RO110499B1 - Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi - Google Patents

Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi Download PDF

Info

Publication number
RO110499B1
RO110499B1 RO93-01581A RO9301581A RO110499B1 RO 110499 B1 RO110499 B1 RO 110499B1 RO 9301581 A RO9301581 A RO 9301581A RO 110499 B1 RO110499 B1 RO 110499B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
disorders
mammal
methyl
substance
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RO93-01581A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitaka Ito
Hiroshi Kondo
Kaoru Shimada
Masami Nakane
John Adams Lowe Iii
Terry Jay Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24845673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO110499(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO110499B1 publication Critical patent/RO110499B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de chinuclidină precum și la compozițiile farmaceutice, care conțin astfel de compuși.
Derivații de chinuclidină se folosesc în tratamentul dereglărilor inflamatorii și ale sistemului central nervos precum și ale altor câteva dereglări. Compușii activi din punct de vedere farmaceutic sunt receptori antagoniști ai substanței P.
Invenția se referă, de asemenea, la noi intermediari folosiți în sinteza acestor antagoniști de substanță P.
Substanța P este o undecapeptidă naturală, care aparține familiei tachichininelor a peptidelor, cel din urmă este numit din cauza acțiunii stimulatoare promte, a țesutului musculos neted. Mai specific, substanța P este o neuropeptidă activă din punct de vedere farmaceutic, care este produsă de mamifere (fiind inițial izolată de intestin) și posedă o secvență caracteristică de amino acid. (US 4.680.283), Marea implicare a substanței P și a altor tachichinine în patofiziologia numeroaselor boli a fost pe larg demonstrată în domeniu. De exemplu, s-a demonstrat, de curând, că substanța P este implicată în transmiterea durerii sau a migrenei (B.E.B. Sandberg et. Al., Journal of Medicinal chemistry, 25, 1DO9/1982), ca și în dereglările sistemului nervos, cum ar fi anxietate sau schizofrenie, în boli respiratorii și inflamatorii, cum ar fi astma și artrita reumatoidă, respectiv, în boli reumatice, cum ar fi fibrozită, și în dereglări gastrointestinale și boli ale tractului Gl, cum ar fi colita ulcerată și boala lui Crohn, etc. (D.Regoliîn Trends in Cluster Headache, editat de F.Sicuteri et.al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp.85-95 (1987).
în trecutul apropiat, s-au făcut câteva încercări pentru a se obține antagoniști ai substanței P sau ai altor peptide tachichinine, pentru a trata mai eficient diferitele dereglări și boli menționate mai sus. Cei câțiva astfel de antagoniști descriși până acum sunt, în general, peptide naturale și sunt, în consecință, prea labili din punct de vedere metabolic, pentru a servi ca agenți terapeutici practici, în tratamentul bolii. Antagoniștii nepeptidici din prezenta invenție, pe de altă parte, nu posedă acest neajuns, fiind mai stabili din punct de vedere metabolic decât agenții la care s-a făcut referire mai sus.
Derivați de chinuclidină sunt prezentați, în mod generic, în cererea de brevet PCT/SUA 89/05338, înregistrată la 20 noiembrie 1989 și cererea de brevet SUA Seria nr.557.442, înregistrată în 23 iulie 1990, amândouă referindu-se la prezenta cerere. Alți derivați de chinuclidină, care acționează ca receptori antagoniști de substanță P, sunt prezentați în cererea de brevet PCT/SUA 92/05369, având titlul “Derivați de chinuclidină” și înregistrată în 14 mai 1991.
în WO 90/05729/31.05.1990 se descrie o serie de derivați de chinuclidină utilizați ca agenți terapeutici. Acești compuși sunt cis - 3 - [( ciclic) metilamino] - 2 - [ (a - substituit) arilmetil] chinuclidină, 3 - [(ciclic) metilamino] - 2 [(a - substituit) - arilmetil] chinuclidină și cis - 3 - [(ciclic) - metilen - amino )-2-( (a - substituit) arilmetil] chinuclidină, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
Compușii au mai fost utilizați ca substanțe P antagoniste.
Derivați de piperidină și compuși heterociclici, care conțin azot, utilizați ca antagoniști ai substanței P, sunt prezentați în cererea de brevet S.U.A. Seria nr.619.361, înregistrată în 23 noiembrie 1990, și în cererea de brevet S.U.A. seria nr.590.423, înregistrat în 28 septembrie 1990.
Deci prezenta invenție se referă la compuși de formula generală I :
în care R3 este un radical metoxi și Ra este, în mod independent, ales din grupa care constă din izopropil, terț-butii,
RO 110499 Bl metil, etil, și sec-butil; și sărurile, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale acestor compuși.
