RU2103269C1 - Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2103269C1
RU2103269C1 RU93058555A RU93058555A RU2103269C1 RU 2103269 C1 RU2103269 C1 RU 2103269C1 RU 93058555 A RU93058555 A RU 93058555A RU 93058555 A RU93058555 A RU 93058555A RU 2103269 C1 RU2103269 C1 RU 2103269C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pharmaceutically acceptable
azabicyclo
amine
diphenylmethyl
Prior art date
Application number
RU93058555A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93058555A (ru
Inventor
Ито Фумитака
Кондо Хироси
Симада Каору
Накане Масами
Адамс Лои Джон III
Джэй Роузен Терри
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24845673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2103269(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU93058555A publication Critical patent/RU93058555A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2103269C1 publication Critical patent/RU2103269C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: производные хинуклидина формулы 1, в которой P-метоксигруппа, P-группа, выбираемая из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая антогонистическим действием на вещество P у млекопитающего, на основе соединений формулы 1. Структура соединений формулы 1:
Figure 00000001

2 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым производным хинуклидина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений для лечения и предупреждения воспалительных расстройств и расстройств центральной нервной системы, а также некоторых других нарушений. Фармацевтически активные соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецепторного вещества P. Это изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, используемым для синтеза таких антагонистов вещества P.
Вещество P представляет собой встречающийся в природе ундекапептид, принадлежащий к тахикининной группе пептидов, причем последние названы так вследствие своего быстрого стимулирующего действия на ткань гладкой мышцы. Конкретнее, вещество P представляет собой фармакологически активный нейропептит, который образуется в организме млекопетающих (и первоначально был выделен из кишок) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показана в D.F. Veber et al., патент США N 460283. Широкая причастность вещества P и других тахикининов к патофизиологии многих заболеваний достаточно продемонстрирована. Например, недавно показано, что вещество P вовлекается в перенос боли или мигрени (см. В.Е.В. Sandbeog et al., Journal of Medical Chemistry, 25, 1009 (1982)), также, как и расстройств центральной нервной системы, таких как боязнь и шизофрения, в респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматоидный артрит, соответственно, и в ревматические заболевания, такие как фиброзы, и причастен и к желудочно-кишечным нарушениям и заболеваниям ЖК-тракта, таким как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, и т.д. (см. D. Regoli "Treuols in Cluster Headache", edited by F. Sicutery et al., Elsevier Scieutific Publishens, Amsterdam, pp. 85-95 (1987)).
Недавно предприняты попытки предложить антагонисты вещества P и других тахикининных пептидов, для того, чтобы более эффективно лечить различные нарушения и заболевания, перечисленные выше. Существует незначительное число таких до сих пор описанных антагонистов, которые, как правило, представляют собой пептидноподобные вещества по природе и, следовательно, являются слишком лабильными с точки зрения метаболизма, чтобы служить в качестве практических терапевтических средств при лечении заболевания. Непептидные антагонисты настоящего изобретения, с другой стороны, не обладают таким недостатком, будучи значительно стабильнее, с точки зрения метаболизма, чем упомянутые выше агенты.
Производные хинуклидина настоящего изобретения относятся к типу соединений в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 89/05338, поданной 20 ноября 1989, и в заявке на патент США N 557442, поданной 23 июля 1990, обе заявки закрепляются совместно с настоящей заявкой. Другие производные хинуклидина, которые обнаруживают активность в качестве антагонистов рецепторного вещества P, относятся к соединениям в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 91/02853 под заголовком "3-Амино-2-арил-хинуклидины", поданной 25 апреля 1991, и в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 92/03369, озаглавленной "Производные хинуклидина", и поданной 14 мая 1991. Эти заявки также закрепляются совместно с настоящей заявкой.
Производные пиперидина и родственные гетероциклические азотсодержащие соединения, которые применимы в качестве антагонистов вещества P, упоминаются в заявках на патент США N 619361, поданной 28 ноября 1990, и N 590423, поданной 28 сентября 1990, обе заявки закрепляются совместно с настоящей заявкой.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000003

