JPH03502101A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化　　合　　物 本発明は、ある種のホスフィン酸誘導体の、特に選択的Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｓ受容 体作動剤としての治療における使用、該誘導体を含有する医薬組成物およびその 製造において有用な中間体に関する。

Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｓ受容体部位にて活性を有する化合物が当該分野において知ら れている。例えば、ＥＰ−０１８１８３３−Ａｌ　（米国特許第４６５６２９８ 号に対応）は、ＧＡＢＡ８受容体作動剤および拮抗剤特性およびまた混合ＧＡＢ ＡＡおよびＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｔｈ受容体作動剤特性を有する式： ％式％ ［式中、Ｒｌ−Ｒ３は、例えば、水素、炭素数１〜８のアルキルまたはフニニル とすることができる］ で示される化合物を開示している。ＧＡＢＡｍ受容体作動剤とじての活性を育す る化合物は筋弛緩剤として用いることができ、ＧＡＢＡ８とＧＡＢＡＡ受容体作 動剤特性を組み合わせた化合物は抗うっ剤として用いてもよい。Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ 　Ａ受容体拮抗剤特性を有する化合物は筋興奮剤として作用し、筋萎縮および筋 ジストロフィーにて活性であると思われる。異なる受容体部位での化合物の親和 力に依存する効用強度における変動を考慮して、異なる受容体部位に対してより 大きな特異性を有する化合物が要求されていることは明らかである。

今回、意外にも、高特異性（および強力な）ＧＡＢＡ、受容体作動剤に対するこ の要求が、化合物、すなわち、以前、文献中に合成中間体としてそのナトリウム 塩形にてのみ記載され、生物学的活性について何ら記載されていない３−（アミ ノプロピル）メチルホスフィン酸化合物（米国特許第３９７０５８６号、第３３ ７４２８８号および英国特許第１３５１５０３号参照）によって満たされること が見いだされた。

したがって、本発明は、第１の態様において、治療における式（１）： ％式％（） ［ の３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸またはその医薬上許容される塩の 使用を提供する。

式（Ｉ）の好適な医薬上許容される塩は、例えば、対応する酸付加塩を包含する 。かかる塩の形成に適しｔ；酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン 酸のような鉱酸、または有機スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト ルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、および酢酸、乳酸、バルミチン酸、 ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはクエン酸 のような有機カルボン酸を包含する。加えて、塩はナトリウム、カリウム、リチ ウムまたはマグネシウムイオンのような好適な金属イオンとで形成されていても よい。

適当なｐＨ条件下、式（１）の化合物が、双性イオン形、すなわち、■ Ｈ３ として存在しうろことに留意すべきであり、その分野における当業者によって認 識されるであろう。

式（Ｉ）の化合物およびその塩は、公知方法、例えば、（ａ）式（■）： 置 ＣＨｓＰ（ＣＨｚ）ｓＸ　　　　　　　　　　（ＩＩ）■ Ｒ ［式中、Ｒは保護基およびＸは保護されたアミノ基を意味する］で示される化合 物を加水分解するか、または（ｂ）式（■）： ０Ｒ’ ［式中、Ｒ１は水素または保護基を意味する］で示される化合物を還元し、その 後、所望によりいずれの保護基も除去し、塩を形成さゼてもよい。

好適な保護さまた７″ミ／基Ｘは当業者１．′四らかごあり、例メげ、アセチル アミノ、７”タルイミド、ペンジルオギシ力ルボニ、ルアミノ、ｊ−たはｔ　メ チルすキ５．Ｖ）　、、Ｉｔ／ボールドミノのようなアバ、・ルγミノ基１、ｔ たＩＪ：υ、ｌ−ルアｔｂキｒ１．−Ｔ　Ｅ　ｔＫ　（ｒ、Ｌｌｂ）＆素！　１ 〜４）　、ｆｆｄｉ、ば、へ＞’　；ＡγＦ、　ノを包含ｔ　６．　ｌｆｆ；ｔ ：　Ｉイ保護Ｙミ、／基Ｘはフタ；Ｌ１′ミド已））る。

好適な保：？Ｌ’ｉ！ｉＲは当業者に］（肋“）かであり、例えば、炭素数１− ・１−）！″ルキール特１ｊ　−Ｔ−！−ル、才ぐ、Ｌび炭素数１〜４１′）ど “、・・ル虚ル、特に・（ンパルを包含する。

