HU217548B - Kinuklidinszármazékok és ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Kinuklidinszármazékok és ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217548B
HU217548B HU9303393A HU9303393A HU217548B HU 217548 B HU217548 B HU 217548B HU 9303393 A HU9303393 A HU 9303393A HU 9303393 A HU9303393 A HU 9303393A HU 217548 B HU217548 B HU 217548B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
azabicyclo
amine
diphenylmethyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
HU9303393A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70151A (en
HU9303393D0 (en
Inventor
Fumitaka Ito
Hiroshi Kondo
John Adams Lowe Iii.
Masami Nakane
Terry Jay Rosen
Kaoru Shimada
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24845673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217548(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9303393D0 publication Critical patent/HU9303393D0/hu
Publication of HUT70151A publication Critical patent/HUT70151A/hu
Publication of HU217548B publication Critical patent/HU217548B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

A találmány (I) általánős képletű vegyületekre – a képletben R1metőxicsőpőrt, és R2 metil-, etil-, izőprőpil-, szek-bűtil- és terc-bűtil-csőpőrt – és a vegyületek gyógyászatilag elfőgadható sóiravőnatkőzik. Ezek a vegyületek P anyag antagőnisták, és győmőr-bélrendellenességek, gyűlladásős rendellenességek, közpőnti idegrendszerirendellenességek és fájdalőm kezelésére használhatók. ŕ

Description

A találmány új kinuklidinszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és az ilyen vegyületek gyulladásos és központi idegrendszeri rendellenességek, valamint néhány más rendellenesség kezelésére és megelőzésére való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületek P anyag receptor antagonisták.
A P anyag egy természetben előforduló undekapeptid, amely a peptidek tachikinin családjához tartozik. Ez utóbbiak azért kapták ezt a nevet, mert a simaizomszövetekre azonnali stimuláló hatást fejtenek ki. Még közelebbről a P anyag farmakológiailag hatásos neuropeptid, amely az emlősökben termelődik (eredetileg kecskéből különítették el), és jellemző aminosavszekvenciája van, amelyet D. F. Veber és munkatársai mutattak be a 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A P anyagnak és más tachikinineknek számos betegség patofiziológiájában való széles körű részvételét az irodalomban már részletesen ismertették. A P anyagról újabban megállapították például, hogy a fájdalom vagy migrén közvetítésében [lásd Β. E. B. Sandberg és munkatársai, Journal of Medicinái Chemistry, 25, 1009 (1982)], valamint központi idegrendszeri rendellenességekben, így a szorongásban és skizofrénában, légúti és gyulladásos betegségekben, így asztmában és reumaszerű ízületi gyulladásban, reumás betegségekben, így izomreumában, továbbá gyomor-bél rendellenességekben és a gyomor-bél traktus betegségeiben, így a fekélyes vastagbélgyulladásban és a Crohn-féle betegségben stb. [lásd D. Regoli a „Trends in Cluster Headache, szerkesztő F. Sicuteri és munkatársai, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 85-95 (1987)] szerepet játszik.
A közelmúltban történt néhány kísérlet arra, hogy P anyag antagonistákat és más tachikininpeptid antagonistákat állítsanak elő a fentebb említett különféle rendellenességek és betegségek hatékonyabb kezelése érdekében. Az eddig leírt néhány antagonista természetét tekintve általában peptidszerű, és ezért a metabolizmus szempontjából túlságosan labilis ahhoz, hogy gyakorlatban alkalmazható terápiás szerként szolgáljon betegségek kezelésére. A találmány szerinti nem peptid antagonistáknak azonban nincs ilyen hátrányuk, mivel metabolizmus szempontjából sokkal stabilisabbak, mint a fentebb említett szerek.
A találmány szerinti kinuklidinszármazékokra általánosságban történik utalás a WO 92/01688 számú nemzetközi közrebocsátási iratban, valamint az 5 641 786 számú, 5 698 568 számú, 5 821 248 számú és 5 854 256 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyek mindegyikének azonos a tulajdonosa a jelen bejelentésével. Más olyan kinuklidinszármazékokra, amelyek P anyag receptor antagonista hatást fejtenek ki, a WO 91/18899 számú, „3-Amino-2aril-kinuklidinek” című nemzetközi közrebocsátási irat és a WO 92/01688 számú, „Kinuklidinszármazékok” című nemzetközi közrebocsátási iratban utalnak. Ezen bejelentések tulajdonosa szintén azonos a jelen bejelentésével.
Olyan piperidinszármazékokat és rokon heterogyűrűs nitrogéntartalmú vegyületeket, amelyek P anyag antagonistaként használhatók, az 5 232 929 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 92/06079 számú nemzetközi közrebocsátási iratban írnak le; mindkettő tulajdonosa azonos a jelen bejelentésével.