в которой R1 представляет собой метоксигруппу, и R2 выбирают независимо из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила; и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Характерными примерами соединений настоящего изобретения являются следующие соединения:
(2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-этил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-втор-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2- .2.2]октан-3-амин;
и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например артрита, псориаза, астмы и воспалительных кишечных заболеваний), боязни, депрессивных или дистемических нарушений, колита, психоза, боли, аллергии, такой как экзема и ринит, хронической обструкции дыхательных путей, аллергозов, таких как отравление плющом (poison ivy), гипертензии, вазоспастических заболеваний, таких как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно (Reynaud), фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, наркозаболеваний, таких как алкоголизм, родственных стрессу соматических расстройств, заболеваний периферической нервной системы, невралгии, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, вызванной СПИДом деменции, диабетической невропатии и рассеянного склероза, расстройств, связанных с усилением и ослабление иммунитета, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, у млекопитающих, включая человека, содержащей количество соединений формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или предупреждения такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, в которую входят воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравления плющом, гипертензии, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз, у млекопитающих, включая человека, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективно для лечения или предупреждения такого состояния.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции с антагонистическим действием на вещество P у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу антагонистического действия на вещество P у млекопитающих, включая человека, который заключается во введении упомянутому млекопитающему соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, появляющегося в результате избытка вещества P, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, появляющегося в результате избытка вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого их группы, в которую входят воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит, у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, к которой относятся воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинфильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферийной нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит, у млекопитающего, включая человека, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной нейротрансмиссии вещества P, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение и предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, содержащей количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или предупреждения такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающих, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения или предупреждения такого расстройства.
Соединения изобретения имеют хиральные центры и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и ко всем стереоизомерам соединений формулы I, и к их смесям.
Соединения изобретения включают соединения, идентичные соединениям, описанным выше, но и соединения, в которых один или большее число атомов водорода, азота или углерода замещают их изотопами (например изотопы трития или углерода-14). Такие соединения являются полезными в качестве исследовательского и диагностического инструмента при изучении фармокинетики метаболизма и оценки связей. Конкретные исследовательские применения включают метод меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда для определения связей, применение при ауторадиографических исследованиях и исследовательских связей in vivo, в то время как характерные применения в диагностической области включают исследования вещества P рецептора в головном мозге в in vivo - связи с воспалением в ткани, например клеток иммунного типа или клеток, которые непосредственно вовлечены в воспалительные нарушения в кишечнике и т.п.
Соединения изобретения могут быть получены, когда соединение формулы II
Figure 00000004

имеющие абсолютно такую же стереохимию, какая желательна для соединения формулы I, подвергают гидролитическому удалению метоксибензильной группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы III
Figure 00000005

имеющие такую же стереохимию, и затем вводят в реакцию соединение формулы III, которое получено таким образом, с альдегидом формулы IV
Figure 00000006

