JPH06504292A - キヌクリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キヌクリジン誘導体 発明の背景 本発明は、新規のキヌクリジン誘導体と、こうした化合物を含む薬剤組成物と、 炎症性疾患や中枢神経系疾患、その他の幾種類かの疾患の治療・予防における上 記化合物の使用とに係わる。薬剤として有効な本発明の化合物は、サブスタンス Ｐレセプター拮抗剤である。本発明は、こうしたサブスタンスＰ拮抗剤の合成に 使用される新規の中間体にも係わる。

サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン（１＊ｃｈＹｋｉｎｉｎｌ系統群に属 する自然発生的なウンデカペプチドであり、平滑筋組織に対する即効的な＋ｐ＋ ｏｍｐＨ刺激作用の故に、そう呼ばれている。

更に明確に言えば、サブスタンスＰは、哺乳動物の体内で作られ（最初は腸から 単離された）、米国特許第４．６８０．２８３号でり、Ｆ、Ｖｅｂｅ「他によっ て説明されている特徴的なアミノ酸配列を有する、薬剤として有効な神経ペプチ ドである。様々な疾病の病轢生理におけるサブスタンスＰとその他のタキキニン の広範囲な関与が、当業界で１分に証明されている。例えば、サブスタンスＰが 、痛み又は偏頭痛の伝達に関与していることが最近になって証明され（Ｂ、Ｅ、 Ｂ、５ｒｎｄｂｅＢ　ｓｌ　＊１．、Ｉｏｍ＋ｎ１１　ｏｆＭｅｄｉｃｉ■ｌ　 Ｃｈｌｉ＋ｌｒｙ、　２５．　１００９　＋１９８２１を参照されたい）、更に 、不安や精神分裂病のような中枢神経系疾患や、喘息のような呼吸器疾患、リウ マチ様関節炎のような炎症性疾病、線維組織炎のようなりウマチ性疾病、潰瘍性 大腸炎、クローン病のような胃腸疾病、胃腸管の疾患等に関与していることが立 証されている（Ｄ、　ＲＩｇｏｌｉ、　”Ｔｒｅｎｄ＋　ｉｎ　Ｃｌａ＋ｌｅ＋ 　Ｈｅ５ｄＩｃｈｅ”、ＦＳｉ＋ｎｔｅ＋ｉ他編、　Ｅｌ＋ｅｗｉｅ＋　５ｃｉ ｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐａｂｌｉｓｈｅ＋ｓ、＾ｌｌ１ｅ＋ｄｌｌ。

ｐｐ、８５−９５　ｔ１９ｇ７１を参照されたい）。

最近では、上記で列挙された様々な疾患と疾病をより一層効果的に治療するため に、サブスタンスＰと他のタキキニンペプチドとに対する拮抗剤を提供する様々 な試みが行われるようになった。現在までに提案された数少ない上記拮抗剤は一 般的にペプチド的な性質を有し、従って、新陳代謝の見地からは非常に不安定で あり、疾病の治療における実際的な治療薬剤としての使用は不可能である。一方 、本発明の非ペプチド性拮抗剤は、この欠点を持たず、新陳代謝の見地からは、 上記で取り上げられた薬剤に比べて非常に安定している。

本発明のキヌクリジン誘導体は、１９８９年１１月２０日付で出願さｔｔ？：Ｐ ＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０５３３８と、１９９０年７月２３日付で出 願された米国特許出願第５５７．４４２号とにおいて包括的に言及されており、 これらの出願は両方とも本出願に同様に当社に譲渡される。サブスタンスＰレセ プター拮抗剤としての有効性を有する他のキヌクリジン誘導体が、１９９１年４ 月２５日付で出願された「３−アミノ−２−アリールキヌクリジン」と表題され たＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／Ｉｔｓ　９１１０２８５３と、１９９１年５月１４日 付で出願された「キヌクリジン誘導体」と表題されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／［ １３９２１０３３６９とにおいて言及されている。これらの出願も、本出願と同 様に当社に譲渡される。

サブスタンスＰレセプター拮抗剤として有用であるピペリジン誘導体とそれに関 連したヘテロ環式窒素含有化合物が、１９９０年１１月２８日付で出願された米 国特許出願第６１９．３６１号と、１９９０年９月２８日付で出願された米国特 許出願第５９０．１２３号とにおいて言及されており、これらの出願は両方とも 、本出願に同様に当社に譲渡される。

