JPH03502101A - 化合物 - Google Patents

化合物

Info

Publication number
JPH03502101A
JPH03502101A JP1509477A JP50947789A JPH03502101A JP H03502101 A JPH03502101 A JP H03502101A JP 1509477 A JP1509477 A JP 1509477A JP 50947789 A JP50947789 A JP 50947789A JP H03502101 A JPH03502101 A JP H03502101A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
acid
pharmaceutically acceptable
compound
aminopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1509477A
Other languages
English (en)
Inventor
ヒルズ,ジュディス・メアリー
ハウサン,ウィリアム
Original Assignee
スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド filed Critical スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
Publication of JPH03502101A publication Critical patent/JPH03502101A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化  合  物 本発明は、ある種のホスフィン酸誘導体の、特に選択的G A B A s受容 体作動剤としての治療における使用、該誘導体を含有する医薬組成物およびその 製造において有用な中間体に関する。
G A B A s受容体部位にて活性を有する化合物が当該分野において知ら れている。例えば、EP−0181833−Al (米国特許第4656298 号に対応)は、GABA8受容体作動剤および拮抗剤特性およびまた混合GAB AAおよびG A B A th受容体作動剤特性を有する式: %式% [式中、Rl−R3は、例えば、水素、炭素数1〜8のアルキルまたはフニニル とすることができる] で示される化合物を開示している。GABAm受容体作動剤とじての活性を育す る化合物は筋弛緩剤として用いることができ、GABA8とGABAA受容体作 動剤特性を組み合わせた化合物は抗うっ剤として用いてもよい。G A B A  A受容体拮抗剤特性を有する化合物は筋興奮剤として作用し、筋萎縮および筋 ジストロフィーにて活性であると思われる。異なる受容体部位での化合物の親和 力に依存する効用強度における変動を考慮して、異なる受容体部位に対してより 大きな特異性を有する化合物が要求されていることは明らかである。
今回、意外にも、高特異性(および強力な)GABA、受容体作動剤に対するこ の要求が、化合物、すなわち、以前、文献中に合成中間体としてそのナトリウム 塩形にてのみ記載され、生物学的活性について何ら記載されていない3−(アミ ノプロピル)メチルホスフィン酸化合物(米国特許第3970586号、第33 74288号および英国特許第1351503号参照)によって満たされること が見いだされた。
したがって、本発明は、第1の態様において、治療における式(1): %式%() [ の3−(アミノプロピル)メチルホスフィン酸またはその医薬上許容される塩の 使用を提供する。
式(I)の好適な医薬上許容される塩は、例えば、対応する酸付加塩を包含する 。かかる塩の形成に適しt;酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン 酸のような鉱酸、または有機スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、p−ト ルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、および酢酸、乳酸、バルミチン酸、 ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはクエン酸 のような有機カルボン酸を包含する。加えて、塩はナトリウム、カリウム、リチ ウムまたはマグネシウムイオンのような好適な金属イオンとで形成されていても よい。
適当なpH条件下、式(1)の化合物が、双性イオン形、すなわち、■ H3 として存在しうろことに留意すべきであり、その分野における当業者によって認 識されるであろう。
式(I)の化合物およびその塩は、公知方法、例えば、(a)式(■): 置 CHsP(CHz)sX          (II)■ R [式中、Rは保護基およびXは保護されたアミノ基を意味する]で示される化合 物を加水分解するか、または(b)式(■): 0R’ [式中、R1は水素または保護基を意味する]で示される化合物を還元し、その 後、所望によりいずれの保護基も除去し、塩を形成さゼてもよい。
好適な保護さまた7″ミ/基Xは当業者1.′四らかごあり、例メげ、アセチル アミノ、7”タルイミド、ペンジルオギシ力ルボニ、ルアミノ、j−たはt メ チルすキ5.V) 、、It/ボールドミノのようなアバ、・ルγミノ基1、t たIJ:υ、l−ルアtbキr1.−T E tK (r、Llb)&素! 1 〜4) 、ffdi、ば、へ>’ ;AγF、 ノを包含t 6. lff;t : Iイ保護Yミ、/基Xはフタ;L1′ミド已))る。
好適な保:?L’i!iRは当業者に](肋“)かであり、例えば、炭素数1− ・1−)!″ルキール特1j −T−!−ル、才ぐ、Lび炭素数1〜41′)ど “、・・ル虚ル、特に・(ンパルを包含する。
好適り汀イ、護基RJ:l:当業者lこ明らかであり、例λば、炭素数l−・、 4(′)アルiル、特にエチ+lおよびl・リメチルシリルを包含する、式(I I)の化合物を加水分解φ゛E)好適条件は当業者にとって明らかである。特に 、Xがフタルイミドであり、Rがエチルでおる場合、その脱保護は、塩酸おJび 酢酸の存在する水性条件下、還流温度にて実施することができる。また、Rが炭 素数1〜4のアラルキル、例えば、ベンジルである場合、その脱保護は、好適な 触媒、例えば、炭素」−白金71−はパラジウムの存在下、水素添加により実施 することができる。