в присутствии восстановителя.
Гидролитическое отщепление (удаление) метоксибензильной группы осуществляют, как правило, используя сильную минеральную кислоту, такую как соляная, бромистоводородная или иодистоводородная кислота, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения кислоты с обратным холодильником. Предпочтительно проводить реакцию в бромистоводородной кислоте при температуре кипячения с обратным холодильником. Эту реакцию обычно выполняют в течение 23 ч.
С другой стороны, гидролитическое отщепление метоксибензильной группы по вышеприведенной методике может быть заменено на гидрогенолитическое отщепление такой группы. Гидрогенолитическое отщепление обычно выполняют, используя водород, в присутствии металлсодержащего катализатора, такого как платина или палладий. Эту реакцию обычно проводят в инертном относительно реакции растворителе, таком как уксусная кислота или низший спирт, при температуре от 0oC до 50oC. Метоксибензильная группа также может быть отщеплена, по другому варианту, путем обработки соединения формулы II растворенным металлом, таким как литий или натрий, в аммиаке при температуре от -30oC до 78oC, или с солью муравьиной кислоты в присутствии палладия, или с циклогексаном в присутствии палладия.
Предпочтительно отщеплять метоксибензильную группу путем обработки соединения формулы II водородом в присутствии гидроксида палладия-на-угле в метаноле, содержащем соляную кислоту, при 25oC.
Образующееся в результате соединение формулы III может быть превращено в желаемое соединение формулы IV в присутствии восстановителя. Реакцию обычно выполняют, используя такой восстановитель, как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия, водород и металлический катализатор, цинк и соляная кислота, диметилсульфид борана или муравьиная кислота, при температуре от -60oC до 50oC. Подходящие инертные растворители для этой реакции включают низшие спирты (например метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту, метиленхлорид и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительны метиленхлорид, температура 25oC и триацетоксиборогидрид натрия в качестве восстановителя.
С другой стороны, реакция соединения формулы III с соединением формулы IV может быть выполнена в присутствии осушителя или при использовании аппаратуры, позволяющей азеотропно удалять образующуюся воду, чтобы получить имин формулы V
Figure 00000007

который затем вводят в реакцию с восстановителем, как описано выше, предпочтительно - с триацетоксиборогидридом натрия, при комнатной температуре. Получение имина, как правило, осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно - в толуоле, при температуре от 25oC до 110oC, предпочтительно - при температуре кипячения растворителя с обратным холодильником. Подходящие системы "осушитель-растворитель" включают "тетрахлорид титана - дихлорметан", "изопропоксид титана - дихлорметан" и "молекулярные сита - ТГФ". Предпочтительна система "тетрахлорид титана - дихлорметан".
Соединения формулы III могут быть также превращены в соединения формулы I, имеющие ту же стереохимию, посредством взаимодействия с соответствующим соединением формулы VI
Figure 00000008

в которой L представляет собой отщепляемую группу (например хлор-, бром-, йод или мезилат). Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при температуре от 0oC до 60oC, предпочтительно - при 25oC.
Соединения формулы III также могут быть превращены в соединения формулы I, имеющие ту же стереохимию, путем взаимодействия этих соединений с соответствующим соединением формулы VII
Figure 00000009

