にする、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するだめの医薬組成物 に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の（ ２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ　−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］オクタンー３−アミ または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与することから成る 、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は 容易にするこの哺乳類における疾患を治療または予防する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を 成し遂げる又は容易にする、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防す るのに効果的な量の（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフ ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］ オクタン＝３−アミまたは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容され る担体から成る、このような疾患を治療または予防するための医薬組成物に関す る。
また、本発明は、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を 成し遂げる又は容易にする、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防す るのに効果的な量の（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフ ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，］］ オクタンー３−アミまたは薬学的に許容されるその塩をこの哺乳類に投与するこ とから成る、このような疾患を治療または予防する方法に関する。
発明の詳細な説明 （２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，１オクタン−３−アミン （以後、′本発明の活性化合物′とも称する）は、本発明の活性化合物と同じ絶 対立体化学を有する一般式 の化合物をメトキシベンジル基の加水分解除去に供して同じ立体化学を有する一 般式 の相当する化合物を生成し、次いで、このように形成した一般式ＩＩＩの化合物 とのアルデヒドとを還元剤の存在下で反応させることにより調製することができ る。
メトキシベンジル基の加水分解除去は、通常、塩酸、臭化水素酸または沃化水素 酸のような強鉱酸を用い、はぼ室温から酸のほぼ還流温度の温度で行う。好まし くは、反応は、臭化水素酸中で還流温度で行う。この反応は、通常、約２時間行 う。
あるいは、上記手法におけるメトキシベンジル基の加水分解除去は、このような 基の水素化分解除去に置き換えることができる。水素化分解除去は、通常、白金 またはパラジウムのような金属含有触媒の存在下、水素を用いて成し遂げる。こ の反応は、通常、酢酸または低級アルコールのような反応に不活性な溶媒中で約 Ｏ℃から約５０℃の温度で行う。あるいは、メトキシベンジル基は、一般式ＩＩ の化合物を、約−３０℃から約７８℃の温度でアンモニア中でリチウムまたはナ トリウムのような溶解金属で、またはパラジウムの存在下蟻酸塩で、またはパラ ジウムの存在下シクロヘキサンで処理することによっても除去することができる 。
好ましくは、メトキシベンジル基は、約２５℃の温度で塩酸を含有するメタノー ル中で炭素に担持した水酸化パラジウムの存在下で一般式ＩＩの化合物を水素で 処理することにより除去する。
その結果生じた一般式ＩＩＩの化合物を、還元剤の存在下、一般式ＩＶのアルデ ヒドと反応させることにより本発明の活性化合物に変換することができる。反応 は、代表的には、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキ シボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、水素および金属触媒、亜鉛 および塩酸、ポランジメチルスルフィドまたは蟻酸のような還元剤を用い、約− ６０℃から約５０℃の温度で行う。この反応に好適な反応不活性溶媒としては、 低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパツール）、 酢酸、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。好まし くは、好ましくは、溶媒は、塩化メチレンであり、温度は、約２５℃であり、還 元剤は、ナトリウムトリアセトキシポロハイドライドである。
あるいは、一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との反応は、乾燥剤の存 在下または生じた水を共沸により除去するように設計された装置を用いて行って 、一般式 のイミンを生成することができ、これを、次いで、上記のような還元剤、好まし くはナトリウムトリアセトキシポロハイドライドと約室温で反応させる。イミン の調製は、通常、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような反応に不活性な溶 媒、好ましくはトルエン中で、約２５℃から約１１０℃の温度で、好ましくは溶 媒のほぼ還流温度で行う。好適な乾燥剤／溶媒システムとしては、四塩化チタン ／ジクロロメタン、チタンイソプロポキサイド／ジクロロメタンおよび分子ふる い／ＴＨＦが挙げられる。四塩化チタン／ジクロロメタンが好ましい。
また、本発明の活性化合物は、同じ立体化学を有する一般式ＩＩＩの化合物から 、一般式１１１の化合物と一般式 の化合物（ここで、Ｌは、適切な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまた はメシレート）である）とを反応させることによっても調製することができる。