式(m)の化α物を還元する好適条例は当業者に明らかであり、例えば、炭素数 1〜4のノ”ルカノール、特にJタノールのような好適な溶媒中、およびン゛ン モ二アの存在下におけるラネーニッケルを包含ネーる。保護基X<’Ii、常法 により、例えば、R1がエチルである場合、塩酸のような適当な酸の存在下、加 水分解することにより除去することがrきる。
てれ自身が新規であり、本発明のさらなる態様分形成する式(II)の化合物は 、例えば、Xが7タルイミドであり、Rがエチルである式(II)の化合物にお いては、5;−’f、チルメチルホスホ= ト(diethylmethyJ  phosphoniteXホフマン、エフ・ダブリュおよびモアー、ティー・ア ール(14offma、n、 F 、W 、およびMoore T、R,)、J  AC3,1958、L見1.1150〜1154の記載に従って製造)を、有 機溶媒、特にトルエン中、高温にて、tJ−(3−ブロモグロビル)フタルイミ ドと反応させることにより製造することができ乙。
それ自身が新規であり、本発明のさらなる態様を形成する式(ITJ)の化合物 もまた、当該分野(:おいで公知の方法に類似する方法により製造するこ、ビが できる。例えば、R1がエチルである式(III)の化合物はシュチルメチルホ スホニドと2−ブロモプロピオニトリルとの反応により製造することができる。
また R1がトリメチルシリルである式(III)の化合物は、トリエチル7’ ミンのような好適な塩基の存在下1、メチルホスフィン酸をトリメチルシリルク ロリドと反応させ、つづいてアクリロニトリルと反応させることにより製造する ことができる。
式(I)の化合物は、cABA、受容体部位の極めて強力な、かつ選択的作動剤 であることが見出された。
さらに詳シ4.<は、該化合物は、in Vitl’O結合検定において、公知 のGABA、受容体作動剤であるバクロフェン(ba、elofen)よりも有 意により強力であり、意外にもEP−0181833−AIに開示されている公 知の選択的G A B A a作動剤の3−アミノプロピルホスフィン酸と比較 した場合、GABAA受容体よりもGABA、受容体lコ対してかなり選択的で あることが見出された。特に、以下のICB値(nM)は、3−(アミノプロピ ル)メチルホスフィン酸(実施例1)、バクロ7エンおよび3−アミノプロピル ホスフィン酸についで、ラットのシナプス膜に対する特異的G A B A m またはG A B A A結aの抑制から誘導した。
強力な選択的G A B A @作動剤は、治療、特に多発性硬化症、を椎痙性 における筋弛緩、脳性麻痺、二叉神経痛、疼痛および退薬症状のような中枢神経 系の疾患および他の神経疾患の治療において有用であると思われる。
加えて、かかる化合物は、高血圧のような心臓血管疾患、過敏腸症候群のような 腸運動性疾患の治療において、およびプロ力イネテイック剤(prokinet ic agents)として効用を有すると思われる。
しt;がって、さらなる態様において、本発明は、有効量の式(I)の化金物ま たはその医薬上許容される塩を、前記疾患患者に投与することからなるかかる疾 患症状の治療方法を提供する。
治療において用いる場合、一般に、本発明の化合物は、投与前に医薬組成物に処 方される。したがって、さらに別の態様において、本発明は、式(I)の化合物 またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを組み合わせてなる 医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、好適な経口または非経口組成物の製造に適した標準的製 薬技法および賦形剤を用いて製造される。例えば、経口使用の組成物は、シロッ プ、懸濁液またはエマルジョンのような液体、錠剤、カプセルおよびロゼフジ形 とすることができる。
液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水 性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油類まt;は水中の該化合物まt; は医薬上許容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤、フレーバー 剤または着色剤とからなる。
錠剤形の組成物は、固体処方の製造に通常用いられるいずれの好適な医薬担体も 用いて製造することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、 澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。
カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて製造することができる。
例えば、活性成分を含有するベレットは標準担体を用い、ついでハードゼラチン カプセルに充填して製造することができる;また、分散液または懸濁液はいずれ か好適な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩まt;は油類を用 い、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填して製造する ことができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば 、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油まt; はゴマ油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。
また、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒を用いて再構成させる こともできる。
典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である式(I)の化合物 またはその医薬上許容される塩と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ 油または他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪のような結合剤および/ まt;は滑剤とからなる。