A WO 90/05729 számú nemzetközi közrebocsátási irat olyan kinuklidinszármazékokra vonatkozik, amelyekben a kinuklidingyűrű 2-es helyzetű hidrogénatomját egy benzhidrilcsoport vagy egy olyan analóg csoport helyettesíti, amelyben az egyik fenilgyűrű helyén cikloalkil-, norbomil-, pirrolil-, tienil-, piridil-, indolil- vagy bifenilcsoport van, és ahol az említett kinuklidingyűrű 3-as helyzetében egy olyan benzil-amino-csoport van, amelyben a fenilcsoportot adott esetben 1 vagy 2 fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, karboxilcsoport, alkoxirészében 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonilcsoport vagy hasonló csoport helyettesíti.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre - a képletben
R1 metoxicsoport és
R2 izopropil-, terc-butil-, metil-, etil- vagy szek-butilcsoport és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány szerinti speciális vegyületek az alábbiak:
(25.35) -N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(25.35) -N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(25.35) -N-(5-metil-2-metoxi-fenil)-metil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(25.35) -N-(5-etil-2-metoxi-fenil)-metil-2-(difenilmetil)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(25.35) -N-(5-szek-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek gyulladásos betegségek (például ízületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos bélbetegség), szorongás, depresszió vagy thymusműködési zavarok, vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalom, allergiák, így ekcéma és szénanátha, krónikus elzáródásos légúti betegség, túlérzékenységi rendellenességek, így poison ivy, magas vérnyomás, érgörcsös betegségek, így angina, migrén és Reynaud-féle betegség, rostosodás és kollagén betegségek, így bőrkeményedés és eozinofiles mételyfertőzés, szimpatikus reflex disztrófia, így váll/kéz szindróma, rászokásos rendellenességek, így alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás rendellenességek, így Alzheimer-betegség, AIDS-szel kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és sclerosis multiplex, az immuntípusú sejtek működésének fokozásával vagy visszaszorításával kapcsolatos rendellenességek, így szisztémás lupus
HU 217 548 Β erythematosus és reumás betegségek, így kötőszövetgyulladás emlősökben, ezen belül emberekben, kezelésére alkalmasak. Ezek a készítmények az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a fenti állapotok kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.
A találmány vonatkozik olyan gyógyászati készítményre is, amely emlősben, ezen belül emberben olyan rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas, amelynek a kezelését vagy megelőzését megvalósítja vagy elősegíti a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkenése. A készítmény az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az ilyen rendellenesség kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek királis centrummal rendelkeznek, ezért különféle enantiomer formákban léteznek, ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek az abszolút sztereokémiája a kívánt (I) általános képletű vegyületével azonos, hidrolízisnek vetjük alá, és így a metoxi-benzil-csoportot eltávolítjuk; ekkor (III) képletű vegyületet kapunk, amelynek a sztereokémiája a (II) általános képletű vegyületével azonos, majd az így kapott (III) általános képletű vegyületet redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk.
A metoxi-benzil-csoport hidrolitikus eltávolításához általában erős ásványi savat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot alkalmazunk körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül a sav forráshőmérséklete közötti hőfokon. A reakcióhoz előnyösen hidrogén-bromidot használunk, és forráshőmérsékleten dolgozunk. Ezt a reakciót általában 2 órán át végezzük.
Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti eljárásban a metoxi-benzil-csoport hidrolitikus eltávolítását hidrogenolitikus eltávolítással helyettesítjük. A hidrogenolitikus eltávolítást általában hidrogén alkalmazásával, fémes katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében végezzük. Ezt a reakciót általában közömbös oldószerben, így ecetsavban vagy rövid szénláncú alkoholban körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A metoxi-benzil-csoportot eltávolíthatjuk olyan módon is, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely ammóniában oldott fémmel, például lítiummal vagy nátriummal körülbelül -30 °C és körülbelül 78 °C közötti hőmérsékleten vagy egy formiátsóval palládium jelenlétében vagy ciklohexánnal palládum jelenlétében reagáltatjuk.
A metoxi-benzil-csoportot előnyösen úgy távolítjuk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében, hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban, körülbelül 25 °C-on hidrogénnel kezeljük.
A kapott (III) általános képletű vegyületet egy megfelelő, (IV) általános képletű aldehiddel redukálószer jelenlétében reagáltatva a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakcióhoz általánosan használt redukálószerek a nátrium-ciano-bór-hidrid, nátrium-triacetoxi-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid, hidrogén és fémkatalizátor, cink és hidrogén-klorid, borán és dimetil-szulfid vagy hangyasav körülbelül -60 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakció szempontjából megfelelő közömbös oldószerek a rövid szénláncú alkoholok (például a metanol, etanol és izopropanol), ecetsav, metilén-diklorid és tetrahidrofurán. Előnyösen az oldószer metilén-diklorid, a hőmérséklet körülbelül 25 °C, és a redukálószer nátrium-triacetoxibór-hidrid.
Más esetben a (III) általános képletű vegyület és (IV) általános képletű vegyület reakcióját szárítószer jelenlétében is végezhetjük, vagy a keletkezett víz azeotropos eltávolítására alkalmas készüléket használhatunk. így (V) általános képletű imint kapunk, amelyet azután a fentebb leírt módon redukálószerrel, előnyösen nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel kezelünk körülbelül szobahőmérsékleten. Az imint általában egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban, xilolban vagy toluolban, előnyösen toluolban körülbelül 25 °C és körülbelül 110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten állítjuk elő. Megfelelő szárítószer-oldószer rendszerek többek között a titán-tetraklorid/metilén-diklorid, a titán-izopropoxid/metilén-diklorid és a molekulaszita/tetrahidrofurán. Előnyös a titán-tetraklorid/metilén-diklorid rendszer.
