RO110499B1 - Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi - Google Patents
Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi Download PDFInfo
- Publication number
- RO110499B1 RO110499B1 RO93-01581A RO9301581A RO110499B1 RO 110499 B1 RO110499 B1 RO 110499B1 RO 9301581 A RO9301581 A RO 9301581A RO 110499 B1 RO110499 B1 RO 110499B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- disorders
- mammal
- methyl
- substance
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 67
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 42
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 22
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 22
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 22
- -1 5-ethyl-2-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 15
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 8
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 7
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 7
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 2
- UQMBAZSMZOUVTF-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical class NC1C(CC2)CCN2C1(C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQMBAZSMZOUVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfite Chemical compound COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound NC1C(CC2)CCN2C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C=O FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HQPBPHWHPVDJQU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;octan-3-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCCCC(N)CC HQPBPHWHPVDJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de chinuclidină precum și la compozițiile farmaceutice, care conțin astfel de compuși.
Derivații de chinuclidină se folosesc în tratamentul dereglărilor inflamatorii și ale sistemului central nervos precum și ale altor câteva dereglări. Compușii activi din punct de vedere farmaceutic sunt receptori antagoniști ai substanței P.
Invenția se referă, de asemenea, la noi intermediari folosiți în sinteza acestor antagoniști de substanță P.
Substanța P este o undecapeptidă naturală, care aparține familiei tachichininelor a peptidelor, cel din urmă este numit din cauza acțiunii stimulatoare promte, a țesutului musculos neted. Mai specific, substanța P este o neuropeptidă activă din punct de vedere farmaceutic, care este produsă de mamifere (fiind inițial izolată de intestin) și posedă o secvență caracteristică de amino acid. (US 4.680.283), Marea implicare a substanței P și a altor tachichinine în patofiziologia numeroaselor boli a fost pe larg demonstrată în domeniu. De exemplu, s-a demonstrat, de curând, că substanța P este implicată în transmiterea durerii sau a migrenei (B.E.B. Sandberg et. Al., Journal of Medicinal chemistry, 25, 1DO9/1982), ca și în dereglările sistemului nervos, cum ar fi anxietate sau schizofrenie, în boli respiratorii și inflamatorii, cum ar fi astma și artrita reumatoidă, respectiv, în boli reumatice, cum ar fi fibrozită, și în dereglări gastrointestinale și boli ale tractului Gl, cum ar fi colita ulcerată și boala lui Crohn, etc. (D.Regoliîn Trends in Cluster Headache, editat de F.Sicuteri et.al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp.85-95 (1987).
în trecutul apropiat, s-au făcut câteva încercări pentru a se obține antagoniști ai substanței P sau ai altor peptide tachichinine, pentru a trata mai eficient diferitele dereglări și boli menționate mai sus. Cei câțiva astfel de antagoniști descriși până acum sunt, în general, peptide naturale și sunt, în consecință, prea labili din punct de vedere metabolic, pentru a servi ca agenți terapeutici practici, în tratamentul bolii. Antagoniștii nepeptidici din prezenta invenție, pe de altă parte, nu posedă acest neajuns, fiind mai stabili din punct de vedere metabolic decât agenții la care s-a făcut referire mai sus.
Derivați de chinuclidină sunt prezentați, în mod generic, în cererea de brevet PCT/SUA 89/05338, înregistrată la 20 noiembrie 1989 și cererea de brevet SUA Seria nr.557.442, înregistrată în 23 iulie 1990, amândouă referindu-se la prezenta cerere. Alți derivați de chinuclidină, care acționează ca receptori antagoniști de substanță P, sunt prezentați în cererea de brevet PCT/SUA 92/05369, având titlul “Derivați de chinuclidină” și înregistrată în 14 mai 1991.
în WO 90/05729/31.05.1990 se descrie o serie de derivați de chinuclidină utilizați ca agenți terapeutici. Acești compuși sunt cis - 3 - [( ciclic) metilamino] - 2 - [ (a - substituit) arilmetil] chinuclidină, 3 - [(ciclic) metilamino] - 2 [(a - substituit) - arilmetil] chinuclidină și cis - 3 - [(ciclic) - metilen - amino )-2-( (a - substituit) arilmetil] chinuclidină, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
Compușii au mai fost utilizați ca substanțe P antagoniste.
Derivați de piperidină și compuși heterociclici, care conțin azot, utilizați ca antagoniști ai substanței P, sunt prezentați în cererea de brevet S.U.A. Seria nr.619.361, înregistrată în 23 noiembrie 1990, și în cererea de brevet S.U.A. seria nr.590.423, înregistrat în 28 septembrie 1990.
Deci prezenta invenție se referă la compuși de formula generală I :
în care R3 este un radical metoxi și Ra este, în mod independent, ales din grupa care constă din izopropil, terț-butii,
RO 110499 Bl metil, etil, și sec-butil; și sărurile, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale acestor compuși.