好適り汀イ、護基ＲＪ：ｌ：当業者ｌこ明らかであり、例λば、炭素数ｌ−・、 ４（′）アルｉル、特にエチ＋ｌおよびｌ・リメチルシリルを包含する、式（Ｉ Ｉ）の化合物を加水分解φ゛Ｅ）好適条件は当業者にとって明らかである。特に 、Ｘがフタルイミドであり、Ｒがエチルでおる場合、その脱保護は、塩酸おＪび 酢酸の存在する水性条件下、還流温度にて実施することができる。また、Ｒが炭 素数１〜４のアラルキル、例えば、ベンジルである場合、その脱保護は、好適な 触媒、例えば、炭素」−白金７１−はパラジウムの存在下、水素添加により実施 することができる。

式（ｍ）の化α物を還元する好適条例は当業者に明らかであり、例えば、炭素数 １〜４のノ”ルカノール、特にＪタノールのような好適な溶媒中、およびン゛ン モ二アの存在下におけるラネーニッケルを包含ネーる。保護基Ｘ＜’Ｉｉ、常法 により、例えば、Ｒ１がエチルである場合、塩酸のような適当な酸の存在下、加 水分解することにより除去することがｒきる。

てれ自身が新規であり、本発明のさらなる態様分形成する式（ＩＩ）の化合物は 、例えば、Ｘが７タルイミドであり、Ｒがエチルである式（ＩＩ）の化合物にお いては、５；−’ｆ、チルメチルホスホ＝　ト（ｄｉｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙＪ　 ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｔｅＸホフマン、エフ・ダブリュおよびモアー、ティー・ア ール（１４ｏｆｆｍａ、ｎ、　Ｆ　、Ｗ　、およびＭｏｏｒｅ　Ｔ、Ｒ，）、Ｊ 　ＡＣ３，１９５８、Ｌ見１．１１５０〜１１５４の記載に従って製造）を、有 機溶媒、特にトルエン中、高温にて、ｔＪ−（３−ブロモグロビル）フタルイミ ドと反応させることにより製造することができ乙。

それ自身が新規であり、本発明のさらなる態様を形成する式（ＩＴＪ）の化合物 もまた、当該分野（：おいで公知の方法に類似する方法により製造するこ、ビが できる。例えば、Ｒ１がエチルである式（ＩＩＩ）の化合物はシュチルメチルホ スホニドと２−ブロモプロピオニトリルとの反応により製造することができる。

また　Ｒ１がトリメチルシリルである式（ＩＩＩ）の化合物は、トリエチル７’ ミンのような好適な塩基の存在下１、メチルホスフィン酸をトリメチルシリルク ロリドと反応させ、つづいてアクリロニトリルと反応させることにより製造する ことができる。

式（Ｉ）の化合物は、ｃＡＢＡ、受容体部位の極めて強力な、かつ選択的作動剤 であることが見出された。

さらに詳シ４．＜は、該化合物は、ｉｎ　Ｖｉｔｌ’Ｏ結合検定において、公知 のＧＡＢＡ、受容体作動剤であるバクロフェン（ｂａ、ｅｌｏｆｅｎ）よりも有 意により強力であり、意外にもＥＰ−０１８１８３３−ＡＩに開示されている公 知の選択的Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　ａ作動剤の３−アミノプロピルホスフィン酸と比較 した場合、ＧＡＢＡＡ受容体よりもＧＡＢＡ、受容体ｌコ対してかなり選択的で あることが見出された。特に、以下のＩＣＢ値（ｎＭ）は、３−（アミノプロピ ル）メチルホスフィン酸（実施例１）、バクロ７エンおよび３−アミノプロピル ホスフィン酸についで、ラットのシナプス膜に対する特異的Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｍ またはＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　Ａ結ａの抑制から誘導した。

強力な選択的Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　＠作動剤は、治療、特に多発性硬化症、を椎痙性 における筋弛緩、脳性麻痺、二叉神経痛、疼痛および退薬症状のような中枢神経 系の疾患および他の神経疾患の治療において有用であると思われる。

加えて、かかる化合物は、高血圧のような心臓血管疾患、過敏腸症候群のような 腸運動性疾患の治療において、およびプロ力イネテイック剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔ ｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）として効用を有すると思われる。

しｔ；がって、さらなる態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化金物ま たはその医薬上許容される塩を、前記疾患患者に投与することからなるかかる疾 患症状の治療方法を提供する。

治療において用いる場合、一般に、本発明の化合物は、投与前に医薬組成物に処 方される。したがって、さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを組み合わせてなる 医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、好適な経口または非経口組成物の製造に適した標準的製 薬技法および賦形剤を用いて製造される。例えば、経口使用の組成物は、シロッ プ、懸濁液またはエマルジョンのような液体、錠剤、カプセルおよびロゼフジ形 とすることができる。

液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水 性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油類まｔ；は水中の該化合物まｔ； は医薬上許容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤、フレーバー 剤または着色剤とからなる。