A (III) általános képletű vegyületeket azonos sztereokémiájú (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk a megfelelő (VI) általános képletű vegyülettel való reagáltatással is; a képletben L kilépőcsoport (például klór-, bróm-, jódatom vagy mezilát). Ezt a reakciót általában egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen metilén-dikloridban, körülbelül 0 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C-on végezzük.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy is (I) általános képletű, azonos sztereokémiájú vegyületekké alakíthatjuk, hogy egy alkalmas (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk őket - a képletben L jelentése a fenti vagy imidazol -, majd a keletkezett amidot redukáljuk. Ezt a reakciót jellemzően közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy metilén-dikloridban, körülbelül -20 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen metilén-dikloridban, 0 °C-on játszatjuk le. A képződött amid redukcióját redukálószerrel, például borán-dimetil-szulfid-komplexszel, lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumíniumhidriddel közömbös oldószerben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban valósítjuk meg. A reakció-hőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül az oldószer forráspontja között változik. A redukciót előnyösen borándimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofuránban körülbelül 60 °C-on valósítjuk meg.
Az új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes P anyag antagonisták,
HU 217 548 Β azaz képesek emlősökben a P anyag hatásait a receptor helyén antagonizálni, és ezért gyógyhatású szerként működni az érintett emlősben a fentebb említett rendellenességek és betegségek kezelésében.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus természetűek, képesek különféle szervetlen vagy szerves savakkal különböző sókat képezni. Noha ezeknek a sóknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük az állatoknak való beadáshoz, a gyakorlatban gyakran kívánatos, hogy az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből először gyógyászatilag el nem fogadható só formájában különítsük el, és azután ez utóbbit egyszerűen lúgos reagenssel kezelve szabad vegyületté alakítsuk vissza, majd a szabad bázisból ezt követően gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képezzünk. A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sóit könnyen állítjuk elő a bázikus vegyületből a választott ásványi vagy szerves sav lényegében ekvivalens mennyiségével vizes oldószeres közegben vagy megfelelő szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos lepárlásával a kívánt szilárd sót könnyen megkapjuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas természetűek is, képesek különféle, gyógyászatilag elfogadható kationokkal bázisos sót is képezni. Az ilyen sókra példaként az alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, különösen a nátrium- és káliumsókat említjük. Ezen sók mindegyikét a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A kémiai bázisok, amelyeket a találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható bázisos sók előállítására reagensként használunk, azok, amelyek az (I), (II) és (III) általános képletű savas vegyületekkel nemtoxikus bázisos sókat képeznek. Az ilyen nemtoxikus bázisos sók olyan farmakológiailag elfogadható kationokból származnak, mint a nátrium, kálium, kalcium, magnézium és hasonlók kationjai. Ezek a sók könnyen előállíthatok olyan módon, hogy a megfelelő savas vegyületeket a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kationt tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd a kapott oldatot - előnyösen csökkentett nyomáson - szárazra pároljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a savas komponens rövid szénláncú alkanolos oldatát a kívánt alkálifém-hidroxid oldatával összekeverjük, majd a kapott oldatot a fentiekben leírt módon szárazra pároljuk. Mindegyik esetben előnyösen a reagensek sztöchiometriai mennyiségét alkalmazzuk a reakció teljes végbemenetelének és a kívánt végtermék maximális hozamának biztosítása érdekében.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik P anyag receptor kötőhatást fejtenek ki, és ezért értékes anyagok olyan klinikai állapotok kezelésében és megelőzésében, amelyeket a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkenése vált ki, vagy segíti elő a kezelést vagy megelőzést. Ilyen állapotok a gyulladásos betegségek (például ízületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos bélbetegség), szorongás, depresszió vagy thymusműködési zavarok, vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalom, allergiák, így ekcéma és szénanátha, krónikus elzáródásos légúti betegség, túlérzékenységi rendellenességek, így poison ivy, magas vérnyomás, érgörcsös betegségek, így angina, migrén és Reynaud-féle betegség, rostosodás és kollagén betegségek, így bőrkeményedés és eozinofíles mételyfertőzés, szimpatikus reflex disztrófia, így váll/kéz szindróma, rászokásos rendellenességek, így alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás rendellenességek, így Alzheimer-betegség, AIDS-szel kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és sclerosis multiplex, az immuntípusú sejtek működésének fokozásával vagy visszaszorításával kapcsolatos rendellenességek, így szisztémás lupus erythematosus és reumás betegségek, így kötőszövetgyulladás emlősökben, ezen belül emberekben.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat orálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolhatjuk. Általában ezeket a vegyületeket leginkább körülbelül 0,5 mg/nap és körülbelül 500 mg/nap közötti mennyiségben adjuk be, noha ettől szükséges esetben - a kezelendő egyed tömegétől és az adagolás választott módjától függően - eltérhetünk. Változtatásra kerülhet sor a kezelt állat fajától és a fenti gyógyszerre adott egyedi válaszától, valamint a választott gyógyászati készítmény típusától és attól függően, hogy az adagolás milyen időtartamon át és időközönként történik. Néhány esetben a fentebb említett dózistartomány alsó határának megfelelő mennyiség az elegendőnél több lehet, míg más esetekben még nagyobb dózisokat alkalmazhatunk veszélyes mellékhatások okozása nélkül, feltéve, hogy az ilyen nagyobb dózisokat néhány kisebb dózisra osztva adjuk be a nap folyamán.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, vagy hígítószerekkel kombinációban a fentebb említett három adagolási mód bármelyikével adagolhatjuk, és az adagolás történhet egyetlen vagy többszörös dózis formájában. Közelebbről a találmány szerinti új gyógyszerek számos különféle dózisformában adagolhatok, azaz különböző, gyógyászatilag elfogadható közömbös hordozóval kombinálhatok tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, kemény cukorkák, porok, permetek, krémek, kenetek, kúpok, zselék, gélek, paszták, tejek, kenőcsök, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók alakjában. Ilyen hordozók többek között a szilárd hígítóanyagok vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és a különböző nemtoxikus szerves oldószerek. Az orális gyógyászati készítmények emellett megfelelően édesíthetők és/vagy ízesíthetők. Általában a találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületek az ilyen dózisformákban körülbelül 5,0 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti koncentrációban vannak jelen.