Compușii specifici, conform cu această invenție, îi includ pe următorii . 5 (2S, 3S] - N - (5 - izopropil - 2 metoxifenil) metil - 2 - difenil - metil - 1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 amină;
(2S, 3S) - N - (5 - terțbutil - 2 metoxifenil) metil - 2 - difenil - metil - 1 - 10 azabiciclo [2.2.2.] octan - 3 - amină;
(2S, 3S] - N - [5 - metil - 2 metoxifenil] metil - 2 - difenil - metil - 1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 - amină;
(2S, 3S] - N - [5 - etil - 2 - 15 metoxifenil) metil - 2 - difenil - metil - 1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 - amină;
(2S, 3S] - N - [5 - izuopropil - 2 metoxifenil] metil - 2 - difenil - metil - 1 azabibiclo [2.2.2] octan - 3 - amină; 20 (2S, 3S) - N - [5 - sec - butii - 2 metoxifenil] metil - 2 - difenil - metil -1 azabiciclo [2.2.2] octan - 3 - amină; și sărurile aceptate din punct de vedere farmaceutic ale acestor compuși. 25
Prezenta invenție se referă, de asemnea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei boli selectată din grupa care constă din boli inflamatorii [de exemplu, artrită, pso- 30 riasis, astm și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii, cum ar fi exzemă sau rinită, boală cronică care obstrucționează căile res- 35 piratorii, dereglări ale hipersensibilității, cum ar fi iedera otrăvitoare, hipertensiune, boli vasospastice, cum ar fi angină, migrenă și boala lui Reynaud, boli de degenerescență fibroasă și de cola- 40 gen, cum ar fi fi sclerodermia și fasciolioza cosinofilică, distrofia reflexului simpatic cum ar fi sindromul umăr/ mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice datorate stresului, neuro- 45 patie periferică, nevralgii, dereglări neuropatologice cum ar fi boala lui Alzheimer, demență datorata SIDA-ei, neuropatie diabetică și multiple scleroze, dereglări datorate creșterii imunității sau 50 supresării, cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice, cum ar fi fibroza la un mamifer, incluzând o ființă umană, care cuprinde o cantitate de compus de formula I, sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de boli, și un purtător aceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei boli selectată din grupa care constă din boli inflamatoare (de exemplu artrita, psoriasis, astm și boala care inflamează intestinul], anixietate, depresii sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii ,cum ar fi eczema și rinita, boala care obstrucționează căile respiratorii, dereglări ale hipersensibilității, hipertensiune, boli vasospastice cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boli de degenerescență fibroasă și de colagen cum ar fi sclerodermia și fasciolioza cosinofilică, distrofia reflexului simpatic, cum ar fi sindromul umăr/mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice, datorate stresului, neuropatia periferică, nevralgie, dereglări neuropatologice, cum ar fi boala lui Alzheimer, demență datorată SIDA-ei, neuropatie diabetică și scleroză multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii, cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice cum ar fi fibrozita la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde administrarea respectivului mamifer unei cantiăți de compus de formula I, sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de condiții (boli).
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru antagonizarea efectelor substanței P, la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde o cantitate antagonizatoare a unui compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, și un purtător aceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru antagonizarea efectelor substanței P, la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care
RO 110499 Bl include administrarea respectivului mamifer a unei cantități antagonizatoare de substanță P de compus de formula I sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei condiții selectată din grupa care constă din boli inflamatorii (de exemplu : artrita, psoriasis, astmul și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii cum ar fi eczeme și rinita, boala care obstrucționează căile respiratorii, dereglări ale hipersensibilității, hipertensiunii, boli vasospastice, cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boala de degenererescență fibroasă și de colagen, cum ar fi sclerodermia și fasciolioza cosinofilică, distrofia reflexului simpatic, cum ar fi sindromul umăr/mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice, datorate stresului, neuropatie periferică, nevralgie, dereglări neuropatologice, cum ar fi boala lui Alzheimer, demența datorată SIDA-ei, neuropatia diabetică și scleroza multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice, cum ar fi fibrozita la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde o cantitate de compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său, și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei condiții selectată din grupa care constă din boli inflamatorii (de exemplu: artrită, psoriasis, astm și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distemice, colită, psihoză, durere, alergii cum ar fi eczema și rinita, boala care obstrucționează căile respiratorii, dereglări ale hipersenzibității, hipertensiune, boli vasospastice, cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boala de degenerescență fibroasă și de colagen, cum ar fi sclerodermia și fasciolioza eosinofilică, distrofia refluxului simpatic cum ar fi sindromul umăr/ mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice datorate stresului, neuropatia periferală, nevralgie, dereglări neuropatologice, cum ar fi boala lui Alzheimer, demența datorată SIDA-ei, neuropatia diabetică și scleroza multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii, cum ar fi lupus eritemasos sistemic, și boli reumatice, cum ar fi fibrozita la un mamifer, inclusiv o ființă umană, care cuprinde administrarea numitului mamifer unei cantătăți de compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări, la un mamifer, inclusiv o ființă umană, tratamentul sau prevenirea căruia este efectuată sau facilitată prin descreșterea neurotransmisiei mijlocite de substanța P, cuprinzând o cantitate de produs având formula generală I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său, și un purtător acceptabil din punct de vedere farmacetuci.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări la un mamifer, inclusiv o ființă umană, a cărui tratament sau prevenire este efectuată sau facilitată, prin descreșterea neurotransmisiei mijlocite de substanța P, care cuprinde administrarea, respectivului mamifer, a unui compus având formula generală I, sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său.
Prezenta invenție se mai referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări la un mamifer, inclusiv o ființă umană, al cărui tratament sau prevenire este efectuată și facilitată prin descreșterea neurotransmisiei mijlocite
RO 110499 Bl având aceeași stereochimie absolută, precum compusul dorit de formula I, la îndepărtarea hidrolitică a grupei metoxibenzil, pentru a produce compusul corespunzător cu formula generală III de substanța P, care cuprinde o cantitate de produs de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de dereglări, și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție conține, de asemenea, o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei dereglări la un mamifer, inclusiv o ființă umană, a cărui tratament sau prevenire este efectuată sau facilitată, prin descreșterea neurotrasmisiei mijlocite de substanța P, care cuprinde administrarea, respectivului mamifer, a unei cantități de compus de formula I, sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în tratarea sau prevenirea unei astfel de dereglări.
Compușii conform acestei invenții au centrii chirali și în consecință ei există în diferite forme enantiomerice. Această invenție se referă la toți izomerii optici și toți stereoizomerii compușilor de formula I, precum și amestecurile acestora.
Compușii conform invenției includ compuși identici celor descriși mai sus cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen, azot sau carbon, înlocuiți cu izotopii acestora (de exemplu izotopi de tritiu sau carbon - 14). Astfel de compuși sunt folosiți ca mijloace de cercetare și diagnostic în studii farmaceutice ale metabolismului și în teste de legare. Aplicările specifice în cercetare includ teste de legare prin radiolegare, studii autoradiografice, și studii de legare in vivo, în timp ce aplicările specifice în domeniul diagnosticului includ studii ale receptorului substanței P în creierul uman în legare in vivo, în țesuturile relevante pentru inflamare, de exemplu, celule de tip imun sau celule direct implicate în dereglările inflamatorii ale intestinului și alte asemenea.
Compușii din această invenție pot fi preparați prin supunerea unui compus
având aceeași stereochimie și apoi reacția compusului cu formula generală III astfel format, cu o aldehidă cu formula generală IV
în prezența unui agent reducător.