Compușii specifici, conform cu această invenție, îi includ pe următorii . 5 (2S, 3S] - N - (5 - izopropil - 2 metoxifenil) metil - 2 - difenil - metil - 1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 amină;
(2S, 3S) - N - (5 - terțbutil - 2 metoxifenil) metil - 2 - difenil - metil - 1 - 10 azabiciclo [2.2.2.] octan - 3 - amină;
(2S, 3S] - N - [5 - metil - 2 metoxifenil] metil - 2 - difenil - metil - 1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 - amină;
(2S, 3S] - N - [5 - etil - 2 - 15 metoxifenil) metil - 2 - difenil - metil - 1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 - amină;
(2S, 3S] - N - [5 - izuopropil - 2 metoxifenil] metil - 2 - difenil - metil - 1 azabibiclo [2.2.2] octan - 3 - amină; 20 (2S, 3S) - N - [5 - sec - butii - 2 metoxifenil] metil - 2 - difenil - metil -1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 - amină; și sărurile aceptate din punct de vedere farmaceutic ale acestor compuși. 25
Prezenta invenție se referă, de asemnea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei boli selectată din grupa care constă din boli inflamatorii [de exemplu, artrită, pso- 30 riasis, astm și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii, cum ar fi exzemă sau rinită, boală cronică care obstrucționează căile res- 35 piratorii, dereglări ale hipersensibilității, cum ar fi iedera otrăvitoare, hipertensiune, boli vasospastice, cum ar fi angină, migrenă și boala lui Reynaud, boli de degenerescență fibroasă și de cola- 40 gen, cum ar fi fi sclerodermia și fasciolioza cosinofilică, distrofia reflexului simpatic cum ar fi sindromul umăr/ mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice datorate stresului, neuro- 45 patie periferică, nevralgii, dereglări neuropatologice cum ar fi boala lui Alzheimer, demență datorata SIDA-ei, neuropatie diabetică și multiple scleroze, dereglări datorate creșterii imunității sau 50 supresării, cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice, cum ar fi fibroza la un mamifer, incluzând o ființă umană, care cuprinde o cantitate de compus de formula I, sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de boli, și un purtător aceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei boli selectată din grupa care constă din boli inflamatoare (de exemplu artrita, psoriasis, astm și boala care inflamează intestinul], anixietate, depresii sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii ,cum ar fi eczema și rinita, boala care obstrucționează căile respiratorii, dereglări ale hipersensibilității, hipertensiune, boli vasospastice cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boli de degenerescență fibroasă și de colagen cum ar fi sclerodermia și fasciolioza cosinofilică, distrofia reflexului simpatic, cum ar fi sindromul umăr/mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice, datorate stresului, neuropatia periferică, nevralgie, dereglări neuropatologice, cum ar fi boala lui Alzheimer, demență datorată SIDA-ei, neuropatie diabetică și scleroză multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii, cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice cum ar fi fibrozita la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde administrarea respectivului mamifer unei cantiăți de compus de formula I, sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de condiții (boli).
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru antagonizarea efectelor substanței P, la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde o cantitate antagonizatoare a unui compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, și un purtător aceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru antagonizarea efectelor substanței P, la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care
RO 110499 Bl include administrarea respectivului mamifer a unei cantități antagonizatoare de substanță P de compus de formula I sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei condiții selectată din grupa care constă din boli inflamatorii (de exemplu : artrita, psoriasis, astmul și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii cum ar fi eczeme și rinita, boala care obstrucționează căile respiratorii, dereglări ale hipersensibilității, hipertensiunii, boli vasospastice, cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boala de degenererescență fibroasă și de colagen, cum ar fi sclerodermia și fasciolioza cosinofilică, distrofia reflexului simpatic, cum ar fi sindromul umăr/mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice, datorate stresului, neuropatie periferică, nevralgie, dereglări neuropatologice, cum ar fi boala lui Alzheimer, demența datorată SIDA-ei, neuropatia diabetică și scleroza multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice, cum ar fi fibrozita la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde o cantitate de compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său, și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei condiții selectată din grupa care constă din boli inflamatorii (de exemplu: artrită, psoriasis, astm și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distemice, colită, psihoză, durere, alergii cum ar fi eczema și rinita, boala care obstrucționează căile respiratorii, dereglări ale hipersenzibității, hipertensiune, boli vasospastice, cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boala de degenerescență fibroasă și de colagen, cum ar fi sclerodermia și fasciolioza eosinofilică, distrofia refluxului simpatic cum ar fi sindromul umăr/ mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice datorate stresului, neuropatia periferală, nevralgie, dereglări neuropatologice, cum ar fi boala lui Alzheimer, demența datorată SIDA-ei, neuropatia diabetică și scleroza multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii, cum ar fi lupus eritemasos sistemic, și boli reumatice, cum ar fi fibrozita la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde administrarea numitului mamifer unei cantătăți de compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări, la un mamifer, inclusiv o ființă umană, tratamentul sau prevenirea căruia este efectuată sau facilitată prin descreșterea neurotransmisiei mijlocite de substanța P, cuprinzând o cantitate de produs având formula generală I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său, și un purtător acceptabil din punct de vedere farmacetuci.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări la un mamifer, inclusiv o ființă umană, a cărui tratament sau prevenire este efectuată sau facilitată, prin descreșterea neurotransmisiei mijlocite de substanța P, care cuprinde administrarea, respectivului mamifer, a unui compus având formula generală I, sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său.
Prezenta invenție se mai referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări la un mamifer, inclusiv o ființă umană, al cărui tratament sau prevenire este efectuată și facilitată prin descreșterea neurotransmisiei mijlocite
RO 110499 Bl având aceeași stereochimie absolută, precum compusul dorit de formula I, la îndepărtarea hidrolitică a grupei metoxibenzil, pentru a produce compusul corespunzător cu formula generală III de substanța P, care cuprinde o cantitate de produs de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de dereglări, și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție conține, de asemenea, o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări la un mamifer, inclusiv o ființă umană, a cărui tratament sau prevenire este efectuată sau facilitată, prin descreșterea neurotrasmisiei mijlocite de substanța P, care cuprinde administrarea, respectivului mamifer, a unei cantități de compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de dereglări.
Compușii conform acestei invenții au centrii chirali și în consecință ei există în diferite forme enantiomerice. Această invenție se referă la toți izomerii optici și toți stereoizomerii compușilor de formula I, precum și amestecurile acestora.
Compușii conform invenției includ compuși identici celor descriși mai sus cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen, azot sau carbon, înlocuiți cu izotopii acestora (de exemplu izotopi de tritiu sau carbon - 14). Astfel de compuși sunt folosiți ca mijloace de cercetare și diagnostic în studii farmaceutice ale metabolismului și în teste de legare. Aplicările specifice în cercetare includ teste de legare prin radiolegare, studii autoradiografice, și studii de legare in vivo, în timp ce aplicările specifice în domeniul diagnosticului includ studii ale receptorului substanței P în creierul uman în legare in vivo, în țesuturile relevante pentru inflamare, de exemplu, celule de tip imun sau celule direct implicate în dereglările inflamatorii ale intestinului și alte asemenea.