好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、1〜250mg(および非経口投与用 では、0.1〜25mgであることが好ましい)の式(1)の化合物または遊離 塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。
成人患者用の1日の投与レジュメは、例えば、lll1gと500mgの間、好 ましくは1mgと250mgの間の経口用量、または0 、1 mgと100m gの間、好ましくはO、l mgと25mgの間の静脈内、皮下または筋肉内用 量の式(I)の化合物まt;は遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩 であって、該化合物を1日当たり1〜4回投与する。好適には、該化合物を、連 続治療の期間、例えば、1週間またはそれ以上の期間投与する。
生物学的データ 結合実験用プロトコル シナプス膜の調製 雄のラットを断頭して殺した。脳を取り出し、ボーターーエルベジエム(Pot ter−E lvehjem)ホモジナイザーを用い、15倍容量の水冷0.3 2Mシュークロース中にて直ちに均質化し、テフロンペストルQeflon p estleX径間隔0.25mm)でフィルターした。
該ホモジネートを1000gにて遠心分離に付し、核ベレット(P、)およびミ ニリン、シナプトソーム(synaptosome)およびミトコンドリア(m itochrondria)に富んだ上澄フラクションを得た。該上澄液を収集 し、20000gで20分間再度遠心分離に付した。得られt;ベレット(P、 )を蒸留水に再懸濁させることにより分離し、該混合物を8000gにて20分 間遠心分離に付した。上澄液を用い、バスツー/l/ (P asteur)ピ ペットを用いて該ベレットの上層をすすぎおとした。合した懸濁液を48000 gにて20分間遠心分離に付した。最終のシナプス膜を蒸留水で2回洗浄し、緩 衝液に再懸濁させ、新たな組織として使用する前にさらに洗浄するか、または− 20℃にて冷凍保存した。
放射リガンド結合検定 すべてのシナプス膜を広範な洗浄操作に付し、内因性GABAおよび他の可能な 抑制物質を除去した。新たに調製するかまたは冷凍し、かつ解氷した膜を適当な 緩衝液(2,5mMCa”+含有の50mMトリス塩酸、pH7,4)に再懸濁 させ、7500gにて10分間遠心分離に付す前に、45分間環境条件下にてイ ンキュベーションした。該組織を、スピンの間に15分間インキュベーションし 、再懸濁および再遠心分離することによってさらに3回洗浄した。最終組織を検 定用の新たな緩衝液に再懸濁させ、0.8mf2部(0,5〜1.0mg蛋d管 )にて微小管に移した。
[3H]−GABA (最終濃度10nM、 65 Ci/ミリモル)を、種々 の濃度の非標識試験化合物(最終容量1 、 OrnQ、)と共にまたはなしで 各管に加えた。すべての薬剤は、インキュベーション溶液への後の希釈用の緩衝 溶液または蒸留水のいずれかを用いて調製した。
追加化合物をインキュベーションの間に加える必要がある場合、これらは’H− GABA添加の直前に膜含有緩衝溶液に添加した。該最終混合物を必要条件下( 室温にて10分間)にてインキュベーションし、該検定を7500gにて10分 間遠心分離に付すことにより終えt;。GABA、結合はイソグバシン(iso guvacineX40 /J M)の存在下、”H−GABA、GABAA受 容体リガンドを用いて測定シt;。GABAA結合はバクロ7エン(100μM )の存在下、sH−−G A B A、特異的GABA、受容体リガンドを用い て測定した。非特異結合は、バクロ7エン100μMの付加的存在下のGABA B条件下、およびイングバシン100μMの付加的存在下(7)GABAA条件 下にてインキュベーションすることにより得た。遠心分離に付した後、上澄液を 吸出し、該ペレットを表面的に水冷緩衝溶液ですすぎ落とした。
該組織を「ツルエン−350(5oluene−350)J組織可溶化剤を用い 、35℃にて消化し、試験管およびその内容物を、0.2Ma[400μα含有 のシンチレーションバイアルに移して「ツルエン」を中和した。各試料の三重水 素含量を液体シンチレーション分光計を用いて測定しt;。
いずれの薬剤も不在の放射能結合の総量から非特異結合を減じ、特異的に結合し たリガンド量を得た。非放射能薬剤の所定の濃度にて特異的に結合した放射能量 は、特異的に結合した総合リガンドのパーセントとして表される。
得られた結果を前記第1表に示す。
実施例1 3−(アミノプロピル)メチルホスフィン酸の製造A、N−C3−Cエトキシメ チルホスフィニル)]プロピル7タルイミドホフマン、エフ・ダブリュおよびモ アー、ティー・アール(J ACS、1958.80.1150−1154)  の方法1:、!:’1m造したジエチルメチルホスホニド4.1g (0,03 モル)、N−(3−プd七プロピル)フタルイミド2−7g(0,01モル)を 100Il112フラスコに入れ、トルエン40−でおおい、窒素下にて17時 間加熱還流した。該混合物を冷却し、溶媒を真空下にて除去し、粗製生成物を得 た。これを酢酸エチル/ヘキサン、つづいて酢酸エチル/イソプロパツールの混 合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ガ ム状の生成物を得た。収量1.1g(37%)。
’HNMR(CDCI2s、250MHz)、81.31 (t、3H。
CHzCHi) 、l 、46 (d 、3 H,CHsP ) 、l −80 (m、2 H。
CH2)、1.98 (rn、2 H,CHzP )、3−77 (t 、 2  HlCHzN)。
4.05 (q、2H,CH,○)、7.74.7.86 (2Xq、2X2H 。
ArH) 8.3−(アミノプロピル)メチルホスフィン酸前泥生成物0.8 g (0, 003モル)を50+oQ7ラスコに入れ、6N塩酸20mQおよび氷酢酸2m (2でおおい、3時間加熱還流した。
該混合物を冷却し、溶媒を真空下にて除去した。得られた残渣を水(3回)、エ タノール(1回)およびトルエン(1回)で共蒸発させた。残渣を乾燥メタノー ル5m12に溶かし、0°Cに冷却し、プロピレンオキシド1. m(lで処理 し、白色微結晶固形生成物を得た。収量0゜16g(40%)。融点〉300° C0IHNMR(D20,250MHz)、81.24 (d、3H。
CHsP)、1.60 (m、2H,CHzP)、1.85 (m、2H,CH t)。