îndepărtarea hidrolitică a grupei metoxibenzil are, în general, loc, folosind un agent mineral puternic, cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric sau acid iodhidric, la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ temperatura de reflux a acidului, De preferință, reacția este condusă în acid bromhidric la temperatura de reflux. Reacția are în general loc pe o perioadă de aproximativ 2 h.
în mod alternativ, îndepărtarea hidrolitică a grupei metoxibenzil în procedeul de mai sus, poate fi înlocuită cu îndepărtarea hidrogenolitică a unei astfel de grupe. îndepărtarea hidrogenolitică are în general loc folosind hidrogen în prezenta unui metal care conține un catalizator cum ar fi platina sau paladiu. Această reacție este condusă în general într-un solvent inert de reacție cum ar fi acid acetic sau un alcool inferior, la o temperatură de la aproximativ O°C până la aproximativ 5O°C. Grupa metoxibenzil poate fi, de asemenea, îndepărtată în mod alternativ, prin tratarea compusului cu formula II ,cu un metal care dizolvă cum ar fi litiu sau sodiu în amoniac la o temperatură de la aproximativ - 3O°C până la aproximativ 78°C, sau cu o sare formată în prezență de paladiu sau cu ciclohexan în prezență de paladiu.
RO 110499 Bl sistemele de solvenți potriviți includ tetraclorură de titan/diclormetan, izopropoxid de titan/diclormetan și site moleculare/RHF. Se preferă tetraclorură de titan/diclormetan.
Compușii de formula III pot fi, de asemenea, transformați în compuși de formula I având aceeași stereochimie în reacție cu compusul potrivit de formula
De preferință, grupa metoxibenzil este îndepărtată prin tratarea compusului de formula II, cu hidrogen, în prezență de hidroxid de paladiu pe carbon în metanol care conține acid clorhidric, la o temperatură de aproximativ 25°C.
Compusul care rezultă, având formula III, poate fi transformat în compusul dorit, având formula I .prin reacția cu aldehida corespunzătoare având formula III, în prezenta unui agent de reducere. Reacția are de regulăă loc, folosind un agent reducător cum ar fi cianoborhidrură de sodiu, triacetoxiborhidrură de sodiu, borhidrură de sodiu, hidrogen și un metal catalizator, zinc și acid clorhidric, dimetilsulfit de boran sau acid formic la o temperatură de aproximativ 6O°C până la aproximativ 5°C. Solvenții inerți de reacție, potriviți pentru această reacție, includ alcooli inferiori (de exemplu: metanol, etanol și izopropanol], acid acetic, clorură de metilen și tetrahidrofuran (THF). De preferință, solventul este clorură de metilen, temperatura este de aproximativ 25°C, și agentul reducător este triacetoxiborhidrură de sodiu.
în mod alternativ, reacția unui compus de formula III, cu un compus de formula IV, poate avea loc în prezența unui agent de uscare sau folosind un aparat construit pentru a îndepărta în mod azeotropic apa generată, pentru a produce o imină de formula generală V
care este apoi supusă reacției cu un agent reduccător ca cel descris mai sus, de preferință, cu triacetoxiborhidrură, la aproximativ temperatura camerei. Prepararea iminei are în general loc într-un solvent inert de reacție cum ar fi benzen, xilen sau toluen, de preferința toluen, la o temperatură de aproximativ 11O°C, de preferință la aproximativ temperatura de reflux al solventului. Agenții de uscare/
unde L este un grup care pleacă (de exemplu, clor, brom, iod sau mesilat). Reacția are în general loc într-un solvent inert de reacție cum ar fi diclormetan sau THF, de preferință diclormetan, la o temperatură de la aproximativ 0°C până la aproximativ 6D°C, de preferință de aproximație 25°C.
Compușii cu formula III pot fi de asemenea transformați în compuși cu formula I având aceeași stereochimie prin reacția lor cu compusul corespunzător cu formula generală VII
R1 în care L este diferit ca mai sus sau este imidazol, și apoi se reduce amina care rezultă. Această reacție are în general loc într-un solvent inert cum ar fi THF sau diclormetan la o temperatură de la aproximativ - 2D°C până la aproximativ 60°C, de preferință în diclormetan la aproximativ O°C. Reducerea amidei care rezultă, are loc prin tratamentul cu un agent de reducere cum ar fi compus de boran dimetilsulfit, hidrură de litiu aluminiu sau hidrură de diizobutilaluminiu, într-un solvent inert cum ar fi etil ester sau THF. Temperatura de reacție poate oscila de la aproximativ 0°C până la aproximativ temperatura de reflux a solventului. De preferință, reducerea are loc folosind complex de boran dimetilsulfit la 60°C.
Noii compuși având formula gene
RO 110499 Bl rală I și sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt utilizați ca antagonizatori ai substanței P, adică posedă abilitatea de a antagoniza efectele substanței P și a receptorului său la manifere, și în consecință sunt capabile să funcționeze ca agenți terapeutici în tratarea mai sus menționatelor dereglări și boli la un mamifer.
Compușii cu formula generală I de natură bazică sunt capabili să formeze o mare varietate de săruri cu diferiți acizi anorganici și organici. Deși astfel de sărurri trebuie să fie acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru administrarea la animale, este adesea de dorit în practică de a se izola inițial un compus cu formula generală I din amestecul de reacție ca sare neacceptabilă din punct de vedere farmaceutic și apoi de a se transforma aceasta într-un compus sub formă de bază liberă prin tratarea cu un reactant alcalin, și în final să transforme această bază liberă într-o sare acidă de adiție acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Sărurile acide de adiție din compușii de bază din această invenție sunt gata preparați prin tratarea compusului de bază cu o cantitate echivalentă de acid mineral sau organic ales într-un mediu de solvent apos sau într-un solvent organic potrivit, cum ar fi metanol sau etanol. După evaporarea solventului, se obține sarea solidă dorită.