この反応は、通常、ジクロロメタンまたはＴＨＦのような反応に不活性な溶媒、 好ましくはジクロロメタン中で、約Ｏ℃から約６０℃、好ましくは約２５℃の温 度で行う。
また、本発明の活性化合物は、同じ立体化学を有する一般式ＩＩＩの化合物から 、一般式ＩＩ’ｌの化合物と一般式 の化合物（ここで、Ｌは、上記の通りに定義されるか又はイミダゾールである） とを反応させ、次いで、その結果できたアミドを還元することによっても調製す ることができる。この反応は、代表的には、ＴＨＦまたはジクロロメタンのよう な不活性溶媒中で、約−２０℃から約６０℃の温度で、好ましくはジクロロメタ ン中で約０℃で行う。その結果できたアミドの還元は、エチルエーテルまたはＴ ＨＦのような不活性溶媒中で、ポランジメチルスルフィド複合体、水素化アルミ ニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で処理す ることにより達成する。反応温度は、約Ｏ℃から溶媒のほぼ還流温度の範囲であ ってもよい。好ましくは、反応は、約６０℃でＴＨＦ中でポランジメチルスルフ ィドを用いて成し遂げる。
本発明の活性化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｐ物質拮抗薬として有用 である、即ち、これらは、哺乳類においてその受容体部位でＰ物質の作用を拮抗 する能力を有することから、り患した哺乳類における前述の疾患および疾病の治 療に治療薬として機能することができる。
（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２゜２．］］オクタンー３−アミ は、事実上塩基性であり、従って、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を 形成することができる。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に許容され るにちがいないが、実際には、初めに本発明の活性化合物を反応混合物から薬学 的に許容されざる塩として単離し、次いで、後者を、単純にアルカリ試薬で処理 することにより遊離の塩基化合物に変換し、次に、後者の遊離の塩基を薬学的に 許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の活性化合物の 酸付加塩は、この塩基化合物をメタノールもしくはエタノールのような水性溶媒 媒体もしくは適切な有機溶媒中で実質的に同量の選択した鉱酸もしくは有機酸で 処理することにより容易に調製する。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が 容易に得られる。
本発明の活性化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｐ物質受容体結合活性を 現わし、従って、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少により、その治療または予防 を成し遂げる又は容易にする種々の臨床症状の治療および予防に価値がある。こ のような症状としては、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節 炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、大 腸炎、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性 気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、高血圧、アンギナ、片頭痛および レイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合 組織増殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー 、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経 障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エイズが関連した 痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような 免疫増強または抑制に関連した疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患 が挙げられる。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における前述の臨 床症状のいずれかの制御および／または治療にＰ物質拮抗薬として容易に治療の 用途に適合する。
本発明の活性化合物及びその薬学的に許容される塩は、経口、非経口または局所 経路のいずれかを経て投与することができる。治療される患者の体重および症状 ならびに選択した投与の特定の経路に依存して必然的に変量が生じるが、通常、 これらの化合物は、１日当たり約０．５ｍｇから約５００ｍｇの範囲の投与量で 最も好ましく投与される。変量は、治療される動物種及びその個体のこの医薬品 に対する応答、ならびに選択した薬学的処方物の型及びこのような投与が行われ る期間および間隔に依存して生じる。ある場合には、前述の範囲の下限以下の投 与水準がはるかに適切であるかもしれないし、一方、別の場合には、より大きい 投与量を、有害な副作用を起こすことなく用いることができるかもしれないが、 但し、このようなより大きい投与量は、まず、１日の投与を通してい（つかの少 量ずつの投与量に分割する。
本発明の活性化合物及びその薬学的に許容される塩は、既に指示した３種の経路 のいずれかにより単独でまたは薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わ せて投与することができ、このような投与は、１回量でまたは複数回量で行うこ とができる。更に詳しくは、このような化合物は、種々の異なる剤層で投与する ことができる、即ち、これらは、錠剤、カプセル剤、菓子錠剤、トローチ、ハー ドキャンディ−剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、 ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシ ル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わ せることができる。このような担体としては、固形希釈剤または賦形剤、滅菌水 性媒体および種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、 適切に甘味をつける及び／又は香りをつけることができる。通常、本発明の活性 化合物または薬学的に許容されるその塩は、このような剤層中に約５．０重量％ から約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