Compușii din această invenție pot fi preparați prin supunerea unui compus
având aceeași stereochimie și apoi reacția compusului cu formula generală III astfel format, cu o aldehidă cu formula generală IV
în prezența unui agent reducător.
îndepărtarea hidrolitică a grupei metoxibenzil are, în general, loc, folosind un agent mineral puternic, cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric sau acid iodhidric, la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ temperatura de reflux a acidului, De preferință, reacția este condusă în acid bromhidric la temperatura de reflux. Reacția are în general loc pe o perioadă de aproximativ 2 h.
în mod alternativ, îndepărtarea hidrolitică a grupei metoxibenzil în procedeul de mai sus, poate fi înlocuită cu îndepărtarea hidrogenolitică a unei astfel de grupe. îndepărtarea hidrogenolitică are în general loc folosind hidrogen în prezenta unui metal care conține un catalizator cum ar fi platina sau paladiu. Această reacție este condusă în general într-un solvent inert de reacție cum ar fi acid acetic sau un alcool inferior, la o temperatură de la aproximativ O°C până la aproximativ 5O°C. Grupa metoxibenzil poate fi, de asemenea, îndepărtată în mod alternativ, prin tratarea compusului cu formula II ,cu un metal care dizolvă cum ar fi litiu sau sodiu în amoniac la o temperatură de la aproximativ - 3O°C până la aproximativ 78°C, sau cu o sare formată în prezență de paladiu sau cu ciclohexan în prezență de paladiu.
RO 110499 Bl sistemele de solvenți potriviți includ tetraclorură de titan/diclormetan, izopropoxid de titan/diclormetan și site moleculare/RHF. Se preferă tetraclorură de titan/diclormetan.
Compușii de formula III pot fi, de asemenea, transformați în compuși de formula I având aceeași stereochimie în reacție cu compusul potrivit de formula
De preferință, grupa metoxibenzil este îndepărtată prin tratarea compusului de formula II, cu hidrogen, în prezență de hidroxid de paladiu pe carbon în metanol care conține acid clorhidric, la o temperatură de aproximativ 25°C.
Compusul care rezultă, având formula III, poate fi transformat în compusul dorit, având formula I .prin reacția cu aldehida corespunzătoare având formula III, în prezenta unui agent de reducere. Reacția are de regulăă loc, folosind un agent reducător cum ar fi cianoborhidrură de sodiu, triacetoxiborhidrură de sodiu, borhidrură de sodiu, hidrogen și un metal catalizator, zinc și acid clorhidric, dimetilsulfit de boran sau acid formic la o temperatură de aproximativ 6O°C până la aproximativ 5°C. Solvenții inerți de reacție, potriviți pentru această reacție, includ alcooli inferiori (de exemplu: metanol, etanol și izopropanol], acid acetic, clorură de metilen și tetrahidrofuran (THF). De preferință, solventul este clorură de metilen, temperatura este de aproximativ 25°C, și agentul reducător este triacetoxiborhidrură de sodiu.
în mod alternativ, reacția unui compus de formula III, cu un compus de formula IV, poate avea loc în prezența unui agent de uscare sau folosind un aparat construit pentru a îndepărta în mod azeotropic apa generată, pentru a produce o imină de formula generală V
care este apoi supusă reacției cu un agent reduccător ca cel descris mai sus, de preferință, cu triacetoxiborhidrură, la aproximativ temperatura camerei. Prepararea iminei are în general loc într-un solvent inert de reacție cum ar fi benzen, xilen sau toluen, de preferința toluen, la o temperatură de aproximativ 11O°C, de preferință la aproximativ temperatura de reflux al solventului. Agenții de uscare/
unde L este un grup care pleacă (de exemplu, clor, brom, iod sau mesilat). Reacția are în general loc într-un solvent inert de reacție cum ar fi diclormetan sau THF, de preferință diclormetan, la o temperatură de la aproximativ 0°C până la aproximativ 6D°C, de preferință de aproximație 25°C.
Compușii cu formula III pot fi de asemenea transformați în compuși cu formula I având aceeași stereochimie prin reacția lor cu compusul corespunzător cu formula generală VII
R1 în care L este diferit ca mai sus sau este imidazol, și apoi se reduce amina care rezultă. Această reacție are în general loc într-un solvent inert cum ar fi THF sau diclormetan la o temperatură de la aproximativ - 2D°C până la aproximativ 60°C, de preferință în diclormetan la aproximativ O°C. Reducerea amidei care rezultă, are loc prin tratamentul cu un agent de reducere cum ar fi compus de boran dimetilsulfit, hidrură de litiu aluminiu sau hidrură de diizobutilaluminiu, într-un solvent inert cum ar fi etil ester sau THF. Temperatura de reacție poate oscila de la aproximativ 0°C până la aproximativ temperatura de reflux a solventului. De preferință, reducerea are loc folosind complex de boran dimetilsulfit la 60°C.
Noii compuși având formula gene
RO 110499 Bl rală I și sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt utilizați ca antagonizatori ai substanței P, adică posedă abilitatea de a antagoniza efectele substanței P și a receptorului său la manifere, și în consecință sunt capabile să funcționeze ca agenți terapeutici în tratarea mai sus menționatelor dereglări și boli la un mamifer.
Compușii cu formula generală I de natură bazică sunt capabili să formeze o mare varietate de săruri cu diferiți acizi anorganici și organici. Deși astfel de sărurri trebuie să fie acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru administrarea la animale, este adesea de dorit în practică de a se izola inițial un compus cu formula generală I din amestecul de reacție ca sare neacceptabilă din punct de vedere farmaceutic și apoi de a se transforma aceasta într-un compus sub formă de bază liberă prin tratarea cu un reactant alcalin, și în final să transforme această bază liberă într-o sare acidă de adiție acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Sărurile acide de adiție din compușii de bază din această invenție sunt gata preparați prin tratarea compusului de bază cu o cantitate echivalentă de acid mineral sau organic ales într-un mediu de solvent apos sau într-un solvent organic potrivit, cum ar fi metanol sau etanol. După evaporarea solventului, se obține sarea solidă dorită.