錠剤形の組成物は、固体処方の製造に通常用いられるいずれの好適な医薬担体も 用いて製造することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、 澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて製造することができる。

例えば、活性成分を含有するベレットは標準担体を用い、ついでハードゼラチン カプセルに充填して製造することができる；また、分散液または懸濁液はいずれ か好適な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩まｔ；は油類を用 い、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填して製造する ことができる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば 、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油まｔ； はゴマ油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。

また、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒を用いて再構成させる こともできる。

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ 油または他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪のような結合剤および／ まｔ；は滑剤とからなる。

好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（および非経口投与用 では、０．１〜２５ｍｇであることが好ましい）の式（１）の化合物または遊離 塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。

成人患者用の１日の投与レジュメは、例えば、ｌｌｌ１ｇと５００ｍｇの間、好 ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の経口用量、または０　、１　ｍｇと１００ｍ ｇの間、好ましくはＯ、ｌ　ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内用 量の式（Ｉ）の化合物まｔ；は遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩 であって、該化合物を１日当たり１〜４回投与する。好適には、該化合物を、連 続治療の期間、例えば、１週間またはそれ以上の期間投与する。

生物学的データ 結合実験用プロトコル シナプス膜の調製 雄のラットを断頭して殺した。脳を取り出し、ボーターーエルベジエム（Ｐｏｔ ｔｅｒ−Ｅ　ｌｖｅｈｊｅｍ）ホモジナイザーを用い、１５倍容量の水冷０．３ ２Ｍシュークロース中にて直ちに均質化し、テフロンペストルＱｅｆｌｏｎ　ｐ ｅｓｔｌｅＸ径間隔０．２５ｍｍ）でフィルターした。

該ホモジネートを１０００ｇにて遠心分離に付し、核ベレット（Ｐ、）およびミ ニリン、シナプトソーム（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅ）およびミトコンドリア（ｍ ｉｔｏｃｈｒｏｎｄｒｉａ）に富んだ上澄フラクションを得た。該上澄液を収集 し、２００００ｇで２０分間再度遠心分離に付した。得られｔ；ベレット（Ｐ、 ）を蒸留水に再懸濁させることにより分離し、該混合物を８０００ｇにて２０分 間遠心分離に付した。上澄液を用い、バスツー／ｌ／　（Ｐ　ａｓｔｅｕｒ）ピ ペットを用いて該ベレットの上層をすすぎおとした。合した懸濁液を４８０００ ｇにて２０分間遠心分離に付した。最終のシナプス膜を蒸留水で２回洗浄し、緩 衝液に再懸濁させ、新たな組織として使用する前にさらに洗浄するか、または− ２０℃にて冷凍保存した。

放射リガンド結合検定 すべてのシナプス膜を広範な洗浄操作に付し、内因性ＧＡＢＡおよび他の可能な 抑制物質を除去した。新たに調製するかまたは冷凍し、かつ解氷した膜を適当な 緩衝液（２，５ｍＭＣａ”＋含有の５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７，４）に再懸濁 させ、７５００ｇにて１０分間遠心分離に付す前に、４５分間環境条件下にてイ ンキュベーションした。該組織を、スピンの間に１５分間インキュベーションし 、再懸濁および再遠心分離することによってさらに３回洗浄した。最終組織を検 定用の新たな緩衝液に再懸濁させ、０．８ｍｆ２部（０，５〜１．０ｍｇ蛋ｄ管 ）にて微小管に移した。

［３Ｈ］−ＧＡＢＡ　（最終濃度１０ｎＭ、　６５　Ｃｉ／ミリモル）を、種々 の濃度の非標識試験化合物（最終容量１　、　ＯｒｎＱ、）と共にまたはなしで 各管に加えた。すべての薬剤は、インキュベーション溶液への後の希釈用の緩衝 溶液または蒸留水のいずれかを用いて調製した。

追加化合物をインキュベーションの間に加える必要がある場合、これらは’Ｈ− ＧＡＢＡ添加の直前に膜含有緩衝溶液に添加した。該最終混合物を必要条件下（ 室温にて１０分間）にてインキュベーションし、該検定を７５００ｇにて１０分 間遠心分離に付すことにより終えｔ；。ＧＡＢＡ、結合はイソグバシン（ｉｓｏ ｇｕｖａｃｉｎｅＸ４０　／Ｊ　Ｍ）の存在下、”Ｈ−ＧＡＢＡ、ＧＡＢＡＡ受 容体リガンドを用いて測定シｔ；。ＧＡＢＡＡ結合はバクロ７エン（１００μＭ ）の存在下、ｓＨ−−Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ、特異的ＧＡＢＡ、受容体リガンドを用い て測定した。非特異結合は、バクロ７エン１００μＭの付加的存在下のＧＡＢＡ Ｂ条件下、およびイングバシン１００μＭの付加的存在下（７）ＧＡＢＡＡ条件 下にてインキュベーションすることにより得た。遠心分離に付した後、上澄液を 吸出し、該ペレットを表面的に水冷緩衝溶液ですすぎ落とした。