象１叉１−り 本発明は、次式の化合物と、薬剤として許容可能なこの化合物の塩とに係わる。

［式中で、ＲＩがメトキシであり、独立してＲ２が、イソプロピル、第３ブチル 、メチル、エチル及び第２ブチルがら成るグループから選択される］ 本発明の具体的な化合物は、 （２Ｓ、　３３１−　Ｎ　−＋５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチ ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］　オクタン−３− アミン、 Ｃ２Ｓ、　３５１−　Ｎ　−（５−第３ブチル−２−メトキシフェニル）メチル −２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン−３−アミ ン、 （２３，３３１−Ｎ　−＋５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ フェニルメチル−１−アザビンクロ［２，２，２１オクタン−３−アミン、 （２Ｓ、　３５）−Ｎ　、−＋５−エチル−２−メトキンフェニル）メチル２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン３−アミン、 ＋２５．３Ｓ）　−Ｎ　−＋５−　イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチ ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビンクロ［２，２，２］　オクタン−３＝ アミン、 ｆ２ｓ、　３５１−Ｎ　−（５−第２ブチル−２−メトキンフェニル）メチル− ２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン−３アミン、 及び、こうした化合物の薬剤として許容可能な塩を含む。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性疾病（例えば、関節炎、 乾癖、喘息、炎症性内蔵疾病）、不安、うつ病又は憂−症、大腸炎、精神疾患、 疼痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、毒ツタ過敏症のような 過敏症、高血圧症、アンギーナや偏頭痛やレノ−病（Ｒｅ７ｎｇｕｄ’　ｒｄｉ ｔｅ＋＋ｅ）のような血管痙ψ性疾病、強皮症やエオシン好性ジスヒマ症のよう な線維化及びコラーゲン疾病、肩／手症候群のような反射交感神経系ジストロフ ィー、アルコール中毒のような薬物常用による疾患、ストレス関連の口腔疾患、 末梢神経病、神経痛、アルツハイマー病のような精神病理学的疾患、ＡＩＤＳ関 連のデメンチア、糖尿病性神経病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘉のような免 疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維組織炎のようなりウマチ性疾病から成 るグループから選択される疾病を治療又は予防するための組成物であって、こう した疾病の治療又は予防に効果的である一定量の式Ｉの化合物又はこの化合物の 薬剤として許容可能な塩と、薬剤として許容可能な基剤とを含む薬剤組成物に係 わる。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性疾病（例えば、関節炎、 乾癖、喘息、炎症性内蔵疾病）、不安、うつ病又は憂−症、大腸炎、精神疾患、 疼痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、毒ツタ過敏症のような 過敏症、高血圧症、アンギーナや偏頭痛やレノ−病のような血管痙彎性疾病、強 皮症やエオシン好性ジスヒマ症のような線維化及びコラーゲン疾病、肩／手症候 群のような反射交感神経系ジストロフィー、アルコール中毒のような薬物常用に よる疾患、ストレス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイマー病の ような精神病理学的疾患、ＡＩＤＳ関連のデメンチア、糖尿病性神経病、多発性 硬化症、全身性紅斑性狼瘉のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維 組織炎のようなリウマチ性疾病から成るグループから選択される疾病を治療又は 予防するための方法にも係わり、この方法は、こうした疾病の治療又は予防に効 果的である一定量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩を、 前記哺乳動物に投与することを含む。

更に、本発明は、サブスタンスＰ阻止量の式■の化合物又はこの化合物の薬剤と して許容可能な塩と、薬剤として許容可能な基剤とを含む、人間を含む哺乳動物 におけるサブスタンスＰの効果を阻止するための薬剤組成物に係わる。

更に、本発明は、式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩を、人 間を含む哺乳動物に対してサブスタンスＰ作用阻止量だけ投与することを含む、 前記哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果を阻止する方法にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰ作用阻止量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬 剤として許容可能な塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、過剰量のサ ブスタンスＰの結果として生しる入間を含む哺乳動物における疾病を治療又は予 防するための薬剤組成物にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰ阻止量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤と して許容可能な塩を、人間を含む哺乳動物に対して投与することを含む、過剰量 のサブスタンスＰの結果として生じる哺乳動物における疾病を治療又は予防する 方法にも係わる。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性疾病（例えば、関節炎、 乾癖、喘息、炎症性内蔵疾病）、不安、うつ病又は憂欝症、大腸炎、精神疾患、 疼痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、毒ツタ過敏症のような 過敏症、高血圧症、アンギーナや偏頭痛やレノ−病のような血管痙彎性疾病、強 皮症やエオシン好性ジスヒマ症のような線維化及びコラーゲン疾病、肩／手症候 群のような反射交感神経系ジストロフィー、アルコール中毒のような薬物常用に よる疾患、ストレス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイマー病の ような精神病理学的疾患、＾ＩＤｓ関連のデメンチア、糖尿病性神経病、多発性 硬化症、全身性紅斑性狼瘉のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維 組織炎のようなリウマチ性疾病から成るグループから選択される疾病を治療又は 予防するための組成物であって、サブスタンスＰレセプター位置におけるサブス タンスＰの効果を阻止するのに有効な量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤と して許容可能な塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、薬剤組成物にも 係わる。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性疾病（例えば、関節炎、 乾癖、喘息、炎症性内蔵疾病）、不安、うつ病又は憂欝症、大腸炎、精神疾患、 疼痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、毒ツタ過敏症のような 過敏症、高血圧症、アンギーナや偏頭痛やレノ−病のような血管痙彎性疾病、強 皮症やエオシン好性ジストマ症のような線維化及びコラーゲン疾病、肩／手症候 群のような反射交感神経系ジストロフィー、アルコール中毒のような薬物常用に よる疾患、ストレス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイマー病の ような精神病理学的疾患、＾ＩＤｓ関連のデメンチア、糖尿病性神経病、多発性 硬化症、全身性紅斑性娘婿のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾虫、線維 組織炎のようなリウマチ性疾病から成るグループから選択される疾病を治療又は 予防するために、サブスタンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰの効果 を阻止するのに有効な一定量の式ｌの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可 能な塩を、前記哺乳動物に対して投与することを含む方法にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有 効化され又は容易化される、人間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防のための 組成物であって、サブスタンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰの効果 を阻止するのに有効な量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な 塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動物における疾患を治療又 は予防するための薬剤組成物にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有 効化され又は容易化される、人間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防のため、 サブスタンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰの効果を阻止するのに有 効な一定量の式ｌの化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩を哺乳動物 に投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療又は予防する方法にも係わ る。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有 効化され又は容易化される、人間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防のための 組成物であって、サブスタンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰの効果 を阻止するのに有効な一定量の式■の化合物又はこの化合物の薬剤として許容可 能な塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動物における疾患を治 療又は予防するための薬剤組成物にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有 効化され又は容易化される、人間を含む哺乳動物の疾虫の治療又は予防のために 、前記疾患の治療と予防に有効な量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として 許容可能な塩を、哺乳動物に対して投与することを含む、哺乳動物における疾亭 を治療又は予防する方法にも係わる。