в которой L имеет установленные выше значения, или представляет собой имидазол, и последующим восстановлением полученного в результате амида. Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан, при температуре от -20oC до 60oC, предпочтительно - в дихлорметане при 0oC. Восстановление полученного в результате амида выполняют путем обработки восстановлением, таким как комплекс дисульфида с бораном, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Температура реакции может находиться в области от 0oC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно, восстановление выполняют, используя комплекс диметилсульфида с дибораном в ТГФ при 60oC.
Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются пригодными как антагонисты вещества P, т.е. они обладают способностью оказывать антагонистическое действие на вещество P в местоположениях его рецепторов у млекопитающих, и, следовательно, способны действовать как терапевтические средства для лечения вышеупомянутых расстройств и болезней у болеющего млекопитающего.
Соединения изобретения, которые являются по природе основаниями, способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли для введения животным должны быть фармацевтически приемлемыми, на практике часто бывает желательно сначала выделить соединения формулы I из реакционной смеси как фармацевтически неприемлемую соль, и затем просто превратить последнюю в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и потом превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений изобретения легко получают путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После тщательного выпаривания растворителя легко получают нужную соль.
Те соединения формулы I, которые по природе являются кислыми, способны к образованию солей основания с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, в частности соли натрия и калия. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются основаниями, которые образуют нетоксичные соли основания с кислотными соединениями формул I, II и III. Такие нетоксичные основные соли включают соли, образованные такими фармакологически приемлемыми катионами, как катионы натрия, калия, кальция и магния, и т.п. Такие соли могут быть легко получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, и последующим упариванием досуха полученного в результате раствора, предпочтительно - при пониженном давлении. С другой стороны, они могут быть получены также путем смешения растворов кислотных соединений в низших спиртах и нужного алкоксида щелочного металла, и последующим упариванием досуха полученного в результате раствора таким же способом, как в предыдущем случае. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальный выход нужного конечного продукта.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают активность связывания рецепторного вещества P, и, следовательно, представляют ценность для лечения и предупреждения широкого ряда болезненных состояний, лечение и предупреждение которых осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P. Такие состояния включают воспалительные заболевания (например артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит. Следовательно, эти соединения легко приспособить к терапевтическому применению в качестве антагонистов вещества P для регуляции и/или лечения любого из вышеупомянутых клинических состояний у млекопитающих, включая человека.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться оральным, парентеральным или локальным способом. Как правило, эти соединения наиболее желательно вводить в дозах, составляющих от 0,5 мг до 500 мг в день, хотя при необходимости возможны изменения, в зависимости от веса и состояния субъекта, подлежащего лечению, и конкретного выбранного способа введения. Изменения могут иметь место в зависимости от вида животного, которое лечат, и его индивидуальной реакции на упомянутый медикамент, а также от типа выбранной фармацевтической формулировки, времени и интервала, с которыми такое введение выполняют. В некоторых случаях более, чем адекватными могут оказаться дозы ниже нижнего предела вышеупомянутой области, хотя в других случаях значительно большие дозы могут использоваться без появления каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала назначают для введения в виде нескольких небольших доз на протяжении дня.