Acești compuși cu formula generală I care sunt de asemenea de natură acidă sunt capabili să formeze săruri bază cu diferiți cationi acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Exemple de asemenea săruri includ săruri de metal alcalin sau metal alcalino-pământos, și în particular, sărurile de sodiu și potasiu. Aceste săruri se prepară toate prin tehnici convenționale. Bazele chimice care se folosesc ca reactanți pentru a prepara sărurile - bază acceptabile din punct de vedere farmaceutic conform acestei invenții, sunt acelea care formează săruri de bază netoxice cu compuși acizi având fromulele I, II, și III. Astfel de săruri de bază netoxice le includ pe cele derivate din cationi acceptabili din punct de vedere farmaceutic cum ar fi sodiu, potasiu, calciu și magneziu, etc. Aceste săruri pot fi preparate, cu ușurință, prin tratarea compușilor acizi corespunzători cu o soluție apoasă care conține cationii doriți acceptabili din punct de vedere farmaceutic, și apoi prin evaporarea soluției care rezultă până la uscare, de preferință sub presiune redusă. în mod alternativ, ei pot fi, de asemenea, preparați prin amestecarea soluțiilor alcanolice joase a compușilor acizi și alcoxidul de metal alcalin împreună, și apoi prin evaporarea soluției care rezultă, până la uscare în același mod ca mai sus. în fiecare caz, se folosesc de preferință cantități stoichiometrice de reactant pentru a asigura o reacție completă și produsul maxim cu randamentul, produsului final dorit.
Compușii cu formula generală I și sărurile lor aceptabile din punct de vedere farmaceutic se prezintă ca receptor al substanței P și aceștia sunt de valoare în tratarea și prevenirea unei mari varietăți de condiții chimice, al căror tratament sau prevenire sunt afectate sau facilitate printr-o descreștere a neurotransmisisei mijlocite de substanța
P. Astfel de condiții includ boli inflamatorii (de exemplu: artrita, psoriasis, astmul și boala care inflamează intestinul), anxietate, depresie sau dereglări distimice, colită, psihoză, durere, alergii, cum ar fi eczema și rinita, boala care obstrucționează căile respiraatorii, dereglări ale hipersenzitivității, hipertensiune, boli vasospastice, cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud, boala de degenerescență fibroasă și de colagen cum ar fi sclerodermia și fascidioza eosinofilică, distrofia refluxului simpatic cum ar fi sindromul umăr/mână, vicii cum ar fi alcoolismul, dereglări somatice datorate stresului, neuropatia periferală, nevraligie, dereglări neuropatologice cum ar fi boala lui Alzheimer, demența datorată SIDA-ei, neuropatie diabetică și scleroză multiplă, dereglări datorate creșterii imunității sau supresiunii cum ar fi lupus eritematos sistemic, și boli reumatice cum ar fi fibrozita. în consecință, acești compuși sunt adaptați pentru folosirea terapeutică, ca antagoniști ai subtanței P
RO 110499 Bl pentru controlul și/sau tratarea oricăreia dintre mai sus numitele condiții chimice la mamifere, inclusiv ființe umane.
Compușii de formula I și sărurile acestora aceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi administrate fie pe cale orală, fie pe cale parentală, fie pe cale topică. în general, acești compuși sunt cel mai de dorit administrați în doze variind de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 500 mg pe zi, astfel variațiile vor necesita dependența de greutate și condiția subiectului tratat și calea de administrare aleasă. Variațiile pot necesita dependența de specie de animal tratat și răspunsul său individual la acest medicament, ca și de tipul de compoziție farmaceutică aleasă și de perioada de timp și intervalul la care această administrare are loc. în unele cazuri, nivelurile dozajului sub limita cea mai joasă a gradului arătat mai sus, pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce, în alte cazuri, doze încă și mai mari pot fi folosite fără a provoca nici un efect secundar dăunător, căci astfel de doze mai mari sunt mai întâi împărțite în câteva doze mici pentru administrarea de-a lungul zilei.
Compușii conform acestei invenții pot fi administrați singuri sau în combinație cu purtătorii sau diluanții acceptabili din punct de vedere farmaceutic, prin oricare dintre cele trei metode indicate mai sus, și o astfel de administrare poate avea loc în doze simple sau multiple. în particular, noii agenți terapeutici din această invenție pot fi administrați în diferite forme de dozaj, adică, pot fi combinați cu diferiți purtători inerți acceptabili din punct de vedere farmaceutic sub formă de tablete, capsule, pilullle, prafuri, pulberi, creme, supozitoare, jeleuri, geluri, paste, loțiuni, suspensii apoase, soluții injectabile, elixiruri, siropuri și altele asemenea. Astfel de purtători includ diluanți solizi sau umpluturi, mediu apos steril și diferiți solvenți organici netoxici, etc. Mai mult, compozițiile farmaceutice orale pot fi îndulcite în mod corespunzător și/sau aromatizate. în general, compușii eficienți din punct de vedere terapeutic din această invenție sunt prezenți în forme de dozaj la grade de concentrație între
5,0% până la aproximativ 70% în greutate.
Pentru administrarea orală, tabletele care conțin diferiți excipienți cum ar fi celuloza microcristalină, citratde sodiu, carbonat de calciu, fosfat dicalcic și glicină pot fi folosiți împreună cu diferiți dezintegrând, cum ar fi amidon (și de preferință amidon de porumb, cartof sau tapioca], acid alginic și diferite complexuri de silicați, împreună cu lianți de granulare cum ar fi polivinil pirolidon, sucroză, gelatină și acacia. în plus, agenți lubrificanți cum ar fi stearat de magneziu, laurii sulfat de sodiu și talc, sunt adesea foarte folositori pentru fabricarea de tablete. Compozițiile solide de un tip similar pot fi, de asemenea, folosite ca umplutură în capsulele de gelatină, materialele preferate din această legătură includ de asemenea lactoză sau zahăr de lapte ca și polietilen glicol cu greutate moleculară mare. Când suspensiile apoase și/sau elixirurile sunt dorite pentru administrare orală, ingredientul activ poate fi combinat cu diferiți agenți de îndulcire sau aromatizare, coloranți, și, dacă se dorește, agenți emulgatori și/sau de suspensie, împreună cu diluanți ca, apa, etanol, propilenglicol, glicerină și diferite combinații ale acestora.
Pentru administrarea parentală, se pot folosi soluții de compus terapeutic din prezenta invenție în ulei de susan sau ulei de arahidă sau în propilenglicol lichid. Soluțiile apoase pot fi tamponate corespunzător (de preferință un pH mai mare decât 8), dacă este necesar și diluantul lichid este mai întâi preparat izotonic. Aceste soluții apoase sunt corespunzătoare, în scopul injectării intravenoase. Soluțiile uleioase sunt corespunzătoare pentru injectarea intraarticulară, intramusculară și subcutanată. Prepararea acestor soluții în condiții sterile se fac prin tehnici farmaceutice standard bine cunoscute celor care lucrează în domeniu.