本発明の化合物はキラル中心を有し、従って、様々な対掌体形態で存在する。本 発明は、式■の化合物の全ての光学異性体と全ての立体異性体と、これらの混合 物とに係わる。

本発明の化合物は、１個以上の水素原子、窒素原子又は炭素原子がその同位体（ 例えばトリチウム又は炭素１４同位体）によって置換されることを除いて上記化 合物と同一である化合物を含む。こうした化合物は、新陳代謝速度調査（ｗｅｌ ｔｂｏｌｉ＋ｍｐｈｓ＋ｍｏｋｉｎｒｌｉｃ　＋１ｏｄ７１と結合分析試験（ｂ ｉｎｄｉｎｇ　ＩＩＩＩＴＩ　とにおける研究ツール又は診断ツールとして有益 である。研究分野における具体的な用途は、ラジオリガンド結合分析試験ｆ＋５ ｄｉａｌｉ（ｅｎｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｘ＋＋＋ｙ）や、オートラジオグラフィ ー調査や、生体内結合研究を含み、一方、診断分野における具体的な用途は、例 えば、免疫型の細胞又は炎症性腸疾患等に直接的に関係付けられる細胞のような 、炎症に関する当該の組織内での生体内の結合に関する、人間の脳内のサブスタ ンスＰレセプターの研究を含む。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は請求められている式Ｉの化合物と同一の絶対立体化学を有する 次式の化合物に対して、加水分解によるメトキンベンジル基の除去を行い、それ に対応する同一の立体化学を有する次式の化合物を生成し、この後で、こうして 形成された式■の化合物を、還元剤の存在下で次式のアルデヒドと反応させるこ とによって、調製される。

その加水分解によるメトキシベンジル基の除去は、一般に、塩酸か臭化水素酸か ヨウ化水素酸のような強鉱酸を使用して、概ね室温から概ねその酸の還流温度の 間の温度で行われる。この反応は、臭化水素酸中で、その還流温度において行わ れることが好ましい。この反応は一般的に約２時間に亙って行われる。

或いは、この代わりに、上記手順における加水分解によるメトキシベンジル基の 除去を、水素化分解によるメトキシベンジル基の除去によって置き換えてもよい 。この水素化分解による除去は、白金又はパラジウムのような触媒を含む金属の 存在下で、水素を使用して行うことが一般的である。この反応は、約θ℃〜約５ ０℃の温度で、酢酸又は又は低級アルコールのような反応不活性溶媒中で行うこ とが一般的である。或いは、この代わりに、約−３０℃〜約７８℃の温度におい てアンモニア中でリチウム又はナトリウムのような溶解金属を用いて、又は、パ ラジウムの存在下でギ酸塩を用いて、又は、パラジウムの存在下でンクロヘキサ ンを用いて、式■の化合物を処理することによっても、上記メトキシベンジル基 を除去することが可能である。

このメトキシベンジル基は、約２５℃の温度において、塩酸を含むメタノール中 で、炭素上の水酸化パラジウムの存在下で、式■の化合物を水素で処理すること によって、取り除くことが好ましい。

この結果としての弐■の化合物は、還元剤の存在下での式■の適切なアルデヒド との反応によって請求める式■の化合物に変換することも可能である。この反応 は、典型的には、約−６０℃〜約５０℃の温度において、還元剤（例えば、水素 化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキンホウ酸ナトリウム、水素化ホ ウ酸ナトリウム、水素、金属触媒、亜船、塩酸、ボラン　ジメチルスルホキシド 、ギ酸）を使用して行われる。この反応のための適切な反応不活性溶媒は、低級 アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパツール）、酢酸、塩 化メチレン、テトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦＩ　を含む。この溶媒が塩化メチレ ンであり、温度が約２５℃であり、且つ還元剤が水素化トリアセトキシホウ酸ナ トリウムであることが好ましい。

或いは、この代わりに、乾燥剤の存在下で、又は、その反応中に発生する水を共 沸によって除去するように作られた装置を使用して、式■の化合物を式■の化合 物と反応させて、次式のイミンを生しさせ、 更に、このイミンを、概ね室温において、上記還元剤（好ましくは水素化トリア セトキンホウ素ナトリウム）と反応させることが可能である。このイミンの調製 は一般的に、約り５℃〜約１１０℃の温度て、好ましくは概ね使用溶媒の還流温 度において、ベンゼンかキンレンかトルエン（好ましくはトルエン）といった反 応不活性溶媒中で行われる。適切な「乾燥剤／溶媒」系は、塩化チタン（■）／ ジクロロメタン、チタンイソプロポキシド／ジクロロメタン、分子ふるい／　Ｔ ＨＦを含む。塩化チタン（ＩＶ）／ジクロロメタンが好ましい。

弐■の化合物は、その式中のしが脱離基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、又は 、メンラード）である次式の適切な化合物との反応によって、 同一の立体化学を有する式Ｉの化合物に変換されてもよい。この反応は、一般的 に、約り℃〜約６Ｑ℃の温度で、好ましくは約２５℃で、ジクロロメタン又はＴ ）ＩＦ　（好ましくはジクロロメタン）のような反応不活性溶媒中で行われる。