Acești compuși cu formula generală I care sunt de asemenea de natură acidă sunt capabili să formeze săruri bază cu diferiți cationi acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Exemple de asemenea săruri includ săruri de metal alcalin sau metal alcalino-pământos, și în particular, sărurile de sodiu și potasiu. Aceste săruri se prepară toate prin tehnici convenționale. Bazele chimice care se folosesc ca reactanți pentru a prepara sărurile - bază acceptabile din punct de vedere farmaceutic conform acestei invenții, sunt acelea care formează săruri de bază netoxice cu compuși acizi având fromulele I, II, și III. Astfel de săruri de bază netoxice le includ pe cele derivate din cationi acceptabili din punct de vedere farmaceutic cum ar fi sodiu, potasiu, calciu și magneziu, etc. Aceste săruri pot fi preparate, cu ușurință, prin tratarea compușilor acizi corespunzători cu o soluție apoasă care conține cationii doriți acceptabili din punct de vedere farmaceutic, și apoi prin evaporarea soluției care rezultă până la uscare, de preferință sub presiune redusă. în mod alternativ, ei pot fi, de asemenea, preparați prin amestecarea soluțiilor alcanolice joase a compușilor acizi și alcoxidul de metal alcalin împreună, și apoi prin evaporarea soluției care rezultă, până la uscare în același mod ca mai sus. în fiecare caz, se folosesc de preferință cantități stoichiometrice de reactant pentru a asigura o reacție completă și produsul maxim cu randamentul, produsului final dorit.
Compușii cu formula generală I și sărurile lor aceptabile din punct de vedere farmaceutic se prezintă ca receptor al substanței P și aceștia sunt de valoare în tratarea și prevenirea unei mari varietăți de condiții chimice, al căror tratament sau prevenire sunt afectate sau facilitate printr-o descreștere a neurotransmisisei mijlocite de substanța
P. Astfel de condiții includ boli inflamatorii (de exemplu: artrita, psoriasis, astmul și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii, cum ar fi eczema și rinita, boala care obstrucționează căile respiraatorii, dereglări ale hipersenzitivității, hipertensiune, boli vasospastice, cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boala de degenerescență fibroasă și de colagen cum ar fi sclerodermia și fascidioza eosinofilică, distrofia refluxului simpatic cum ar fi sindromul umăr/mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice datorate stresului, neuropatia periferală, nevraligie, dereglări neuropatologice cum ar fi boala lui Alzheimer, demența datorată SIDA-ei, neuropatie diabetică și scleroză multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice cum ar fi fibrozita. în consecință, acești compuși sunt adaptați pentru folosirea terapeutică, ca antagoniști ai subtanței P
RO 110499 Bl pentru controlul și/sau tratarea oricăreia dintre mai sus numitele condiții chimice la mamifere, inclusiv ființe umane.
Compușii de formula I și sărurile acestora aceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi administrate fie pe cale orală, fie pe cale parentală, fie pe cale topică. în general, acești compuși sunt cel mai de dorit administrați în doze variind de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 500 mg pe zi, astfel variațiile vor necesita dependența de greutate și condiția subiectului tratat și calea de administrare aleasă. Variațiile pot necesita dependența de specie de animal tratat și răspunsul său individual la acest medicament, ca și de tipul de compoziție farmaceutică aleasă și de perioada de timp și intervalul la care această administrare are loc. în unele cazuri, nivelurile dozajului sub limita cea mai joasă a gradului arătat mai sus, pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce, în alte cazuri, doze încă și mai mari pot fi folosite fără a provoca nici un efect secundar dăunător, căci astfel de doze mai mari sunt mai întâi împărțite în câteva doze mici pentru administrarea de-a lungul zilei.
Compușii conform acestei invenții pot fi administrați singuri sau în combinație cu purtătorii sau diluanții acceptabili din punct de vedere farmaceutic, prin oricare dintre cele trei metode indicate mai sus, și o astfel de administrare poate avea loc în doze simple sau multiple. în particular, noii agenți terapeutici din această invenție pot fi administrați în diferite forme de dozaj, adică, pot fi combinați cu diferiți purtători inerți acceptabili din punct de vedere farmaceutic sub formă de tablete, capsule, pilullle, prafuri, pulberi, creme, supozitoare, jeleuri, geluri, paste, loțiuni, suspensii apoase, soluții injectabile, elixiruri, siropuri și altele asemenea. Astfel de purtători includ diluanți solizi sau umpluturi, mediu apos steril și diferiți solvenți organici netoxici, etc. Mai mult, compozițiile farmaceutice orale pot fi îndulcite în mod corespunzător și/sau aromatizate. în general, compușii eficienți din punct de vedere terapeutic din această invenție sunt prezenți în forme de dozaj la grade de concentrație între
5,0% până la aproximativ 70% în greutate.
Pentru administrarea orală, tabletele care conțin diferiți excipienți cum ar fi celuloza microcristalină, citratde sodiu, carbonat de calciu, fosfat dicalcic și glicină pot fi folosiți împreună cu diferiți dezintegrând, cum ar fi amidon (și de preferință amidon de porumb, cartof sau tapioca], acid alginic și diferite complexuri de silicați, împreună cu lianți de granulare cum ar fi polivinil pirolidon, sucroză, gelatină și acacia. în plus, agenți lubrificanți cum ar fi stearat de magneziu, laurii sulfat de sodiu și talc, sunt adesea foarte folositori pentru fabricarea de tablete. Compozițiile solide de un tip similar pot fi, de asemenea, folosite ca umplutură în capsulele de gelatină, materialele preferate din această legătură includ de asemenea lactoză sau zahăr de lapte ca și polietilen glicol cu greutate moleculară mare. Când suspensiile apoase și/sau elixirurile sunt dorite pentru administrare orală, ingredientul activ poate fi combinat cu diferiți agenți de îndulcire sau aromatizare, coloranți, și, dacă se dorește, agenți emulgatori și/sau de suspensie, împreună cu diluanți ca, apa, etanol, propilenglicol, glicerină și diferite combinații ale acestora.