経口投与には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸 二カルシウムおよびグリシンのような種々の無効成分を含有する錠剤は、ポリビ ニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共 にデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイシタまたはタピオカデンプン）、 アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と合わせて用いるこ とができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび タルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型 の固形組成物も、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることができ、つい でながら、好ましい材料としては、乳糖および高分子量ポリエチレングリコール 類が挙げられる。
経口投与に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、有効成分 を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の 組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤または 染料、および所望に応じて乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせることがで きる。
非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油または水性プロピレングリコールのい ずれかに加えた本発明の活性化合物または薬学的に許容されるその塩の液剤を用 いることができる。水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化するほうがよく（好 ましくはｐＨ８以上）、初めに希釈液を等張にするのがよい。これらの水性液剤 は、静脈注射目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目 的に適している。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の 標準薬学技法により容易に達成される。
さらに、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の活性化合物又はその薬学的に 許容される塩を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準 医薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤および軟膏等により 行うことができる。
Ｐ物質受容体拮抗薬としての本発明の活性化合物又はその薬学的に許容される塩 の活性は、オートラジオグラフィーの手段によりタキキニン受容体を可視化する 放射性配位子を用い、ウシ尾部組織内のその受容体部位でＰ物質の結合を阻害す るその能力により測定することができる。このような化合物のＰ物質を拮抗する 活性は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏ　’ｃａｌ　Ｃｈｅｍｊｓ　Ｖｏｌ 、　２５８．　ｐ、　５１５８　（１９８３）に報告されたよう■l、Ａ。
Ｃａ５ｃｉｅｒｉ等により述べられた標準アッセイ手法を用いることにより評価 することができる。この方法は、実質的に、この単離したウシ組織内のその受容 体部位の放射線標識したＰ物質配位子の量を５０％まで減少させるのに必要とす る本発明の活性化合物または薬学的に許容されるその塩の濃度を測定し、それに より検査した化合物の特徴的Ｉｃ５ｏ値を得ることを含む。
この手法では、ウシ尾部組織を一７０℃の冷凍庫から取りだし、ｐＨ７，７を有 する５０容量（Ｗ、　／ｖ、　）の水冷５０ｍＭトリス（即ち、２−アミノ−２ −ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩 衝液中で均質化する。ホモジネートを３０，０００　ｘ　Ｇで２０分間遠心分離 する。ペレットを５０容量のトリス緩衝液に再懸濁し、再均質化し、次いで、３ ０，０００ｘＧで更に２０分間再遠心分離する。次いで、ペレットを、２ｍＭの 塩化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４０ｇ／ｍｌのバシトラシン、４ μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇのキモスタチンおよび２００ｇ／ｍｌのウシ 血清アルブミンを含有する４０容量の氷冷５０ｍＭ）リス緩衝液（ｐＨ７，７） 中に再懸濁する。この工程は、組織調製物の製造を終了させる。
次いで、放射性配位子の結合手法を、以下の方法、即ち、１μＭの濃度になるよ うに溶解した試験化合物１００μＩの添加、続いて最終濃度０．５ｍＭになるよ うに溶解した放射性配位子１００μｍの添加、次いで最後に上記のように製造し た組織調製物８００μｍの添加を通じて反応を開始することにより行う。従って 、最終容量は、１．０ｍｌであり、次に、反応混合物を撹拌し、室温（約２０℃ ）で２０分間インキュベートする。この試験管の内容物を、次いで、細胞回収器 を用いて濾過し、ガラス繊維フィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を、５０ｍＭの トリス緩衝液（ｐＨ７，７）で４回洗浄するが、このフィルターは既に濾過手法 前に２時間予備浸透させておく。次いで、放射能をベータカウンター内で５３％ の計数効率で測定し、ＩＣ５ｏ値を、標準統計手法を用いることにより算定する 。