式■の化合物は、その式中のしが上記定義の通りであるが又はイミダゾールであ る次式の適切な化合物と反応させられ、その結果として生じるアミドを還元する ことによって、同一の立体化学を有する式Ｉの化合物に変換されてもよい。この 反応は、典型的には、約−２０℃〜約６０℃の温度においてＴＨＦ又はジクロロ メタンのような不活性溶媒中で、好ましくは、約Ｏ℃においてジクロロメタン中 で行われる。この結果として生じるアミドの還元は、エチルエーテル又はＴＨＦ のような不活性溶媒中て、ボラン／ジメチルスルフィド錯体か、水素化アルミニ ウムリチウムか、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤を使用して処 理することによって行われる。この反応温度は、約Ｏ℃から概ねその溶媒の還流 温度までの範囲内であってよい。

約６０℃において、Ｔ）ＩＦ中でボラン／ジメチルスルフィド錯体を使用して、 この還元が行われることが好ましい。

式Ｉの新規の化合物と、薬剤として許容可能なその塩は、サブスタンスＰ拮抗剤 として有効である。即ち、これらは、哺乳動物におけるサブスタンスＰレセプタ ー位置におけるサブスタンスＰの効果を阻止する能力を有し、従って、これらは 、病んだ哺乳動物の上記の疾患と疾病の治療における治療薬剤として使用するこ とが可能である。

塩基性の性質である式Ｉの化合物は、様々な無機酸及び有機酸と共に、様々な種 類の塩を形成することが可能である。こうした塩は、動物に対する投与のために 薬剤として許容可能でなければならないが、実際には、最初に、反応混合物から 式Ｉの化合物を、薬剤として許容不可能な塩の形に単離し、この後で、この塩を アルカリ性試薬と反応させることによって、この塩を遊離の塩基化合物に単純に 変換し、更に、この遊離の塩基化合物を、薬剤として許容可能な酸付加塩に変換 することが必要である場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒 媒質中で又は適切な有機溶媒（メタノール又はエタノール）中で、概ね当量の選 択された鉱酸又は有機酸で上記塩基化合物を処理することによって、容易に調製 される。その溶媒を慎重に蒸発させることによって請求める固体塩が容易に得ら れる。

駿性の性質でもある式Ｉの化合物は、薬剤として許容可能な様々なカチオンと共 に塩基塩を形成することが可能である。こうした塩の例は、そのアルカリ金属塩 又はアルカリ土類金属塩であり、特に、そのナトリウム塩又はカリウム塩である 。これらの塩は全て、従来通りの方法で調製される。本発明の薬剤として許容可 能な塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式１１■、■の 酸性化合物と共に無毒の塩基塩を形成する化学塩基である。こうした無毒の塩基 塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬剤として 許容可能なカチオンから誘導された塩基塩を含む。これらの塩は、その対応する 酸性化合物を、薬剤として許容可能な所望カチオンを含む水溶液で処理すること と、これに続いて、好ましくは減圧ドで、結果的に得られた溶液を蒸発させて乾 燥させることとによって、容易に調製することが可能である。或いは、この代わ りに、これらの塩は、上記酸性化合物の低級アルカノール性溶液と、所望アルカ リ金属アルコキシドとを混合することと、これに続いて、上記と同様に、結果的 に得られた溶液を蒸発させて乾燥させることとによって容易に調製することが可 能である。どちらの場合とも、反応の完了と請求められる最終生成物の最大収率 とを確保するために、化学量論的量の試薬を使用することが好ましい。

式Ｉの化合物と、薬剤として許容可能なその塩は、サブスタンスＰレセプター結 合活性を有し、従って、サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によ ってその治療又は予防が有効化され容易化される様々な種類の臨床的疾病の治療 と予防において有益である。こうした疾病は、人間を含む哺乳動物における、炎 症性疾病（例えば、関節炎、乾癖、喘息、炎症性内蔵疾病）、不安、うつ病又は 憂奮症、大腸炎、精神疾患、疼痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉 塞症、毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アンギーナや偏頭痛やレノ−病 のような血管痙常性゛疾病、強皮症やエオシン好性ジスヒマ症のような線維化及 びコラーゲン疾病、肩／手症候群のような反射交感神経系ジストロフィー、アル コール中毒のような薬物常用による疾徹、ストレス関連の口腔疾叡、末梢神経病 、神経痛、アルツハイマー病のような精神病理学的疾患、＾ＩＤｓ関連のデメン チア、糖尿病性神経病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼癒のような免疫増大又は 免疫抑制に関連した疾患、線維組織炎のようなリウマチ性疾病を含む。従って、 これらの化合物は、人間を含む哺乳動物における上記臨床的疾病の全てを抑制及 び／又は治療するためのサブスタンスＰ拮抗剤として、治療用の用途に容易に適 合させられる。

式Ｉの化合物と、薬剤として許容可能なその塩は、経口経路、非経口的経路又は 局部経路を経由して患者に投与することが可能である。一般的には、これらの化 合物は、１日当たり約０．５１ｆ〜約５００＊Ｈの範囲内の用量で患者に投与す ることが最も望ましいが、治療を受ける患者の体重と病状と、選択された特定の 投与経路とに応じて、この用量を変化させることが必要である。治療を受ける動 物の種類と、上記薬剤に対するその動物の各々の反応とに応じて、更には、選択 された薬剤調合のタイプと、こうした投与が行われる時間周期と時間間隔とに応 じて、上記用量を変化させてもよい。場合によっては、上記の用量範囲の下隈を 下回る投与レベルが、より一層適切であり、一方、別の場合には、その用量が一 日全体に亙って数回分の少量の用量に分割されるならば、より多くの用量が副作 用なしに用いられることも可能である。