Соединения изобретения могут вводиться одни или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из трех указанных выше способов, и такое введение может быть выполнено в виде единичной дозы или в виде множественных доз. Конкретнее, новые терапевтические средства настоящего изобретения могут вводиться в виде самых разных форм дозировки, т.е., они могут быть соединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т. д. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и т. д. Более того, оральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или отдушены. Вообще, терапевтически эффективные соединения настоящего изобретения присутствуют в таких формах дозировки при уровне концентрации, лежащем в области от 5,0 до 70 мас.%.
При оральном введении таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительны кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмалы), альгиновая кислота и некоторые комплексы силикатов, вместе со связующими гранул, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и аравийской камеди. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк очень часто пригодны для целей таблетирования. Твердые композиции такого типа также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительными материалами в такой связи являются также лактоза или молочный сахар, так же как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для орального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может сочетаться с различными подслащивающими агентами или отдушками, красящими веществами или красителями, и, если желательно, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными сочетаниями.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы терапевтического соединения настоящего изобретения либо в кунжутовом, либо в арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. В водные растворы должен быть введен буфер (предпочтительно, чтобы pH превышал 8), если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Эти водные растворы подходят для внутренних инъекций. Масляные растворы пригодны для интраартикулярных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление таких растворов в стерильных условиях легко осуществить приемами стандартной фармацевтической техники, и эти приемы хорошо известны специалистам.
Кроме того, также возможно вводить соединения настоящего изобретения локально, при лечении воспалительных состояний кожи, и это предпочтительно осуществлять с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п., в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Активность соединений изобретения как антагонистов вещества P определяют по их способности ингибировать связывание вещества P в местоположениях его рецепторов в тканях хвоста коровы, используя радиоактивные лиганды для визуализации тахикининных рецепторов посредством ауторадиографии. Активность описанных здесь соединений как антагонистов вещества P может быть оценена с использованием стандартной процедуры оценки (M.A. Cascieri et al., как сообщается в Journal of Biological Chemistry, vol. 258, p. 5158, 1983). Этот способ, по существу, заключается в определении концентрации отдельного соединения, которая требуется для снижения на 50% количества помеченного радиоактивными лигандами вещества P в местоположениях его рецепторов в упомянутых изолированных тканях коровы, посредством чего даются характеристические величины IC50 для каждого испытуемого соединения.
По этой методике, ткани коровьего хвоста извлекают из морозильной камеры, температура в которой -70oC, и гомогенизируют в 50 объемах (вес/об) охлажденного льдом 50 мМ трис-гидрохлоридного буфера, имеющего pH 7,7 (трис-триметиламин, который представляет собой 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол). Гомогенат центрифугируют при 30000 х G в течение 20 мин. Осадок после центрифугирования вновь суспендируют в 50 объемах трис-буфера, снова гомогенизируют, и снова центрифугируют при 30000 х G в течение 20 мин. Осадок затем снова суспендируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-буфера (pH 7,7), содержащего 2 мМ хлорида кальция, 2 мМ хлорида магния, 40 г/мл бацитрацина (bacitracin), 4 мкг/мл лейпептина (leupeptin), 2 мкг химостатина и 20 г/мл коровьего сывороточного альбумина. Эта стадия завершает приготовление тканевых препаратов.