種々の精神病性疾患制御用神経遮断薬としての本発明の活性化合物及びその薬学 的に許容される塩の抗精神病活性は、主として、モルモットにおける運動過剰を 誘発する、Ｐ物質もしくはＰ物質作動薬を抑制するその能力の試験により測定す ることができる。この試験は、まず、モルモットに対照の化合物または本発明の 適切な試験化合物を投与し、次いで、脳内投与によりＰ物質もしくはＰ物質作動 薬をモルモットにカニユーレを通じて注射し、その後、この刺激に対する個々の 運動応答を測定することにより行う。
以下の実施例により本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明は、この 実施例の特定の細部に制限されるものではないことはいうまでもない。
実施例 −−−Ｓ−−−〇し　ニ　レー −１ニレ　レー　−２−−２゛ 交２ス止２二木二五 塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンズア ルデヒド（３７０ｍｇ、２．０６ミリモル）　（シ加り臼匹匹シ４６１　（１９ ８５）に記載されているような４−ｎ−プロピルアニソールのダフのホルミル化 により調製した）および（２Ｓ、３Ｓ）−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ −［２，２゜２］オクタン−３−アミン（１，７１ミリモル）の溶液にナトリウ ムトリアセトキシポロハイドライド（５１０ｍｇ、２．３９ミリモル）を少しず つ加えた。アミンが消失するまで混合物を撹拌した。この溶液を、氷冷した２Ｎ の水酸化ナトリウム溶液で慎重に中和した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濃縮して生成物（８４０ｍｇ）を得、これをシリカゲルカラム 上でクロマトグラフィーにかけた。Ｉ　ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、σ）０３．　 ｐｐｍ）：δ１０．４５　（ｓ、　ＩＨ）、　７．６４　（ｄ、　Ｊ　＝　２． ６　gｚ、　ＩＨ）。
７．３７　（ｄｄ、　Ｊ　＝　８．４．２．６七、　ＬＨ）、　６．９１　（ｄ 、　Ｊ　＝　８．４七、　ＬＨ）、　３．９１　（ｓ、　３g）、　２．５６　 （ｔ、　Ｊ　＝　７．３七。
２Ｈ）、　１．６２　（ｍ、　２Ｈ）、　０．９２　（ｔ、　Ｊ　＝　７．３　 Ｈｚ、　３Ｈ）。
この生成物（６５０ｍｇ）にメタンスルホン酸（９６μｍ）を加えた。アセトン から沈殿物を再結晶させて分析的に純粋な生成物（２４０ｍｇ）を得た。
融点：２３７−２１４℃（アセトン）。
Ｃ３□Ｈ３８Ｎ２ｏ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・１／３Ｈ２０から算定シタ理論値：Ｃ， ６９，０４％、Ｈ，７，７２％；Ｎ、５．　０３％。測定値：Ｃ，６８，９６％ 、Ｈ，７，８８％、Ｎ、４．　９９％。
ＩＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、σ）０３．　ｐｐｍ）：δ７．３６−７．０４　（ ｍ、　ｌ０Ｈ）、　６．９４　（ｄｄ、　Ｊ　＝　８．４．Q．５　肛 ＩＨ）、　６．６２　（ｄ、　Ｊ　＝　８．４　）ｌｘ、　ＬＨ）、　６．４６ 　（ｄ、　Ｊ　＝　２．５　Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．５０　iｄ、　Ｊ　＝　１ ２．０　Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．６８　（ｄｄ。
Ｊ　＝　１２．０．８．０Ｈｚ、　ＬＨ）、　３．５８　（ｄ、　Ｊ　＝　１４ ．０　Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　３D２２　（ｄ、　Ｊ 　＝　１４．０　Ｈｚ、　ＩＨ）。
３．２７−３．１５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　２．９２　（ｄｄ、　Ｊ　＝　８． ０．４．０　Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．７６　（ｍ、　２Ｈ）A　２．６０　（ｍ 、　ＩＨ）、　２．４４　（＋、　Ｊ＝　７．４　Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．０７ 　（ｍ、　ＩＨ）、　１．９７−１．８９　（ｍ、　ＬＨ）、　１．７０−１． ４５　（ｍ、　４g）、　１．３１−１．２０　（ｍ、　ＩＨ）、　０．９４　 （＋、　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ、　３Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（６７，５ＭＨｚ、σ）Ｃ１０，ｐｐｍ）：δ１５５．５．１４５ ．６．１４３．３．１３４．１．１２９．４．１２８．９゜１２ｇ、３．１２７ ．６．１２７．５．１２７．４．１２６．３．１２５．８．１０９．８．６１． ９．５５．３．５４．６．４９．４．４X．２．４６．５．４１．９゜ ３７．１．２５．５．２４．９．２４．７．１９．９．１３．９゜ＩＲ（ｌＧ３ ｒ）：　３，４１０　（ｂｒ、）、　１，５０２　（ｓ）、　１，４５５　（ｍ ）、　１，３００−１，１００　（ｂｒ、　ｍj、　７５３　（ｓ）、　７１０ 　（ｓ）。
国際調査報告　。ＰＴＭｅ。２１ｆ％ｔｔ９Ｌｌフロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４３５ 　ＡＡＮ　９４５４−４ＣＡＡＱ　９４５４−４Ｃ ＡＢＡ　９４５４−４Ｃ ＡＢＥ　９４５４−４Ｃ ＡＢＦ　９４５４−４Ｃ ＡＢＵ　９４５４−４Ｃ Ｉ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル　−２−メトキシフェニル）メチ ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン−３− アミン及びその薬学的に許容される塩。