本発明の化合物は、上記の３つの経路のいずれかによって、単独で投与されても よいし、薬剤として許容可能なキャリヤ又は希釈剤と組み合わせて投与されても よく、こうした投与は、−回の用量の形で、又は複数回の用量の形で行うことが 可能である。更に明確に言えば、本発明の新規の治療剤は、様々な種類の投与形 態で投与することが可能であり、即ち、こうした治療剤は、錠剤、カプセル、糖 衣錠、トローチ、硬質キャンデー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼ リー、ゲル、ペースト、ローシジン、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、 シロップ等の形で、薬剤として許容可能な不活性キャリヤと組み合わされること が可能である。こうしたキャリヤは、固体希釈剤又は充填剤や、無菌水性媒質や 、様々な無毒性有機溶媒等を含む。更に、経口薬剤組成物は、適切に甘味及び／ 又は香味を付与することが可能である。一般的には、本発明の薬剤として有効な 化合物は、約５０重量％〜約７０重量％の範囲内の濃度レベルで、上記投与形態 中に含まれる。

経口投与のためには、微品性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム 、リン酸二カルシウム、グリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤が、ポリビニ ルピロリドンやスクロース、ゼラチン、アラビアゴムのような造粒バインダーと 、デンプン（好ましくは、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、又は、タピオ カスターチ）やアルギン酸、特定の錯ケイ酸塩のような様々な錠剤分解物質と共 に、使用することが可能である。

これに加えて、ステアリン酸マグネシウムやラウリル硫酸ナトリウムやタルクの ような潤滑剤が、錠剤化のために非常に有益である場合が多い。類似タイプの固 体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能である。これに関し て好ましい材料は、ラクトース、即ち乳糖と、高分子量ポリエチレングリコール とを含む。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが必要とされる場 合には、その活性成分は、水、エタノール、プロピレン、グリコール、グリセリ ンと、これらの様々な類似の混合物のような希釈剤と共に、様々なけ味料又は香 味料、着色剤又は染料と、更には必要に応じて、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み 合わされてもよい。

非経口的投与の場合には、ごま油もしくは落花生油又は水性プロピレングリコー ルのどちらかの中に本発明の治療用化合物を含む溶液を、使用することが可能で ある。この水溶液は、必要に応じて適切に緩衝されなければならず（好ましくは 、８より大きなｐＨ）　、その液体希釈剤は最初は等張にされなければならない 。こうした水溶液は静脈内注射に適している。その油性溶液は、関節内注射、筋 肉内注射、皮下注射に適している。無菌条件下でのこれらの溶液全ての調製は、 当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に行われる。

これに加えて、典型的には皮膚の炎症性疾病を治療する時に、本発明の化合物を 局部投与することが可能であり、これは、好ましくは、標準的な調剤上の慣行に 従って、クリームやゼリーやゲルやペーストや軟膏等によって行われてよい。

サブスタンスＰ拮抗剤としての本発明の化合物の活性は、オートラジオグラフィ ーによってタキキニンレセブターを視覚化するために放射性リガンドを使用して 、ウシの尾の組織内のサブスタンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰの 結合を抑止する上記化合物の活性によつて測定される。本明細書で説明される化 合物のサブスタンスＰ阻止活性は、ｌｈｅ　Ｊｏｗｒｎｓｌ　ｏｌＢｉｏｌｏｇ ｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉ＋＋＋７．　Ｍｏ１．２５８．　ｖ、　５１５８　（１９ ８３＋において報告されている通りの、Ｍ、Ａ、　Ｃ■ｃｉ！＋ｉ他によって説 明されている標準的な評価分析方法を使用して評価することが可能である。この 方法は、主として、上記の単離されたウシの組織内のサブスタンスＰレセプター 位置において、放射能標識が付けられたサブスタンスＰリガンドの量を５０％だ け減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度を測定することと、それによ って、試験される各々の化合物に関する特徴的なＩＣ５ｏ値を与えることとを含 む。

この方法では、ウシの尾の組織が、−７０℃の冷凍庫から取り出され、５０体積 （１／マ）の氷温の、７７のｐＨを有する塩酸塩緩衝液中の５０ｄ　Ｔｔ口（即 ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリ メタミン）の中に均一化させられる。このホモジネートが、２０分間に亙って３ ０．０００ｘＣで遠心分離される。そのベレットが、５０体積のＴ＋口緩衝液中 に再懸濁、再均−化され、更に２０分間に亙って３０．０ＯＯＸ　Ｇで再遠心分 離される。この後で、そのベレットが、’ｌ　ｓＭの塩化カルシウムと、２　＋ １Ｍの塩化マグネシウムと、４０　ｇ／ｓｌのバシトラシンと、４　μｇ／＋ｌ のロイペプチン（ｌｅａｐｅｐｌｉｎｌ　と、２ｕＭのキモスタチンと、２００ 　ｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンとを含む、４０体積の氷温の５０１Ｍ　ＴＴ口 緩衝液（ｐ）１７．７）中に再懸濁される。この段階によって、組織標本の作製 が完了する。