Pentru administrarea parentală, se pot folosi soluții de compus terapeutic din prezenta invenție în ulei de susan sau ulei de arahidă sau în propilenglicol lichid. Soluțiile apoase pot fi tamponate corespunzător (de preferință un pH mai mare decât 8), dacă este necesar și diluantul lichid este mai întâi preparat izotonic. Aceste soluții apoase sunt corespunzătoare, în scopul injectării intravenoase. Soluțiile uleioase sunt corespunzătoare pentru injectarea intraarticulară, intramusculară și subcutanată. Prepararea acestor soluții în condiții sterile se fac prin tehnici farmaceutice standard bine cunoscute celor care lucrează în domeniu.
în plus, este de asemenea posibil să se administreze compușii din prezenta invenție local în tratarea bolilor inflama
RO 110499 Bl tarii ale pielii și aceasta se poate face de preferință prin intermediul cremelor, jeleurilor, gelurilor, pastelor și altele asemenea, conform practicii farmaceutice standard.
Activitatea compușilor din prezenta invenție ca antagonizatori ai substanței P este determinată prin abilitatea lor de a împiedica legarea substanței P la receptorii săi în țesutul bovinelor, folosind liganți radioactivi pentru a viziualiza receptorii prin intermediul autoradiografiei. Activitatea antagonizatoare a substanței P a compușilor descriși, poate fi evaluată prin folosirea procedurii standard de încercare descrisă de M.A. Cascieri etal., după cum este raportat în The Journal of Biological chemistriy”, voi. 258, pag.5158 (1983). Această metodă implică în principal determinarea concentrației compusului individual necesar pentru a reduce cu 50% cantitatea de liganzi de substanță P și receptorii lor în țesuturile izolate de vacă, având valori caracteristice ICsq pentru fiecare compus testat.
în această metodă, țesutul de bovină este îndepărtat dintr-un răcitor la 7O°C și omogenizat în 50 de volume (W./V.) dintr-un tampon de 50 mM de Tris rece ca gheața (adică, trimetamin care este 2 - amino - 2 - hidroximetil -1, 3 - propandiol) clorhidrat având un pH de 7,7. Preparatul omogenizat este centrifugat la 30.000 x G pe o perioadă de 20 min. Peleta este resuspendată în 50 de volume tampon Tris, reomogenizată și apoi recentrifugată la 30.000 x G, timp de alte 20 de min.
Peleta este apoi resuspendată în 40 de volume de tampon Tris rece ca gheața (pH = 7,7) care conține 2 mM de clorură de calciu, 2 mM de clorură de magneziu, 40 g/ml de bacitracin, 4 pg/ml de leupeptin 2 pg de chimostatin și 200 g/ml de ser de albimină bovine. Această etapă completează producerea preparării țesutului.
Producerea de legare prin radioligand are apoi loc în următorul mod: prin inițierea reacției prin intermediul adiției a
100 pl de compus de testat cu o concentrație de 1pM, urmată de adău16 garea a 100 pl de ligand radioactiv cu o concentrație finală de 0,5 mM și în final prin adăugarea a 800 pl de preparare de țesut produs după cum este descris mai sus. Volumul final este astfel de 1,0 ml și amestecul de reacție este apoi omogenizat și incubat la temperatura camerei (aproximativ 20°C) pe o perioadă de 20 min. Tuburile sunt apoi filtrate folosind un culegătotor celular, filtrele din fibră de sticlă (Whatman GF/B) se spală de două ori cu 50 mM de tampon Tris (pH = 7,7) cu filtre care au fost udate pe o perioadă de două ore, înaintea procedurii de filtrare. Radioactivitatea este apoi determinată într-un contor Beta la 53% calculând eficiența, iar valorile IC500 sunt calculate folosind metode statistice standard.
Activitatea anti-psihotică a compușilor din prezenta invenție ca agenți neuroleptici pentru controlul a diferite dereglări psihice este determinată întâi printr-un studiu a abilității lor de a supresa substanța P indusă sau hipermotilitatea indusă a antagonistului substanței P în porcii de Guineea. Acest studiu are loc mai întâi prin dozarea porcilor de Guineea cu un compus de control sau cu un compus de test corespunzător din prezenta invenție, apoi injectarea cu substanța P sau cu un antagonist al substanței P prin administrarea intracerebrală prin canulă și apoi prin măsurarea răspunsului lor locomotor individual la numiții stimuli.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși, având stabilitate mărită din punct de vedere metabolic.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. [2S, 3SJ-N- [5- izopropil - 2 - metoxifenil ] metil -2 - difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină sare acidă metansulfonică.
A) (2S, 3S) - 2 - (2 - difenilmetil 1 - azabiciclo [2,2,2] - octan - 3 - amină.
(2S, 3S) - N - (2 - metoxifenil) metil
-1 - azabiciclo [2,2,2] - octan - 3 - amină (4, 12g, 10 mmol) se hidrogenează la temperatura camerei în metanol (MeOH) (40ml]/BN acid clorhidric (HCI) (10 ml) folosind 20% hidroxid de paladiu pe
RO 110499 Bl cărbune (O,2g) la 2,5 kg/cm2 de hidrogen timp de 60 de ore. Reacția se filtrează și filtratul se concentrează pentru a da produsul brut, care se cristalizează din etanol.