  2. ２．哺乳類における、炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病または気分変調疾患、 精神病、疼痛、アレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、高血圧、 血管れん縮疾患、結合組織増殖症および膠原病、反射性交感神経性ジストロフィ ー、嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、神経病理 学的疾患、免疫増強または抑制に関連した疾患、およびリウマチ性疾患から成る 群から選ばれる症状を治療または予防するための医薬組成物であって、このよう な症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬 学的に許容される担体から成ることを特徴とする前記医薬組成物。
  3. ３．哺乳類における、炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病または気分変調疾患、 精神病、疼痛、アレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、高血圧、 血管れん縮疾患、結合組織増殖症および膠原病、反射性交感神経性ジストロフィ ー、嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、神経病理 学的疾患、免疫増強または抑制に関連した疾患、およびリウマチ性疾患から成る 群から選ばれる症状を治療または予防する方法であって、このような治療または 予防を必要とする哺乳類にこのような症状を予防または治療するのに効果的な量 の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする前記方法。
  4. ４．哺乳類におけるＰ物質の作用を拮抗するための医薬組成物であって、Ｐ物質 を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される 担体から成る前記医薬組成物。
  5. ５．哺乳類におけるＰ物質の作用を拮抗する方法であって、該哺乳類にＰ物質を 拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る前記 方法。
  6. ６．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又 は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防するための医薬組成物であ って、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記 載の化合物および薬学的に許容される担体から成る前記医薬組成物。
  7. ７．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又 は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、このよ うな治療または予防を必要とする哺乳類に、その受容体部位でＰ物質の作用を拮 抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る前記方 法。
  8. ８．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又 は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防するための医薬組成物であ って、このような症状を治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の 化合物および薬学的に許容される担体から成る前記医薬組成物。
  9. ９．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又 は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、このよ うな治療または予防を必要とする哺乳類に、このような症状を治療または予防す るのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る前記方法。
JP6502707A 1992-11-12 1993-07-19 Ｐ物質拮抗薬としてのキヌクリジン誘導体 Expired - Lifetime JP2668164B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97524492A 1992-11-12 1992-11-12
US975,244 1992-11-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07508731A true JPH07508731A (ja) 1995-09-28
JP2668164B2 JP2668164B2 (ja) 1997-10-27

Family

ID=25522825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6502707A Expired - Lifetime JP2668164B2 (ja) 1992-11-12 1993-07-19 Ｐ物質拮抗薬としてのキヌクリジン誘導体

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5886009A (ja)
EP (1) EP0668863B1 (ja)
JP (1) JP2668164B2 (ja)
KR (1) KR950704311A (ja)
CN (1) CN1034732C (ja)
AT (1) ATE147385T1 (ja)
AU (1) AU676489B2 (ja)
CA (1) CA2149242C (ja)
DE (1) DE69307340T2 (ja)
DK (1) DK0668863T3 (ja)
ES (1) ES2096312T3 (ja)
FI (1) FI934983A (ja)
GR (1) GR3022459T3 (ja)
IL (1) IL107495A (ja)
MX (1) MX9307062A (ja)
MY (1) MY130145A (ja)
NZ (1) NZ254604A (ja)
WO (1) WO1994011368A1 (ja)
ZA (1) ZA938421B (ja)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