în plus, este de asemenea posibil să se administreze compușii din prezenta invenție local în tratarea bolilor inflama
RO 110499 Bl tarii ale pielii și aceasta se poate face de preferință prin intermediul cremelor, jeleurilor, gelurilor, pastelor și altele asemenea, conform practicii farmaceutice standard.
Activitatea compușilor din prezenta invenție ca antagonizatori ai substanței P este determinată prin abilitatea lor de a împiedica legarea substanței P la receptorii săi în țesutul bovinelor, folosind liganți radioactivi pentru a viziualiza receptorii prin intermediul autoradiografiei. Activitatea antagonizatoare a substanței P a compușilor descriși, poate fi evaluată prin folosirea procedurii standard de încercare descrisă de M.A. Cascieri etal., după cum este raportat în The Journal of Biological chemistriy”, voi. 258, pag.5158 (1983). Această metodă implică în principal determinarea concentrației compusului individual necesar pentru a reduce cu 50% cantitatea de liganzi de substanță P și receptorii lor în țesuturile izolate de vacă, având valori caracteristice ICsq pentru fiecare compus testat.
în această metodă, țesutul de bovină este îndepărtat dintr-un răcitor la 7O°C și omogenizat în 50 de volume (W./V.) dintr-un tampon de 50 mM de Tris rece ca gheața (adică, trimetamin care este 2 - amino - 2 - hidroximetil -1, 3 - propandiol) clorhidrat având un pH de 7,7. Preparatul omogenizat este centrifugat la 30.000 x G pe o perioadă de 20 min. Peleta este resuspendată în 50 de volume tampon Tris, reomogenizată și apoi recentrifugată la 30.000 x G, timp de alte 20 de min.
Peleta este apoi resuspendată în 40 de volume de tampon Tris rece ca gheața (pH = 7,7) care conține 2 mM de clorură de calciu, 2 mM de clorură de magneziu, 40 g/ml de bacitracin, 4 pg/ml de leupeptin 2 pg de chimostatin și 200 g/ml de ser de albimină bovine. Această etapă completează producerea preparării țesutului.
Producerea de legare prin radioligand are apoi loc în următorul mod: prin inițierea reacției prin intermediul adiției a
100 pl de compus de testat cu o concentrație de 1pM, urmată de adău16 garea a 100 pl de ligand radioactiv cu o concentrație finală de 0,5 mM și în final prin adăugarea a 800 pl de preparare de țesut produs după cum este descris mai sus. Volumul final este astfel de 1,0 ml și amestecul de reacție este apoi omogenizat și incubat la temperatura camerei (aproximativ 20°C) pe o perioadă de 20 min. Tuburile sunt apoi filtrate folosind un culegătotor celular, filtrele din fibră de sticlă (Whatman GF/B) se spală de două ori cu 50 mM de tampon Tris (pH = 7,7) cu filtre care au fost udate pe o perioadă de două ore, înaintea procedurii de filtrare. Radioactivitatea este apoi determinată într-un contor Beta la 53% calculând eficiența, iar valorile IC500 sunt calculate folosind metode statistice standard.
Activitatea anti-psihotică a compușilor din prezenta invenție ca agenți neuroleptici pentru controlul a diferite dereglări psihice este determinată întâi printr-un studiu a abilității lor de a supresa substanța P indusă sau hipermotilitatea indusă a antagonistului substanței P în porcii de Guineea. Acest studiu are loc mai întâi prin dozarea porcilor de Guineea cu un compus de control sau cu un compus de test corespunzător din prezenta invenție, apoi injectarea cu substanța P sau cu un antagonist al substanței P prin administrarea intracerebrală prin canulă și apoi prin măsurarea răspunsului lor locomotor individual la numiții stimuli.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși, având stabilitate mărită din punct de vedere metabolic.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. [2S, 3SJ-N- [5- izopropil - 2 - metoxifenil ] metil -2 - difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină sare acidă metansulfonică.
A) (2S, 3S) - 2 - (2 - difenilmetil 1 - azabiciclo [2,2,2] - octan - 3 - amină.
(2S, 3S) - N - (2 - metoxifenil) metil
-1 - azabiciclo [2,2,2] - octan - 3 - amină (4, 12g, 10 mmol) se hidrogenează la temperatura camerei în metanol (MeOH) (40ml]/BN acid clorhidric (HCI) (10 ml) folosind 20% hidroxid de paladiu pe
RO 110499 Bl cărbune (O,2g) la 2,5 kg/cm2 de hidrogen timp de 60 de ore. Reacția se filtrează și filtratul se concentrează pentru a da produsul brut, care se cristalizează din etanol.
B) [2S, 3S) - N - (5 - izopropil - 2
- metoxifenil) metil - 2 - difenilmetil -1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
Unei soluții de 5 - izopropil - 2 metoxibenzaldehidă (748 mg, 4,2 mmoli) și (2S, 3S] - 2 - difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan - 3 - amină [4mmol] în clorură de metilen (CH2CI2) (40 ml) i se adaugă în porțiuni triacetoxiborhidrură (933 mg, 4,4 mmol]. Amestecul se agită până când amina dispare. Soluția este neutraliuzată cu grijă cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu răcită cu gheață (NaHC03). Stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu (MgSOJ, și se concentrează pentru a se obține un produs (1,82 g). Unei soluții a produsului în acetonă i se adaugă acid metansulfanat echivalent. Apoi sarea mezilat precipitata se colectează și se usucă în vid.
Compușii numiți din exemplele 21 5 se prepară printr-un procedeu similar celui din exemplul 1.
Exemplul 2 Se obține (2S, 3S) - N
- (5 - metil - 2 - metoxifenil) metil - 2 difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
P.t. : 24O°C
IR (KBr) cm 1 : 341Q, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710.
1H RMN (CDCL3) δ :7,5 - 7,2 (10H,m), 7,10 (1H, m), 8,40 (1H, br), 6.63 (1H, d, J = 8HZ], 6,39 (1H, br s), 4.55 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,80 3.30 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,25 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,30 - 2,16 (4H, m).