B) [2S, 3S) - N - (5 - izopropil - 2
- metoxifenil) metil - 2 - difenilmetil -1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
Unei soluții de 5 - izopropil - 2 metoxibenzaldehidă (748 mg, 4,2 mmoli) și (2S, 3S] - 2 - difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan - 3 - amină [4mmol] în clorură de metilen (CH2CI2) (40 ml) i se adaugă în porțiuni triacetoxiborhidrură (933 mg, 4,4 mmol]. Amestecul se agită până când amina dispare. Soluția este neutraliuzată cu grijă cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu răcită cu gheață (NaHC03). Stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu (MgSOJ, și se concentrează pentru a se obține un produs (1,82 g). Unei soluții a produsului în acetonă i se adaugă acid metansulfanat echivalent. Apoi sarea mezilat precipitata se colectează și se usucă în vid.
Compușii numiți din exemplele 21 5 se prepară printr-un procedeu similar celui din exemplul 1.
Exemplul 2 Se obține (2S, 3S) - N
- (5 - metil - 2 - metoxifenil) metil - 2 difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
P.t. : 24O°C
IR (KBr) cm 1 : 341Q, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710.
1H RMN (CDCL3) δ :7,5 - 7,2 (10H,m), 7,10 (1H, m), 8,40 (1H, br), 6.63 (1H, d, J = 8HZ], 6,39 (1H, br s), 4.55 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,80 3.30 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,25 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,30 - 2,16 (4H, m).
Exemplul 3. Se obține (2S, 3S) N - (5 - etil - 2 - metoxifenil) metil - 2 difenil - metil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan
- 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
P.t. :151°C.
IR (KBr) cm'1 : 3420, 2970,
1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.
1H RMN (CDCIg) δ : 10,9 (1H, br),
8,18 (kH, br), 7,85 - 7,15 (11H, m),
6,86 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8.8HZ),
5.57 (1H, br), 5.45 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 13.2HZ), 4,24 - 3,65 (5H, m),
3.48 (3H, s), 3,50 - 3,35 (3H, m), 2,92 (1H, m], 2,61 (6H, s), 2,8 - 2,2 (6H, m), 2,54 (2H„ m), 2,30 -1,80 (2H, m),
1.21 (3H, m).
Exemplul 4. Se obține (2S, 3S) N - (5 - izopropil - 2 - metoxifenil) metil - 2 difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan 3 - amină sare acidă metanosulfonică.
P.t. : 221 °C.
IR [KBr] cm'1 : 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.
Ή RMN (CDCI3) δ : 8,40 (1H, br], 7.5 - 7,2 (10H, m) 7,06 (1H, m], 6,67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6,56 (1H, br, s),
4.58 (1H, m), 4,24 (1H, m], 3,6 - 3,3 (5H, m], 3,53 (3H, s), 3,24 (1H, m),
3.22 (1H, m), 2,78 (1H, sep. J = 7Hz),
2.48 (4H, s), 2,42 (1H, m), 2,27 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,20 (6H, dd, J = 2,9 Hz, 7Hz],
Exemplul 5. Se obține (2S, 3S) N - (5 sec - butii - 2 - metoxifenil] metil - 2
- difenilmetil - 1 - azabiciclo [2,2,2] octan
- 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
P.t. : 224°C.
IR (Kbr) cm·1 : 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.
1H RMN [CDCIg] δ : 8,41 (1H, br), 7.5-7,2 (10H, m), 7,00 [1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6,52 (1H, br, s),
4,58 [1H, d, J = 11,7 Hz], 4,25 (1H, m), 3,70 - 3,35 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,21 (2H, m), 2,46 (3H, m), 2,43 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,04 (1H, m], 2,00 1,60 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,18 (2H, m), o82 (3H, m).

Claims (11)

  1. Revendicări
    1. Derivați de chinuclidină, caracterizat prin aceea că, au formula generală structurală ( I ).
    (i)
    RO 110499 Bl
    13 20
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1998 în care R1 este metoxi și R2 este selectat dintre izopropil, terț - butii, metil, etil și sec - butii sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a ficărui compus. 5
  2. 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa care constă din : (2S, 3S) - N - (5 - izopropil - 2 metoxifenil] metil - 2 difenilmetil - 1 - azabiciclo 10 [2,2,2] octan - 3 amină;
    (2S, 3S] - N - (5 - etil - 2 - metoxifenil) metil - 2 - difenilmetil - 1 - azobiciclo [2,2,2] octan - 3 amină;
    (2S, 3S] - N - (5 - izopropil - 2 - metoxife- 15 nil) metil - 2 difenilmetil - 1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină;
    (2S, 3S) - N - (5 - metil - 2 metoxifenil) metil - 2 difenilmetil -1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină; 20 [2S, 3S) - N - [5 - terț - butii - 2 metoxifenil) metil - 2 - difenilmetil -1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină; (2S, 3S]-N-(5sec-butil-2-metoxifenil] metil-2-difenilmetil1-azabiciclo [2,2,2] octan-3-amine și 25 sărurile acestor compuși acceptabile din punct de vedere farmaceutic,
  3. 3. Derivați conform revendicării!
    1, caracterizat prin aceea că sunt (2S,
    3S) - N - (5 - izopropil - 2 - metoxifenil) 30 metil - 2 difenilmetil -1 - azabicilo [2,2,2] octan - 3 amină metan sulfonat.
  4. 4. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea bolilor inflamatorii, anxietate, colita, depresie sau 35 dereglări distimice, psihoza, durere, alergii, boala cronică care obstrucționează căile respiratorii, dereglări de hipersenzitivitate, hipertensiune, boli vasospastice, boli de fibrozare și colagen, distrofia 40 refluxului simpatic, dereglări de adicție, dereglări somatice legate de stres, neuropatie periferală, nevralgie, dereglări neuropatalogice, dereglări legate de creșterea imunității sau supresiune și 45 boli reumatice la mamifere, caracterizată prin aceea că aceasta conține de la aproximativ 0,1 mg la aproximativ 5OO mg derivat cu formula generală I drept compus activ asociat cu un purtă- 50 tor acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  5. 5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează în tratarea sau prevenirea bolilor inflama- 55 torii, anxietate, colită, depresie sau dereglări distimice, psihoză, durere, alergii, boala cronică care obstrucționează căile respiratorii, dereglări de hipersenzitivități, hipertensiune, boli vasospastice, fibroze și colagen, distrofia reflexului simpatic, dereglări de adicție, dereglări somatice legate de stres, neuropatie periferală, nevralgie, dereglări neuropatalogice, dereglări legate de creșterea imunității sau supresiune și boli reumatice la mamifer prin administrarea la un mamifer care are nevoie de astfel de tratament sau prevenire, o cantitate de compus având formula generală I, eficient în prevenirea sau tratarea unei astfel de condiții.