Orális adagolásra a különféle segédanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot és glicint tartalmazó tablettákat önmagukban vagy különféle, szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítővel (előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápiókakeményítővel), alginsawal és bizonyos komplex szilikátokkal, a granuláláshoz szükséges kötőanyagokkal, így poli(vinil-pirrolidon)-nal, szacharózzal, zselatinnal és akácmézgával együtt alkalmazzuk.
HU 217 548 Β
Emellett a tablettázáshoz gyakran igen jól használhatók a kenőanyagok, így a magnézium-sztearát, a nátriumlauril-szulfát és a talkum. A hasonló típusú szilárd készítmények zselatinkapszulák tölteteként is használhatók; ezzel kapcsolatban előnyös anyagként a laktózt vagy tejcukrot, valamint a nagy molekulatömegű polietilénglikolokat említjük. Amikor vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk orális adagolásra előállítani, a hatóanyagot különféle édesítő- vagy ízesítőszerrel, színezőanyaggal vagy festékkel és kívánt esetben emulgeálószerrel és/vagy szuszpendálószerrel, hígítóanyagokkal, például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különféle elegyeivel kombinálhatjuk.
Parenterális adagolásra a találmány szerinti gyógyhatású vegyület oldatait alkalmazhatjuk, amelyek szezám- vagy földimogyoró-olajjal vagy vizes propilénglikollal készülnek. A vizes oldatokat szükséges esetben megfelelően pufferolni kell (a pH előnyösen 8nál nagyobb), és a folyékony hígítóanyagot izotóniássá kell tenni. Ezek a vizes oldatok intravénás injektálásra is alkalmasak. Az olajos oldatok intraartikuláris, intramuszkuláris és szubkután injektálás céljára megfelelőek. Mindezen oldatokat steril körülmények között, a szakember számára jól ismert standard gyógyszerészeti eljárásokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket helyileg is adagolhatjuk a bőr gyulladásos állapotainak kezelésére, és ez előnyösen krémek, zselék, gélek, paszták, kenőcsök és hasonlók formájában történhet a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
A találmány szerinti vegyületek P anyag antagonista hatását a P anyagnak a receptor helyén való kötődését gátló képessége alapján határozzuk meg marhafarokszövetben, amihez a tachikinin receptorokat radioaktív ligandumok alkalmazásával tesszük láthatóvá autoradiográfia segítségével. Az itt leírt vegyületek P anyagot antagonizáló hatását az M. A. Cascieri és munkatársai által a Journal of Biological Chemistry 258, 5158 (1983) irodalmi helyen leírt standard mérési eljárással értékeljük. Ez a módszer lényegében az egyes vegyületnek azon koncentrációját határozza meg, amely 50%-kal csökkenti a receptorhelyeiken levő radiojelzett P anyag ligandumok mennyiségét a fenti izolált marhaszövetben, ezáltal megadja az egyes vizsgált vegyületekre a jellemző IC50-értékeket.
Ebben az eljárásban a marhafarokszövetet kivesszük a -70 °C-os fagyasztóból, és 50 térfogat (tömeg/térfogat) jéghideg 50 mM trisz-[azaz trimetamin, amely 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol] hidroklorid pufferben homogenizáljuk, amelynek a pHja 7,7. A homogenizátumot 30 000 g-n 20 percig centrifugáljuk. A pelletet 50 ml trisz-pufferben újra szuszpendáljuk, újra homogenizáljuk, és 30 000 g-n 20 percig ismét centrifugáljuk. A pelletet ezután 40 térfogat jéghideg 50 mM trisz-pufferben (pH 7,7) szuszpendáljuk; a puffer 2 mM kalcium-kloridot, 2 mM magnézium-kloridot, 40 pg/ml bacitracint, 4 pg/ml leupeptint, 2 pg/ml kimosztatint és 200 pg/ml marhaszérumalbumint tartalmaz. Ezzel a lépéssel befejeződik a szövetpreparátum előállítása.
A radioligand-kötődési vizsgálatot ezután a következőképpen végeztük: a reakciót 100 pl vizsgálandó anyag hozzáadásával indítottuk meg, amelynek koncentrációja 1 pM volt, majd 100 pl radioaktív ligandumot adtunk hozzá, amelynek a végkoncentrációja 0,5 mM volt, és ezután 800 pl, a fentebb leírt módon előállított szövetpreparátumot adtunk az elegyhez; a végtérfogat így 1,0 ml volt. A reakcióelegyet kevertük, majd szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) 20 percig inkubáltuk. A csöveket ezután sejtszűrővel szűrtük, és az üvegszálas szűrőket (Whatman GF/B) négy alkalommal 50 mM-os trisz-pufferrel (pH 7,7) mostuk; a szűrőket a szűrési eljárás előtt mintegy két órán át áztattuk. A radioaktivitást 53%-os számolóhatékonyságú β-számlálóval határoztuk meg, és az IC50-értékeket a standard statisztikai eljárások alkalmazásával számítottuk.
A találmány szerinti vegyületeknek mint különféle pszichotikus rendellenességeket szabályozó neuroleptikus szereknek az antipszichotikus hatását elsősorban úgy határoztuk meg, hogy tengerimalacokban vizsgáltuk a P anyag által indukált vagy P anyag agonista által indukált hipermotilitást visszaszorító képességüket. E vizsgálat során a tengerimalacoknak kontrollvegyületet vagy egy megfelelő, találmány szerinti vizsgálandó vegyületet adtunk, majd P anyagot vagy P anyag agonistát adagoltunk kanülön keresztül történő intracerebrális injektálással, és azután a fenti stimulálásra adott egyedi lokomotoros választ mértük.
A találmányt a következő példák szemléltetik. Természetesen a találmány nem korlátozódik ezen példák speciális részleteire.
1. példa (2S,3S)-N-[(5-lzopropil-2-metoxi-fenil)-metil]-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin-metánszulfonsav-só
A) (2S,3S)-2-(Difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktcm3-amin
4,12 g (10 mmol) (2S,3S)-N-(2-metoxi-fenil)metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amint (előállítva a WO 90/05729 számú nemzetközi közrebocsátási irat szerint) szobahőmérsékleten, 40 ml metanol és 10 ml 6N sósav elegyében, 0,2 g 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében, 245 kPa hidrogénnyomás mellett, 60 órán át hidrogéneztünk. A reakcióelegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. így nyersterméket kaptunk, amelyet etanolból kristályosítottunk.
B) (2S,3S)-N-[(5-Izopropil-2-metoxi-fenil)-metil]-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-aminmetánszulfonsav-só
748 mg (4,2 mmol) 5-izopropil-2-metoxi-benzaldehid és 4 mmol (2S,3S)-2-(difenil-metil)-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin 40 ml metilén-dikloriddal készült oldatához részletekben 933 mg (4,4 mmol) triacetoxi-bór-hidridet adtunk. Az elegyet az amin elreagálásáig kevertük. Az oldatot óvatosan jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves réteget vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. 1,82 g terméket kap5
HU 217 548 Β tünk. A terméket acetonban oldottuk, és az oldathoz ekvivalens mennyiségű metánszulfonsavat adtunk. Ezután a kivált mezilátsót összegyűjtöttük és szárítottuk.
(25.35) -N-[(5-Izopropil-2-metoxi-fenil)-metil]-2-(difenil-metil)-1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-amin-metánszulfonsav-só
Olvadáspont: 221 °C.
IR (KBr) cm-»: 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040,710.
H-NMR (CDC13) δ: 8,40 (1H, széles); 7,5-7,2 (10H, m); 7,06 (1H, m); 6,67 (1H, d, J=8,4 Hz); 6,56 (1H, széles s); 4,58 (1H, m); 4,24 (1H, m); 3,6-3,3 (5H, m); 3,53 (3H, s); 3,24 (1H, m); 3,22 (1H, m); 2,78 (1H, szept., J=7 Hz); 2,48 (4H, s); 2,42 (1H, m); 2,27 (1H, m); 1,99 (2H, m); 1,76 (1H, m); 1,20 (6H, dd, J=2,9 Hz, 7 Hz).
A 2-5. példák cím szerinti vegyül étét az 1. példában leírthoz hasonló módon állítottuk elő.
2. példa (25.35) -N-[(5-Metil-2-metoxi-fenil)-metil]-2-(difenilmetil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin-metánszulfonsav-só
Olvadáspont: 240 °C.
IR (KBr) cm ·: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060,710.
H-NMR (CDC13) δ: 7,5-7,2 (10H, m); 7,10 (1H, m); 8,40 (1H, széles); 6,63 (1H, d, J=8 Hz); 6,39 (1H, széles s); 4,55 (1H, m); 4,12 (1H, m); 3,80-3,30 (5H, m); 3,53 (3H, s); 3,25 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,47 (3H, s); 2,42 (1H, m); 2,21 (3H, s); 2,30-2,16 (4H, m).
3. példa (25.35) -N-[(5-Etil-2-metoxi-fenil)-metil]-2-(difenilmetil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin-metánszulfonsav-só
Olvadáspont: 151 °C.
IR (KBr) cm ·: 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.
H-NMR (CDC13) δ: 10,9 (1H, széles); 8,18 (1H, széles); 7,85-7,15 (11H, m); 6,86 (1H, m); 6,68 (1H, d, J=8,8 Hz); 5,57 (1H, széles); 5,45 (1H, m); 5,05 (1H; d, J=13,2 Hz); 4,24-3,65 (5H, m); 3,48 (3H, s); 3,50-3,35 (3H, m); 2,92 (1H, m); 2,61 (6H, s); 2,8-2,2 (6H, m); 2,54 (2H, m); 2,30-1,80 (2H, m); 1,21 (3H, m).