3.05 (t、2H,CH2N) 元素分析 : C4H12N 02P 測定値(%):C,34,92,H,8,71,N、  9.94計算値(%) :c、35.04 ;H,8,82;N、10.22国際調査報告 1+11m1llllllh*峰r+bm*ma、PC?’/GBI’lQ/n nQI’+1国際調査報告 G88900981 SA    30780

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.3−(アミノプロピル)メチルホスフィン酸またはその医薬上許容される塩 の治療における使用。
  2. 2.GABAB受容体作動剤としての3−(アミノプロピル)メチルホスフィン 酸またはその医薬上許容される塩の使用。
  3. 3.3−(アミノプロピル)メチルホスフィン酸またはその医薬上許容される塩 と、医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成物。
  4. 4.式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II)[式中、Rは保護基およびXは保護 されたアミノ基を意味する]で示される化合物。
  5. 5.式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III)[式中、R1は水素または保護基 を意味する]で示される化合物。
JP1509477A 1988-08-26 1989-08-23 化合物 Pending JPH03502101A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888820266A GB8820266D0 (en) 1988-08-26 1988-08-26 Compounds
GB8820266.8 1988-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH03502101A true JPH03502101A (ja) 1991-05-16

Family

ID=10642740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1509477A Pending JPH03502101A (ja) 1988-08-26 1989-08-23 化合物

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0356128B1 (ja)
JP (1) JPH03502101A (ja)
AT (1) ATE77747T1 (ja)
AU (1) AU614668B2 (ja)
DE (1) DE68901961T2 (ja)
DK (1) DK101990A (ja)
ES (1) ES2043025T3 (ja)
GB (1) GB8820266D0 (ja)
GR (1) GR3005094T3 (ja)
IE (1) IE892738L (ja)
PT (1) PT91525B (ja)
WO (1) WO1990001936A1 (ja)
ZA (1) ZA896504B (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243062A (en) * 1984-10-12 1993-09-07 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphonous acid compounds
US5457095A (en) * 1984-10-12 1995-10-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosponous acid compounds
US5190933A (en) * 1987-12-04 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5300679A (en) * 1987-12-04 1994-04-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB8911017D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Ciba Geigy Ag Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5567840A (en) * 1989-05-13 1996-10-22 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5281747A (en) * 1989-05-13 1994-01-25 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5190934A (en) * 1989-06-03 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
GB8912814D0 (en) * 1989-06-03 1989-07-19 Ciba Geigy Ag P-substituted propane-phospinic acid compounds
IL114631A (en) * 1990-06-22 1998-12-06 Novartis Ag Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG
EP0767174A1 (de) * 1991-11-21 1997-04-09 Ciba-Geigy Ag Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze
AU662404B2 (en) * 1992-05-08 1995-08-31 Novartis Ag Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids
GB9308430D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE9904507D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
SE9904508D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
US7319095B2 (en) 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
