JP2757234B2 - Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体 - Google Patents

Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体

Info

Publication number
JP2757234B2
JP2757234B2 JP5520178A JP52017893A JP2757234B2 JP 2757234 B2 JP2757234 B2 JP 2757234B2 JP 5520178 A JP5520178 A JP 5520178A JP 52017893 A JP52017893 A JP 52017893A JP 2757234 B2 JP2757234 B2 JP 2757234B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
general formula
azabicyclo
amino
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP5520178A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07503483A (ja
Inventor
デサイ，チャールズ，マノ・シー．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPH07503483A publication Critical patent/JPH07503483A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2757234B2 publication Critical patent/JP2757234B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、物質受容体および関連化合物としての新規
な架橋アザ二環式誘導体、このような化合物から成る医
薬組成物ならびに炎症性および中枢神経系疾患および他
の疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使
用法に関する。本発明の薬学上活性な化合物は、物質受
容体である。また、本発明は、このような物質受容体の
合成に用いる新規な中間物質に関する。
Ｐ物質は、平滑筋に対する迅速な刺激作用から命名さ
れた、ペプチドのタキキニン族に属する天然に存在する
ウンデカペプチドである。更に詳しくは、Ｐ物質は、哺
乳類において産生され（最初に腸管から単離された）、
米国特許第4,680,283においてD.F.Veber等により具体的
に示された特徴的アミノ酸配列を有する薬理学上活性な
神経ペプチドである。多数の疾患の病態生理学における
Ｐ物質および他のタキキニン類の広範な関連性が、当業
者に詳細に示されている。例えば、Ｐ物質は、近年、疼
痛または片頭痛の伝達（B.E.B.Sandberg等,Journal of
Medicinal Chemistry,25,1009（1982年）参照）ならび
に不安および精神分裂症のような中枢神経系疾患、それ
ぞれ喘息およびリウマチ様関節炎のような呼吸性および
炎症性疾患、結合組織炎のようなリウマチ性疾患およ
び、潰瘍性大腸炎およびクローン病等のような胃腸障害
および胃腸管疾患（D.Regoli,“Trends in Cluster Hea
dache"、F.Sicuteri等編,Elsevier scientific Publish
ers,アムステルダム,85−95ページ（1987年）参照）に
関連していることが示されている。
上記の種々の疾患および疾病をより効果的に治療する
ために、Ｐ物質および他のタキキニンペプチド類の拮抗
薬を提供する試みが為されてきた。これまでに述べられ
た数少ないこのような拮抗薬は、事実上、一般的にペプ
チド様および非ペプチド様に分けられる。ペプチド様拮
抗薬は、疾病治療における実用的治療薬として供するに
は代謝的見地からあまりに不安定である。他方、本発明
の非ペプチド拮抗薬は、この欠点を有さず、上記の薬に
比し代謝的見地からはるかに安定である。
Ｐ物質受容体拮抗薬としての活性を現すキヌクリジン
誘導体および関連化合物については、1989年11月20日に
出願されたPCT特許出願PCT/US89/05338、1990年７月23
日に出願された米国特許出願番号557,442、1991年４月2
5日に出願されたPCT出願PCT/US91/02853および1991年５
月14日に出願されたPCT出願PCT/US91/03369に記載があ
る。
単環式ピペリジン化合物については、1990年７月10日
に公開されたヨーロッパ特許出願0,436,334に記載があ
る。
物質受容体として有用であるピペリジン誘導体および
関連の複素環式窒素含有化合物については、1990年９月
28日に出願された米国特許出願番号590,423、1991年６
月20日に出願された米国特許出願番号717,943、および1
991年７月１日に出願された米国特許出願番号724,268に
記載がある。また、非ペプチド拮抗薬は、公開されたヨ
ーロッパ特許出願0436334にも記載されている。
発明の概要 本発明は、一般式Ｉで表される化合物に関する （ここで、ｍは０から８までの整数であり、(CH2)mの
炭素−炭素単結合のいずれか１つは炭素−炭素二重結合
または炭素−炭素三重結合により任意に置換することが
でき、この(CH2)mの炭素原子のいずれか１つはR3で任意
に置換することができ； ｗは、０から２までの整数であり； ｙは、１から４までの整数であり； ｚは、１から４までの整数であり、この(CH2)zの炭素原
子のいずれか１つはR4で任意に置換することができ； R1は水素または、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフル
オロで任意に置換された（C1−C8）アルキルであり； R2は、水素、（C1−C6）の直鎖または分枝鎖アルキル；
炭素原子の１つが窒素、酸素もしくは硫黄により任意に
置換することのできる（C3−C7）シクロアルキル；フェ
ニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリー
ル；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロ
アリール；フェニル（C2−C6）アルキル、ベンズヒドリ
ルおよびベンジルから選ばれる基であり、ここでこのベ
ンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル、チエニ
ル、フリルもしくはピリジルにより任意に置換すること
ができ、このアリールおよびヘテロアリール基ならびに
このベンジル、フェニル（C2−C6）アルキルおよびベン
ズヒドリルのフェニル部分の各々はハロ、ニトロ、（C1
−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、トリフルオロ
メチル、アミノ、（C1−C6）−アルキルアミノ、 ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、 から独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換する
ことができ； R5は、水素、フェニルまたは（C1−C6）アルキルであ
り； またはR2およびR5は、これらが結合している炭素と共
に、炭素原子の１つが酸素、窒素または硫黄により任意
に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有す
る飽和炭素環式環を形成し； R3は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ば
れるアリール；チエニル、フリル、ピリジン、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、テトラアゾリルおよびキノリルから
選ばれるヘテロアリール；または炭素原子の１つを窒
素、酸素もしくは硫黄により任意に置換することのでき
る３個から７個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、ここで、このアリールおよびヘテロアリール基の各
々は１つ以上の置換基で任意に置換することができ、こ
の（C3−C7）シクロアルキルは１つまたは２つの置換基
で任意に置換することができ、この置換基の各々はハ
ロ、ニトロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換さ
れた（C1−C6）アルキル、１個から３個のフッ素原子で
任意に置換された（C1−C6）アルコキシ、トリフルオロ
メチル、フェニル、アミノ、（C1−C6）アルキルアミ
ノ、（C1−C6）ジアルキルアミノ、 から独立に選ばれ； R4は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（＝
Ｏ）、ニトリル、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1
−C6）アルキルアミノ、（C1−C6）アルコキシ、 ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、 （C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、 およびR2の定義において明かにした基から独立に選ば
れ； R6は、 NHCH2R9、NHSO2R9またはR2およびR4のいずれかの定義に
おいて明かにした基の一つであり； R8は、オキシミノ（＝NOH）またはR2およびR4の定義
のいずれかで明かにした基の一つであり； R9は（C1−C6）アルキル、水素、フェニルまたはフェ
ニル（C1−C6）アルキルであり； 但し、（ａ）ｍが０の場合R8は存在せず、（ｂ）R4、
R6またはR8のいずれも、それが結合している炭素と共に
R5と環を形成せず、（ｃ）ｙおよびｚの合計は７未満で
ある）。
一般式Ｉの好ましい化合物は、ｍ、ｗ、ｙ、ｚ、R3、
R4、R5、R6およびR8が上記の通りに定義され、R2がフェ
ニル、ナフチルおよびベンズヒドリルから選ばれる基で
あるものである（このフェニル、ナフチルおよびベンズ
ヒドリルのそれぞれは、ハロ、ニトロ、（C1−C6）アル
キル、（C1−C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、（C1−C6）−アルキルアミノ、 ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、 から独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換する
ことができ；このベンズヒドリルのフェニル部の一つ
は、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルにより
任意に置換することができる）。
また、本発明は、一般式Ｉで表される化合物に関し、
式中、ｍ、ｗ、ｙ、ｚ、R3、R5、R6およびR8は、上記の
通りに定義され； R2は、水素、フェニル、ナフチルおよびベンズヒドリ
ルから選ばれる基であり（ここで、このフェニル、ナフ
チルおよびベンズヒドリルのそれぞれは、ハロ、ニト
ロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、トリ
フルオロメチル、アミノ、（C1−C6）−アルキルアミ
ノ、 ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、 から独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換する
ことができ；このベンズヒドリルのフェニル部の一つ
は、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルにより
任意に置換することができる）； R4は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（＝
Ｏ）、ニトリル、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1
−C6）アルキルアミノ、（C1−C6）アルコキシ、 ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、 （C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、 （C1−C6）アルキルおよびフェニルから独立に選ばれ
る。
一般式Ｉの好ましい化合物は、（3RS,4RS）−３−フ
ェニル−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−ア
ザビシクロ−［3.3.1］ノナンである。
本発明の他の化合物としては、 （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナ
ン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−クロロ−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.
3.1］ノナン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（2,5−ジメトキシ
ベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナ
ン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（3,5−ジフルオロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−
［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−フルオロ−
２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−
［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−トリフルオ
ロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザ
ビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−メチル−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.
3.1］ノナン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−トリフルオ
ロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビ
シクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタ
ン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−クロロ−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.
2.1］オクタン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（2,5−ジメトキシ
ベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オク
タン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（3,5−ジフルオロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−
［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−フルオロ−
２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−
［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−トリフルオ
ロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザ
ビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−トリフルオ
ロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビ
シクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（５−メチル−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［3.
2.1］オクタン； （3RS,4RS）−３−フェニル−４−（２−メトキシベ
ンジル）アミノ−８−メチル−２−アザビシクロ−［3.
3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−クロロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−８−メチル−２−ア
ザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（2,5−ジメト
キシベンジル）アミノ−８−メチル−２−アザビシクロ
−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（3,5−ジフル
オロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−メチル−２
−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−フルオ
ロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−メチル−２−
アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−
メチル−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−メチル
−２−メトキシベンジル）アミノ−８−メチル−２−ア
ザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−８−メ
チル−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（２−メトキ
シベンジル）アミノ−７−メチル−２−アザビシクロ−
［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−クロロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−７−メチル−２−ア
ザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（2,5−ジメト
キシベンジル）アミノ−７−メチル−２−アザビシクロ
−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（3,5−ジフル
オロ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−メチル−２
−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−フルオ
ロ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−メチル−２−
アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−
メチル−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−７−メ
チル−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−メチル
−２−メトキシベンジル）アミノ−７−メチル−２−ア
ザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（２−メトキ
シベンジル）アミノ−８−カルボメトキシ−２−アザビ
シクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−クロロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボメトキシ
−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（2,5−ジメト
キシベンジル）アミノ−８−カルボメトキシ−２−アザ
ビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（3,5−ジフル
オロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボメト
キシ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−フルオ
ロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボメトキ
シ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−
カルボメトキシ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナ
ン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−メチル
−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボメトキシ
−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カ
ルボメトキシ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（２−メトキ
シベンジル）アミノ−７−カルボメトキシ−２−アザビ
シクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−クロロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボメトキシ
−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（2,5−ジメト
キシベンジル）アミノ−７−カルボメトキシ−１−アザ
ビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（3,5−ジフル
オロ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボメト
キシ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−フルオ
ロ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボメトキ
シ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−
カルボメトキシ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタ
ン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カ
ルボメトキシ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタ
ン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−メチル
−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボメトキシ
−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（２−メトキ
シベンジル）アミノ−８−カルボキシ−２−アザビシク
ロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−クロロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボキシ−２
−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（2,5−ジメト
キシベンジル）アミノ−８−カルボキシ−２−アザビシ
クロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（3,5−フルオ
ロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボキシ−
２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−フルオ
ロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボキシ−
２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−
カルボキシ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−メチル
−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボキシ−２
−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,8SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カ
ルボキシ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（２−メトキ
シベンジル）アミノ−７−カルボキシ−２−アザビシク
ロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−クロロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボキシ−２
−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（2,5−ジメト
キシベンジル）アミノ−７−カルボキシ−２−アザビシ
クロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（3,5−ジフル
オロ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボキシ
−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−フルオ
ロ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボキシ−
２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−
カルボキシ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン； （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カ
ルボキシ−２−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン；お
よび （3RS,4RS,7SR）−３−フェニル−４−（５−メチル
−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボキシ−２
−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン；が挙げられる。
また、本発明は、一般式IVで表される化合物に関する （ここで、ｗ、ｙ、ｚ、R2、R4、R5およびR7は、上記の
通りに定義される）。一般式IVで表される化合物は、一
般式Ｉで表される化合物の合成に用いる新規な中間物質
である。
一般式IVの好ましい化合物は、（3RS,4RS）−２−
（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４−アミ
ノ−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナンである。
また、本発明は、一般式Ｖで表される化合物に関する （ここで、ｗ、ｙ、ｚ、R2、R4およびR5は、上記の通り
に定義される）。一般式Ｖで表される化合物は、一般式
Ｉで表される化合物の合成に用いる新規な中間物質であ
る。
一般式Ｖの好ましい化合物は、（3RS,4RS）−２−
（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４−カル
ボキシアミド−２−アザビシクロ−［3.3.1］ノナンで
ある。
また、本発明は、一般式VIで表される化合物に関する （ここで、ｗ、ｙ、ｚ、R2、R4およびR5は、上記の通り
に定義され、R7は、基Ｈ、分枝または未分枝のアルキル
（C1−C6）から選ばれる）。一般式VIで表される化合物
は、一般式Ｉで表される化合物の合成に用いる新規な中
間物質である。
一般式VIの好ましい化合物は、（3RS,4RS）−２−
（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−２−アザ
ビシクロ−［3.3.1］ノナン−４−カルボン酸メチルエ
ステルである。
また、本発明は、一般式VIIで表される化合物に関す
る （ここで、ｗ、ｙ、ｚ、R2およびR5は、一般式Ｉで表さ
れる化合物のために定義した通りであり、R7は、水素、
および（C1−C6）アルキルから選ばれる）。一般式VII
で表される化合物は、一般式Ｉで表される化合物の合成
に用いる新規な中間物質である。
また、本発明は、一般式VIIIで表される化合物に関す
る （ここで、ｗ、ｙ、ｚ、R2、R4、R5およびR7は、一般式
Ｉで表される化合物のために定義した通りである）。一
般式VIIIで表される化合物は、一般式Ｉで表される化合
物の合成に用いる新規な中間物質である。
ここで用いた“ハロ”とは、特に指示しない限り、ク
ロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
ここで用いた“アルキル”とは、特に指示しない限
り、直鎖または分枝鎖または環式部分またはその組み合
わせを有する飽和した一価の炭化水素基を意味する。
ここで用いた“１つ以上の置換基”とは、１個から、
利用し得る結合部位数に基づく最大数までの置換基を意
味する。
１個以上の水素原子がその放射性同位元素により置換
されているという事実を除いては、これまで述べたもの
と同一である化合物も上記一般式Ｉに含まれる。このよ
うな放射線標識した化合物は、代謝薬物動態学の研究お
よび結合アッセイにおける調査および診断ツールとして
有用である。調査における特定の応用としては、放射性
リガンド結合アッセイ、オートラジオグラフィー研究お
よびインビボ結合研究が挙げられ、一方、診断領域にお
ける特定の応用としては、ヒトの脳におけるＰ物質受容
体および、炎症に関係のある組織、例えば免疫型細胞ま
たは炎症性腸疾患等に直接関連した細胞におけるインビ
ボ結合の研究が挙げられる。
また、本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せ
ん、喘息および炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血
圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病、疼
痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気
道疾患、毒つたのような過敏症、アンギナ、片頭痛およ
びレイノード病のような血管れん縮疾患、硬皮症および
好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候
群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコー
ル症のような依存症、ストレス関連身体障害、末梢神経
障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的
疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性
硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強また
は抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哺乳類にお
ける結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から
選ばれる症状を治療または予防する医薬組成物であっ
て、このような症状を治療または予防するのに効果的な
量の一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得る
その塩および薬学上許容し得る担体から成ることを特徴
とする医薬組成物に関する。
また、本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せ
ん、喘息および炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血
圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病、疼
痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気
道疾患、毒つたのような過敏症、アンギナ、片頭痛およ
びレイノード病のような血管れん縮疾患、硬皮症および
好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候
群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコー
ル症のような依存症、ストレス関連身体障害、末梢神経
障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的
疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性
硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強また
は抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哺乳類にお
ける結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から
選ばれる症状の治療または予防法であって、このような
症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉで
表される化合物または薬学上許容し得るその塩をこの哺
乳類に投与することを特徴とする方法に関する。
また、本発明は、拮抗量の一般式Ｉで表される化合物
または薬学上許容し得るその塩および、薬学上許容し得
る担体から成る、ヒトを含む哺乳類におけるＰ物質の作
用に拮抗する医薬組成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質に拮抗する量の一般式Ｉで表
される化合物または薬学上許容し得るその塩を、ヒトを
含む哺乳類に投与することを特徴とする、この哺乳類に
おけるＰ物質の作用に拮抗する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質に拮抗する量の一般式Ｉで表
される化合物または薬学上許容し得るその塩および、薬
学上許容し得る担体から成る、過剰なＰ物質に起因す
る、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防す
る医薬組成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質に拮抗する量の一般式Ｉで表
される化合物または薬学上許容し得るその塩を、ヒトを
含む哺乳類に投与することから成る、過剰なＰ物質に起
因する、この哺乳類における疾患を治療または予防する
方法に関する。
また、本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せ
ん、喘息および炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血
圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病、疼
痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気
道疾患、毒つたのような過敏症、アンギナ、片頭痛およ
びレイノード病のような血管れん縮疾患、硬皮症および
好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候
群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコー
ル症のような依存症、ストレス関連身体障害、末梢神経
障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的
疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性
硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強また
は抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哺乳類にお
ける結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から
選ばれる症状の治療または予防する医薬組成物であっ
て、その受容体部位におけるＰ物質の作用を拮抗するの
に効果的な量の一般式Ｉで表される化合物または薬学上
許容し得るその塩、および薬学上許容し得る担体から成
る医薬組成物に関する。
また、本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せ
ん、喘息および炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血
圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病、疼
痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気
道疾患、毒つたのような過敏症、アンギナ、片頭痛およ
びレイノード病のような血管れん縮疾患、硬皮症および
好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候
群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコー
ル症のような依存症、ストレス関連身体障害、末梢神経
障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的
疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性
硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強また
は抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哺乳類にお
ける結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から
選ばれる症状の治療または予防法であって、その受容体
部位におけるＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の
一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るその
塩をこの哺乳類に投与することから成る方法に関する。
また、本発明は、その受容体部位におけるＰ物質の作
用を拮抗するのに効果的な量の一般式Ｉで表される化合
物または薬学上許容し得るその塩、および薬学上許容し
得る担体から成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減少に
より治療または予防が達成されるまたは容易になる、ヒ
トを含む哺乳類における疾患を治療または予防する医薬
組成物に関する。
また、本発明は、その受容体部位におけるＰ物質の作
用を拮抗するのに効果的な量の一般式Ｉで表される化合
物または薬学上許容し得るその塩を、ヒトを含む哺乳類
に投与することから成る、神経伝達を仲介するＰ物質の
減少により治療または予防が達成されるまたは容易にな
る、この哺乳類における疾患の治療または予防法に関す
る。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における疾患を治
療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉで表される
化合物または薬学上許容し得るその塩、および薬学上許
容し得る担体から成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減
少により治療または予防が達成されるまたは容易にな
る、このような疾患を治療または予防する医薬組成物に
関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における疾患を治
療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉで表される
化合物または薬学上許容し得るその塩を、この哺乳類に
投与することから成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減
少により治療または予防が達成されるまたは容易にな
る、このような疾患の治療または予防法に関する。
一般式Ｉで表される化合物は、キラルセンターを有す
ることから、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形
態で存在する。本発明は、一般式Ｉのすべての光学異性
体およびすべての立体異性体ならびにそれらの混合物に
関する。
上記一般式Ｉは、１つ以上の水素または炭素原子がそ
の放射性同位元素により置換されている事実を除いては
前述の化合物と同一のものを含む。このような放射線標
識した化合物は、代謝薬物動態学の研究および結合アッ
セイにおける調査および診断ツールとして有用である。
調査における特定の応用としては、放射性リガンド結合
アッセイ、オートラジオグラフィー研究およびインビボ
結合研究が挙げられ、一方、診断領域における特定の応
用としては、ヒトの脳におけるＰ物質受容体および、炎
症に関係のある組織、例えば免疫型細胞または炎症性腸
疾患等に直接関連した細胞におけるインビボ結合の研究
が挙げられる。一般式Ｉで表される化合物の放射線標識
型として挙げられるものは、そのトリチウムおよびC14
同位元素である。
発明の詳細な説明 一般式Ｉで表される化合物は、以下の反応手順および
考察で述べる通りに調製することができる。特に指示し
ない限り、以下の反応手順および考察におけるｍ、ｗ、
ｙ、ｚ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、
上記の通りに定義する。
手順１は、一般式Ｉで表される化合物の調製法を具体
的に示している。手順１について述べると、一般式XII
で表される化合物を一般式XIで表される化合物 （ここで、R2およびR5は上記の通りに定義される）と反
応させる。この反応は、通常、テトラヒドロフランに加
えた一般式XIIで表される化合物を、リチウムジイソプ
ロピルアミドモノテトラヒドロフランに約−78℃から約
−50℃の温度で加え、その結果できた混合物を約0.25か
ら約10時間撹拌し、次いで、この混合物に一般式XIで表
される化合物をほぼ同じ温度で約５分から約１時間にわ
たって加えることにより行う。この反応は、一般式Ｘの
β−ラクタムを生成する。
一般式Ｘで表される化合物は、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド（TBDMS−Cl）ｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフレート（TBDMS−OTf）またはベンジルブロマイ
ド/t−ブトキシドのような窒素保護試薬、好ましくはTB
DMS−Clと反応させて一般式IXで表される化合物を形成
させる。この反応は、代表的には、DMFまたはトリエチ
ルアミンのような極性溶媒、好ましくはトリエチルアミ
ン中で、約０から約140℃の温度で行う。室温が好まし
い。
一般式IXのシスアミドの保護ラクタムの炭素３の水素
を、強塩基を加え、プロトン源、好ましくは酢酸で陰イ
オンを消滅させることにより立体化学的に転化させて、
アミド保護ラクタムの2,3トランス異性体を形成させ
る。この異性化は、シスラクタムを熱力学的により安定
な一般式VIIIのトランス型に変換する。溶媒は、不活性
であるべきであり、溶媒極性は、広い範囲で変えること
ができる。好適な溶媒の例としては、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサンおよびトルエンがある。
一般式VIIIのβラクタムは、TBDMS基の除去およびβ
−ラクタムの開裂を同時に行うことにより一般式VIIで
表される化合物に変換する。この処理は、代表的には、
濃硫酸または過塩素酸のような濃酸、好ましくは硫酸を
用い、低級アルコールのような極性溶媒、好ましくはメ
タノール中で約0.5から約16時間行う。好適な反応温度
は、約室温から約150℃の範囲であり、溶媒の還流温度
が好ましい。この反応の生成物は、Ｎ−カルボベンジロ
キシ基が水素によって置換されていることを除いては、
一般式VIIのそれと類似の構造を有する化合物である。
同じ立体化学を有する一般式VIIの化合物を生成するた
めのベンジルクロロホルメートを用いたこの化合物の処
理は、水、水／アセトン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンまたはエチルアセテートのような極性溶媒中で塩基の
存在下で通常行う。用いることのできる塩基の例として
は、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸
カリウムがある。この反応は、約０℃から約100℃の温
度で約５分から約18時間行うことができる。好ましく
は、約25℃で行う。
一般式VIIで表される化合物は、まずこれとトリフル
オロ酢酸第二水銀（mercuric trifluoroacetate）、塩
化第二水銀（mercuric chloride）または酢酸第二水銀
（mecuric acetate）とを反応させ、次いでこのような
反応の生成物と水素化硼素ナトリウム、トリアセトキシ
水素化硼素リチウムまたは類似の還元剤とを反応させる
ことにより環化させて、一般式VIならびに、R2、R5およ
びCOOR7が結合している炭素に関して同じ立体化学を有
する対応する化学物を形成することが出来る。第二水銀
塩との反応は、極性溶媒中で約−78℃から約25℃の温度
で通常行う。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルおよびニトロメタンが挙げられる。
還元は、好ましくは、約25℃でテトラヒドロフラン中で
水素化硼素ナトリウムを用いて行う。水素化硼素ナトリ
ウムを用いた還元は、通常、前述の反応から得た反応混
合物に、約−78℃から約０℃の温度で、好ましくは約０
℃で水素化硼素ナトリウムの水溶液を加えることにより
行う。
このように形成された一般式VIで表される化合物を、
トリメチルアルミニウムおよび塩化アルミニウム各約５
当量を用いベンゼンまたはトルエンのような非極性溶媒
中で約0.5から約16時間処理することにより、同じ立体
化学を有する一般式Ｖで表される化学物を得る。反応温
度は、約室温から約100℃の範囲にすることができ、約5
0℃が好ましい。
同じ立体化学を有する一般式IVの化合物を形成させる
ための一般式Ｖの化合物のカルボアミド基の変換は、メ
タノールに加えた臭素／ナトリウムメトキシド、ｔ−ブ
チルアルコールに加えた四酢酸鉛、塩化スズ（IV）、ア
セトニトリル水溶液に加えたヨードベンゼンビス（トリ
フルオロアセテート）、臭化ナトリウムまたはベンジル
トリメチルアンモニウムトリブロマイドのような試薬を
用いホフマン分解により達成することができる。好まし
くは、一般式Ｖの化合物は、ｔ−ブタノールに加えた四
酢酸鉛で処理する。この反応は、代表的には、約室温か
ら溶媒の還流温度の温度で、好ましくは還流温度で、約
15分から約10時間、好ましくは約３時間から約５時間行
う。一般式Ｖの化合物と塩酸、トリフルオロ酢酸または
過塩素酸のような酸との反応により、同じ立体化学を有
する一般式の化合物を得る。溶媒は、代表的には塩化メ
チレン、ジオキサン、エーテルまたはテトラヒドロフラ
ンのような溶媒であり、好ましくはジオキサンである。
この反応は、代表的には、約−10から約50℃の温度で、
好ましくは約25℃で、約0.5から24時間行う。
上記工程から得た一般式IVの化合物の存在下、一般式
R3CHOの化合物の還元アミノ化により、同じ立体化学を
有する一般式IIIの化合物を得る。用いることのできる
還元剤の例としては、金属触媒の存在下における水素、
水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムお
よび水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムがある。この
反応は、通常、分子ふるいのような脱水剤の存在下酢酸
または低級アルカノールのような極性溶媒中で約０から
約50℃の温度で行う。メタノールは、好ましい溶媒であ
り、25℃は、好ましい温度である。また、反応混合物の
pHは、約４から約５が好ましい。
あるいは、一般式IIIの化合物は、一般式R3COClを有
する化合物を用いて一般式IVの化合物をアシル化し、次
いでその結果できたアミドを還元することにより形成さ
れることができる。アシル化は、通常、極性溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはエチル
エーテル）中で約０から約60℃の温度で行うことができ
る。好ましい溶媒は、ジクロロメタンであり、好ましい
温度は約25℃である。アミドを還元するために用いるこ
とのできる還元剤の例としては、水素化アルミニウムリ
チウムおよびボランジメチルスルフィドがある。還元
は、代表的には、極性溶媒（例えばエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはDME）中で約０℃から約溶媒の還流温
度の温度で、好ましくは約室温で行う。
次に、炭に担持させたパラジウム（例えば炭に担持さ
せた10％パラジウム）の存在下、これと蟻酸アンモニウ
ムとを反応させることによりカルボベンゾキシ基（CB
Z）を除去して一般式IIの化合物を形成させる。通常、
酢酸エチルまたは低級アルカノールのような極性溶媒を
用い、反応は、約室温から約150℃の温度で約0.5から約
24時間行う。好ましくは、反応は、室温で約３から約24
時間エタノール中で行う。
このように形成した一般式IIの化合物は、これと一般
式 （ここで、Ｘはハロであり、この(CH2)mの炭素−炭素単
結合の一つは、任意に炭素−炭素二重結合により置換す
ることができ、この(CH2)mの炭素の一つは、任意にR8で
置換することができる）の化合物とを反応させることに
より、手順１で具体的に説明した通りに、同じ立体化学
を有する一般式Ｉの化合物に変換することができる。こ
の反応は、代表的には、トリエチルアミンまたはカリウ
ムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、塩化メチレン
またはジクロロエタンのような極性溶媒中で約室温から
約150℃の温度を行う。好ましくは、反応は、トリエチ
ルアミンの存在下塩化メチレン中で還流温度で行う。
一般式Ｉで表される新規な化合物および薬学上許容し
得るその塩は、物質受容体として有用である、即ち、哺
乳類におけるその受容体部位でＰ物質の作用と拮抗する
能力を有することから、前述の障害および疾患に苦しむ
哺乳類の治療に治療薬として機能することができる。
事実上塩基性である一般式Ｉで表される化合物は、種
々の無機および有機酸と実にさまざまな異なる塩類を形
成することができる。このような塩類は、動物に投与す
るのに薬学的に許されるものであるべきであるが、まず
薬学的に許されざる塩として反応混合物から一般式Ｉの
化合物を単離し、次いでアルカリ試薬で処理することに
より後者を遊離の塩基化合物に単純に変換した後、後者
の遊離塩基を薬学的に許される酸付加塩に変換すること
が実際上しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付
加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノ
ールのような適切な有機溶媒中で実質的に等量の選択さ
れた鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することによ
り容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の
固形塩が容易に得られる。
一般式Ｉの化合物およびその薬学上許容し得る塩は、
Ｐ物質受容体に対する結合活性を示すことから、神経伝
達を仲介するＰ物質の減少によって治療または予防が達
成されるまたは容易になる実にさまざまな臨床症状の治
療および予防に価値がある。このような症状としては、
炎症性疾患（例えば関節炎、乾せん、喘息および炎症性
腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、うつ病また
は胸腺障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹および鼻炎の
ようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒つたのよう
な過敏症、アンギナ、片頭痛およびレイノード病のよう
な血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のよう
な線維症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感
神経性ジストロフィー、アルコール症のような依存症、
ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツ
ハイマー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴
呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリ
テマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾
患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患が挙げ
られる。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類
における前述の臨床症状のいずれかの制御おおび／また
は治療のための物質受容体としての治療用途に大変適し
ている。
以後本発明の活性化合物と称する一般式Ｉの化合物お
よび薬学上許容し得るその塩は、経口、非経口または局
所経路のいずれかを介して投与することができる。通
常、これらの化合物は、最も好ましくは１日当り約5.0m
gから1500mgまでの範囲の投与量で投与するが、治療を
受ける患者の体重および症状ならびに選択された特定の
投与経路に依存して必然的に変える。しかしながら、１
日当り体重1kgにつき約0.07mgから約21mgの範囲の投与
量水準が最も好ましく用いられる。しかしながら尚且
つ、治療を受ける動物種およびその個々の治療に対する
反応、ならびに選択された製薬処方の型および、投与を
行う期間および間隔に依存して変えることができる。あ
る場合には、前述の範囲の少ないほうの限界以下の投与
量水準がより適しているし、一方、別のケースでは、よ
り多い投与量を有害な副作用を起こすことなく用いるこ
とができる。但し、このようなより多い投与量では、ま
ず、１日を通じ少量づつ数回に分けて投与する。
本発明の活性化合物は、既に示した３通りの経路のい
ずれかにより、単独でまたは薬学上許容し得る担体もし
くは希釈剤と組み合わせて投与することができ、このよ
うな投与は、１回量または複数回量で行うことができ
る。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異
なる剤形で投与することができる。即ち、錠剤、カプセ
ル剤、ハッカドロップ剤、トローチ剤、硬飴剤、散剤、
噴霧剤、クリーム剤、膏剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、
パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液
剤、エリキシル剤、シロップ等の形態で、種々の薬学上
許容し得る不活性な担体と組み合わせることができる。
このような担体としては、固形希釈剤または賦形剤、滅
菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられ
る。更に、経口医薬組成物は、適当に甘味を付けるおよ
び／または着香することができる。通常、本発明の活性
化合物は、このような剤形で、約5.0から約70重量％の
範囲の濃度水準で存する。
経口投与では、微結晶セルロース、クエン散ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム、およびグリシ
ンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、デン
プン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピ
オカデンプン）、アルギン酸および特定のケイ酸塩複合
体のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリド
ン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結
合剤と共に用いることができる。更に、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのよ
うな滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用であ
る。また、同様の型の固形組成物もゼラチンカプセル剤
の賦形剤として用いることができる；ついでながら好ま
しい材料としては乳糖および高分子量ポリエチレングリ
コール類が挙げられる。水性懸濁化剤および／またはエ
リキシル剤を経口投与に所望する場合、有効成分は、所
望であれば乳化剤および／または懸濁化剤ならびに、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、
種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは顔料と組
み合わせることができる。
非経口投与では、ゴマ油もしくは落花生油のいずれか
又は水性プロピレングリコールに溶解した本発明の活性
化合物水剤を用いることができる。水剤は、必要に応じ
て適切に緩衝化すべきであり（好ましくはpH8以上）、
液体希釈剤は初めに等張にすべきである。これらの水剤
は、静脈内注射目的に適している。油性液剤は、関節内
注射、筋肉内注射および皮下注射目的に適している。滅
菌条件下でのこれらすべての液剤の調製は、当業者等に
周知の標準製薬技法により容易に達成される。
更に、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の活性
化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、
好ましくは、標準製薬慣習によりクリーム剤、ゼリー
剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等の方法によって行う。
物質受容体としての本発明の化合物の活性は、オート
ラジオグラフィーの方法によりタキキニン受容体を可視
化するために放射性リガンドを用い、ウシ尾部組織内の
その受容体部位におけるＰ物質の結合を阻害する能力に
より決定される。本明細書で述べた化合物のＰ物質拮抗
活性は、Journal of Biological Chemistgry,258巻,515
8ページ（1983年）に報告されたM.A.Cascieri等によっ
て記載された標準アッセイ手法を用いることにより評価
することができる。この方法は、必須的に、この単離し
たウシ組織におけるＰ物質受容体部位で放射線標識した
Ｐ物質受容体リガンドの量を50％まで減少させるのに必
要とする個々の化合物の濃度測定を含み、それにより検
定した各化合物の特徴的IC50値を得る。
この手法において、ウシ尾部組織を−70℃の冷凍庫か
ら取り出し、pH7.7を有する氷冷した50mMのトリス（即
ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパ
ンジオールであるトリメタアミン）塩酸塩緩衝液50容量
（w/v）中に均質化する。このホモジネートを30,000×
Ｇで20分間遠心分離する。ペレットを50容量のトリス緩
衝液中に再懸濁し、再均質化した後、30,000×Ｇでまた
20分間遠心分離する。ペレットは、次いで、2mMの塩化
カルシウム、2mMの塩化マグネシウム、40g/mlのバシト
ラシン、４μg/mlのロイペプチン、２μｇのキモスタチ
ンおよび200g/mlのウシ血清アルブミンを含有する氷冷
した50mMのトリス緩衝液（pH7.7）40容量中に再懸濁す
る。この工程により、組織調製物の作成が終了する。
次に、放射性リガンド結合手法は、以下の方法、即
ち、１μＭの濃度に調製した100μｌの検定化合物を加
えることにより反応を開始させ、続いて最終濃度0.5mM
になるように調製した100μｌの放射性リガンドを加え
た後、最後に上記の通りに作成した800μｌの組織調製
物を加えることにより行う。従って、最終容量は1.0ml
であり、次に反応混合物を撹拌し、室温（約20℃）で20
分間インキュベートする。試験管は、次いで、細胞回収
器を用いて濾過し、ガラスファイバーフィルター（ワッ
トマンGF/B）は50mMのトリス緩衝液（pH7.7）で４回洗
浄する、但し、フィルターはフィルター手法に先立ち前
もって２時間予浸しておく。次いで、放射能は、βカウ
ンター内で53％計数効率で測定し、IC50値を標準統計学
的方法により算定する。
種々の精神病を制御する神経遮断薬としての本発明の
化合物は抗−精神病活性は、主として、モルモットにお
けるＰ物質が誘導するまたはＰ物質作動薬が誘導する運
動過剰を抑制する能力の調査により測定することができ
る。この調査は、初めにモルモットに対照の化合物また
は本発明の適切な検定化合物を投与し、次に、カニュー
レを介した脳内投与によりＰ物質またはＰ物質作動薬を
モルモットに注射した後、この刺激に対する個々の歩行
反応を測定することにより行う。
本発明を、以下の実施例により具体的に説明する。し
かしながら、本発明が、これらの実施例の特定の細部に
制限されるものではないことは、当然のことである。
実施例１ A.シス−３−（３−シクロヘキセニル）−４−フェニル
−１−アゼチジン−２−オン類 冷却したリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（テトラヒドロフラン（THF）に1.0Mで溶解、91ml、91
ミリモル）溶液に−78℃でベンズアルデヒド（8.57ml、
84ミリモル）を加え、更に１時間撹拌した。その間に、
テトラヒドロフラン（150ml）に加えたリチウムジイソ
プロピルアミドモノテトラヒドロフラン（シクロヘキサ
ンに1.5Mで添加、51.9ml、78ミリモル）を別のフラスコ
に加え、−78℃に冷却した後、テトラヒドロフラン（10
0ml）に溶解した３−シクロヘキサン−１−酢酸、メチ
ルエステル（10g、65ミリモル）溶液を徐々に加えた。
反応混合物を−78℃で更に１時間撹拌し、続いて初めの
フラスコの内容物をカニューレを介して15分間にわたっ
て加えた。冷浴を取り除き、混合物を室温に温めた（１
時間）。その結果できた溶液を1N塩酸（HCl）100mlで稀
釈し、１時間撹拌した。その結果できた溶液をエーテル
で抽出した（３×350ml）。有機相を合わせ、水で洗浄
し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム（MgSO4））、真空
で濃縮して残渣を得、これをエーテル−ペンタンでこね
てシス−３−（３−シクロヘキセニル）−４−フェニル
−１−アゼチジン−２−オン類を油状物質（21.2g、100
％）として得、これをそのまま次の工程に用いた。
1H−NMR（CDCl3）σ0.9−2.04（7H,m）,3.33（1H,
m）,4.8（1H,t,J＝5.4Hz）,5.2−5.3（0.5H,m）,5.4−
5.65（1.5H,m）,6.01（1H,bs）,7.23−7.4（5H,m）． B.シス−３−（３−シクロヘキセニル）−４−フェニル
−１−（タート−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−
２−オン類 塩化メチレン（300ml）に溶解したシス−３−（３−
シクロヘキセニル）−４−フェニル−１−アゼチジン−
２−オン類（21.1g、93ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（21.0ml、120ミリモル）の溶液を０℃
で撹拌しながらタートブチルジメチルシリルトリフレー
ト（25.6ml、111ミリモル）を加えた。反応混合物を更
に15分間撹拌し、次いで塩化メチレン（200ml）および
水で希釈した。有機相を、1NHCl（１×100ml）、1N重炭
酸ナトリウム（NaHCO3）（１×100ml）および水（２×1
00ml）で連続的に洗浄した。塩化メチレン層を乾燥し
（無水MgSO4）、濾過し、これを真空で濃縮してシス−
３−（３−シクロヘキセニル）−４−フェニル−１−
（タート−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オ
ン類（36.6g）を得た。
1H−NMR（CDCl3）σ0.24（3H,s）,0.93（9H,s）,1.1
−2.5（7H,m）,3.4（1H,m）,4.69（1H,t,J＝5.5Hz）,5.
2−5.3（0.5H,m）,5.4−5.6（1.5H,m）,7.23−7.4（5H,
m）． C.トランス−３−（３−シクロヘキセニル）−４−フェ
ニル−１−（タート−ブチルジメチルシリル）アゼチジ
ン−２−オン類 テトラヒドロフラン（125ml）に溶解したシス−３−
（３−シクロヘキセニル）−４−フェニル−１−（ター
ト−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン類
（12.23g、36ミリモル）の溶液を78℃で撹拌しながら、
テトラヒドロフランに加えたリチウムジイソプロピルア
ミド（1.5M、33.6ml、50ミリモル）を加え、反応混合物
を更に25分間撹拌した。この時間の最後に、テトラヒド
ロフラン（50ml）に溶解した酢酸（テトラヒドロフラン
に5Mで溶解、16ml、80ミリモル）で反応混合物の反応を
停止させ、室温（〜25℃）に温めた。次いで、真空で濃
縮し、1NHClで希釈し、エーテル（３×150ml）で抽出し
た。合わせた有機層を水（２×100ml）で洗浄し、乾燥
し（無水MgSO4）、濾過した。エーテルを真空で除去し
てオレンジ色の油状物質（17.5g）を得、これをフラッ
シュシリカゲルカラムにかけた。ヘキサンに溶解した５
％エチルエーテルで溶出して純粋なトランス−３−（３
−シクロヘキセニル）−４−フェニル−１−（タート−
ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン類（6.25
g、融点66℃、51％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）σ0.19（3H,s）,0.91（9H,s）,1.1
−2.5（7H,m）,3.01（1H,m）,4.29（1H,d,J＝2.5Hz）,
5.63（2H,m）,7.23−7.4（5H,m）． D.メチル２−（３−シクロヘキセニル）−３−フェニル
−３−（ベンジロキシカルボニル）アミノ−プロピオネ
ート類 メタノール（30ml）に溶解した５％硫酸に溶解したト
ランス−３−（３−シクロヘキセニル）−４−フェニル
−１−（タート−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−
２−オン類（2.96g、8.7ミリモル）溶液を18時間還流し
た。この時間の最後に、反応混合液を冷却し、重炭酸ナ
トリウム粉末で慎重に中和した。フラスコの内容物を真
空で濃縮し、次いで水（200ml）で希釈した後、塩化メ
チレン（３×150ml）で抽出した。合わせた有機層を乾
燥し（無水MgSO4）、濾過した。溶媒を真空で除去して
加水分解物を褐色油状物質（2.17g、100％）として得、
これを酢酸エチル（25ml）に溶解し、０℃に冷却した。
これに、炭酸カリウム水溶液（2M、21ml、42ミリモル）
およびベンジルクロロホルメート（1.3ml、9.2ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温に温め、水層を更なる
酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。合わせた有機層
を乾燥し（無水MgSO4）、濾過し、真空で濃縮しでオレ
ンジ色の油状物質を得、これをシリカゲルカラムにかけ
た。ヘキサンに溶解した20％酢酸エチルで溶出すること
によりメチル２−（３−シクロヘキセニル）−３−フェ
ニル−３−（ベンジロキシカルボニル）−アミノ−プロ
ピオネート類（3.45g、＞90％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）σ1.2−2.6（8H,m）,3.42（3H,s）,
5.0−5.2（3H,m）,5.5−5.7（2H,m）,7.1−7.5（10H,
m）． E.（±）−２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フェ
ニル−２−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−４−カルボ
ン酸、メチルエステル ０℃で撹拌しながら、アセトニトリル（40ml）に溶解
したメチル２−（３−シクロヘキセニル）−３−フェニ
ル−３−（ベンジロキシカルボニル）−アミノ−プロピ
オネート類（3.42g、8.7ミリモル）の溶液に、トリフル
オロ酢酸第二水銀（5.6g、1.3ミリモル）を加えた。反
応混合物を室温に温め、48時間撹拌した。反応混合物を
０℃に再冷却し、これに、水（10ml）に溶解した水素化
硼素ナトリウム（2.0g）の溶液を徐々に加えた。これを
30分間撹拌し、その間に灰色の沈澱物を形成した。この
時間の最後に、反応混合物をけいそう土（セライト（商
標））を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を
水に懸濁し、塩化メチレン（３×100ml）で抽出した。
合わせた有機層を乾燥し（無水MgSO4）、濾過し、真空
で濃縮して油状物質（5.0g）を得た。これをフラッシュ
SiO2−ゲルカラムにかけた。ヘキサンに溶解した20％エ
ーテルで溶出することにより（±）−２−（ベンジロキ
シカルボニル）−３−フェニル−２−アザビシクロ［3.
3.1］ノナン−４−カルボン酸、メチルエステル（0.226
g、７％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）σ1.2−1.8（6H,m）,2.1−2.35（2
H,m）,2.6−2.9（1H,m）,3.1−3.3（1H,m）,3.55（3H,
s）,4.0−4.2（1H,m）,5.1（2H,m）,5.7−6.15（1H,
m）,7.0−7.4（10H,m）． F.（±）−２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フェ
ニル−４−カルボキアミド−２−アザビシクロ［3.3.
1］ノナン ベンゼン（19ml）に懸濁した塩化アンモニウム（0.52
g、9.6ミリモル）の５℃の懸濁液に、ヘキサンに溶解し
たトリメチルアルミニウムの2M溶液（4.8ml、9.6ミリモ
ル）を徐々に加えた。添加が終了した後、反応混合物を
室温に温め、気体の発生がやむまで45分間撹拌した。こ
れに、ベンゼン（10ml）に溶解した（±）−２−（ベン
ジロキシカルボニル）−３−フェニル−２−アザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−４−カルボン酸、メチルエステル
（0.76g、1.9ミリモル）の溶液を加え、溶液を50−55℃
で48時間維持した。反応混合液を室温に冷まし、５％HC
l（3ml）で慎重に反応停止させた。次いで、その結果で
きた混合物をけいそう土（セライト（商標））を介して
濾過し、残渣を塩化メチレン（200ml）で洗浄した。水
層を塩基性にし、同時に有機層を分離し、塩化メチレン
（200ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し
（無水MgSO4）、真空で濃縮して（±）−２−（ベンジ
ロキシカルボニル）−３−フェニル−４−カルボキアミ
ド−２−アザビシクロ［3.3.1］ノナン（0.66g、92％）
を得た。
1H−NMR（CDCl3）σ1.2−2.5（10H,m）,2.9−3.2（1
H,m）,4.4−4.2（1H,m）,5.2（1H,m）,5.4−6.0（3H,
m）,7.15−7.5（10H,m）． G.（±）−２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フェ
ニル−４−アミノ−２−アザビシクロ［3.3.1］ノナン アセトニトリル（9ml）および水（9ml）に溶解した
（±）−２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニ
ル−４−カルボキアミド−２−アザビシクロ［3.3.1］
ノナン（0.66g、1.8ミリモル）の溶液に、ビ［（トリフ
ルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（0.9g、2.1ミリ
モル）を加えた。反応混合物を18時間室温で撹拌し、次
いでエーテル（200ml）中に注いだ。エーテル層を1NHCl
（２×100ml）で抽出した。合わせた酸性層を10％水酸
化アンモニウムでアルカリ性にし、塩化メチレン（３×
100ml）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を乾燥し
（無水MgSO4）、濾過し、真空で濃縮して（±）−２−
（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４−アミ
ノ−２−アザビシクロ［3.3.1］ノナンを黄色油状物質
（0.36g、57％）として得た。
1H−NMR（CDCl3）σ1.3−2.4（9H,m）,3.4（1H,d,J＝
8Hz）,4.32（1H,bs）,4.9−5.1（2H,m）,5.33（1H,d,J
＝8Hz）,7.0−7.4（10H,m）． H.（±）−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−アザビシクロ［3.3.1］ノナン ２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４
−アミノ−２−アザビシクロ［3.3.1］ノナン（0.36g、
1.0ミリモル）をメタノール（10ml）に溶解し、この媒
体のpHを、メタノール性HClを用いて５に調整した。粉
砕した４Åの分子ふるい（〜1.0g）、水素化シアノ硼素
ナトリウム（66mg、1.0ミリモル）およびｏ−メトキシ
ベンズアルデヒド（0.167g、1.2ミリモル）を加え、そ
の結果できた反応混合物を室温で16時間撹拌した。この
時間の最後に、けいそう土（セライト（商標））を介し
て反応混合物を濾過し、濾液を水酸化アンモニウム水に
溶解させた。水層を塩化メチレン（３×60ml）で抽出
し、乾燥した（無水MgSO4）。溶媒を減圧下で除去し、
油状残渣（0.56g）を得た。これを、エタノール（20m
l）に溶解し、これに、炭素に担持させた10％パラジウ
ム（0.56g）および蟻酸アンモニウム（0.56g）を加え
た。その結果できた反応混合物を25℃で４時間撹拌し
た。この時間の最後に、けいそう土（セライト（商
標））を介して反応混合物を濾過し、エタノール（50m
l）および塩化メチレン（100ml）で洗浄した。真空で溶
媒を除去して固形物を得、これを水酸化アンモニウム水
に溶解し、塩化メチレン（３×60ml）で抽出した。有機
抽出物を合わせ、乾燥した（無水MgSO4）。減圧下で溶
媒を蒸発させることにより黄色油状物質（331mg）を得
た。これをエーテル−HClで処理することにより黄色ゴ
ム性塩を得、これをメタノール−酢酸エチルから結晶化
させることにより分析的に純粋な（±）−３−フェニル
−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシ
クロ［3.3.1］ノナン二塩酸塩（124mg、30％）を得た。
構造を、単結晶Ｘ線結晶分析により更に確認した。
融点241℃（分解、HCl塩）。
1H−NMR（CDCl3）σ1.38（1H,dt,J＝2.0,12.4Hz）,1.
7−2.4（10H,m）,2.71（1H,t,J＝3Hz）,3.31（2H,mdd,J
＝13.7Hz）,3.31（3H,s）,3.61（1H,d,J＝13.7Hz）,4.8
4（1H,d,J＝3.7Hz）,6.66（1H,d,J＝8Hz）,6.79（1H,d
t,J＝1.0,7.5Hz）,7.93（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）,7.1−
7.4（6H,m）． 13C−NMR（CDCl3）σ21.3,27.3,27.8,29.3,32.1,46.
9,47.3,57.7,60.1.109.8,119.9,126.5,127.8,128.2,12
8.3,129.7,142.3,156.6. C22H28N2O・2HCl・0.5CH3OHから算定した理論値:C,6
3.52;H,7.58;N,6.58. 測定値:C,63.29;H,7.49;N,6.52.

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉで表される化合物 （ここで、ｍは０であり； ｗは０であり； ｙは２から３までの整数であり； ｚは１であり； R1は、水素であり； R2は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれ
    るアリール、当該アリールのフェニル部分はハロ、（C1
    −C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシおよびトリフル
    オロメチルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意
    に置換することができ； R3は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれ
    るアリールであり；ここで、当該アリールは１つ以上の
    置換基で任意に置換することができ、当該置換基の各々
    は、ハロ、ニトロ、１個から３個のフッ素原子で任意に
    置換された（C1−C6）アルキル、１個から３個のフッ素
    原子で任意に置換された（C1−C6）アルコキシ、トリフ
    ルオロメチルおよびアミノから独立に選ばれ； R4は、水素、ヒドロキシまたはハロであり； R5は、水素であり； R6は、水素であり；および ｍが０なのでR8は存在しない）。
  2. 【請求項２】（3RS,4RS）−３−フェニル−４−（２−
    メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［3.3.
    1］ノナンであるところの請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】一般式IVで表される化合物 （ここで、 ｗは、０であり； ｙは、２から３までの整数であり； ｚは、１であり； R2は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれ
    るアリール、当該アリール基のフェニル部分はハロ、
    （C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシおよびトリ
    フルオロメチルから選ばれる１つ以上の置換基で任意に
    置換することができ； R4は、水素、ヒドロキシまたはハロであり； R5は、水素であり；および Cbzはカルボベンゾキシである）。
  4. 【請求項４】（3RS,4RS）−２−（ベンジロキシカルボ
    ニル）−３−フェニル−４−アミノ−２−アザビシクロ
    ［3.3.1］ノナンであるところの請求項３に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】一般式Ｖで表される化合物 （ここで、 ｗは、０であり； ｙは、２から３までの整数であり； ｚは、１であり； R2は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれ
    るアリール、当該アリール基のフェニル部分はハロ、
    （C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシおよびトリ
    フルオロメチルから選ばれる１つ以上の置換基で任意に
    置換することができ； R4は、水素、ヒドロキシまたはハロであり； R5は、水素であり；および Cbzはカルボベンゾキシである）。
  6. 【請求項６】（3RS,4RS−）−２−（ベンジロキシカル
    ボニル）−３−フェニル−４−カルボキサアミド−２−
    アザビシクロ［3.3.1］ノナンであるところの請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】一般式VIで表される化合物 （ここで、 ｗは、０であり； ｙは、２から３までの整数であり； ｚは、１であり； R2は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれ
    るアリール；当該アリールのフェニル部分はハロ、（C1
    −C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシおよびトリフル
    オロメチルから選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換
    することができ； R4は、水素、ヒドロキシまたはハロであり； R5は、水素であり； R7は、水素およびアルキル（C1−C6）から選ばれ；およ
    び Cbzはカルボベンゾキシである）。
  8. 【請求項８】（3RS,4RS）−２−（ベンジロキシカルボ
    ニル）−３−フェニル−２−アザビシクロ［3.3.1］ノ
    ナン−４−カルボン酸メチルであるところの請求項７に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】一般式VIIで表される化合物 （ここで、 ｗは、０であり； ｙは、２であり； ｚは、１であり； R2は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれ
    るアリール、当該アリールのフェニル部分はハロ、（C1
    −C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシおよびトリフル
    オロメチルから選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換
    することができ； R4は、水素、ヒドロキシまたはハロであり； R5は、水素であり； R7は、水素およびアルキル（C1−C6）から選ばれ；およ
    び Cbzはカルボベンゾキシである）。
  10. 【請求項１０】一般式VIIIで表される化合物 （ここで、 ｗは、０であり； ｙは、２であり； ｚは、１であり； R2は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれ
    るアリール、当該アリールのフェニル部分はハロ、（C1
    −C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシおよびトリフル
    オロメチルから選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換
    することができ； R4は、水素、ヒドロキシまたはハロである； R5は、水素であり；および TBDMSはｔ−ブチルジメチルシリルである）。
JP5520178A 1992-05-18 1993-02-23 Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体 Expired - Fee Related JP2757234B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88511092A 1992-05-18 1992-05-18
US885,110 1992-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07503483A JPH07503483A (ja) 1995-04-13
JP2757234B2 true JP2757234B2 (ja) 1998-05-25

Family

ID=25386157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5520178A Expired - Fee Related JP2757234B2 (ja) 1992-05-18 1993-02-23 Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5498614A (ja)
EP (1) EP0641328B1 (ja)
JP (1) JP2757234B2 (ja)
AT (1) ATE209186T1 (ja)
CA (1) CA2134964C (ja)
DE (1) DE69331190T2 (ja)
DK (1) DK0641328T3 (ja)
ES (1) ES2164657T3 (ja)
FI (2) FI932229A (ja)
PT (1) PT641328E (ja)
WO (1) WO1993023380A1 (ja)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
WO1997018210A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
EP1167353A4 (en) * 1999-02-18 2002-07-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co MORPHINE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN102014631A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 泰格尔医药科技公司 酪氨酸激酶抑制剂
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE69106365T2 (de) * 1990-07-23 1995-05-04 Pfizer Chinuclidinderivate.
DK0550635T3 (da) * 1990-09-28 1995-09-04 Pfizer Cykliske forbindelser med kondeserede ringe, som er analoger til nitrogenholdige ikke-aromatiske het erocykliske forbindelser
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
WO1992012151A1 (en) * 1991-01-10 1992-07-23 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists
ATE115581T1 (de) * 1991-03-01 1994-12-15 Pfizer 1-azabicyclo(3.2.2>nonan-3-aminderivate.
WO1992017449A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Pfizer Inc. Stereoselective preparation of substituted piperidines
ES2092113T3 (es) * 1991-06-20 1996-11-16 Pfizer Derivados fluoroalcoxibencilamino de heterociclos que contienen nitrogeno.
TW202432B (ja) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
DE69331190T2 (de) 2002-04-18
DK0641328T3 (da) 2002-05-21
DE69331190D1 (de) 2002-01-03
FI932229A (fi) 1993-11-19
WO1993023380A1 (en) 1993-11-25
PT641328E (pt) 2002-04-29
ES2164657T3 (es) 2002-03-01
US5498614A (en) 1996-03-12
FI106457B (fi) 2001-02-15
EP0641328B1 (en) 2001-11-21
EP0641328A1 (en) 1995-03-08
JPH07503483A (ja) 1995-04-13
FI20000085A (fi) 2000-01-17
ATE209186T1 (de) 2001-12-15
CA2134964A1 (en) 1993-11-25
FI932229A0 (fi) 1993-05-17
CA2134964C (en) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2757234B2 (ja) Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体
JP2531565B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
KR100214905B1 (ko) 퀴누클리딘 유도체
EP0550635B1 (en) Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
US5886009A (en) Quinuclidine derivative as a substance P antagonist
US5688804A (en) 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
EP0589924B1 (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
JP2832754B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体
JPH0733385B2 (ja) 物質ｐの拮抗薬としてのｎ−アルキルキヌクリジニウム塩
JPH0757748B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
JPH082901B2 (ja) １−アザビシクロ［３．２．２ノナン−３−アミン誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees