BG98248A - Хинуклидинови производни - Google Patents
Хинуклидинови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG98248A BG98248A BG98248A BG9824893A BG98248A BG 98248 A BG98248 A BG 98248A BG 98248 A BG98248 A BG 98248A BG 9824893 A BG9824893 A BG 9824893A BG 98248 A BG98248 A BG 98248A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- azabicyclo
- amine
- diphenylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Съединения с формула в която r1 е метокси и r2 е избран от групата метил, етил, изопропил, втор.бутил, и трет.бутил, и техните фармацевтично приемливи соли. Съединенията са р-антагонисти и намират приложение за лечение на стомашночревни и възпалителни смущения, смущения на централнатанервна система и болки.
Description
ХЖУКЛИДйНОВИ ПпОИЗВОДНй Предпоставка за създаване на изобретениетоНастоящото изобретение се отнася до нови хинуклиди- нсви производни, фармацевтични състави съдържащи тези съ-единения и използването на тези съединения за лечение ипредпазване от възпаления и смущения на централната нервнасистема, както и някои други смущения. Фармацевтично ак-тиниите съединения съгласно изобретението са Р рецепторниантагонисти. Изобретението се отнася също до нови междиннисъединения, които се използват за синтез на тези В анта-гонисти. Субстанция Р е природно срещащ се ундекапептид,принадлежащ към тахикининовата група на пептидите, пос-ледните са назовани заради тяхното мигновено стимулиращодействие върху гладката мускулна тъкан. По-специално,субстанция Р е фармацевтично активен невропептид, койтосе продуцира в млекопитаещи /изолиран за пръв път от черва/и притежава характерна аминокиселинна последователностпосочена от D. и сътр. в САШ патент j'i 4 680 238. Широкото използване на субстанция Р и другитахикинини в патофизиологията на редица болести е подробнопоказано от специалистите. Например, неотдавна включванетона субстанция Р е показано в предаването на болка илимигрена/виж β, и сътр., , 25, 1009/1982//, както и присмущения на централната нервна система като страх и тпзо-френия, при заболяване на дихателните пътища и възпали-телни заболявания като астма и ревматични артрити, съот-ветно ревматични болести кятп фиброзит и смущения в сто- 2 машночревния тракт и болести на стомашночревния тракткато улцеративни колити и болест на Crohn и т.н. /вижD, Z-u под редакцията на и сътр0,
Qdu^tifo '‘Pu&^tcidLbb . Амстердам,срр. 85-95 /1987// В близкото минало са правени опити за осигуряванена антагонисти за субстанция Р и други тахикининови пепти-ди за по-ефективно лечение на различни смущения и болестиизброени по-горе. малкото такива антагонисти описани досе-га са най-обща пептидоподобни по природа и заради товаса твърде лабилни от метаболитна гледна точка да служаткато практически терапевтични агенти за лечение на болестиНепептидните антагонисти съгласно изобретението, от другастрана, не притежават тези недостатъци и са далече по-стабилни от метаболитна гледна точка откслкото агентитеспоменати пс-горе. Хинуклидиновите производни съгласно изобретениетоса споменати най-общо в РСТ патентна заявка РСТ/И889/05338, подадена на 20 ноември 1989 и САЩ патентна за-явка cep.ji 557 442, подадена на 23 юли 1990, определеникато общи с настоящата заявка. Други хинуклидинови производни, които проявяват активност като Р рецепторни антаго-нисти са посочени в РСТ патентна заявка PCT/US 91/02853,озаглавена ”3-амино-2-арилхинуклидини" и подадена на 25април 1991 и РСТ патентна заявка РСТ/ВД8 92/03369, озаг-лавена "Хинуклидинови производни" и подадена на 14 г^аи1991. Тези заявки също са определени като общи с настоящатзаявка, Пептидни^в производни и съответните хетероциклич-ни азотсъдържащи съединения, които са полезни като Р анта- я. гонисти са обяснени в САЩ заявка сер.л 619 361, подадена на28 ноември 1990 и СА/ заявка сер./ 590 423, подадена на28 септември 1990, и двете са определени като общи с насто- в- ящата заявка. Кратко изложение на изобретението. Настоящото изобретение се отнася до съединения с дсрмула и- ЗЛЙ* co-
,9 в която Ех е метокси и Е"' е независимо избран от групатаизопрспил, трет.бутил, метил, етил и втор.бутил и фармацев-тично приемливи соли на тези съединения. )нкретни съединения съгласно изобретението са след 0 ва /28,38/-14-7 5-и зспрспял-2-метоксяфенил/ -метял-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2./-сктан-3-амян, /26,38/-М-/5-трет. бу тил-2-метоксифенил/ -метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-И-/5-метил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицивло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-Н-/5-етил-2-метоксифенил/тметил-2-дифенил-метил-1-азабициклс/2.2.2/ -октан-3-амин, /28,38/-К-/5-изог1роп14л-2-метоксифенил/-метил-2-дифенил?еетил-1-азабяпикло/2.2.2/-октан-3-амии, 3-, /28,38/-N-/5-BT0P. бу тил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин и фармацевтично приемливи соли на тези съединен Настоящото изобретение също се отнася до фармаптячен състав за лечение или предотвратяване на състоящокато възпалителни оолести /например артрит, псориазис,астма и възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема иринит, хронични запушвания на дихателните пътища, смуще-ния дължащи се на свръхчувствителност напр. от отровенбръшлян, хирертензия, вазоспастични забелязания като ан.на, мигрена и болест на , фиброзиращи и ко- лагенни заболяващия като склеродерма и еозинофилна фасг таза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръченсиндром, смущения дължащи се на пристрастяване като алтлизъм, соматични смущения свързани със стрес, перифернаневропатия, невралгия, невропатологични смущения катоАлцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция, диабет;невропатия и мултиплена склероза, смущения свързани сповишаване или подтискане на имунната сила като системе;лупус еритематоз^с и ревматични заболивания като фибро-зит у млекопитаещи, включително човек, съдържащ количесаот съединение с формула I или тяхна фармацевтично приемисол, ефективно за лечение или предотвратяване на такивасъстояния, и фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение също се отнася до методза лечение или предотвратяване на състояния като възпа-лителни заболявания /например артрит, псориазис, астмаи възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидс ίθΚ lei: колит, психоза, болка, алергии като екзема и ринит, хро-нични запушвания на дихателните пътища, смущения дължащисе на свръхчувствителност напр. от отровен бръшлян, хипер-тензия, вазоспастични заболявания като ангина, мигрена,и болест на , фиброзиращи и колагенни забо- лявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, реф-лексна йимпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром,смущения дължащи се на пристрастяване като алкохолизъм,соматични смущения свързани със стрес, периферна неврс-патия, невралгия, невропатологични смущения като Алцхаиме-рова болест, свързана със СПИН деменция, диабетна неврояати.и мултиплена склероза, смущения свързани с повишаване илиподтискане на имунната сила като системен лупус еритема-тозис и ревматични заболявания като фиброзит у млекопита-ещи, включително човек, състоящ® се в прилагане към млеко-нитаещото на съединение с формула I или негова фармацевтччнприемлива сол в количество ефективно за лечение или предотвтяване на такива състояния. Настоящото изобретение се отнася също дс (фармацев-тичен състав за антагснизиране на ефектите на субстанция Ру млекопитаещи, включително човек, съдържащ антагонизира-що субстанция Р количество от съединение с формула I илинегова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично прием-лив носител. Настоящото изобретение се отнася и дс метод за ан-тагонизираке на ефектите на субстанция Р у млекопитаещи,включително човек, състоящ се в прилагане към казанотомлекопитаещо на антагонизиращо субстанция Р количествоот съединение с формула I или негова фармацевтично приемли- Г' Ο ва сол. Настоящото изобретение се отнася и до фармацевт,състав за лечение или предотвратяване на смущения у мл<япитаещи, включително човек, получени в резултат на изли-шък от субстанция Р, съдържащ антагонизиращо субстанцияколичество от съединение с формула I или негова фармаце'тично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение се отнася също до метод :лечение или предотвратяване на авуцения у млекспитаещи,включително човек, получени в резултат на излишък от сустанция Р, състоящ се в прилагане към млекспитаещотс наантагонизяращо субстанция Р количество от съединение сформула Т или негова фармацевтично приемлива сол. Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтсъстав за лечение или предотвратяване на сгафщеяиия катсвъзпалителни заболявания/наиример артрит, ссориазис, асма и възпаление на червата/, страх, депресия или диети/;идоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема и ри~нят, хронични запушвания на дихателните пътища, смущенидължащи се на свръхчувствителност например от отровенбръшлян, хииертензия, вазоспастични заболявания като ан-гина, мигрена и болест на RiywiLiLiL , фиброзиращи иколагенни заболявания като склеродерма и еозинофилна ря·циолиаза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения дължащи се на пристрастяване къалкохолизъм, соматични смущения свързани със стрес}, пецферна невропатия, невралгия, невропатологични смущениякато Алцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция,диабетна невропатия и мултиплена склероза, смущения свъ зани с повишаване или подтискане на имунната сила като системен лупус еритематозис и ревматични заболявания катофиброзит у млекопитаещи, включително човек, съдържащ съе-динение с формула I или негова фармацевтично приемлива солв количество ефективно за антагонизиране на ефекта на суб-станция Р в нейната рецепторна част и сфармацевтично прием- лив носител. Настоящото изобретениелечение или предотвратяване назаболявания /например артрит,ние на червата/, страх,психоза, болка, алергиипушвания на дихателнитечу в с т ви т е л но с т н апр име р вазоспастични Ц склеродерма и кова дистрофия катосе на свързани патологични със СПИН демениияроза, имунната сила катозаболявания катовек, с фо чество ция Р в се отнася също до метод за състояния като възпалителни псориазис, астма и възпале- депресия или дистироидоза, колит,като екзема и ринит, хронични за-пътища, смущения дължащи се на свдот отровен бръшлян, хипертензия, заболявания като ангина, мигрена и болест на, фиброзиращи и колагенни заболявания като еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпати-раменно/ръчен синдром, смущения дължалпристрастяване към алкохолизъм, соматични смущениясъс стрес, периферна невропатия, невралгия, неврс смущения като Алцхаймерова болест, свързана, диабетна невропатия и мултиплена скле- смущения свързани с повишаване или подтискане на системен лупус еритематозис и ревматичнфибрсзит у млекопитаещи, включително чо-състоящ се в прилагане към млекопитаещото на съединенрмула I или негова фармацевтично приемлива сол в коли-ефективнс за антагонизиране на ефекта на субстан-нейната рецепторна част. Настоящото изобретение се отнася и дс фармацевтиче състав за лечение или предотвратяване на смущения у млеко-питаещи, включително човек, като лечението или предотвратя-ването се осъществява или се улеснява чрез намаляване наневротрансмисията, на която медиатор е субстанция Р, съдър-жащ съединение с формула I или негови фармацевтично прием-ливи соли в количество ефективно ефективно за антагонизи-ране ефекта на субстанция Р при нейната рецепторна част,заедно с фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение се отнася и до метод за ле-чение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, вклю-чително човек, като лечението или предотвратяването сеосъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансми-сията, чийто медиатор е субстанция Р, състоящ се в прилаганкъм млекопитаещото на съединение с формула I или неговафармацевтично приемлива ссл, в количество ефективно даантагонизира ефекта на субстанция Р при нейната рецепторначаст. Настоящото изобретение се отнася също и до фармацегтпчен състав за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, като лечението или пре- дотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляванена невротрансмисията, чиитс медиатор е субстанция Р, съдър-жащ съединение с формула I или негова фармацевтично прием-лива сол, в количество ефективно за лечение или предотвра- тяване на такива смущения, заедно с фармацевтично приемлив носител. настоящото изобретение се отнася и дс метод за ле-чение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, вклю-чително човек, като лечението или предотвратяването сеосъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансми- 9 сията, чийтс медиатор е субстанция Р, състоящ се в при-лагане към млекопитаещото на съединение с формула I илинегова фармацевтично приемлива сол, в количество ефектив-но за лечение или предотвратяване на такива смущения. Съединенията съгласно това изобретение имат хирал-ни центрове и поради това съществуват в различни екантио-мерни (форми. Настоящото изобретение се отнася до всичкиоптични изомери и всички стереоизомери на съединенията сформула I и техни смеси. Съединенията от настоящото изобретение включватсъединения идентични на тези описани по-горе като в дей-ствителност един или повече водородни, азотни или въглерода?ни атоми са заменени с техните изотопи /напр. тритиев иливъглерод-14 изотопи/. Такива съединения са полезни катосредства за изследване и диагностика на метаболитнитефармакокикетични проучвания и анализи за свързване. Специ-фични приложения при изследванията включват анализи засвързване на радиолиганди, авторадиографски проучванияи проучвания за ин виво сдарзване, докато специфичните при-ложения в областта на диагностиката включват проучванияза Р рецептора в човешки главен мозък при ин виво свърз-ване в релевантна възпалена тъкан, напр. имунен тип клет-ки или клетки, които директно се включват във възпаленичерва и подобни. Подробно описание на изобретението Съединенията съгласно изобретението могат да сеполучат чрез хидролитично отстраняване на метоксибензил-ната група от съединение е формула 10
имащо същата абсолютна стереохимия както желаното съединениес формула I, до получаване на съответното съединение сформула
имащо същата стереохимия, и след това взаимодействие на формула III така получено с алдехид с фор- съединение с
IV в присъствие на редуциращ агент. Хидролктичнотс отстраняване на метоксибензилната група най-общо се провежда като се използва силна минералнакиселина като хлороводородна, бромоводородна или йодоводо- 11 ра до около температурата на обратен хладник на киселината,За предпочитане взаимодействието се извършва в хлороводо-родна киселина при температура на обратен хладник. Взаимо-действието обикновено се провежда за период от около2 часа. Алтернативно, хидролитичното отстраняване на меток-сибензилната група в горната процедура може да се заменис хидрогенолитично отстраняване на тази група. Хидрогено-литичното отстраняване най-общо се извършва като се използва водород в присъствие на металсъдържащ катализатор катоплатина или паладий. Това взаимодействие обикновено се води в инертен спрямо реакцията разтворител като оцетнакиселина или низсш алкохол, при температура от около 0°Сдс около 50°С. Метоксибензилната група може също така дасе отстрани чрез обработване на съединение с формула IIс разтварящ се метал като литий или натрий в амоняк притемпература от около -30°С до около 78°С, или с формиатнасол в присъствие на паладий или с щтклохексан в присъствиена паладий. За предпочитане, метоксибензилната група се отстранява чрез обработване на съединение с формула II с водородв присъствие на пала.диев хидроксид върху въглен в метанолсъдържащ хророводородка киселина при температура около25°С. Полученото съединение с формула III може да се превърне в желаното съединение с формула I чрез взаимо-действие с подходящ алдехид с формула IV в присъствие на редуциращ агент. Взаимодействието обикновено се провеждакато се използва редуциращ агент като натриев цианборхид- натраев триацетоксиборхидоид. натоиев боохипоил. 12 водород и метален катализатор, цинк и хлороводородна ки-селина, боран диметилсулфид или мравчена киселина при температура от около -60°С до около 50°С. Подходящи инертниреакционни разтворителя за това взаимодействие са низсшиалкохоли /капр. метанол, етанол и изопропанол/, оцетнакиселина, метиленхлорид и тетрахидрофуран /ТХФ/. За предапочитане, разтворителят е метиленхлорид, температурата еоколо 25°С и редуциращият агент е натриев триацетокси-Оорхидрид. Алтернативно, взаимодействието на съединение сформела III със съединение с формула IV може да се прове-де в присъствие на сушител или като се използва апаратура,предназначена да отстрани ацеотропно образуваната вода
който с.лед това взаимодейства с редуциращ агент както еописано по-горе, за предпочитане с натриев триацетокси-борхидрид при около стайна температура. Получаването наимина най-обща се провежда в инертен реакционен разтво-рител като бензен, ксилен или толуен, за предпочитане та-луен, при температура от около 25°С дс около 110°С, за ярепредпочитане при около температурата на разтворителя подобратен хдацник. Подходящи сумители/система разтворители 13 включват титанов тетрахлорид/дихлорметан, титанов изопро-поксид/дихлорметан и молекулни сита/тетрахидрофуран. Ти-танов тетрахлорид/дихлорметан е за предпочитане. Съединенията с формула III могат също да се превърз-ват в съединения с формула I имащи същата стереохимия,чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула
където L 0 отцепваща се група /например хлор, бром, йодили мезилат/. Това взаимодействие най-общо се провеждав инертен реакционен разтворител като дихлорметан яли тетрхидрофуран, за предпочитане дихлорметан при температура отоколо 0°С до около 60°С, за предпочитане около 25°С. Съединенията с формула III могат също да се превъркат в съединения с формула I имащи същата стереохимия,чрез взаимодействие на съответно съединение с формула
където е както е дефинирано по-горе или с имидазол ислед това редукция на получения амид. Това взаимодействие 14 обикновено се извършва в инертен разтворител като тетра-хидрофуран или дихлорметан при температура от около -20°Сдо около 60°С, з а предпочитане в дихлорметан при около0°С. Редукцията на получения амид се осъществява чрез об-работване с редуциращ агент борен диметилсулфиден комплекс,литиевоалуминиев хидрид или диизобутилалуминиев хидридв инертен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран.Реакционната температура може да бъде в границите от около0°С до около температурата на кипене под обратен хладникна разтворителя. За предпочитане, редувдията се осъщест-вява като се използва борен диметилсулфиден компдекс втетрахидрофуран при около 60°С» Новите съединения с формула I и техните фармацев-тичноприемливи соли са полезни като Р антагонисти, напримерте притежават способността да антагонизират ефектите насубстанция Р в нейната рецепторна част у млекопитаещи ипоради това са способни да функционират като терапевтичниагенти при лечение на споменатите по-горе смущения и бо-лести в засегнатите млекопитаещи. Съединенията с формула I, които по природа са бази,са способни да образуват голямо разнообразие ст различнисоли с различни неорганични и органични киселини. Закар четакива сели трабва да бъдат фармацевтично приемливи заприложение върху животните, в практиката често е желателносъединението с формула I първоначално да се изолира катофармацевтично неприемлива сол от реакционната смес и следтеза последното лесно да се превърне в свободна база чрезобработване с алкален реагент, а свободната база след товада се превърне във фармацевтично приемлива присъединителнасол. присъединителните с киселина соли на базите на съели- - 15 - ненията съгласно настоящото изобретение се получават вед-нага чрез обработване на съединението база с по съществоеквивалентно количество от избраната минерална или орга-нична киселина в среда от воден разтворител или подходящорганичен разтворител като метанол или етанол. При внима-телно изпаряване на разтворителя, желаната твърда сол сеполучава веднага. Тези съединения с формула I, които са киселиннипо природа са способни да образуват базични соли с различ-ни фармацевтично приемливи катиони. Примери за такива солиса алкалнометалните или алкалоземните метални соли и по-специално натриеви и калиеви соли.Всички тези соли се по-лучават по общоприети техники. Химическите бази, които сеизползват като реагенти за получаване на фармацевтично при-емливи базични соли съгласно изобретението са тези, коитообразуват нетоксични базични соли с киселите съединенияс формула .1, II и III. Такива нетоксични базични соли сатези, получени с помощта на фармацевтично приемливи катионикато натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви и т.н. Тезисоли могат лесно да се получат чрез обработване на съответ-ните кисели съединения с воден разтвор съдържащ желанитефармацевтично приемливи катиони и след това изпаряване наполучения разтвор до сухо, за предпочитане под намаленоналягане. Алтернативно, те могат да се получат чрез смесванена кизсши алканслни разтвори на киселите съединения заедное желания алкалнометален алкоксид, и след това изпаряванена получения разтвор до сухо пс същия начин, както е описанопо-горе. Във всеки случаи, за предпочитане се използва сте-хиометрично количество от реагентите, за да ее осигури за-вършване на реакцията и да се получи с максимален добив же- 16 ланият краен продукт. Съединенията с формула I и техните фармацевтичноприемливи соли проявяват активност за свързване с Р ре-цептора и поради това са ценни за лечение и предотвратя-ване на голямо разнообразие от клинични състояния, лечение-то или предотвратяването на които се осъществява или сеулеснява чрез намаляване на невротрансмисията, чийто меди-атор е субстанция Р. Такива състояния са възпалителни за-бслявания /напр. артрит, шсориазис, астма и възпаление начервата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психо-за, болка, алергии като екзема и ринят, хронични запуш- вания на дихателните пътища, смущения дължащи се на свръх-чувствителност например от отровен бръшлян, хипертензия,вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болестна fatfnccuel , фиброзиращи и колагенни заболявания катосклеродерма я еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпа-тикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения дъл-
жащи се на пристрастяване към алкохолизъм, соматични смуще-ния свързани със стрес, периферна невропатия, невралгияневропатологични смущения като Алцхаймерова болест, свър-зана със СПИН деменция, диабетна невропатия и мултипленасклероза, смущения свързани с повишаване или подтисканена имунната сила като системен лупус ерятематозис и ревма-тични заболявания като фиброзит. Следователно, тези съеди-нения бързо се приспособяват за терапевтична употреба катоР антагонисти за контрол и/или лечение на някое от цитира-ните по-горе клинични състояния у млекопитаещи, включителночовек. Съединенията с Формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат л ιοί прилагат орално, парентеоално 1П или локално. Общо, тези съединения е наи-желателно хеххехйдх да се прилагат в дози от около 0,5»и^до около 500тн^ на ден, макар че при необходимост се правят вариациивъз основа на теглото и състоянието на субекта, койтосе лекува и избрания предпочетен път на приложение. Могатда се правят варианти и въз основа на вида животно, коетосе лекува и неговата индивидуална реакция към този меди-камент, както и от избрания тип фармацевтична форма наприложение и периода от време и интервала при който сепровежда това прилагане. Е някои злучаи дозираното нивопод най-ниската гранична стойност спомената по-гореможе да бъде достатъчно, докато в други случаи, дорипо-високи дози могат да се използват без да се достигненякакъв вреден страничен ефект, е ограничението, че такивапо-високи дози първо се разделят на няколко по-малки дози за приложение през деня. Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по един от трите начи-на посочени преди това, а такова приложение може да сеизвърши като единична или многократни дози. По-специално,новите терапевтични агенти съгласно изобретението могат да ее прилагат в многообразни различно дозирани форми,например те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблети,капсули, ромбични таблети, иастили, твърди бонбони, пра-хове, спрейове, кремове, помади, супозитории, желета,гелове, пасти, лосиони, мази, водни суспенздаг, разтвориза инжекции, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители 18
включват твърди разредителя или пълнители, стерилни вод-ни среди и различни нетоксични органични разтворители иподобни. Нещо повече, оралните фармацевтични състави мо-гат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани.Общо, терапевтично ефективните съединения съгласно изобре-тението присъстват във всяка дозирана форма в концентрацииот около 5,0/ до около 70/ тегловно. За орално приложение таблетите съдържащи различниексципиенти като микрокристална целулоза, натриев нитрат,калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да сеприлагат заедно с различни разпадащи средства като нишес-те /и за предпочитане нишесте от царевица, картофи или тапиока/, алгинова киселина и определени комплексни си-ликати, заедно със свързващи вещества при гранулиранетокато поливинилпиролидон, сукроза, желатин и акация. Ос-вен това много полезни за целите на таблетирането често са смазващите средства като магнезиев стеарат, натриевлаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да се прилагат като пълнители в желатинови капсули;предпочитани материали в тази връзка също включват лакто- за или млечна захар, както и полиетиленгликсли с високомолекулно тегло, р.огато се желае получаване на водни сус-пензии и/или еликсири за орално прилагане, активниятингредиент може да се комбинира с различни подслаждащиили ароматизиращи средства, оцветители или багрила и акосе желае емулгиращи и/или суспендиращи средства, заеднос разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глице-рин и различни подобни техни комбинации. За парентералнс приложение могат да се използват 19 бретение в сусамено или фъстъчено масло или във воден про-пиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящобуферирани /за предпочитане pH да бъде по-голямо от 8/,ако е необходимо, и течният разредител първо се правиизотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интраве-нозни инжекционни цели. маслените разтвори са подходящиза вътрешноставно, мускулно ихи подкожно инжектиране. По-лучаването на всички тези разтвори при стерилни условиясе осъщестява чрез стандартни фармацевтични техники добреизвестни на специалистите от областта. Освен това, възможно е съединенията съгласно изо-бретението да се прилагат локално, когато се лекуватвъзпалителни състояния на кожата и това може да се направипосредством кремове, желета, гелове, пасти, мази и подобни,съгласно стандартната фармацевтична практика. Активността на съединенията съгласно настоящотоизобретение като Р антагонисти се определя чрез тяхнатаспособност да инхибират свързването на субстанция Р принейната рецепторна част в говежда опашна тъкан, като сеизползват радиоактивни лиганди за визуализиране на тахи-кининовите рецептори с помощта на авторадиография. АитжванхР антагонизиращата активност на тук описаните съединения може да се оцени като се използва стандартна анализна про-цедура описана от JcA. Ce4cfflh| и сътр., cj- 6?0^«CaZ , том 258, стр. 5156 /1983/. Този ме- тод включва главно определяне концентрацията на индивиду-алното съединение необходима за намаляване 50/ количествотона радиобелязаните Р лиганди при тяхната рецепторна частв казаната кравешка тъкан, като от това се определя харак- теристиката на Юри стойността юлко и: ПрООьйЕС линеене 20 Съгласно процедурата, говеждата опашна тъкан сепремества от фризер с температура -?0°С и се хомогенизирав 50 обема /w./v / ледено охладен 50 жМ Трие /напр. три-метамин, който е 2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол/хидрохлоридки буфер с pH 7,7. Хомогенатът се центрофугирапри 30 000 х € за период от 20 минути. Зърнестата масасе суспендира повторно в 50 обема Трие буфер, хомогенизирасе повторно и след това се центрофугира повторно при 30 000х € за още 20 минути. Зърнестата маса след това се ресусиендира в 40 обема ледено охладен 50МК Трие буфер /рЕ 7,7/ съдържащ 2 шм калциев хлорид, 2 Ш магнезиев хлорид, 40<|/я& бацитрацин, 4 jiij/iftt. леупептин, 2 химостатин и200 говежди серумен албумин. Този етап завършва с получаване на тъканен препарат. Лроцедурава на свързване нарадиодиганда след това се провежда по следния начин, именночрез инициране на реакцията с прибавяне на 100 jvif от изпит-ваното съединение приготвено с концентрация от 1 jwE, след прибавя 100 ivit което се радиоактивна лиганда приготвена с - 'W· крайна концентрация от 0,5ml и най-накрая чрез прибавяне н800 от тъканния препарат получен както е описано пс-горе. Така полученият краев обем е 1,0 mt, а реакционнатасмес след теза се завихря и се иккубира при стайна темпера-тура /около 20°С/ за период от 20 минути. Тръбичките след това се филтрират като се използва клетъчна жетварка ифилтър от стъклено влакно /Й^вЛШМ GP/В/ и се промива че-тири пъти с 50 wK Трие буфер /рН 7,7/, като филтрите предварителнс са били напоени за период от два часа преди филтър- ната процедура. Радиоактивността след това се определя с Бета брояч при 53/ импулсна ефективност, а 1С&П стойностите 21 се изчисляват като се използват стандартни статистически методи. Анти-психозната активност на съединенията съгласнонастоящото изобретение като невролептици за контрол наразлични психични смущения се определя първо чрез изслед-ване на тяхната способност да подтискат Р-възбудителя илиР-агониста предизвикващ повишена подвижност у морско свин-че. Това изследване се провежда първо чрез даване на морски*те свинчета на контролно съединение или с подходящо изпит-вано съединение от настоящето изобретение, след това ин-жектиране на морските свинчета с Р субстанция или с Р-аго-нист чрез вътрешномускулно прилагане от канула и след товаизмерване на тяхнияй индивидуален двигателен отговор навъпросния стимул. Настоящото изобретение се илюстрира със следващитепримери. Трябва да се посочи, обаче, че изобретението не сеограничава до специфичните детайли на тези примери. ПРИНЕР 1 /28,38/-Н-/5-изопропил-2-метоксйфенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабишкло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфоно-ва сол 2 А. /28,38/-М-/2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин /28,38/-КЕ-/2-метоксифенил/-метил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин /4,12 g, се хидрира при стайна температура в метанол /МеОН/ /40 mt / /6IVT хлорово-дородна киселина /НС1/ /10-ml/ чрез използване на 20/паладиев хидроксид върху въглен /0,2 j/ водород за 60 часа. Реакционната смсс се филтрира и филтра-тът се концентрира до получаване на суров продукт, който
при 2,5 Kgxx kq/cHV 22 A’·* кристализира из етанол. В. /28,3S/-N А5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2,2/октан-3-амин, метан-сулфонова сол Към разтвор от 5-изопродил-2-метоксибензалдехид/748wnj, 4,2 -»жо1/ и /28,38/-2-дифенилметил-1-азабицикло/2»2.2/-октан-3-амин /4 mmof/ в метиленхлорид /CHgCIg/ /40 ml/ се прибавя на порции триацетоксиборхпдрид /9334,4 Ш»о£/· Сместа след това се разбърква докато се появиаминът. Разтворът след това се неутрализира внимателнос ледено охладен наситен разтвор от натриев бикарбонат/NaHCOg/. Органичният слой след това се промива с вода,суши се върху магнезиев сулфат /К^ВОд/, и се концентриракато се получава продуктът /1,82 <|/. Към разтвора на тозипродукт в ацетон се прибавя еквивалентно количество метан-сулфокова киселина. След това получената мезилатна сол сесъбира и се суши под, вакуум. Съединенията от примери 2-\5 се получават по проце-дура подобна на тази от пример 1. /28,Зб/-1и-/5-метил-2-метсксифенил/-метил-2-дифе-нилметил-1-азабициклоА.2.2/-октан-3-амяк, метансулдоновс ;0Л Т.на топене 240°СИС спектър /т‘"п/ ей*-1: o4±U, 2982. 1640, 1500, 1455,1200, 1060, 710. ИСК спектър /CUCI3/S: 7,5-7,2 /10Н,тп/, 7,10/1Н,Уй/, 8,40 /1Н, широка/, 6,63 /1Н, ct,xJ=8Xu/, 6,39 /1Н, широк $/, 4,55 /1Н,-т/, 4,12 /1Н, ТИ/, 3,80-3,30 /5К,?й/, 3,53 /ЗН, 8/, 3,25 /1Е, Wi/, 3,20 /1Н, т/, 2,47 /Зк. S/ 2,42 /ΙΙΙ,ΗίΑ 2,21 /ЗК, е/, 2,30-2,16 /42, ш/. ΙΙΡ2Μ2Ρ 3 2В,38/-ЛЕ-/5-етм-2-метокси$енил/-^етйл-2-дйфенил№етил-1-азабвдкло/2.2.2/-октан-3-амин, нетансулфонсва Т. на топене 151°С. ИЧ спектър /ХВг/ сйГ^: 3420, 2970, 1640, 1510, 1- 1460, 1195, 1060,?85. 4l ЯЧР спектър /CKI3/ 8: 10,9 /12, широка/,8,18 /12, широка/, 7,85-7,15 /112,УИ/, 6,S6 /1H,W,6,68 /12, сС\4=8,8Хц/, 5,57 /12, широка/, 5,45 /12, ТО/, //·» рт / Ό'Ί 5,05 /12, οζ J= 13,2 Хц/, 4,24-3,65 /52, W, 3,48 /32,5/,3,50-3,35 /321, т/, 2,92 /12, Уй/, 2,61 /62, 8/, 2,8-2,21,т/, 2,54 /22, Уй/, 2,30-1,80 /22, т/, 1,21 /32,уи/. ΪΪΡΙΡώΡ 4 /2§,38/-М-/5-изопропил-2-метокс.йфенил/-гсетил-2-дифенилметил-1-азабйцикло/2.2.2/-октан-3-амин, метан-сулфонова сол Т. ке топене 221°C. ИЧ спектър /КРг/ ся*“1: 3430, 2960, 1600, 1500,1455, 1245, 1160, 1040, 710. ЛЧР спектър /CBCI3/ δ: 8,40 /12, широка/, 7,5-7,2 /10Н,УЯ/, 7,06 /1Н, W, 6,67 /12, d,Q-8,4 Хц/, 6,56 /12, широк, е/, 4,58 /12,^1/,4,24 /1Н,К1/, 3,6-3,3/52, ™/, 3,53 /ЗН, 8/, 3,24 /12,уй/, 3,22 /1Н, т/, 2,78/12, сеп, d=7Xn/, 2,48 /42, в/, 2,42 /1Н,уп/, 2,27 /12,Ж/, 1,99 /2Н,7й/, 1,76 /12,Ив/, 1,20 /62, оИ, J= 2,9 Хц,7 Хц/. - 24 - ПРИНЕН 5 /28,38/-К[-/5-втор.бутил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октав-3-амин, метан-.сулфонова сол Т. на топене 224°С ИЧ спектър /КВг/ счт-1: 3440, 2960, 1610, 1500,1455,1220, 1160, 1035, 755, 710, 560. спектър /CBOI3/ Sr 8,41 /1Н, широка/, 7,5-7,2 /10Н,>я/, 7,00 /1Н,уи/, 6,67 /1Н, 8,4 Хи/, 6,52 /1Н, широк, 5/, 4,58 /1Р, οί, J=ll,7 Хи/, 4,25 /1Н, щ/,3,70-3,35 /5Н,уй/, 3,53 /ЗН, в/, 3,21 /2Н,7й/, 2,46 /ЗН,в/, 2,43 /1H,W/, 2,26 /1Н, W7, 2,04 /1Н,?«/, 2,00-1,60/ЗН, Vn/, 1,52 /2Н,ж/, 1,18 /2Н, ж/, 0,82 /ЗН,Ж/.
Claims (14)
- 2b ПАТЕНТНИ ПЕШЪНциИ1. Съединение c формулаетил и втор.бутил или негова фармацевтично приемлива сол
- 2. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата /28,38/-К-/5-изопропял-2-метоксифевил/-метил-2-дифенилметил-1-азаби1шклс/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-Н-/5-етил-2-метоксифеннл/ -метил-2-ди-фенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,36/-Н-/5-изопропил*2-метоксифенил/-меткл-2-дифе нилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октак-3-амин, /28.38/-N-/5 -ме тил-2-метоксифе нял/-ме тил-2-ди-фенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октак-3-амин, /28,38/-N-/5-трет. бутил-2-метоксифен.ил/-метил-2дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин и /28,38/-]\[-/5-втор. бутил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2,2/-октан-3-амини фармацевтечно приемливите соля на тези съединения. 3. /28,38/ -Ν-/5-и зопропил-2-метоксифенил/-метилдифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансул-фонова сол. 26
- 4. Фармацевтичен състав за лечение или предот-вратяване на състояния като възпалителни заболявания,страх, колити, депресия или дистироидоза, психоза, болка,алергии, хронични заболявания на дихателните пътища, сму-щения дължащи се на свръхчувствителност, хипертензия,вазоспастични заболявания, фибрсзиращи и колагенни заболявания, хрефлексна симпатикова дистрофия, смущения дължащисе на пристрастяване, соматични смущения свързани съсстрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения, смущения свързани с повишаване или подтисканена имунната сила и ревматични заболявания у млекопитаещи»характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласнопретенция 1 в количество ефективно за предотвратяване илилечение на такива състояния, заедно с фармацевтично при- „Λ*·” - We* емлив носител.
- 5. Метод за лечение или предотвратяване на. състо-яния като възпалителни заболявания, страх, колити, депре-сия или дистироидоза, психоза, болка, алергии, хроничнизаболявания на дихателните пътища, смущения дължащи сена свръхчувствителност, хипертензия, вазоспастични забо-лязания, фибрсзиращи и колагенни заболявания, рефлекснасимпатикова дистрофия, смущения дължащи се на пристрастя-ване, соматични смущения свързани със стрес, периферна нсрспатия, невралгия, невропатологични смущения, смущениясвързани с повишаване или подтискане на имунната сила иревматични заболявания у млекопитаещи, характеризиращ сес това, че към нуждаещото се от лрчение или защита млеко-питаещо се прилага съединение съгласно претенция 1 з ко-личество ефективно за защита или лечение на такива със- 27
- 6. Фармацевтичен състав за. антагснизиране на суб-станция Р у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че се състои от съединение съгласно претенция 1 в количест-во ефективно за антагонизиране на ефекта на субстанция Р,и фармацевтично приемлив носител
- 7. Метод за антагонизиране ефекта на субстанция F у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че към млеко-питаещото се прилага съединение съгласно претенция 1, вколичество ефективно за антагонизиране ефекта на субстан-ция Р.
- 8. Фармацевтичен състав за лечение или предотвра-тяване на у млекопитаещи, като лечението или пре- дотвратяването се улеснява или осъществява чрез намаляванена неврстранемисията, чийто медиатор е субстанция р, харак-теризиращ се с това, че се състои от съединение съгласнопретенция 1, в количество ефективно за антагонизиране наефекта на субстанция Р в нейната рецепторна част и фарма-цевтично приемлив носител. 9. метод за лечение или предотвратяване на сифщея-ния у млекопитаещи, като лечението или предотвратяванетосе осъществява или улеснява чрез намаляване на неврстранс-мисията, чийто медиатор е субстанция Р, характеризиращ се с това, че към млекопитаещото нуждаещо се от таковалечение или защита, се прилага съединение съгласно претен-ция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, в количест-во ефективно за антагонизиране ефекта на субстанция Р внейната рецепторна част.
- 10. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояния у млекопитаещи, като лечението или пре-дотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване - 28 -невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция р, харак-теризиращ се с това, че се състои от съединение съгласнопретенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, вколичество ефективно за лечение или предотвратяване натакива състояния и фармацевтично приемлив носител.
- 11. Метод за лечение или предотвратяване на със-тояния у млекопитаещи, като лечението или предотвратяването се осъществява яли улеснява чрез намаляване на невро-трансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, характери-зиращ се с това, че към млекопитаещото, иукдаещс се от такова лечение или защита се прилага съединение съгласнопретенция 1 в количество ехективно за лечение или предот- вратяване на такива състояния. 12 етод за получаване на съединение с формулаетил и втор.бутил, или фармацевтично приемливи соли на те съединения, характеризиращ се с това, че съединение сформула 29имащо същата стереохимия както желаното съединение сформула I, се подлага на хидролитично или хидрогеноли-тлчно отстраняване на метоксибензилната група дс полу-чаване на. съответното съединение с формулаIII имащо същата стереохимия и след товаединение с формула. ΠΙ така получено взаимодействие на стс алдехид с формулав присъствие на редуциращ агент.
- 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с тсва, че взаимодействието между съединения III и 30 iV, как;o е дефинирано в претенция 12, се провежда в при- съствие на сушител или като се използва апаратура пред-назначена за ацеотропно отстраняване на водата, като сеполучава имин с формулаи след това иминът с формула Y взаимодействува с редуци-ращ агент.