DE10001785A1 (de) * 2000-01-18 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
LT1713504T (lt) * 2004-01-30 2017-09-11 Zoetis Services Llc Antimikrobinis konservantas, skirtas multi-dozinėms kompozicijoms, panaudojant beta-ciklodekstrinus, skirtas skystoms vaisto formoms
CA2573271C (en) 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
BRPI0613403A2 (pt) 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
EP2336120B1 (en) 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
DK0532527T3 (da) * 1990-06-01 1995-01-02 Pfizer 3-amino-2-arylquinuclidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
DE122006000066I2 (de) * 1991-05-31 2007-12-06 Pfizer Chinuclidinderivate
DK0533280T4 (da) * 1991-09-20 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Ny medicinsk anvendelse af tachykininantagonister
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
KR950704311A (ko) 1995-11-17
GR3022459T3 (en) 1997-04-30
EP0668863A1 (en) 1995-08-30
CA2149242A1 (en) 1994-05-26
JP2668164B2 (ja) 1997-10-27
CN1091134A (zh) 1994-08-24
CN1034732C (zh) 1997-04-30
FI934983A (fi) 1994-05-13
MX9307062A (es) 1994-05-31
ES2096312T3 (es) 1997-03-01
NZ254604A (en) 1997-06-24
MY130145A (en) 2007-06-29
IL107495A (en) 1998-12-27
DE69307340D1 (de) 1997-02-20
EP0668863B1 (en) 1997-01-08
IL107495A0 (en) 1994-02-27
AU4678093A (en) 1994-06-08
DE69307340T2 (de) 1997-04-24
ATE147385T1 (de) 1997-01-15
DK0668863T3 (da) 1997-06-30
WO1994011368A1 (en) 1994-05-26
ZA938421B (en) 1995-05-11
FI934983A0 (fi) 1993-11-11
AU676489B2 (en) 1997-03-13
CA2149242C (en) 1998-08-04
US5886009A (en) 1999-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07508731A (ja) Ｐ物質拮抗薬としてのキヌクリジン誘導体
AP299A (en) Quinuclidine derivatives.
KR100197454B1 (ko) 디아자비시클릭 뉴로키닌 길항제
JP2832754B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体
JP2531565B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
JPH03502101A (ja) 化合物
JPH06135963A (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
JP2003505435A (ja) メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン
JP2003527444A (ja) メラノコルチン受容体アゴニストとして作用するスピロピペリジン誘導体
JP2002501898A (ja) ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
JP2002510683A (ja) 末梢性ベンゾジアゼピン受容体結合物質としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
US6686370B2 (en) Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
DE3703435A1 (de) Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5834478A (en) Morphinan hydroxamic acid compounds
JPH06508152A (ja) 抗増殖性および抗炎症性化合物：窒素原子を介して５−位または６−位に結合した飽和含窒素複素環を有する５−または６−デオキシヘキソース単糖類
JPH11228411A (ja) 掻痒症の治療法
JP2009519960A (ja) シノメニン派生物の調合と使用
JPH05506012A (ja) 中枢神経系障害治療用含窒素シクロヘテロシクロアルキルアミノアリール誘導体
JPH05506440A (ja) アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびその誘導体
WO1995003047A1 (en) Human immunodeficiency virus treatments
JPH08509501A (ja) Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類