  6. 6. Compoziție farmaceutică pentru antagonizarea efectelor substanței P la un mamifer, caracterizată prin aceea că aceasta conține de la aproximativ 0,1 mg la aproximativ 500 mg derivat cu formula generală I și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  7. 7. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se utilizează la antagonizarea efectelor substanței P la un mamifer, prin administrarea unei cantități eficiente de derivat cu formula I în antagonizarea substanței P.
  8. 8. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei condiții la un mamifer, al cărui tratament sau prevenire se efectuează sau facilitează, printr-o descreștere a neurotranmisiei mijlocite de substanța P, caracterizată prin aceea că, conține de la aproximativ □,1 mg la aproximativ 500 mg derivat cu formula I și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic,
  9. 9. Derivați conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că se utilizează pentru tratarea sau prevenirea unei boli la un mamifer, a cărui tratare sau prevenire este efectuată sau facilitată printr-o descreștere a neurotransmisiei mijlocită de substanțe P, prin administrare unui mamifer care are nevoie de un asemenea tratament sau prevenire, a unei cantități de derivat cu formula I, sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său.
    RO 110499 Bl
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to In: BOPI 2/1998
  10. 10. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei boli la un mamifer, a cărui tratare sau prevenire este efectuată sau facilitată printr-o descreștere a neurotransmisiei mijlocite 5 de substanța P, caracterizată prin aceea că, conține de la aproximativ de la 0,1 mg la aproximativ 500 mg derivat cu formula generală I sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere 10 farmaceutic, eficient în tratarea sau prevenirea unei astfel de boli, și un purtător acceptabil din punct de vedere farma ceutic.
  11. 11. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în boli la un mamifer, a cărui tratament sau prevenire este efectuată sau facilitată de o descreștere a neurotransmisiei mijlocite de substanța P, prin administrarea unui mamifer care are nevoie de un asemenea tratament sau prevenire a unei cantități de derivat cu formula generală I eficient în tratarea sau prevenirea unei astfel de condiții.
RO93-01581A 1991-05-31 1992-04-28 Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi RO110499B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70840491A 1991-05-31 1991-05-31
PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) 1991-05-31 1992-04-28 bibNUCLIDINE DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO110499B1 true RO110499B1 (ro) 1996-01-30

Family

ID=24845673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-01581A RO110499B1 (ro) 1991-05-31 1992-04-28 Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi

Country Status (41)

Country Link
US (3) US5807867A (ro)
EP (1) EP0587723B1 (ro)
JP (2) JPH0733386B2 (ro)
KR (1) KR100214905B1 (ro)
CN (1) CN1048492C (ro)
AP (1) AP299A (ro)
AT (1) ATE135006T1 (ro)
AU (1) AU657552B2 (ro)
BG (1) BG61694B1 (ro)
BR (1) BR9206073A (ro)
CA (1) CA2102179C (ro)
CZ (1) CZ281403B6 (ro)
DE (4) DE9290063U1 (ro)
DK (1) DK0587723T3 (ro)
EG (1) EG19944A (ro)
ES (1) ES2084361T3 (ro)
FI (1) FI114475B (ro)
GR (1) GR3019687T3 (ro)
GT (1) GT199200028A (ro)
HU (1) HU217548B (ro)
IE (1) IE72473B1 (ro)
IL (1) IL102008A (ro)
IS (1) IS1611B (ro)
LU (1) LU91293I2 (ro)
MA (1) MA22539A1 (ro)
MX (1) MX9202554A (ro)
NL (1) NL300250I2 (ro)
NO (2) NO302701B1 (ro)
NZ (2) NZ270673A (ro)
OA (1) OA09867A (ro)
PL (1) PL171379B1 (ro)
PT (1) PT100546B (ro)
RO (1) RO110499B1 (ro)
RU (1) RU2103269C1 (ro)
SK (1) SK390692A3 (ro)
TW (1) TW204349B (ro)
UA (1) UA27776C2 (ro)
UY (1) UY23422A1 (ro)
WO (1) WO1992021677A1 (ro)
YU (1) YU48995B (ro)
ZA (1) ZA923942B (ro)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE9290063U1 (de) * 1991-05-31 1994-02-24 Pfizer Inc., New York, N.Y. Chinuclidin-Derivate
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
ATE208376T1 (de) * 1992-08-19 2001-11-15 Pfizer Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
ATE147385T1 (de) * 1992-11-12 1997-01-15 Pfizer Chinuclidin derivat als substanz p antagonist
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
PE8798A1 (es) * 1995-07-17 1998-03-02 Pfizer Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil]
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
IL123740A0 (en) * 1997-03-28 1998-10-30 Pfizer NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
ID25818A (id) * 1998-03-19 2000-11-09 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik, produksinya dan penggunaannya
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
DK1246806T3 (da) 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
JP2005504029A (ja) * 2001-07-20 2005-02-10 ファイザー・プロダクツ・インク 犬の好ましくない行動を改善するためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
GB0220581D0 (en) * 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
WO2004064717A2 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
US20050136487A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-23 Meyer Donald W. Transmissible spongiform encephalopathy detection in cervids, sheep and goats