- 14. Метод за получаване на съединение с формула I,както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с товаче съединение с формула II, както е дефинирано в претен-ция 12, имащо същата стереохимия кактс желаното съединениес формула I, се подлага на хидролитично отстраняванена метоксибензилната група до получаване на съединение сформула III, както е дефинирано в претенция 12 и имащосъщата стрреохимия както желаното съединение с формула I,и така полученото съединение с формула III взаимодействасъс съединение с формулаVI 3ι където L е отцепваща се група. 15. метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се стова, че съединение с формула II, както е дефинирано впретенция 12, имащо същата стереохимия както желанотосъединение с формула I, се подлага на хидрогенолитичноотстраняване на метоксибензилната група до получаване насъединение с формула III, както е дефинирано в претенция12 и имащо същата стереохимия както желаното съединениес формула I, и така полученото съединение с формула IIIвзаимодейства със съединение с формулакъдето L θ отцепваща се група. 16. метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с товаче съединение с формула II, както е дефинирано в претенция12, имащо същата стереохимия както желаното съединениес формула I, се подлага на хидролитично отстраняване наметоксибензилната група до получаване на съединение сформула III, както е дефиниране в претенция 12 и имащосъщата стереохимия както желаното съединение с формула I,и така полученото съединение с формула III взаимодействасъс съединение с формула 32VII Че* където Ь θ отцепваща се група или яжцазол и получениятамид се редуцира. 17. метод за получаване на съединение с формула I,както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с това,че съединение с формула II, както е дефинирано в претен-ция 12, имащо същата стереохимия както желаното съединениес формула I се подлага на хидрогенолитячно отстраняванена метоксибензилната група до получаване на съединение сформула III, както е дефинирано в претенция 12, имащо съ-щата стереохимия както желаното съединение с формула I,я така полученото съединение с формула III взаимодействасъс съединение с формулаVII къдетс jl е отцепваща се група или имидазол и получениятамид се редуцира. 13. метод съгласно една от претенции 12-17, харак-теризиращ се с това, че полученото съединение с формула Iсе превръща въвеждаха фармацевтично приемлива сол на съе- 33 диненията.
- 19. Метод съгласно една от претенциите 12-18, харак-теризиращ се с това, че поученото съгласно метода съедине- ние е едно следните: /28,38/-1\1-/5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2- днфенялметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /25,38/-М-/5-мит1;Л-2-метоксифенил/-метил-2-ди- фенилметил-1-азабицикло/2 <,2.2/-октан-3-амин, /28,38/-КЕ-/5-етил-2-метоксифенил/-метил-2-дифе- нилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /2В,38/+К+/5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2- ди$енилметил-1-азабицикло/2.2о2Аоктан-3-амин, /28,38/-М-/5-трет-бутил-2-метоксяфени.л/-метил- 2-дифенялметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-M-/5-BTOP. бутил-2-метоксифенил/-метил-2- диф.енилметял-1-азабяциклоА.2.2/-октан-3-амин, и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
- 20. Метод съгласно претенция 18, характеризиращсе с това, че съединението получено съгласно метода е/28,38/-Н-/5-и з ο пр о пил-2-ме т оксифенил/-ме тил-2-диф енил- метил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфокова сол.
- 21. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съединението получено съгласно метода е/28,31^/-М-/5-и з ο пр о пи л-2-ме т ок сифг нил/-м е тил-2-диф: е кил-метил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, дихидрсхлорид. 22. /28,35/-1^-/5-изопропил-2-метокси$енил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октак-3-амин, дихидрсхлорид.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70840491A | 1991-05-31 | 1991-05-31 | |
PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | bibNUCLIDINE DERIVATIVES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG98248A true BG98248A (bg) | 1994-07-29 |
BG61694B1 BG61694B1 (bg) | 1998-03-31 |
Family
ID=24845673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98248A BG61694B1 (bg) | 1991-05-31 | 1993-11-26 | Хинуклидинови производни |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5807867A (bg) |
EP (1) | EP0587723B1 (bg) |
JP (2) | JPH0733386B2 (bg) |
KR (1) | KR100214905B1 (bg) |
CN (1) | CN1048492C (bg) |
AP (1) | AP299A (bg) |
AT (1) | ATE135006T1 (bg) |
AU (1) | AU657552B2 (bg) |
BG (1) | BG61694B1 (bg) |
BR (1) | BR9206073A (bg) |
CA (1) | CA2102179C (bg) |
CZ (1) | CZ281403B6 (bg) |
DE (4) | DE122006000066I1 (bg) |
DK (1) | DK0587723T3 (bg) |
EG (1) | EG19944A (bg) |
ES (1) | ES2084361T3 (bg) |
FI (1) | FI114475B (bg) |
GR (1) | GR3019687T3 (bg) |
GT (1) | GT199200028A (bg) |
HU (1) | HU217548B (bg) |
IE (1) | IE72473B1 (bg) |
IL (1) | IL102008A (bg) |
IS (1) | IS1611B (bg) |
LU (1) | LU91293I2 (bg) |
MA (1) | MA22539A1 (bg) |
MX (1) | MX9202554A (bg) |
NL (1) | NL300250I2 (bg) |
NO (2) | NO302701B1 (bg) |
NZ (2) | NZ242956A (bg) |
OA (1) | OA09867A (bg) |
PL (1) | PL171379B1 (bg) |
PT (1) | PT100546B (bg) |
RO (1) | RO110499B1 (bg) |
RU (1) | RU2103269C1 (bg) |
SK (1) | SK278788B6 (bg) |
TW (1) | TW204349B (bg) |
UA (1) | UA27776C2 (bg) |
UY (1) | UY23422A1 (bg) |
WO (1) | WO1992021677A1 (bg) |
YU (1) | YU48995B (bg) |
ZA (1) | ZA923942B (bg) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL171379B1 (en) * | 1991-05-31 | 1997-04-30 | Pfizer | Method of obtaining novel derivatives of quinuclidine |
ATE142199T1 (de) * | 1991-06-20 | 1996-09-15 | Pfizer | Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen |
ES2164072T3 (es) * | 1992-08-19 | 2002-02-16 | Pfizer | Heterociclos no aromaticos que contienen nitrogeno sustituidos con bencilamino. |
NZ254604A (en) * | 1992-11-12 | 1997-06-24 | Pfizer | Quinuclidine derivative and pharmaceutical compositions thereof |
US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
IL109646A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
JP2822274B2 (ja) * | 1993-05-19 | 1998-11-11 | ファイザー製薬株式会社 | P物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |
US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis. |
EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
PE8798A1 (es) * | 1995-07-17 | 1998-03-02 | Pfizer | Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil] |
TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
BR9908895A (pt) * | 1998-03-19 | 2000-12-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composição farmacêutica, composto, pró-medicamento, composições para antagonizar um receptor, uso de um composto, e, processos para produzir um composto, para antagonizar um receptor, para evitar ou tratar distúrbios de micção em mamìferos e distúrbios de asma, artrite reumatóide, osteoartrite, dor, tosse, sìndrome do intestino irritável ou vÈmitos em mamìferos |
US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
US6262067B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions |
CA2324116A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-04-25 | Susan Beth Sobolov-Jaynes | Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine |
US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
ES2304984T3 (es) | 1999-11-03 | 2008-11-01 | Amr Technology, Inc. | Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
CA2415532C (en) | 2000-07-11 | 2010-05-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof |
US20020049211A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
EP1192952A3 (en) * | 2000-09-28 | 2003-03-26 | Pfizer Products Inc. | Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist |
EP1411946A1 (en) * | 2001-07-20 | 2004-04-28 | Pfizer Products Inc. | Use of nk-1 receptor antagonists to modify unwanted behavior in dogs, cats and horses |
US6686507B2 (en) | 2002-03-06 | 2004-02-03 | Pfizer Inc | Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde |
US6861526B2 (en) | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
WO2005043153A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Meyer Donald W | Transmissible spongiform encephalopathy detection in cervids, sheep and goats |
US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
MXPA06007964A (es) * | 2004-01-30 | 2007-01-26 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del receptor nk-1 para mejorar la recuperacion de anestesia. |
US8183230B2 (en) * | 2004-01-30 | 2012-05-22 | Pfizer Inc. | Antimicrobial preservatives to achieve multi-dose formulation using beta-cyclodextrins for liquid dosage forms |
DE602005003791T2 (de) * | 2004-02-02 | 2008-05-29 | Pfizer Products Inc., Groton | Verfahren zur herstellung von 1-(2s,3s)-2-benzhydril-n-(5-tert.-butyl-2-methoxybenzyl)chinuklidin-3-amin |
JP5007226B2 (ja) | 2004-07-15 | 2012-08-22 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 |
WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
KR101589551B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-02 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
CA2624030A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Tianying Jian | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
EP2109608B1 (en) | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
BRPI0807972A2 (pt) | 2007-01-24 | 2014-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1 |
AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
WO2009111354A2 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
JP5739415B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | (S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
CN102458123A (zh) | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
KR101830447B1 (ko) | 2009-05-12 | 2018-02-20 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
CN104945382B (zh) | 2009-10-14 | 2020-02-07 | 默沙东公司 | 提高p53活性的取代的哌啶和其用途 |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたカテニン(カドヘリン結合型タンパク質)β1(CTNNB1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
CN108676800B (zh) | 2010-08-17 | 2022-11-11 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制 |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
CN105050598B (zh) | 2012-09-28 | 2018-04-27 | 默沙东公司 | 作为erk抑制剂的新型化合物 |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
CA2892361A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels |
AU2013361694B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3525785A4 (en) | 2016-10-12 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 INHIBITORS |
IL312486A (en) | 2017-04-10 | 2024-07-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies |
CN106977512B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备马罗匹坦游离碱的方法 |
US11266633B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-03-08 | Chase Therapeutics Corporation | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
CA3091944A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
KR102102109B1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-04-20 | 성균관대학교산학협력단 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
AU648317B2 (en) * | 1990-06-01 | 1994-04-21 | Pfizer Inc. | 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE4026743A1 (de) * | 1990-08-24 | 1992-02-27 | Teves Gmbh Alfred | Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge |
US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
PL171379B1 (en) * | 1991-05-31 | 1997-04-30 | Pfizer | Method of obtaining novel derivatives of quinuclidine |
EP0916346A3 (en) * | 1991-09-20 | 2000-12-06 | Glaxo Group Limited | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
DK0785198T3 (da) * | 1996-01-19 | 2000-11-13 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktiv 3-quinuclidinol |
US5990125A (en) * | 1996-01-19 | 1999-11-23 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer |
-
1992
- 1992-04-28 PL PL92301472A patent/PL171379B1/pl unknown
- 1992-04-28 AU AU19901/92A patent/AU657552B2/en not_active Expired
- 1992-04-28 DE DE1992608877 patent/DE122006000066I1/de active Pending
- 1992-04-28 HU HU9303393A patent/HU217548B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 EP EP92912601A patent/EP0587723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE9290063U patent/DE9290063U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 KR KR1019930703649A patent/KR100214905B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 RO RO93-01581A patent/RO110499B1/ro unknown
- 1992-04-28 UA UA93004096A patent/UA27776C2/uk unknown
- 1992-04-28 WO PCT/US1992/003317 patent/WO1992021677A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-28 CZ CS923906A patent/CZ281403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 CA CA002102179A patent/CA2102179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 US US08/211,120 patent/US5807867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE200612000066 patent/DE122006000066I2/de active Active
- 1992-04-28 ES ES92912601T patent/ES2084361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 AT AT92912601T patent/ATE135006T1/de active
- 1992-04-28 DE DE69208877T patent/DE69208877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 RU RU93058555A patent/RU2103269C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 JP JP5500353A patent/JPH0733386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 BR BR9206073A patent/BR9206073A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-28 DK DK92912601.9T patent/DK0587723T3/da active
- 1992-04-28 SK SK3906-92A patent/SK278788B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-05 TW TW081103509A patent/TW204349B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 AP APAP/P/1992/000384A patent/AP299A/en active
- 1992-05-26 UY UY23422A patent/UY23422A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-26 IL IL10200892A patent/IL102008A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-05-29 NZ NZ242956A patent/NZ242956A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 IS IS3871A patent/IS1611B/is unknown
- 1992-05-29 MA MA22826A patent/MA22539A1/fr unknown
- 1992-05-29 NZ NZ270673A patent/NZ270673A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 ZA ZA923942A patent/ZA923942B/xx unknown
- 1992-05-29 PT PT100546A patent/PT100546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 YU YU56492A patent/YU48995B/sh unknown
- 1992-05-29 GT GT199200028A patent/GT199200028A/es unknown
- 1992-05-29 MX MX9202554A patent/MX9202554A/es unknown
- 1992-05-30 CN CN92104129A patent/CN1048492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-30 EG EG28492A patent/EG19944A/xx active
- 1992-07-01 IE IE921729A patent/IE72473B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-26 BG BG98248A patent/BG61694B1/bg unknown
- 1993-11-29 NO NO934312A patent/NO302701B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 FI FI935297A patent/FI114475B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 OA OA60442A patent/OA09867A/en unknown
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6241456A patent/JP2645225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-24 US US08/377,552 patent/US6222038B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401066T patent/GR3019687T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-30 US US08/846,909 patent/US5939433A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-06 NL NL300250C patent/NL300250I2/nl unknown
- 2006-12-06 LU LU91293C patent/LU91293I2/fr unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO2007003C patent/NO2007003I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG98248A (bg) | Хинуклидинови производни | |
EP0613458B1 (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists | |
RU2114848C1 (ru) | Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих | |
CA2149242C (en) | Quinuclidine derivative for treatment of inflammatory and gastrointestinal disorders | |
EP2438067B1 (de) | Spirolactame als cgrp-antagonisten | |
EP1362857B1 (en) | (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders | |
US7485646B2 (en) | Serotonin 5-HT3 receptor agonist | |
JP2013504561A (ja) | 5−ht4受容体リガンドとしての1,2−ジヒドロ−2−オキソキノリン化合物 | |
US20070073061A1 (en) | Cyclic amine derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
PL183712B1 (pl) | Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu | |
EP0725776B1 (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers | |
JP2990073B2 (ja) | (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
AU736676B2 (en) | Amide derivatives or salts thereof | |
JPWO2004024143A1 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2010031063A (ja) | 医薬組成物 |