4. példa (25.35) -N-[(5-szek-Butil-2-metoxi-fenil)-metil]-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-aminmetánszulfonsav-só
Olvadáspont: 224 °C.
IR (KBr) cm-·: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035,755,710, 560.
Ή-NMR (CDClj) δ: 8,41 (1H, széles); 7,5-7,2 (10H, m); 7,00 (1H, m); 6,67 (1H, d, J=8,4 Hz); 6,52 (1H, széles s); 4,58 (1H, d, J=ll,7 Hz); 4,25 (1H, m); 3,70-3,35 (5H, m); 3,53 (3H, s); 3,21 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,43 (1H, m); 2,26 (1H, m); 2,04 (1H, m);
2,00-1,60 (3H, m); 1,52 (2H, m); 1,18 (2H, m); 0,82 (3H, m).
5. példa (2S,3S)-N-[(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-metil]-2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin-monometémszulfonát
A) 5-t-Butil-2-metoxi-benzaldehid g (286 mmol) hexametilén-tetramin 250 ml trifluor-ecetsavval készített és visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához 25 ml (143 mmol) 4-t-butil-anizol 5 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát adtuk. A forralást 3 órán át folytattuk, majd a reakcióelegy oldószerét bepárlással eltávolítottuk. A maradék sziruphoz jeges vizet adtunk, amíg felhős oldat nem keletkezett, majd az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháltuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban betöményítettük. így 28,55 g sárga olajat kaptunk, amelyet desztillálással tisztítottunk. így 24,17 g (87,9%) 5-t-butil-2-metoxi-benzaldehidet kaptunk színtelen olajként; fp.: 112-115 °C/26 Pa.
H-NMR (CDC13): 10,47 (s, 1H), 7,85 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,91 (s,3H), 1,31 (s, 9H).
B) (2S,3S)-N-[(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-1 -aza-biciklo [2.2.2]bktán-3-amin-monometánszulfonát g (34 mmol) (2S,3S)-2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2,2,2]oktán-3-amin és 7,0 g (36 mmol) 2-metoxi5-t-butil-benzaldehid elegyét 200 ml diklór-metánban 10 g (47 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel kezeltük szobahőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át kevertük, majd 200 ml vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 2x 100 ml diklór-metánnal extraháltuk, az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 16 g színtelen, szilárd anyagot kaptunk. A nyersterméket 270 ml 2propanolból átkristályosítottuk. így 13 g (28 mmol, 81%) színtelen kristályt kaptunk. Az anyalúgot betöményítettük és 20 ml 2-propanolból átkristályosítottuk, így a cím szerinti vegyület szabad bázisának színtelen kristályaiból 1,1 g (2,3 mmol, 7%) mennyiséget kaptunk.
A szabad bázist feloldottuk acetonban, és szobahőmérsékleten ekvivalens moláris mennyiségű metánszulfonsav 50 ml acetonnal készített oldatát adtuk hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy órán át hagytuk szobahőmérsékleten állni; eközben színtelen kristályok váltak ki, amelyeket elkülönítettünk és 50 °C vákuumban szárítottunk. így a cím szerinti vegyületet monometán-szulfonát-sóként kaptunk, 236-243 °C olvadásponttal.
H-NMR szabad bázis, CDC13): 7,35-7,05 (m, 11H), 6,91 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J=7, 12,1 Hz, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,61 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,12 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,94-2,90 (m, 1H),
HU 217 548 Β
2,79-2,74 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 1H); 1,28 (s, 9H).
6. példa (2S, 3S)-N-[(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-etil]-2-difenil-metil-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin-monometánszulfonát
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett eljárással állítottuk elő, de kiindulási vegyületként 2metoxi-5-t-butil-benzaldehid helyett ekvivalens moláris mennyiségű 2-etoxi-5-t-butil-benzaldehidet használtunk. így a cím szerinti vegyületet 151 °C olvadásponttal kaptuk.
IR (KBr) cm-': 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 715.
Ή-NMR (CDC13) δ: 10,9 (1H, széles), 8,18 (1H, széles), 7,85-7,15 (11H, m), 6,86 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,57 (1H, széles), 5,45 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,24-3,65 (5H, m), 3,48 (3H, s), 3,50-3,35 (3H, m), 2,92 (1H, m), 2,61 (6H, s), 2,8-2,2 (6H, m), 2,54 (2H, m), 2,30-1,80 (2H, m), 1,21 (1H, m).

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű, (2S,3S)-konfigurációjú vegyület, amelyben R1 metoxicsoport és R2 izopropil-, terc-butil-, metil-, etil- vagy szek-butil-csoport; és gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek egyike:
    (25.35) -N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
    (25.35) -N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
    (25.35) -N-(5-metil-2-metoxi-fenil)-metil-2-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
    (25.35) -N-(5-etil-2-metoxi-fenil)-metil-2-(difenilmetil)-1 -aza-biciklo [2.2.2]oktán-3 -amin;
    (25.35) -N-(5-szek-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
    (2S,3S)-N-[(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-etil]-2difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin-monometánszulfonát;
    és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (2S,3S)-N-[(5-izopropil2-metoxi-fenil)-metil]-2-(difenil-metil)-1 -aza-biciklo[2.2.2 ] oktán-3 - amin-metánszulfonát.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti (2S,3S)-N-[(5-izopropil2-metoxi-fenil)-metil]-2-(difenil-metil)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin-dihidroklorid.