Процедуру связывания радиолиганда затем выполняют следующим далее способом, а именно, путем инициирования реакции при добавлении 100 мкл испытуемого соединения, доведенного до концентрации 1 мкМ, добавлением вслед за этим 100 мкл радиоактивного лиганда, доведенного до концентрации 0,5 мМ, и затем, наконец, добавлением 800 мкл препарата ткани, полученного так, как описано выше. Окончательный объем составляет, таким образом, 1,0 мл, реакционную смесь затем перемешивают круговыми движениями и инкубируют при комнатной температуре (приблизительно 20oC) в течение 20 мин. Содержимое пробирок затем фильтруют, используя собиратель клеток (cell harvester), и фильтры из стекловолокна (Whatman GF/B), промывают четыре раза 50 мМ трис-буфера (pH 7,7), причем фильтры предварительно замачивают в течение двух часов перед процедурой фильтрования. Радиоактивность затем определяют бета-счетчиком при 53% эффективности подсчета, и значения IC50 вычисляют, пользуясь стандартными статистическими методами.
Антипсихотическую активность соединений настоящего изобретения в качестве нейролептических средств для регуляции различных психотических расстройств определяют, главным образом, изучая их способность подавлять индуцированную веществом P или индуцированную агонистом вещества P, гипермотильность у морских свинок. Это исследование осуществляют, вводя сначала морским свинкам контрольное соединение или соответствующее испытуемое соединение, а затем впрыскивая морским свинкам вещество P или агонист вещества P интрацеребральным введением через канюлю, и измеряя их индивидуальную двигательную реакцию на упомянутые раздражители.
Пример 1. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
А. (2S, 3S)-2-(2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин.
Гидрируют (2S, 3S)-N-(2-метоксифенил)метил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин (4,12 г, 10 ммоль) при комнатной температуре в смеси метанола (MeOH) (40 мл) с 6N соляной кислотой HCl (10 мл), используя 20%-ный гидроксид палладия-на-угле (0,2 г) при давлении водорода 2,5 кг/см2 в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют, получают сырой продукт, который кристаллизуют из этанола.
B. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
К раствору 5-изопропил-2-метоксибензальдегида (748 мг, 4,2 ммоль) и (2S, 3S)-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амина (4 ммоль) в метиленхлориде CH2Cl2 (40 мл) добавляют частями триацетоксиборогидрид (933 мг, 4,4 ммоль). Смесь перемешивают до тех пор, пока не исчезнет амин. Раствор осторожно нейтрализуют охлажденным льдом, насыщенным раствором бикарбоната натрия (NaHCO3). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния (MgSO4), и концентрируют, чтобы получить продукт (1,82 г). К раствору продукта в ацетоне добавляют эквивалентное количество метансульфоновой кислоты. Затем осажденную мезилатную соль собирают и сушат в вакууме.
Соединения, названные в заголовках примеров 2-15, получают процедурой, подобной процедуре в примере 1.
Пример 2. Соль (2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 240oC.
ИКС (KBr) см-1: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,5 - 7,2 (10H, м.), 7,10 (1Н, м.), 8,40 (1Н, ш.с.), 6,63 (1Н, д. , J = 8 Гц), 6,30 (1Н, ш.с.), 4,55 (1Н, м.), 4,12 (1Н, м.), 3,80-3,30 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,25 (1Н, м.), 2,47 (3Н, с.), 2,42 (1Н, м.), 2,21 (3Н, с.), 2,30-2,16 (4Н, м.).
Пример 3. Соль (2S, 3S)-N-(5-этил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 151oC.
ИКС (KBr) см-1 : 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.
1Н ЯМР (CDCl3)δ: 10,9 (1Н, ш.), 8,18 (1Н, ш.), 7,85 - 7,15 (11Н, м.), 6,86 (1Н, м.), 6,68 (1Н, д., J = 8,8 Гц), 5,57 (1Н, ш.), 5,45 (1Н, м.), 5,05 (1Н, д., J = 13,2 Гц), 4,24-3,65 (5Н, м.), 3,48 (3Н, с.), 3,50-3,35 (3Н, м. ), 2,92 (1Н, м.), 2,61 (6Н, с.), 2,8-2,2 (6Н, м.), 2,54 (2Н, м.), 2,30-1,80 (2Н, м.), 1,21 (3Н, м.).
Пример 4. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 221oC.
ИКС (KBr) см-1: 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,40 (1Н, ш.), 7,5-7,2 (10Н, м.), 7,06 (1Н, м.), 6,67 (1Н, д., J = 8,4 Гц), 6,56 (1Н, ш.с.), 4,58 (1Н, м.), 4,24 (1Н, м.), 3,6-3,3 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,24 (1Н, м.), 3,22 (1Н, м.), 2,78 (1Н, разд., J = 7 Гц), 2,48 (4Н, с.), 2,42 (1Н, м.), 2,27 (1Н, м.), 1,99 (2Н, м.), 1,76 (1Н, м.), 1,20 (6Н, д.д., J = 2,9 Гц, 7 Гц).
Пример 5. Соль (2S, 3S)-N-(5-фтор-бутил-2-метоксифенил)метил2-дифенилметил-1-азабицикло[2- .2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 224oC.
ИКС (KBr) см-1: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,41 (1Н, ш.), 7,5 - 7,2 (10H, м.), 7,00 (1Н, м.), 6,67 (1Н, д., J = 8,4 Гц), 6,52 (1Н, ш.с.), 4,58 (1Н, д., J = 11,7 Гц), 4,25 (1Н, м. ), 3,70-3,35 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,21 (2Н, м.), 2,46 (3Н, с.), 2,43 (1Н, м.), 2,26 (1Н, м.), 2,04 (1Н, м.), 2,00-1,60 (3Н, м.), 1,52 (2Н, м.), 1,18 (2Н, м.), 0,82 (3Н, м.).