この後で、ラジオリガンド結合手順が、次の仕方で、即ち、ｌｚｚＭ以丁の濃度 にされた試験化合物１００μｍを加えることによって反応を開始させ、この後で 、０．５ｍＭ以下の最終濃度にされた放射性リガンド　１００μｍを加え、更に 、最後に、上記の通りに作られた組織標本８００μｌを加えることによって、行 われる。従って、その最終体積は１．０１であり、その次に、その反応混合物が 渦流状態にされ、２０分間に亙って室温（約２０℃）で加温放置される。その後 で、その管が細胞収集器（ｃｅｌｌｈ＊＋マｅｓｔｅｒ）を使用して濾過され、 ガラス繊維フィルタ（ｌｌＢ１ｍａｍＧＦ／８１が５０■ＭのＴ＋口緩衝液で４ 回に亙って洗浄され、このフィルタは、濾過手続きの前に、２時間に亙って予め 予備吸入（ｐ＋ｅｔｏｔｋｉＢ）されていた。その後で、放射能がＢｔｕ計数装 置において５３％計数効率で測定され、標準的な統計方法を使用してそのＩｃ５ −が計算される。

様々な精神病性疾患の抑制のための神経弛緩薬としての本発明の化合物の精神病 治療作用は、先ず第１に、テンジクネズミにおけるサブスタンスＰに誘導された 運動過剰症又はサブスタンスＰ作働薬に誘導された運動過剰症に対する前記化合 物の抑制作用を調べることによって、測定される。この調査は、先ず最初に、テ ンジクネズミに対して対照化合物又は適切な本発明の試験用化合物を投与するこ とと、これに続いて、カニュー１ノを通しての大脳内投与によってサブスタンス Ｐ又はサブスタンスＰ作働薬をそのテンジクネズミに注射することと、この後で 、」−記刺激に対するテンジネズミの個々の運動反応を測定することによって行 われる。

本発明は、以下の実施例によって例示される。しかし、これらの実施例の具体的 な詳細に本発明が限定されないということを理解されたい。

＋２５．３Ｓ）　−Ｎ　−＋２−メトキシルフェニル）メチル−１−アザビシク ロ［２，２，２］　オクタン−３−アミン（４，１２ｇ　、　１０ミリモル）が 、６０時間に亙って、２．５　ｋｇ／ｃ■２の水素で、炭素上の２００６水酸化 パラジウム（０，２ｇｌを使用して、「メタノール（Ｍｅｏｌ（１ｆｌｏｍｌ） ／６Ｎ塩酸ｆＨｃｌｌ　ｆｌＯｍｌｌＪ中で、室温において水素添加された。こ の反応物が濾過され、その濾液が濃縮され、その結果として粗生成物が得られ、 この粗生成物がエタノールから結晶化された。

Ｂ、（２Ｓ、３Ｓｌ−Ｎ　−＋５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチ ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−ア ミン　メタンスルホン酸塩塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２Ｎ４０　ｍｌ）　中に　 ５−イソプロピル−２−メトキシベンズアルデヒドｆ７４ｇ　Ｉｌｇ　、　４． ２　ミリモル）と（２Ｓ、３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［ ２，２，２１オクタン−３−アミン（４ミリモル）を含む溶液に、水素化トリア セトキシホウ素（９３３ｍｇ　、　４．４　ミリモル）が数回に分けてＷえられ た。アミンが消失するまで、その混合物が攪拌された。その溶液が、氷温に冷却 された飽和炭酸水素ナトリウム（ＮｔＨＣＯａ　ｌ溶液を用いて慎重に中和され た。その有機層が水で洗浄され、硫酸マグネシウム　（Ｍπ５０４）で乾燥され 、濃縮され、生成物（１，［１２ｇ＋を得た。アセトン中にこの生成物を含む溶 液に対して、当量のメタンスルホン酸が加えられた。その後で、沈殿したメシル 酸塩が収集され、真空下で乾燥された。

実施例２〜１５の表題化合物が、実施例１と同様の手順で調製された。

実施例２ −２−ジフェニルメチル−！−アザビシクロ［２，２，２］　オクタン−３−ア ミン　メタンスルホン酸塩 誠、、、：　２４０℃ １Ｒ（Ｋｌｌｌｌ　（−、３４１０，２９８Ｇ、ＩＮｏ、１５００．　１４５５ ．　１２００゜１０６０、７１０ ’ＲＮ１１ｌｌ　（ＣＤＣｌ３１　６　：　７．５　−　７．２　ｆｌｏｐ、ｍ ｌ、７．１０　（ＩＨ。

ｗＬ　８．４＋１　（ＩＲ，ｂｒｌ、　６．６３　（ＩＬ　ｔ　１＝ｆｌＨｔ） 、　６．３９　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ＞。

４．５５　ｆｌｌｌ、■１．　４．１２　（ＩＩ、ｍｌ、　３．８０　−　３． ３０　（ＳＲ，■ｌ、　３．５３（３８，＋ｌ、　３．２５　（ＩＨ，ｍｌ、　 ３．２０　（ＩＬ　ｍ）、　２．４’ｌ　（３）１．　ｇ）、　２．４２（Ｉｌ 、　ｍｌ、　２．２１　（３１１，＋１．２．３０−２．＋６　＋４１（、■） 。

実施例３ （２３，３Ｓｌ　−Ｎ〜（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ フェニルメチル−１−アザビシクロ１２．２．２１　オクタン−３−アミン　メ タンスルホン酸塩 Ｍ、ｐ、：　１５１℃ １ＲｆＫ８＋ｌ　ｃｓ　、　３４２０．２９７０．　１６４０．　１５１Ｑ、１ ４ｆ＋（１，１１９５゜１０６０、　７８５ ’ＲＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）６．１０（ｌＬ　ｂｒ）、１Ｂ　（ｌｉｔ、　ｂｒ） 。