  5. 5. Gyógyászati készítmény gyulladásos betegségek, szorongás, vastagbélgyulladás, depresszió vagy thymusműködési zavarok, pszichózis, fájdalom, allergiák, krónikus elzáródásos légúti betegség, túlérzékenységi rendellenességek, így poison ivy, magas vérnyomás, érgörcsös betegségek, rostosodás és kollagén betegségek, így bőrkeményedés és eozinofiles mételyfertőzés, szimpatikus reflex disztrófia, így váll/kéz szindróma, rászokásos rendellenességek, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás rendellenességek, így Alzheimer-betegség, AIDS-szel kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és sclerosis multiplex, az immuntípusú sejtek működésének fokozásával vagy visszaszorításával kapcsolatos rendellenességek, így szisztémás lupus erythematosus és reumás betegségek, így kötőszövetgyulladás emlősökben, ezen belül emberekben való kezelésére vagy megelőzésére, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 1. igénypont szerinti vegyületként (2S,3S)-N-[(5izopropil-2-metoxi-fenil)-metil]-2-(difenil-metil)-1 -azabicik]o[2.2.2]oktán-3-amin-dihidrokloridot tartalmaz,
  7. 7. Gyógyászati készítmény olyan állapotok emlősökben való kezelésére vagy megelőzésére, amelyek kezelését vagy megelőzését a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkenése megvalósítja vagy elősegíti, amely készítmény az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
HU9303393A 1991-05-31 1992-04-28 Kinuklidinszármazékok és ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények HU217548B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70840491A 1991-05-31 1991-05-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303393D0 HU9303393D0 (en) 1994-03-28
HUT70151A HUT70151A (en) 1995-09-28
HU217548B true HU217548B (hu) 2000-02-28

Family

ID=24845673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303393A HU217548B (hu) 1991-05-31 1992-04-28 Kinuklidinszármazékok és ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (41)

Country Link
US (3) US5807867A (hu)
EP (1) EP0587723B1 (hu)
JP (2) JPH0733386B2 (hu)
KR (1) KR100214905B1 (hu)
CN (1) CN1048492C (hu)
AP (1) AP299A (hu)
AT (1) ATE135006T1 (hu)
AU (1) AU657552B2 (hu)
BG (1) BG61694B1 (hu)
BR (1) BR9206073A (hu)
CA (1) CA2102179C (hu)
CZ (1) CZ281403B6 (hu)
DE (4) DE122006000066I2 (hu)
DK (1) DK0587723T3 (hu)
EG (1) EG19944A (hu)
ES (1) ES2084361T3 (hu)
FI (1) FI114475B (hu)
GR (1) GR3019687T3 (hu)
GT (1) GT199200028A (hu)
HU (1) HU217548B (hu)
IE (1) IE72473B1 (hu)
IL (1) IL102008A (hu)
IS (1) IS1611B (hu)
LU (1) LU91293I2 (hu)
MA (1) MA22539A1 (hu)
MX (1) MX9202554A (hu)
NL (1) NL300250I2 (hu)
NO (2) NO302701B1 (hu)
NZ (2) NZ242956A (hu)
OA (1) OA09867A (hu)
PL (1) PL171379B1 (hu)
PT (1) PT100546B (hu)
RO (1) RO110499B1 (hu)
RU (1) RU2103269C1 (hu)
SK (1) SK390692A3 (hu)
TW (1) TW204349B (hu)
UA (1) UA27776C2 (hu)
UY (1) UY23422A1 (hu)
WO (1) WO1992021677A1 (hu)
YU (1) YU48995B (hu)
ZA (1) ZA923942B (hu)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100214905B1 (ko) * 1991-05-31 1999-08-02 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 퀴누클리딘 유도체
DE69213451T2 (de) * 1991-06-20 1997-01-09 Pfizer Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen
CA2141048C (en) * 1992-08-19 2003-03-18 Harry R. Howard Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
EP0668863B1 (en) * 1992-11-12 1997-01-08 Pfizer Inc. Quinuclidine derivative as substance p antagonist
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
PE8798A1 (es) * 1995-07-17 1998-03-02 Pfizer Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil]
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
IL123740A0 (en) * 1997-03-28 1998-10-30 Pfizer NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
AU751114B2 (en) * 1998-03-19 2002-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
DK1246806T3 (da) 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
CZ200434A3 (cs) * 2001-07-20 2005-02-16 Pfizer Products Inc. Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
WO2005045395A2 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Meyer Donald W Method of detecting bovine spongiform encephalopathy
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US20070155782A1 (en) * 2004-01-30 2007-07-05 Hickman Mary A Nk-1 receptor antagonists anesthesia recovery
PL1713504T3 (pl) * 2004-01-30 2017-12-29 Zoetis Services Lcc Przeciwdrobnoustrojowe środki konserwujące w celu uzyskania wielodawkowego preparatu stosując beta-cyklodekstryny dla ciekłych postaci dawkowania
ATE380811T1 (de) 2004-02-02 2007-12-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von 1-(2s,3s)-2- benzhydril-n-(5-tert.-butyl-2- methoxybenzyl)chinuklidin-3-amin
KR101412339B1 (ko) 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
IN2013MN02170A (hu) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
NO2729147T3 (hu) 2011-07-04 2018-02-03
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3609495A4 (en) 2017-04-10 2020-12-02 Chase Therapeutics Corporation NK1 ANTAGONIST COMBINATION AND METHOD OF TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIA
CN106977512B (zh) * 2017-05-04 2019-01-01 海门慧聚药业有限公司 制备马罗匹坦游离碱的方法
AU2018290889A1 (en) 2017-06-30 2020-02-13 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019162519A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
KR102102109B1 (ko) * 2018-07-10 2020-04-20 성균관대학교산학협력단 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
DK0532527T3 (da) * 1990-06-01 1995-01-02 Pfizer 3-amino-2-arylquinuclidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
DE4026743A1 (de) * 1990-08-24 1992-02-27 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
KR100214905B1 (ko) * 1991-05-31 1999-08-02 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 퀴누클리딘 유도체
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
ES2147889T3 (es) * 1996-01-19 2000-10-01 Lonza Ag Metodo para preparar 3-hidroxiquinuclidinol opticamente activo.