AR033779A1 (es) 2001-06-08 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo
EP2343073A3 (en) 2003-12-11 2011-10-12 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス,インコーポレイティド Pde阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CA2632016A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1968947A1 (en) 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011113904A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration
WO2012050907A2 (en) 2010-09-28 2012-04-19 The Regents Of The University Of California Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032712C3 (de) * 1970-07-02 1978-10-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten
GB8425872D0 (en) * 1984-10-12 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GR3005094T3 (ja) 1993-05-24
ZA896504B (en) 1992-07-29
PT91525A (pt) 1990-03-08
GB8820266D0 (en) 1988-09-28
DK101990D0 (da) 1990-04-25
DE68901961D1 (en) 1992-08-06
ES2043025T3 (es) 1993-12-16
AU614668B2 (en) 1991-09-05
ATE77747T1 (de) 1992-07-15
EP0356128A2 (en) 1990-02-28
EP0356128A3 (en) 1990-06-13
EP0356128B1 (en) 1992-07-01
WO1990001936A1 (en) 1990-03-08
IE892738L (en) 1990-02-26
DE68901961T2 (de) 1992-12-24
DK101990A (da) 1990-04-25
AU4204389A (en) 1990-03-23
PT91525B (pt) 1995-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03502101A (ja) 化合物
JPH07508731A (ja) P物質拮抗薬としてのキヌクリジン誘導体
KR100197454B1 (ko) 디아자비시클릭 뉴로키닌 길항제
JP2832754B2 (ja) サブスタンスpアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体
AU593051B2 (en) Method of treating alzheimer's disease
JPH06504292A (ja) キヌクリジン誘導体
CZ149898A3 (cs) Použití epinastinu pro výrobu farmaceutického prostředku
JPH06135963A (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
HU208809B (en) Process for producing azaspiran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6379649B1 (en) Imidazo(1,2-a)pyridines as peripheral benzodiazepine receptor binding agents
US20220340587A1 (en) Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JPS6322074A (ja) 4−アミノ−キノリン−3−カルボキサミド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的組成物
WO1992014465A1 (de) Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen
JPH08503229A (ja) Gaba−bアンタゴニストとしての2−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
CA2362918A1 (en) Methods and compositions for treating erectile dysfunction
JPH09118621A (ja) 活性成分としてデヒドロエボジアミン−HClを含有する記憶増強および抗痴呆剤
JPH0465056B2 (ja)
US6001330A (en) Diagnostic and therapeutic alkylenediamine compounds and process
JP4519204B2 (ja) 精子形成阻害活性を有するヘキサヒドロインデノピリジン化合物
JP2007512341A (ja) 神経障害性疼痛の治療に有用なピリジン−4−イルアミン化合物
EP0550444A1 (en) Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics
JPH06321899A (ja) 1,2,5,6−テトラヒドロピリジン誘導体およびその製造法並びにその治療への用途
TWI430992B (zh) 類鴉片及類似之類鴉片化合物及其用途(二)
WO1995003048A1 (en) Anti-hiv azaspiranes
WO1995003046A1 (en) A method of inhibiting the production of hiv