Exemplul 3. Se obține (2S, 3S) N - (5 - etil - 2 - metoxifenil) metil - 2 difenil - metil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan
- 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
P.t. :151°C.
IR (KBr) cm'1 : 3420, 2970,
1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.
1H RMN (CDCIg) δ : 10,9 (1H, br),
8,18 (kH, br), 7,85 - 7,15 (11H, m),
6,86 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8.8HZ),
5.57 (1H, br), 5.45 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 13.2HZ), 4,24 - 3,65 (5H, m),
3.48 (3H, s), 3,50 - 3,35 (3H, m), 2,92 (1H, m], 2,61 (6H, s), 2,8 - 2,2 (6H, m), 2,54 (2H„ m), 2,30 -1,80 (2H, m),
1.21 (3H, m).
Exemplul 4. Se obține (2S, 3S) N - (5 - izopropil - 2 - metoxifenil) metil - 2 difenilmetil -1 - azabiciclo [2,2,2] octan 3 - amină sare acidă metanosulfonică.
P.t. : 221 °C.
IR [KBr] cm'1 : 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.
Ή RMN (CDCI3) δ : 8,40 (1H, br], 7.5 - 7,2 (10H, m) 7,06 (1H, m], 6,67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6,56 (1H, br, s),
4.58 (1H, m), 4,24 (1H, m], 3,6 - 3,3 (5H, m], 3,53 (3H, s), 3,24 (1H, m),
3.22 (1H, m), 2,78 (1H, sep. J = 7Hz),
2.48 (4H, s), 2,42 (1H, m), 2,27 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,20 (6H, dd, J = 2,9 Hz, 7Hz],
Exemplul 5. Se obține (2S, 3S) N - (5 sec - butii - 2 - metoxifenil] metil - 2
- difenilmetil - 1 - azabiciclo [2,2,2] octan
- 3 - amină sare acidă metan - sulfonică.
P.t. : 224°C.
IR (Kbr) cm·1 : 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.
1H RMN [CDCIg] δ : 8,41 (1H, br), 7.5-7,2 (10H, m), 7,00 [1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6,52 (1H, br, s),
4,58 [1H, d, J = 11,7 Hz], 4,25 (1H, m), 3,70 - 3,35 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,21 (2H, m), 2,46 (3H, m), 2,43 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,04 (1H, m], 2,00 1,60 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,18 (2H, m), o82 (3H, m).
Claims (11)
- Revendicări1. Derivați de chinuclidină, caracterizat prin aceea că, au formula generală structurală ( I ).(i)RO 110499 Bl13 20VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1998 în care R1 este metoxi și R2 este selectat dintre izopropil, terț - butii, metil, etil și sec - butii sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a ficărui compus. 5
- 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa care constă din : (2S, 3S) - N - (5 - izopropil - 2 metoxifenil] metil - 2 difenilmetil - 1 - azabiciclo 10 [2,2,2] octan - 3 amină;(2S, 3S] - N - (5 - etil - 2 - metoxifenil) metil - 2 - difenilmetil - 1 - azobiciclo [2,2,2] octan - 3 amină;(2S, 3S] - N - (5 - izopropil - 2 - metoxife- 15 nil) metil - 2 difenilmetil - 1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină;(2S, 3S) - N - (5 - metil - 2 metoxifenil) metil - 2 difenilmetil -1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină; 20 [2S, 3S) - N - [5 - terț - butii - 2 metoxifenil) metil - 2 - difenilmetil -1 azabiciclo [2,2,2] octan - 3 amină; (2S, 3S]-N-(5sec-butil-2-metoxifenil] metil-2-difenilmetil1-azabiciclo [2,2,2] octan-3-amine și 25 sărurile acestor compuși acceptabile din punct de vedere farmaceutic,
- 3. Derivați conform revendicării!1, caracterizat prin aceea că sunt (2S,3S) - N - (5 - izopropil - 2 - metoxifenil) 30 metil - 2 difenilmetil -1 - azabicilo [2,2,2] octan - 3 amină metan sulfonat.
- 4. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea bolilor inflamatorii, anxietate, colita, depresie sau 35 dereglări distimice, psihoza, durere, alergii, boala cronică care obstrucționează căile respiratorii, dereglări de hipersenzitivitate, hipertensiune, boli vasospastice, boli de fibrozare și colagen, distrofia 40 refluxului simpatic, dereglări de adicție, dereglări somatice legate de stres, neuropatie periferală, nevralgie, dereglări neuropatalogice, dereglări legate de creșterea imunității sau supresiune și 45 boli reumatice la mamifere, caracterizată prin aceea că aceasta conține de la aproximativ 0,1 mg la aproximativ 5OO mg derivat cu formula generală I drept compus activ asociat cu un purtă- 50 tor acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
- 5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează în tratarea sau prevenirea bolilor inflama- 55 torii, anxietate, colită, depresie sau dereglări distimice, psihoză, durere, alergii, boala cronică care obstrucționează căile respiratorii, dereglări de hipersenzitivități, hipertensiune, boli vasospastice, fibroze și colagen, distrofia reflexului simpatic, dereglări de adicție, dereglări somatice legate de stres, neuropatie periferală, nevralgie, dereglări neuropatalogice, dereglări legate de creșterea imunității sau supresiune și boli reumatice la mamifer prin administrarea la un mamifer care are nevoie de astfel de tratament sau prevenire, o cantitate de compus având formula generală I, eficient în prevenirea sau tratarea unei astfel de condiții.
- 6. Compoziție farmaceutică pentru antagonizarea efectelor substanței P la un mamifer, caracterizată prin aceea că aceasta conține de la aproximativ 0,1 mg la aproximativ 500 mg derivat cu formula generală I și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
- 7. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se utilizează la antagonizarea efectelor substanței P la un mamifer, prin administrarea unei cantități eficiente de derivat cu formula I în antagonizarea substanței P.