US5990125A (en) * 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2102179C (en) 1998-10-27
NL300250I2 (nl) 2007-03-01
MA22539A1 (fr) 1992-12-31
US5807867A (en) 1998-09-15
CN1067428A (zh) 1992-12-30
JPH06504292A (ja) 1994-05-19
SK278788B6 (sk) 1998-02-04
CN1048492C (zh) 2000-01-19
BR9206073A (pt) 1994-12-06
MX9202554A (es) 1992-11-01
AU1990192A (en) 1993-01-08
NO302701B1 (no) 1998-04-14
CA2102179A1 (en) 1992-12-01
ZA923942B (en) 1993-11-29
UA27776C2 (uk) 2000-10-16
NO2007003I1 (no) 2007-03-26
AP9200384A0 (en) 1992-07-31
FI114475B (fi) 2004-10-29
JP2645225B2 (ja) 1997-08-25
NL300250I1 (nl) 2007-02-01
NO934312D0 (no) 1993-11-29
GT199200028A (es) 1993-11-20
HUT70151A (en) 1995-09-28
PL171379B1 (en) 1997-04-30
US5939433A (en) 1999-08-17
PT100546A (pt) 1993-08-31
NZ242956A (en) 1995-06-27
PT100546B (pt) 1999-12-31
TW204349B (hu) 1993-04-21
EG19944A (en) 1997-02-27
BG61694B1 (bg) 1998-03-31
IL102008A (en) 1995-12-08
FI935297A (fi) 1993-11-29
NZ270673A (en) 1997-07-27
CZ390692A3 (en) 1994-02-16
DE122006000066I1 (de) 2007-03-22
ES2084361T3 (es) 1996-05-01
BG98248A (bg) 1994-07-29
ATE135006T1 (de) 1996-03-15
NO934312L (no) 1993-11-29
LU91293I2 (fr) 2007-02-06
OA09867A (en) 1994-08-15
NO2007003I2 (no) 2011-04-18
WO1992021677A1 (en) 1992-12-10
FI935297A0 (fi) 1993-11-29
IS3871A (is) 1992-12-02
RU2103269C1 (ru) 1998-01-27
IE921729A1 (en) 1992-12-02
AU657552B2 (en) 1995-03-16
EP0587723A1 (en) 1994-03-23
KR100214905B1 (ko) 1999-08-02
AP299A (en) 1994-01-14
IL102008A0 (en) 1992-12-30
IE72473B1 (en) 1997-04-23
HU9303393D0 (en) 1994-03-28
DE9290063U1 (de) 1994-02-24
SK390692A3 (en) 1998-02-04
IS1611B (is) 1996-10-18
DE69208877D1 (de) 1996-04-11
GR3019687T3 (en) 1996-07-31
RO110499B1 (ro) 1996-01-30
CZ281403B6 (cs) 1996-09-11
DE122006000066I2 (de) 2007-12-06
JPH07285965A (ja) 1995-10-31
YU56492A (sh) 1995-03-27
UY23422A1 (es) 1992-11-12
JPH0733386B2 (ja) 1995-04-12
YU48995B (sh) 2003-04-30
DE69208877T2 (de) 1996-07-25
EP0587723B1 (en) 1996-03-06
DK0587723T3 (da) 1996-04-01
US6222038B1 (en) 2001-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217548B (hu) Kinuklidinszármazékok és ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US5886009A (en) Quinuclidine derivative as a substance P antagonist
EP0613458B1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
EP0594636B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
FI106457B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5373003A (en) 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives
HUT62891A (en) Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds
HU220602B1 (hu) Eljárás 3-amino-piperidin-származékok előállítására
EP0840735B1 (en) Resolution of 1-azabicyclo 2.2.2]octan-3-amine, 2-(diphenylmethyl)-n- 2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl]

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MAROPITANT(CERENIA); REGISTRATION NO/DATE: EU/2/06/062/001-005 20060929

Spc suppl protection certif: S0700001

Filing date: 20070221

Expiry date: 20120428