該組織を「ツルエン−３５０（５ｏｌｕｅｎｅ−３５０）Ｊ組織可溶化剤を用い 、３５℃にて消化し、試験管およびその内容物を、０．２Ｍａ［４００μα含有 のシンチレーションバイアルに移して「ツルエン」を中和した。各試料の三重水 素含量を液体シンチレーション分光計を用いて測定しｔ；。

いずれの薬剤も不在の放射能結合の総量から非特異結合を減じ、特異的に結合し たリガンド量を得た。非放射能薬剤の所定の濃度にて特異的に結合した放射能量 は、特異的に結合した総合リガンドのパーセントとして表される。

得られた結果を前記第１表に示す。

実施例１ ３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸の製造Ａ、Ｎ−Ｃ３−Ｃエトキシメ チルホスフィニル）］プロピル７タルイミドホフマン、エフ・ダブリュおよびモ アー、ティー・アール（Ｊ　ＡＣＳ、１９５８．８０．１１５０−１１５４）　 の方法１：、！：’１ｍ造したジエチルメチルホスホニド４．１ｇ　（０，０３ モル）、Ｎ−（３−プｄ七プロピル）フタルイミド２−７ｇ（０，０１モル）を １００Ｉｌ１１２フラスコに入れ、トルエン４０−でおおい、窒素下にて１７時 間加熱還流した。該混合物を冷却し、溶媒を真空下にて除去し、粗製生成物を得 た。これを酢酸エチル／ヘキサン、つづいて酢酸エチル／イソプロパツールの混 合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ガ ム状の生成物を得た。収量１．１ｇ（３７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、２５０ＭＨｚ）、８１．３１　（ｔ、３Ｈ。

ＣＨｚＣＨｉ）　、ｌ　、４６　（ｄ　、３　Ｈ，ＣＨｓＰ　）　、ｌ　−８０ （ｍ、２　Ｈ。

ＣＨ２）、１．９８　（ｒｎ、２　Ｈ，ＣＨｚＰ　）、３−７７　（ｔ　、　２ 　ＨｌＣＨｚＮ）。

４．０５　（ｑ、２Ｈ，ＣＨ，○）、７．７４．７．８６　（２Ｘｑ、２Ｘ２Ｈ 。

ＡｒＨ） ８．３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸前泥生成物０．８　ｇ　（０， ００３モル）を５０＋ｏＱ７ラスコに入れ、６Ｎ塩酸２０ｍＱおよび氷酢酸２ｍ （２でおおい、３時間加熱還流した。

該混合物を冷却し、溶媒を真空下にて除去した。得られた残渣を水（３回）、エ タノール（１回）およびトルエン（１回）で共蒸発させた。残渣を乾燥メタノー ル５ｍ１２に溶かし、０°Ｃに冷却し、プロピレンオキシド１．　ｍ（ｌで処理 し、白色微結晶固形生成物を得た。収量０゜１６ｇ（４０％）。融点〉３００° Ｃ０ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０，２５０ＭＨｚ）、８１．２４　（ｄ、３Ｈ。

ＣＨｓＰ）、１．６０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚＰ）、１．８５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ ｔ）。

３．０５　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２Ｎ） 元素分析　：　Ｃ４Ｈ１２Ｎ　０２Ｐ 測定値（％）：Ｃ，３４，９２，Ｈ，８，７１，Ｎ、　　９．９４計算値（％） ：ｃ、３５．０４　；Ｈ，８，８２；Ｎ、１０．２２国際調査報告 １＋１１ｍ１ｌｌｌｌｌｌｈ＊峰ｒ＋ｂｍ＊ｍａ、ＰＣ？’／ＧＢＩ’ｌＱ／ｎ ｎＱＩ’＋１国際調査報告 Ｇ８８９００９８１ ＳＡ　　　　３０７８０

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸またはその医薬上許容される塩 の治療における使用。
2. ２．ＧＡＢＡＢ受容体作動剤としての３−（アミノプロピル）メチルホスフィン 酸またはその医薬上許容される塩の使用。
3. ３．３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸またはその医薬上許容される塩 と、医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成物。
4. ４．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒは保護基およびＸは保護 されたアミノ基を意味する］で示される化合物。
5. ５．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は水素または保護基 を意味する］で示される化合物。