７．８５　−　７．１５　ｆｌｌｌｌ、■ｌ、６．８６　（ＩＨ，■）、６．６ ８　ｆｌＨ，ｄ、］＝ＬＩｌｌｌ＋）、５．５？　（ＩＬ　ｂｒ）、５．４５　 （ＩＩ、ｍｌ、５．０５　（１１（、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｒｓ１．　４．２４　− 　３．ｌｉＳ　（５Ｈ，ｍｌ、３．４８　ＤＩ（、ｓ）、３．５０　−　３．３ ５　（３１゜ｓｌ、　２．９２　（ＩＩ、　■）、　２．６１　（６Ｌ　ｓｌ、 　２．８　−　２．２　（６Ｂ、ｍｌ、　２．５４（２Ｈ１讃）、　２．３０− 　１．８０　（２１１，■）、　１．２１　ｆｌＨ，識）。

実施例４ （２Ｓ、　３８）　−１！　−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メ チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］　オＩＲ（ＫＢ ｒｌ　ｃｍ　−’　：　３４３０．　２９ｆｉＯ，Ｈｏｅ、１５０１　１４５５ ．　１２４５゜１！６０．　１０４０．７１０ ’ＩＩ　ＮＩＩＲ（ＣＤＣｌ５）δ：　８．４０　（１８，ｂｒ）、　７．５− ７．２　＋１０１１゜＋＊ｌ、　？、０６　（ＩＩ、　ｍｌ、　６．６７　（Ｉ ＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｔｌ、Ｌ　Ｓｌｉ　（１８，ｈ＋、　ｓ）。

４、Ｈ（ＩＩＩ、−１，４，２４（１Ｂ、ｍｌ、　３．６　−　３．３　（５Ｌ 　ｍｌ、　３．５３（３８，ｔｌ、　３．２４　＜ＩＬ　ｍｌ、　３．２２　（ ＩＬ　１１）、　２．ＨｔｌＬ　ｓｅｐ、］＝７Ｌｌ、　２．４８　（４１，Ｉ ）、　１４２　（ＩＮ、■１．２．２７　（Ｉｌｌ、　ｍｌ、１．９９　（２Ｈ 。

ｍＬ　１．Ｌ６　ＨＬ　ｍ）、１．２０　（６１１，ｄｄ、に２．ＩＨｆｆ、　 ７Ｈ１１実施例５ Ｍ、ｐ２２４℃ ＩＲ（ＫＢｒｌ　ｅ羨−’　：　３４４０．２９６０．１６１０．１５００．１ ４５５．１２２０゜＋１６１１．　冒３５．　１５５．　Ｔｉｅ、５６ｔｌ’１ １　ＮＭＲＩ　ＣＤＣｌ　）δ　８．４１　（ＩＬ　ｂｒ）、　７．５−７．２ 　ｆｌＯＬｍｌ、　７．００　（ＩＩ、　ｍｌ、　６．６７　（Ｉｌ、　ｄ、　 Ｉ＝８．４１（り、　６．５２　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

４、ＨＮｉ１．　ｄ、Ｉ＝■、７［１！Ｌ　４．２５　（ＩＩ、ｍｌ、３．７０ −３ｊＳ　（ＳＲ，ｍ）＋３．５３　１３ｔ１．　ｓｌ、　３．２１　ｆ２Ｈ， ｓｌ、２．４６　（３Ｈ，ｓ）、　２．４３　（ＩＩ、園）。

２．２６　＋ｌｉｔ、宵）、目４　（ＩＬ　＋＊１．２．０１１−１．６００４ １．　ｓ）。

１．５２　（２Ｈ，＋＊１．　１．１８　＋２１１．＋＋）、　０．８２　＋３ ８．　ｍｌ。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＤＥ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、　ＵＳ（７２）発明者　中板　正己 愛知県名古屋市昭和区用名本町６−２８−（７２）発明者　ロウ、ジョン・アダ ムス・ザ・サードアメリカ合衆国、コネチカット・０６３７８、ストニングトン 、コープサイド・レーン・（７２）発明者　ローセン、テリー・ジエイアメリカ 合衆国、コネチカット・０６３３３、イースト・ライム、グラツシー・ヒル・ロ ード・２４５ （７２）発明者　ヤング、ピングウェイアメリカ合衆国　コネチカット・０６３ ８５、ウオターフォード、リンカン・ロード２７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物［式中のＲ１がメトキシであり、且つＲ２がイソプロピル、第 ３ブチル、メチル、エチル及び第２ブチルの中から選択される］、又は、当該化 合物の薬剤として許容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ２．前記化合物が （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロに［２，２，２］オクタン−３−アミン 、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ ェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｈ−（５−第３ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−第２ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン と、当該合物の薬剤として許容可能な塩とから成るグループから選択される請求 項１に記載の化合物。 ３．（２Ｓ，３Ｓ）−Ｈ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル −２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミ ンメタンスルホナート。 ４．人間を含む哺乳動物における、炎症性疾病、不安、うっ病又は憂鬱症、大腸 炎、精神疾患、疼痛、アレルギー、慢性気管閉塞症、過敏症、高血圧症、血管痙 攣性疾病、線維化及びコラーゲン疾病、反射交感神経系ジストロフィー、薬物使 用による疾患、ストレス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、精神病理学的疾 患、免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、リウマチ性疾病から成るグループか ら選択される疾病を治療又は予防するための組成物であって、前記疾病を治療又 は予防するために有効な−定置の請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容可 能なキャリヤとを含む、薬剤組成物。 ５．人間を含む哺乳動物における、炎症性疾病、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸 炎、精神疾患、疼痛、アレルギー、慢性気管閉塞症、過敏症、高血圧症、血管痙 攣性疾病、線維化及びコラーゲン疾病、反射交感神経系ジストロフィー、薬物使 用による疾患、ストレス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、精神病理学的疾 患、免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、リウマチ性疾病から成るグループか ら選択される疾病を治療又は予防するために、前記疾病を治療又は予防するのに 有効な一定量の請求項１に記載の化合物を、そうした治療又は予防を必要とする 前記哺乳動物に対して投与することを含む方法。 ６．サブスタンスＰ作用阻止に有効な量の請求項１に記載の化合物と、薬剤とし て許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果を阻止 するための薬剤組成物。 ７．サブスタンスＰ作用阻止に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に 投与することを含む、哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果を阻止する方法。 ８．サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有効化され又は 容易化される、哺乳動物の疾患の治療又は予防のため組成物であって、サブスタ ンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰの効果を阻止するのに有効な量の 請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動物 における疾患を治療又は予防するための薬剤組成物。 ９．サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有効化され又は 容易化される、哺乳動物の疾患の治療又は予防のため、サブスタンスＰレセプタ ー位置におけるサブスタンスＰの効果を阻止するのに有効な量の請求項１に記載 の化合物又は前記化合物の薬剤として許容可能な塩を、前記治療又は予防を必要 とする哺乳動物に対して投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療又は 予防する方法。 １０．サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有効化され又 は容易化される、哺乳動物の疾病の治療又は予防のための組成物であって、前記 疾病の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物又は前記化合物の薬剤 として許容可能な塩と、薬剤として許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動物にお ける疾患を治療又は予防するための薬剤組成物。 １１．サブスタンスＰによって伝達される神経伝達の減少によって有効化され又 は容易化される、哺乳動物の疾病の治療又は予防のため、前記疾病の治療又は予 防に有効な−定量の請求項１に記載の化合物を、前記治療又は予防を必要とする 哺乳動物に対して投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療又は予防す る方法。 １２．次式，化合物［式中のＲ１がメトキシであり、且つ、Ｒ２がイソプロピル 、第３ブチル、メチル、エチル及び第２ブチルの中から選択される〕又は、前記 化合物の薬剤として許容可能な塩を調製する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 求められている式Ｉの化合物と同一の立体化学を有する次式の化合物に対して、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ加水分解又は水素化分解によるメトキシ ベンジル基の除去処理を行い、同一の立体化学を有する、それに対応する次式の 化合物を生成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩこの後で、こうして形成された式ＩＩ Ｉの化合物を、還元剤の存在下で次式のアルデヒドと反応させることを含む方法 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ１３．乾燥剤の存在下で、又は、反応中 に発生する水を共沸によって除去するように作られた装置を使用して、請求項１ ２で定義された通りの前記式ＩＩＩの化合物と前記式ＩＶの化合物との間の反応 を、次式のイミンを生成するために行い、▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 更に、式Ｖのイミンを還元剤と反応させる請求項１２に記載の方法。 １４．求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有し請求項１２で定 義された通りの前記式ＩＩの化合物に対して、加水分解によるメトキシベンジル 基の除去処理を行い、求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有し 請求項１２で定義された通りの前記式ＩＩＩの化合物を生成し、この後で、こう して形成された前記式ＩＩＩの化合物を、式中のＬが脱離基である次式の化合物 と反応させることを含む ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ請求項１２で定義された通りの前記式Ｉ の化合物を調製する方法。 １５．求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有し請求項１２で定 義された通りの前記式ＩＩの化合物に対して、水素化分解によるメトキシベンジ ル基の除去処理を行い、求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有 する請求項１２で定義された通りの前記式ＩＩＩの化合物を生成し、この後で、 こうして形成された前記式ＩＩＩの化合物を、式中のＬが脱離基である次式の化 合物と反応させることを含む。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ請求項１２で定義された通りの前記式Ｉ の化合物を調製する方法。 １６．求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有し請求項１２で定 義された通りの前記式ＩＩの化合物に対して、加水分解によるメトキシベンジル 基の除去処理を行い、求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有し 請求項１２で定義された通りの前記式ＩＩＩの化合物を生成し、この後で、こう して形成された前記式ＩＩＩの化合物を、式中のＬが脱離基又はイミダゾールで ある次式の化合物と反応させ、▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩこの後 で、その結果として生じるアミドを還元することを含む、請求項にで定義された 通りの前田式Ｉの化合物を調製するの方法。 １７．求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有し請求項１２で定 義された通りの前記式ＩＩの化合物に対して、水素化分解によるメトキシベンジ ル基の除去処理を行い、求められている前記式Ｉの化合物と同一の立体化学を有 し請求項１２で定義された通りの前記式ＩＩＩの化合物を生成し、この後で、こ うして形成された前記式ＩＩＩの化合物を、式中のしが脱離基又はイミダゾール である次式の化合物と反応させ、▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩこの 後で、その結果として生じるアミドを還元することを含む、請求項１２で定義さ れた通りの前記式Ｉの化合物を調製する方法。 １８．形成された前記式Ｉの化合物を、薬剤として許容可能な、当該化合物の塩 に変換することを更に含む請求項１２から１７のいずれかに記載の方法。 １９．前記プロセスによって調製される前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５ −イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１− アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−第３ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−第２ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン と、当該化合物の薬剤として許容可能な塩とから成るグループから選択される化 合物である、請求項１２から１８のいずれかに記載の化合物。 ２０．前記プロセスによって調製される化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５− イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンメタンスルホナートである請求 項１８に記載のプロセス。 ２１．前記プロセスによって調製される化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５− イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンジヒドロクロリドである請求項 １８に記載の方法。 ２２．（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチ ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア ミンジヒドロクロリド。