Claims (5)

1. Производные хинуклидина общей формулы I
Figure 00000010

где R1 метоксигруппа;
R2 группа, выбранная из изопропила, трет.бутила, метила, этила и втор. бутила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -этил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан -3-амин, (2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -трет.бутил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -втор. бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин и фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
3. Метансульфонат (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифениламетил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина по п. 1.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием на вещество Р у млекопитающего, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество производного хинуклидина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного хинуклидина содержит соединение общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
5. Дигидрохлорид (2S, 3S)-N-(5 -изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина по п. 1.
RU93058555A 1991-05-31 1992-04-28 Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция RU2103269C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70840491A 1991-05-31 1991-05-31
US708404 1991-05-31
PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) 1991-05-31 1992-04-28 bibNUCLIDINE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93058555A RU93058555A (ru) 1996-12-27
RU2103269C1 true RU2103269C1 (ru) 1998-01-27

Family

ID=24845673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93058555A RU2103269C1 (ru) 1991-05-31 1992-04-28 Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

Country Status (41)

Country Link
US (3) US5807867A (ru)
EP (1) EP0587723B1 (ru)
JP (2) JPH0733386B2 (ru)
KR (1) KR100214905B1 (ru)
CN (1) CN1048492C (ru)
AP (1) AP299A (ru)
AT (1) ATE135006T1 (ru)
AU (1) AU657552B2 (ru)
BG (1) BG61694B1 (ru)
BR (1) BR9206073A (ru)
CA (1) CA2102179C (ru)
CZ (1) CZ281403B6 (ru)
DE (4) DE122006000066I1 (ru)
DK (1) DK0587723T3 (ru)
EG (1) EG19944A (ru)
ES (1) ES2084361T3 (ru)
FI (1) FI114475B (ru)
GR (1) GR3019687T3 (ru)
GT (1) GT199200028A (ru)
HU (1) HU217548B (ru)
IE (1) IE72473B1 (ru)
IL (1) IL102008A (ru)
IS (1) IS1611B (ru)
LU (1) LU91293I2 (ru)
MA (1) MA22539A1 (ru)
MX (1) MX9202554A (ru)
NL (1) NL300250I2 (ru)
NO (2) NO302701B1 (ru)
NZ (2) NZ242956A (ru)
OA (1) OA09867A (ru)
PL (1) PL171379B1 (ru)
PT (1) PT100546B (ru)
RO (1) RO110499B1 (ru)
RU (1) RU2103269C1 (ru)
SK (1) SK390692A3 (ru)
TW (1) TW204349B (ru)
UA (1) UA27776C2 (ru)
UY (1) UY23422A1 (ru)
WO (1) WO1992021677A1 (ru)
YU (1) YU48995B (ru)
ZA (1) ZA923942B (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0587723T3 (da) * 1991-05-31 1996-04-01 Pfizer Quinuclidinderivater
UA39168C2 (ru) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенильные производные пиперидина или хинуклидина, которые являются антагонистами вещества p и фармацевтическая композиция на их основании
AU4224993A (en) * 1992-08-19 1994-03-15 Pfizer Inc. Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
DE69307340T2 (de) * 1992-11-12 1997-04-24 Pfizer Chinuclidin derivat als substanz p antagonist
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
PE8798A1 (es) * 1995-07-17 1998-03-02 Pfizer Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil]
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
IL123740A0 (en) * 1997-03-28 1998-10-30 Pfizer NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
CA2321155A1 (en) * 1998-03-19 1999-09-23 Takayuki Doi Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
ES2304984T3 (es) 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
EP1299393A2 (en) 2000-07-11 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
HUP0401154A2 (hu) * 2001-07-20 2004-10-28 Pfizer Products Inc. NK-1 receptor antagonisták használata kutyák, macskák és lovak nemkívánatos viselkedésének módosítására
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
US20050136487A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-23 Meyer Donald W. Transmissible spongiform encephalopathy detection in cervids, sheep and goats
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
JP5021318B2 (ja) * 2004-01-30 2012-09-05 ファイザー・プロダクツ・インク β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤
AU2005216706B2 (en) 2004-01-30 2007-11-29 Pfizer Products Inc. NK-1 receptor antagonists anesthesia recovery
SI1713801T1 (sl) * 2004-02-02 2008-04-30 Pfizer Prod Inc Postopek priprave 1-(2S,3S)-2-benzhidril-N-(5-terc-butil-2-metoksibenzil)kinuklidin-3- amina
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (ru) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
BR112019021125A2 (pt) 2017-04-10 2020-05-12 Chase Therapeutics Corporation Combinação de antagonista de nk1 e método para tratamento de sinucleinopatias
CN106977512B (zh) * 2017-05-04 2019-01-01 海门慧聚药业有限公司 制备马罗匹坦游离碱的方法
MA49524A (fr) 2017-06-30 2021-05-26 Chase Therapeutics Corp Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
KR102102109B1 (ko) * 2018-07-10 2020-04-20 성균관대학교산학협력단 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
HUT62891A (en) * 1990-06-01 1993-06-28 Pfizer Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds
DE4026743A1 (de) * 1990-08-24 1992-02-27 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
DK0587723T3 (da) * 1991-05-31 1996-04-01 Pfizer Quinuclidinderivater
EP0916346A3 (en) * 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
US5990125A (en) * 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
EP0785198B1 (de) * 1996-01-19 2000-07-05 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol

Also Published As

Publication number Publication date
IS1611B (is) 1996-10-18
EG19944A (en) 1997-02-27
IE72473B1 (en) 1997-04-23
IL102008A (en) 1995-12-08
CZ281403B6 (cs) 1996-09-11
AP9200384A0 (en) 1992-07-31
IS3871A (is) 1992-12-02
CA2102179C (en) 1998-10-27
US5807867A (en) 1998-09-15
HU9303393D0 (en) 1994-03-28
KR100214905B1 (ko) 1999-08-02
US5939433A (en) 1999-08-17
NO302701B1 (no) 1998-04-14
NO2007003I1 (no) 2007-03-26
GR3019687T3 (en) 1996-07-31
US6222038B1 (en) 2001-04-24
JP2645225B2 (ja) 1997-08-25
CA2102179A1 (en) 1992-12-01
SK278788B6 (sk) 1998-02-04
CZ390692A3 (en) 1994-02-16
CN1048492C (zh) 2000-01-19
FI935297A (fi) 1993-11-29
ES2084361T3 (es) 1996-05-01
MX9202554A (es) 1992-11-01
UY23422A1 (es) 1992-11-12
ZA923942B (en) 1993-11-29
PT100546A (pt) 1993-08-31
NO934312L (no) 1993-11-29
NO2007003I2 (no) 2011-04-18
JPH06504292A (ja) 1994-05-19
YU56492A (sh) 1995-03-27
FI114475B (fi) 2004-10-29
AP299A (en) 1994-01-14
NZ242956A (en) 1995-06-27
YU48995B (sh) 2003-04-30
AU1990192A (en) 1993-01-08
HUT70151A (en) 1995-09-28
UA27776C2 (ru) 2000-10-16
HU217548B (hu) 2000-02-28
FI935297A0 (fi) 1993-11-29
DE122006000066I2 (de) 2007-12-06
DK0587723T3 (da) 1996-04-01
AU657552B2 (en) 1995-03-16
NZ270673A (en) 1997-07-27
JPH07285965A (ja) 1995-10-31
IE921729A1 (en) 1992-12-02
DE122006000066I1 (de) 2007-03-22
BG61694B1 (bg) 1998-03-31
EP0587723A1 (en) 1994-03-23
WO1992021677A1 (en) 1992-12-10
CN1067428A (zh) 1992-12-30
PT100546B (pt) 1999-12-31
DE9290063U1 (de) 1994-02-24
SK390692A3 (en) 1998-02-04
IL102008A0 (en) 1992-12-30
EP0587723B1 (en) 1996-03-06
DE69208877D1 (de) 1996-04-11
BR9206073A (pt) 1994-12-06
TW204349B (ru) 1993-04-21
PL171379B1 (en) 1997-04-30
ATE135006T1 (de) 1996-03-15
RO110499B1 (ro) 1996-01-30
NO934312D0 (no) 1993-11-29
LU91293I2 (fr) 2007-02-06
OA09867A (en) 1994-08-15
DE69208877T2 (de) 1996-07-25
BG98248A (bg) 1994-07-29
JPH0733386B2 (ja) 1995-04-12
GT199200028A (es) 1993-11-20
MA22539A1 (fr) 1992-12-31
NL300250I2 (nl) 2007-03-01
NL300250I1 (nl) 2007-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2103269C1 (ru) Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
EP0668863B1 (en) Quinuclidine derivative as substance p antagonist
RU2114848C1 (ru) Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
JP2757234B2 (ja) Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体
JP2531565B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
IL100584A (en) 1-Alkyl-2-benzhydryl-3-arylylamino quinuclidinium salts, and pharmaceutical preparations containing them
WO1994003445A1 (en) 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: . 1, 2 4)

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20150120

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20151120