- 8. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei condiții la un mamifer, al cărui tratament sau prevenire se efectuează sau facilitează, printr-o descreștere a neurotranmisiei mijlocite de substanța P, caracterizată prin aceea că, conține de la aproximativ □,1 mg la aproximativ 500 mg derivat cu formula I și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic,
- 9. Derivați conform revendicării1, caracterizați prin aceea că se utilizează pentru tratarea sau prevenirea unei boli la un mamifer, a cărui tratare sau prevenire este efectuată sau facilitată printr-o descreștere a neurotransmisiei mijlocită de substanțe P, prin administrare unui mamifer care are nevoie de un asemenea tratament sau prevenire, a unei cantități de derivat cu formula I, sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eficientă în antagonizarea efectului substanței P și a receptorului său.RO 110499 BlVERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to In: BOPI 2/1998
- 10. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei boli la un mamifer, a cărui tratare sau prevenire este efectuată sau facilitată printr-o descreștere a neurotransmisiei mijlocite 5 de substanța P, caracterizată prin aceea că, conține de la aproximativ de la 0,1 mg la aproximativ 500 mg derivat cu formula generală I sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere 10 farmaceutic, eficient în tratarea sau prevenirea unei astfel de boli, și un purtător acceptabil din punct de vedere farma ceutic.
- 11. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în boli la un mamifer, a cărui tratament sau prevenire este efectuată sau facilitată de o descreștere a neurotransmisiei mijlocite de substanța P, prin administrarea unui mamifer care are nevoie de un asemenea tratament sau prevenire a unei cantități de derivat cu formula generală I eficient în tratarea sau prevenirea unei astfel de condiții.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70840491A | 1991-05-31 | 1991-05-31 | |
| PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | bibNUCLIDINE DERIVATIVES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO110499B1 true RO110499B1 (ro) | 1996-01-30 |
Family
ID=24845673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO93-01581A RO110499B1 (ro) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5807867A (ro) |
| EP (1) | EP0587723B1 (ro) |
| JP (2) | JPH0733386B2 (ro) |
| KR (1) | KR100214905B1 (ro) |
| CN (1) | CN1048492C (ro) |
| AP (1) | AP299A (ro) |
| AT (1) | ATE135006T1 (ro) |
| AU (1) | AU657552B2 (ro) |
| BG (1) | BG61694B1 (ro) |
| BR (1) | BR9206073A (ro) |
| CA (1) | CA2102179C (ro) |
| CZ (1) | CZ281403B6 (ro) |
| DE (4) | DE122006000066I1 (ro) |
| DK (1) | DK0587723T3 (ro) |
| EG (1) | EG19944A (ro) |
| ES (1) | ES2084361T3 (ro) |
| FI (1) | FI114475B (ro) |
| GR (1) | GR3019687T3 (ro) |
| GT (1) | GT199200028A (ro) |
| HU (1) | HU217548B (ro) |
| IE (1) | IE72473B1 (ro) |
| IL (1) | IL102008A (ro) |
| IS (1) | IS1611B (ro) |
| LU (1) | LU91293I2 (ro) |
| MA (1) | MA22539A1 (ro) |
| MX (1) | MX9202554A (ro) |
| NL (1) | NL300250I2 (ro) |
| NO (2) | NO302701B1 (ro) |
| NZ (2) | NZ242956A (ro) |
| OA (1) | OA09867A (ro) |
| PL (1) | PL171379B1 (ro) |
| PT (1) | PT100546B (ro) |
| RO (1) | RO110499B1 (ro) |
| RU (1) | RU2103269C1 (ro) |
| SK (1) | SK278788B6 (ro) |
| TW (1) | TW204349B (ro) |
| UA (1) | UA27776C2 (ro) |
| UY (1) | UY23422A1 (ro) |
| WO (1) | WO1992021677A1 (ro) |
| YU (1) | YU48995B (ro) |
| ZA (1) | ZA923942B (ro) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK278788B6 (sk) * | 1991-05-31 | 1998-02-04 | Pfizer Inc. | Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy a pou |
| EP0589924B1 (en) * | 1991-06-20 | 1996-09-04 | Pfizer Inc. | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
| JP2909214B2 (ja) * | 1992-08-19 | 1999-06-23 | フアイザー・インコーポレイテツド | 置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物 |
| US5886009A (en) * | 1992-11-12 | 1999-03-23 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivative as a substance P antagonist |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| IL109646A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
| JP2822274B2 (ja) * | 1993-05-19 | 1998-11-11 | ファイザー製薬株式会社 | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
| EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis. |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
| PE8798A1 (es) * | 1995-07-17 | 1998-03-02 | Pfizer | Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil] |
| TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
| BR9908895A (pt) * | 1998-03-19 | 2000-12-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composição farmacêutica, composto, pró-medicamento, composições para antagonizar um receptor, uso de um composto, e, processos para produzir um composto, para antagonizar um receptor, para evitar ou tratar distúrbios de micção em mamìferos e distúrbios de asma, artrite reumatóide, osteoartrite, dor, tosse, sìndrome do intestino irritável ou vÈmitos em mamìferos |
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6262067B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions |
| CA2324116A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-04-25 | Susan Beth Sobolov-Jaynes | Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| MXPA02004330A (es) | 1999-11-03 | 2004-07-30 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.. |
| IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
| JP5132864B2 (ja) | 2000-07-11 | 2013-01-30 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | ４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリンおよびその使用方法 |
| US20020049211A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
| EP1192952A3 (en) * | 2000-09-28 | 2003-03-26 | Pfizer Products Inc. | Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist |
| WO2003009848A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-06 | Pfizer Products Inc. | Use of nk-1 receptor antagonists to modify unwanted behavior in dogs, cats and horses |
| US6686507B2 (en) | 2002-03-06 | 2004-02-03 | Pfizer Inc | Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde |
| GB0220581D0 (en) * | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| US6861526B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
| CA2513567C (en) * | 2003-01-21 | 2012-10-23 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
| US20050136487A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-23 | Meyer Donald W. | Transmissible spongiform encephalopathy detection in cervids, sheep and goats |
| JP4864719B2 (ja) * | 2003-11-26 | 2012-02-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体 |
| SI1713504T1 (sl) * | 2004-01-30 | 2017-10-30 | Zoetis Services Llc | Protimikrobni konzervansi za dosego večodmerne formulacije z uporabo beta-ciklodekstrinov za tekoče odmerne oblike |
| CN1913893A (zh) | 2004-01-30 | 2007-02-14 | 辉瑞产品有限公司 | 改善麻醉恢复的nk－1受体拮抗剂 |
| CA2554360A1 (en) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Pfizer Products Inc. | Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydryl-n-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine |
| US20060063766A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-03-23 | Molino Bruce F | Use of aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| US7956050B2 (en) | 2005-07-15 | 2011-06-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| WO2007041052A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Merck & Co., Inc. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
| EP3536690A1 (en) | 2007-01-10 | 2019-09-11 | MSD Italia S.r.l. | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Ｍｓｄ株式会社 | インドールジオン誘導体 |