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
CA2554346C (en) * 2004-01-30 2009-11-17 Pfizer Products Inc. Parenteral formulations comprising a beta-cyclodextrin and a preservative
CN1913893A (zh) 2004-01-30 2007-02-14 辉瑞产品有限公司 改善麻醉恢复的nk－1受体拮抗剂
BRPI0507334A (pt) 2004-02-02 2007-07-03 Pfizer Prod Inc processo para a preparação de -1(2s,3s)-2-benzidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibenzila)q uinuclidin-3-amina
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
NZ565111A (en) 2005-07-15 2011-10-28 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
CA2674436C (en) 2007-01-10 2012-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
AU2008208920A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or R(-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an NK1
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
HRP20191232T1 (hr) 2010-08-17 2019-11-01 Sirna Therapeutics Inc Inhibicija, posredovana rna interferencijom, ekspresije gena virusa hepatitisa b (hbv) korištenjem kratkih interferirajućih nukleinskih kiselina (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245455A1 (en) 2011-04-21 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor inhibitors
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
HK1215170A1 (zh) 2012-11-14 2016-08-19 The Johns Hopkins University 治療精神分裂症的方法和組合物
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
CN106977512B (zh) * 2017-05-04 2019-01-01 海门慧聚药业有限公司 制备马罗匹坦游离碱的方法
KR20200026920A (ko) 2017-06-30 2020-03-11 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
KR102102109B1 (ko) * 2018-07-10 2020-04-20 성균관대학교산학협력단 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN112805006B (zh) 2018-08-07 2024-09-24 默沙东有限责任公司 Prmt5抑制剂
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
AT527172A1 (de) 2023-04-25 2024-11-15 Vetviva Richter Gmbh Maropitantformulierung

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
AU648317B2 (en) * 1990-06-01 1994-04-21 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4026743A1 (de) * 1990-08-24 1992-02-27 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
DE9290063U1 (de) * 1991-05-31 1994-02-24 Pfizer Inc., New York, N.Y. Chinuclidin-Derivate
ATE195867T1 (de) * 1991-09-20 2000-09-15 Glaxo Group Ltd Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
PT785198E (pt) * 1996-01-19 2000-11-30 Lonza Ag Processo para a producao de 3-quinuclidinol opticamente activo.
US5990125A (en) * 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
KR100214905B1 (ko) 1999-08-02
CN1048492C (zh) 2000-01-19
SK278788B6 (sk) 1998-02-04
BG61694B1 (bg) 1998-03-31
IS1611B (is) 1996-10-18
IS3871A (is) 1992-12-02
IE72473B1 (en) 1997-04-23
FI935297L (fi) 1993-11-29
GT199200028A (es) 1993-11-20
DK0587723T3 (da) 1996-04-01
NZ270673A (en) 1997-07-27
CZ281403B6 (cs) 1996-09-11
ES2084361T3 (es) 1996-05-01
UY23422A1 (es) 1992-11-12
NO934312L (no) 1993-11-29
IL102008A0 (en) 1992-12-30
ATE135006T1 (de) 1996-03-15
EG19944A (en) 1997-02-27
WO1992021677A1 (en) 1992-12-10
IL102008A (en) 1995-12-08
AP299A (en) 1994-01-14
JPH07285965A (ja) 1995-10-31
IE921729A1 (en) 1992-12-02
US6222038B1 (en) 2001-04-24
DE122006000066I1 (de) 2007-03-22
YU56492A (sh) 1995-03-27
RU2103269C1 (ru) 1998-01-27
NO2007003I2 (no) 2011-04-18
SK390692A3 (en) 1998-02-04
MA22539A1 (fr) 1992-12-31
HU217548B (hu) 2000-02-28
GR3019687T3 (en) 1996-07-31
NL300250I1 (nl) 2007-02-01
PL171379B1 (en) 1997-04-30
YU48995B (sh) 2003-04-30
HUT70151A (en) 1995-09-28
JPH0733386B2 (ja) 1995-04-12
PT100546A (pt) 1993-08-31
TW204349B (ro) 1993-04-21
BG98248A (bg) 1994-07-29
AP9200384A0 (en) 1992-07-31
JPH06504292A (ja) 1994-05-19
MX9202554A (es) 1992-11-01
LU91293I2 (fr) 2007-02-06
OA09867A (en) 1994-08-15
EP0587723B1 (en) 1996-03-06
CZ390692A3 (en) 1994-02-16
PT100546B (pt) 1999-12-31
ZA923942B (en) 1993-11-29
US5807867A (en) 1998-09-15
EP0587723A1 (en) 1994-03-23
DE9290063U1 (de) 1994-02-24
DE122006000066I2 (de) 2007-12-06
FI935297A0 (fi) 1993-11-29
NL300250I2 (nl) 2007-03-01
BR9206073A (pt) 1994-12-06
NO934312D0 (no) 1993-11-29
NZ242956A (en) 1995-06-27
US5939433A (en) 1999-08-17
NO2007003I1 (no) 2007-03-26
CA2102179C (en) 1998-10-27
FI114475B (fi) 2004-10-29
HU9303393D0 (en) 1994-03-28
DE69208877T2 (de) 1996-07-25
CA2102179A1 (en) 1992-12-01
AU1990192A (en) 1993-01-08
DE69208877D1 (de) 1996-04-11
CN1067428A (zh) 1992-12-30
NO302701B1 (no) 1998-04-14
UA27776C2 (uk) 2000-10-16
AU657552B2 (en) 1995-03-16
JP2645225B2 (ja) 1997-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO110499B1 (ro) Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi
US5886009A (en) Quinuclidine derivative as a substance P antagonist
EP0594636B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
EP0641328B1 (en) Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
JPH06506473A (ja) 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
IL100584A (en) 1-alkyl-2-benzhydryl-3-arylmethylamino quinuclidinium salts and pharmaceutical compositions containing them
EP1737864A1 (de) Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
HK1000246B (en) Quinuclidine derivative as substance p antagonist
HK1000246A1 (en) Quinuclidine derivative as substance p antagonist