| EP2170076B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| JP2011515343A (ja) | 2008-03-03 | 2011-05-19 | タイガー ファーマテック | チロシンキナーゼ阻害薬 |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| PE20120373A1 (es) | 2009-05-12 | 2012-05-17 | Albany Molecular Res Inc | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina |
| US8815894B2 (en) | 2009-05-12 | 2014-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| JP2012526823A (ja) | 2009-05-12 | 2012-11-01 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | アリール、ヘテロアリール、および複素環置換テトラヒドロイソキノリンならびにそれらの使用 |
| WO2011046771A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Schering Corporation | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| AU2011285909B2 (en) | 2010-08-02 | 2016-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP4079856A1 (en) | 2010-08-17 | 2022-10-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| EP3327125B1 (en) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| WO2012145471A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors |
| ES2672099T3 (es) | 2011-07-04 | 2018-06-12 | Irbm - Science Park S.P.A. | Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| AU2013323508B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP2925888B1 (en) | 2012-11-28 | 2017-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
| CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3525785B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Kdm5 inhibitors |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| CN106977512B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备马罗匹坦游离碱的方法 |
| KR20250069704A (ko) | 2017-06-30 | 2025-05-19 | 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 | 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 |
| US11098059B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| ES2980110T3 (es) | 2018-02-26 | 2024-09-30 | Ospedale San Raffaele Srl | Antagonistas de NK-1 para uso en el tratamiento del dolor ocular |
| KR102102109B1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-04-20 | 성균관대학교산학협력단 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
| WO2020033288A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| EP3833668B1 (en) | 2018-08-07 | 2025-03-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| EP4117673A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Treatment of stem cell deficiency |
| AT527172A1 (de) | 2023-04-25 | 2024-11-15 | Vetviva Richter Gmbh | Maropitantformulierung |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
| EP0532527B1 (en) * | 1990-06-01 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4026743A1 (de) * | 1990-08-24 | 1992-02-27 | Teves Gmbh Alfred | Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge |
| US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
| SK278788B6 (sk) * | 1991-05-31 | 1998-02-04 | Pfizer Inc. | Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy a pou |
| ATE195867T1 (de) * | 1991-09-20 | 2000-09-15 | Glaxo Group Ltd | Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| US5990125A (en) * | 1996-01-19 | 1999-11-23 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer |
| ES2147889T3 (es) * | 1996-01-19 | 2000-10-01 | Lonza Ag | Metodo para preparar 3-hidroxiquinuclidinol opticamente activo. |
-
1992
- 1992-04-28 SK SK3906-92A patent/SK278788B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 BR BR9206073A patent/BR9206073A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-28 DK DK92912601.9T patent/DK0587723T3/da active
- 1992-04-28 EP EP92912601A patent/EP0587723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE1992608877 patent/DE122006000066I1/de active Pending
- 1992-04-28 DE DE200612000066 patent/DE122006000066I2/de active Active
- 1992-04-28 ES ES92912601T patent/ES2084361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE9290063U patent/DE9290063U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 CZ CS923906A patent/CZ281403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 RO RO93-01581A patent/RO110499B1/ro unknown
- 1992-04-28 WO PCT/US1992/003317 patent/WO1992021677A1/en not_active Ceased
- 1992-04-28 AU AU19901/92A patent/AU657552B2/en not_active Expired
- 1992-04-28 US US08/211,120 patent/US5807867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 JP JP5500353A patent/JPH0733386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 AT AT92912601T patent/ATE135006T1/de active
- 1992-04-28 KR KR1019930703649A patent/KR100214905B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 CA CA002102179A patent/CA2102179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 HU HU9303393A patent/HU217548B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 UA UA93004096A patent/UA27776C2/uk unknown
- 1992-04-28 DE DE69208877T patent/DE69208877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 RU RU93058555A patent/RU2103269C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 PL PL92301472A patent/PL171379B1/pl unknown
- 1992-05-05 TW TW081103509A patent/TW204349B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 AP APAP/P/1992/000384A patent/AP299A/en active
- 1992-05-26 UY UY23422A patent/UY23422A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-26 IL IL10200892A patent/IL102008A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-05-29 GT GT199200028A patent/GT199200028A/es unknown
- 1992-05-29 YU YU56492A patent/YU48995B/sh unknown
- 1992-05-29 ZA ZA923942A patent/ZA923942B/xx unknown
- 1992-05-29 NZ NZ242956A patent/NZ242956A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 MX MX9202554A patent/MX9202554A/es unknown
- 1992-05-29 NZ NZ270673A patent/NZ270673A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 MA MA22826A patent/MA22539A1/fr unknown
- 1992-05-29 PT PT100546A patent/PT100546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 IS IS3871A patent/IS1611B/is unknown
- 1992-05-30 CN CN92104129A patent/CN1048492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-30 EG EG28492A patent/EG19944A/xx active
- 1992-07-01 IE IE921729A patent/IE72473B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-26 BG BG98248A patent/BG61694B1/bg unknown
- 1993-11-29 FI FI935297A patent/FI114475B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 NO NO934312A patent/NO302701B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 OA OA60442A patent/OA09867A/en unknown
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6241456A patent/JP2645225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-24 US US08/377,552 patent/US6222038B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401066T patent/GR3019687T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-30 US US08/846,909 patent/US5939433A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-06 NL NL300250C patent/NL300250I2/nl unknown
- 2006-12-06 LU LU91293C patent/LU91293I2/fr unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO2007003C patent/NO2007003I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO110499B1 (ro) | Derivati de chinuclidina si compozitie farmaceutica continand acesti compusi | |
| US5886009A (en) | Quinuclidine derivative as a substance P antagonist | |
| EP0594636B1 (en) | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles | |
| EP0641328B1 (en) | Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists | |
| JPH06506473A (ja) | 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体 | |
| IL100584A (en) | 1-alkyl-2-benzhydryl-3-arylmethylamino quinuclidinium salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1737864A1 (de) | Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| HK1000246A1 (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist | |
| HK1000246B (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist |