JPH0465056B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はガンマ−アミノ酪酸アミノ基転移酵素
（GABA−Ｔ）の生体内阻害剤である新規な製薬
上有用なアミノアルカジエン誘導体に関する。本
発明は化合物それ自体、上記化合物からなる製薬
組成物、上記化合物を使用する医学治療方法、及
び上記化合物の製造法を提供する。 酵素GABA−アミノ基転移酵素（GABA−Ｔ）
によつて触媒されるガンマ−アミノ酪酸
（GABA）のコハク酸半アルデヒドへの生物変換
は、中枢神経系の阻止性神経伝達物である
GABAの異化作用を行う主要な反応である。内
因性GABAの低い水準は（てんかん、アルコー
ル禁断、バルビツール酸塩禁断に伴うものの様
な）急発作の障害、（医薬の錐体外路への影響例
えば晩発性の運動障害によつて起こされるものの
様な）不随意運動を伴う障害、（精神分裂病と抑
鬱症の様な）ある精神病障害及び、筋肉痙攣性と
関連していることが知られている。GABA−Ｔ
の非可逆的阻害などによるGABAのコハク酸半
アルデヒドへの変換の遮断は中枢神経系統
（CNS）中のGABA水準を上昇させ、かくして低
GABA水準と関連した中枢神経系統の障害の治
療に対する手段を与える。 ある化合物はGABA−Ｔの非可逆性阻止剤で
あつてそれによつてGABAの脳水準を上昇させ
ることが知られている。例えば４−アミノヘキセ
−５−エン酸（ビニールGABA）及び４−アミ
ノヘキシ−５−イン酸（アセチレニツクGABA）
〔アメリカ合衆国特許3960927号と3959356号；リ
ツパート等（Lippert et al.）、Eur.J.Bio
Chem.、74、441（1977）；リツパート等．、ブレイ
ン リサーチブリテイン（Brain Research
Bulletin、５、supple.2、375（1980）；ユング等
（Jung et al.）、Journal of Neurochemistry、
28 717（1977）；パルフレイマン等（Palfreyman
et al.、GABA−Neuro−transmitte、アルフレ
ツド ベンゾン シンポジウム（Alfred Benzon
Synposium12；ラルセン等（Larsen et al.）編
集者マンクス ガード（Munks guaard）コペン
ハーゲン、1979、432〜446頁ユング等（Jung et
al.）Bio Chemical and Bio physical Research
Communications、67、301（1975）；及びパルフ
レイマン等（Palfreyman et al.）Bio Chemical
Pharmacology、30、817（1981）〕。別の例は１−
アセチレン−１，４−ブタンジアミン（アセチレ
ニツク プトレシン、（Acetylenic putrescine）
（アメリカ合衆国特許4139563参照）。 本発明は（Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６
−ジエン酸（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，
６−ジエン酸及びそれらの薬学上認容できる塩に
関する。 本明細書中で使用される名称の（Ｓ）−アレニ
ルGABA及び（Ｒ，Ｓ）−アレニルはそれぞれ
（Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジエン酸及
び（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジ
エン酸のことである。 本発明の化合物の薬学上認容できる塩の例示的
なものには塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸の様
な無機酸、又は有機カルボン酸例えばサリチル
酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、
及びアスコルビン酸、有機スルホン酸例えばメタ
ンスルホン酸、などの有機酸と生成した無毒の酸
付加塩、例えばナトリウム、カリウム及びリチウ
ムの様なアルカリ金属の水酸化物例えばカルシウ
ム、やマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水
酸化物、例えばアルミニウムの様なＡ族の軽金
属の水酸化物、第一級、第二級又は第三級のアミ
ン例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、
メチルアミノ−エタノールアミン及びピペリジン
の様な有機アミンなど無機又は有機の塩基と生成
せしめられた無毒の塩が含まれる。塩は慣用の手
段によつてつくられる。 （Ｓ）−アレニルGABAと（Ｒ，Ｓ）−アレニ
ルGABAは温血動物に経口的又は非経口的に投
与される時生体内でGABA−Ｔの非可逆的阻止
を生じCNS中で著しくGABA水準を高めること
ができる。従つて（Ｓ）−アレニルGABAと
（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABAはCNS中のGABAの
低い水準と関連した温血動物中の障害を治療する
のに有用である。特にこの化合物はてんかんに関
係している急発作の制御に対する鎮痙剤として有
用である。鎮痙剤活性は実験的に誘発されたてん
かんに対して実験動物中で標準試験手順によつて
実証できる。例えば（Ｓ）−アレニルGABAと
（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABAはダブリユ・バケツ
ト（W.Buckett）の手順〔Br.J.Pharm.、68177
（1980）とJournal of Pharmacological
Methods、５35（1981）〕によつて処理された時ビ
ク−クリンによつて誘引された間代性のてんかん
にから二十日ねずみを保護できる。化合物は又メ
トラゾール（間代性と緊張性）、最大の電撃シヨ
ツク（間代性）、及び／又は３−メルカプトプロ
ピオン酸（間代性と緊張性）によつて誘発された
てんかんについても二十日ねずみとねずみを保護
できる。 鎮痙剤用途の外に（Ｓ）−アレニルGABAと
（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABAは不随意運動特に晩
発性の運動障害を含むCNSの障害の治療、精神
分裂症及び抑鬱病などの精神病学上の障害を治療
するのに及び又は筋肉の痙攣性を治療するのに有
用である。その上化合物は全身的に投与される時
温度低下、筋弛緩、食欲欠乏、鎮静及び／又は抗
有害受容性を生ずることができる。 温血動物中の（Ｓ）−アレニルGABAと（Ｒ，
Ｓ）−アレニルGABAの適量は治療されている
種、使用される個々の化合物治療されている条件
の苛酷さ及び投与の様式による。一般にCNS中
のGABA水準の生理学上有用な上昇を与えるこ
とのできる有効な適量は一日当り（体重）Kg当
り、経口的又は非経口的に投与された約１から約
500mgの適量で温血動物中で達成できる。より大
きい動物（約70Kg）には一日当りKg当り約５乃至
約100mgの投与量が使用される。治療はより低い
適量で開始されるべきで、その後の投与量は所望
の効果が達成される迄極めて小さい増分で増加さ
れる。 化合物のGABA−Ｔ阻止活性はエム．ヤング
等（M.Jung et al）の方法、J.Neuro Chem.、
28、717（1977）によつて生体内で実験動物中で実
証できる。人間の被験者に於いては、脳中と脳脊
髄液（CSF）中のGABA、ホモカルノシン及び
ベーターアラニン水準の間に既知の相関々係があ
るからCSF中の上昇せしめられたGABA、ホモ
カルノシン及びベーターアラニン水準を決定する
ことによつて全身的医薬投与後GABA−Ｔ阻止
を測定することができる。 （Ｒ）−アレニルGABA、即ち（Ｓ）−アレニ
ルGABAのエナンチオマーの生物学的試験は
（Ｒ）−アレニルGABAがGABA−Ｔの非可逆的
阻止剤でないことを決定している。GABA−Ｔ
の阻止と上記脳GABA水準を上昇させることに
は、（Ｓ）−アレニルGABAが実質的に（Ｒ）−ア
レニルGABAなしで、又はラセミ形の、（Ｒ，
Ｓ）−アレニルGABAの様な（Ｒ）−アレニル
GABAとの物理的混合物として使用されうるこ
とが理解されるであろう。 （Ｓ）−アレニツクGABAと（Ｒ，Ｓ）−アレ
ニツクGABAはGABA−Ｔの基質−誘導非可逆
性阻害剤であると考えられる。その様な阻害剤は
当技術で酵素−活性化非可逆的阻害剤、自殺酵素
阻害剤、Kcat阻害剤又は機構に基づく阻害剤と
して知られている。化合物にとつて基質誘導非可
逆的酵素阻害剤であるためには、化合物は標的酵
素に対して基質でなくてはならない。そして化合
物は酵素の正常な触媒作用の結果アンマスクキン
グされ易い潜在反応基を含まねばならない。酵素
の作用による潜在反応基のアンマスキングは酵素
の活性点に存在する求核的残基をアルキル化する
反応性官能基を発生する。かくして阻害剤と酵素
の間に活性点で共有結合が形成され、酵素の非可
逆的不活性化が生ずる。その様な阻害剤は、阻害
剤が標的酵素に対する基質でなければならず且つ
標的酵素による阻害剤の生物学的変換が酵素が不
活性化される前に要求されるので、極めて特異的
である。（Ｓ）−アレニルGABAと（Ｒ，Ｓ）−ア
レニルGABAは概してそれらの作用を基質誘導
機構によつて及ぼすと考えられるが、阻害は競争
的阻害によるなど他の機構によつて起るかも知れ
ない。 （Ｓ）−アレニルGABAと（Ｒ，Ｓ）−アレニ
ルGABAは所望の効果を達成するのに種々のや
り方で投与されうる。化合物は単独又は製薬学上
認容できる担体又は稀釈剤との組合わせとして投
与されうるがこれらの割合と性質は選ばれる化合
物の溶解度と化学的性質、選ばれた投与経路、及
び標準の製薬上の実施法によつて決められる。化
合物は固体の投与形例えばカプセル剤、錠剤、粉
剤、又は液体形例えば溶液又は懸濁液として経口
的に投与されうる。化合物は又殺菌溶液又は懸濁
液の形で非経口的に注射されうる。固体の経口形
は例えば乳糖、蔗糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、樹脂及び類似物質の様な慣用の賦形剤を含み
うる。液体の経口形は種々の香味剤、着色剤、保
存剤、安定剤、可溶化剤、又は懸濁剤を含みう
る。非経口製剤は種種の保存剤、安定剤、緩衝
剤、可溶化剤又は懸濁剤を含みうる殺菌水溶液、
非水性溶液又は懸濁液である。望まれるならば塩
水やグルコースなどの添加物を加えて溶液を等張
にすることが出来る。 投与される新規化合物の量は変り、且つ任意の
有効な量でありうる。これらの化合物の単位適量
は例えば化合物約100mgから500mg迄を含み得、１
日１回又はそれ以上の回数例えば毎日１から４回
投与されうる。 本明細書で使用される患者という言葉は人間と
他の哺乳類例えば猫、犬、鼠、二十鼠、モルモツ
ト、羊、馬及び牛の様な温血動物を意味する。 用語の「単位投与量形」は本明細書中では稀釈
剤又は担体と混合物又は他の方法で組合せたある
量の活性成分を含んでいる単一又は複数の適量形
を意味する様に使用され、上記の量は１個又はそ
れ以上の予め決められた単位が単一の治療上の投
与に対して通常要求される様なものである。液体
又は刻み目付き錠剤の様な多量の適量形の場合上
記予め決められた単位は５ml（茶さじ）量の液体
又は刻み目付き錠剤の半分又は1/4の様な複数適
量形の一分数であろう。 発明の組成物の面で、製薬処方が提供され、そ
の形体中で本発明の化合物が通常利用されてい
る。その様な処方はそれ自体製薬技術に於いてよ
く知られているやり方でつくられ、通常本発明の
少なくとも一個の活性化合物を製薬学上認容でき
る活性化合物のための担体又は稀釈剤との混合物
又は混合物以外のやり方で組合せたものからなつ
ている。これらの処方剤をつくるには通常活性成
分を担体と混合するか稀釈剤で稀釈するか、カプ
セル、サシエー、カシエー、紙又は他の容器中に
包み込むか被嚢する。担体又は稀釈剤は賦形薬
（使薬）賦形剤（補形薬）又は活性成分に対する
媒体としての役目をする固体、半固体又は液状物
質でありうる。適当な稀釈剤又は担体はそれ自体
よく知られている。 本発明の処方剤は経腸又は非経口用途に適合さ
れ患者に錠剤、カプセル剤、坐薬、溶液、懸濁液
などの形式で投与される。 以下に含まれる特定実施例中で適当な製薬処方
剤の例が記される。 （Ｓ）−アレニツクGABAと（Ｒ，Ｓ）−アレ
ニツクGABAは式 （式中ＲはC₁−C₄アルキルである。） のアミノアルキル化合物の対応している（Ｓ）−
又は（Ｒ，Ｓ）−形のアミノ−保護誘導体からエ
チニル基をアレニル基へのそれ自体知られている
やり方で変換し、次いでアミノ基を遊離させ、エ
ステル官能基をカルボキシル基に変換することに
よつてつくられる。 式の化合物はそれ自体知られているか（例え
ばアメリカ合衆国特許番号3959356と4139563を参
照）既知の方法に類似した方法でつくられる。 アミノ保護基は関連反応の性質とアミノ基を遊
離させる除去の容易さを考慮して選ばれる。保護
基は例えばアシル、例えば低級アルカノイル、例
えばアセチル、プロピオニル、トリフルオロアセ
チルなど；アロイル例えばベンゾイル、トルオイ
ルなど；低級アルコキシカルボニル例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、第三−ブト
キシカルボニル（BOC）など；カルボベンゾキ
シ、ベンゼンスルホニル及びトシルから選ばれ
る。両方のアミノ水素原子は例えばフタリルの様
な単一の保護基によつて置換されうる。目下のと
ころ好ましい保護基は第三−ブトキシカルボニル
（BOC）である。保護基はそれ自体知られた方法
によつて例えばアミンの低級アルカノイル又はア
ロイルクロライド、無水物又はスルフオニルクロ
ライドとの反応によつて導入される。BOC基を
導入するのに式の化合物をターチオブトキシカ
ルボニルオキシイミノ−２−フエニル−アセトン
ニトリル（BOC−ON）、ジ−ターチオブチルジ
カルボネート（（BOC）₂Ｏ）又はターチオブトキ
シカルボニルクロライドで処理できる。 所要反応が完了した後の保護基の除去は関連保
護基に対してそれ自体既知のやり方で実行されう
る。通常上記の除去は例えばトリフルオロ酢酸、
塩酸及び類似の酸の様な強有機又は鉱酸又は無水
条件下で塩化水素ガスを使用する加水分解開裂に
よるであろう。使用溶媒は保護基除去の条件によ
つて選ばれるであろう。例えばジエチルエーテル
の様なエーテルが塩化水素ガスを使用する開裂に
使用されうる。 エチニル基の所要アレニイル基への変換はアレ
ニツクアルコールに対してピー・クラベ等（P.
Crabbe et al）（J.C.S.Chem.Comm.1979、859〜
860）とエツチ．フイリオン等（H.Fillion et al）
（Tet.Letters、1980、929〜930）によつて記載さ
れた一般的な方法によつて実行されうる。この方
法で式の化合物のアミノ−保護誘導体を有機溶
媒中、無機塩の存在下でホルムアルデヒド及びα
−炭素原子上に水素原子を有する第二級アミンと
加熱する。加熱を還流条件下で行うのが好まし
い。好ましいアミンはジ−イソプロピルアミンで
好ましい無機塩は銅塩特に臭化第一鉄又は塩化第
一鉄である。適当な溶媒にはジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベン
ゼン、アセトニトリル及び／又はトルエンが含ま
れる。 変換は第二アミノプロピニル化合物特に次の式
のジイソプロピルアミノプロピニル化合物の対
応しているアミノ保護誘導体を経由して進行する
と考えられる。 式中Ｒはとの関連で定義された通りである。 （Ｓ）−アレニルGABAも例えばアール・ビテ
ルボ等（R.Viterbo）et alによるTetrahedron
Letters48、4617−4620（1971）及びアメリカ合衆
国特許3848030に記載された方法による（＋）又
は（−）ビナフチル燐酸塩の様なキラール酸又は
（＋）カンフア−10−スルホン酸を使う（Ｒ，Ｓ）
−アレニツクGABAの分割などによりそれ自体
既知のやり方で得られる。 （Ｓ）−４−アミノ−ヘキス−５−イン酸は例
えばキラール酸好ましくは（＋）又は（−）ビナ
フチル燐酸を使用する上記ビテルボの方法による
（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘキス−５−イン酸の分
割によつてそれ自体知られている方法で得られ
る。（＋）−ビナフチル燐酸の使用が好ましい。 上記の方法によつてつくられる化合物はそれ自
体、又はその塩、通常は酸付加塩として単離され
る。 酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様
な適当な酸との製薬学上認容できる無毒な酸付加
塩であることが好ましい。製薬学上認容できる酸
付加塩とは別に例えばピクリン酸又は蓚酸との塩
の様な他の酸付加塩も有用である。これらは本発
明の化合物の精製に於いて又は例えば製薬学上認
容できる酸付加塩の様な他のものの製造に於いて
中間体としての役目をするか又は塩基の同定又は
特徴付けに有用である。 生ずる酸付加塩は既知の方法例えばそれをアル
カリ又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキ
シドで、又はアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸
塩又は水素炭酸塩で、又はトリアルキルアミン
で、又はアニオン交換樹脂で処理することによつ
て遊離の化合物に変換される。 また生ずる酸付加塩は既知の方法によつて他の
酸付加塩に変換される。例えば無機酸との塩は適
当な稀釈剤中の酸の金属塩、例えばナトリウム、
バリウム又は銀塩で処理されるが上記稀釈剤は中
で生じる無機酸が不溶で従つて反応媒体から除去
できるようなものである。酸付加塩も又アニオン
交換製剤で処理することによつて他の酸付加塩に
変換されうる。 本発明は次の非限定的な実施例によつて例示さ
れる。 実施例 １ （Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジ
エン酸
【式】Ａ） （Ｒ，Ｓ）−メチル−４−（Ｎ−ターチオブトキ
シカルボニルアミノ）−ヘキス−５−イノエー
トの調製 乾燥メタノール中の、（アメリカ合衆国特許番
号3959356号中に記載された様にしてつくられた）
（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘキス−５−イン酸
（12.7ｇ、0.1モル）の溶液を乾燥塩化水素で飽和
し、室温で一夜放置する。溶液を減圧下で蒸発さ
せて残渣として粗製の（Ｒ，Ｓ）メチル４−アミ
ノ−ヘキス−５−イノエート塩酸塩を得る。この
残渣をクロロフオルム（100ml）中のジターチオ
ブチルジカルボネート（60ｇ、0.1モル）の溶液
中に懸濁させる。懸濁液を０℃に冷却し、トリエ
チルアミン（14ml、0.1モル）を滴加する。生じ
た透明な溶液を還流下に２時間加熱し、減圧下に
濃縮し、ジエチルエーテル（200ml）で稀釈し、
水（５回×50ml）で洗滌する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製の表題化合物
（20ｇ、80％）を得る。粗製物はジエチルエーテ
ル／ペンタン中で結晶化により精製する。 Ｂ （Ｒ，Ｓ）−メチル４−（Ｎ−ターチオブトキ
シカルボニルアミノ）−ヘプタ−５，６−ジエ
ノエートの調製 段階Ａに於ける様にしてつくつた粗製（Ｒ，
Ｓ）−メチル−４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボ
ニルアミノ）−ヘキス−５−イノエート（4.8ｇ、
0.02モル）、ホルムアルデヒド（37％水溶液の2.7
ml、0.036モル）、ジイソプロピルアミン（3.2ml、
0.025モル）、及び臭化第一銅（１ｇ、0.006モル）
のジオキサン（50ml）中の溶液を還流下で２時間
加熱する。溶液を1N酢酸水溶液（50ml）で急冷
しジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残溜
物を溶離液としてジエチルエーテル：石油エーテ
ル（50：50）を使うシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフイによつて精製して表題化合物（2.2ｇ）
を得る。 Ｃ （Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−
ジエン酸塩酸塩の製造 段階Ｂに於ける様にしてつくられた（Ｒ，Ｓ）
−メチル４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニル
アミノ）−ヘプタ−５，６−ジエノエート（1.275
ｇ、0.005モル）と水酸化リチウム（0.12ｇ、
0.005モル）のジメトキシエタン（10ml）と水
（３ml）中の溶液を室温で３時間放置させる。溶
液をジエチルエーテルと水で稀釈し、有機層を
0.01Nの塩酸水で酸性にし、塩化ナトリウムで飽
和し、ジエチルエーテルで抽出する。生じた有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
し、残溜物をエーテル／ペンタンから再結晶させ
て（Ｒ，Ｓ）−４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボ
ニルアミノ）ヘプタ−５，６−ジエン酸（1.1ｇ）
を生ずる。この酸を乾燥ジエチルエーテル（20
ml）中の乾燥塩化水素の飽和溶液に加え、室温で
一夜放置する。塩酸塩が直接結晶として生成さ
れ、過され、ジエチルエーテルで洗われ、乾燥
されて純粋な表題化合物を定量的に近い収率で
（0.7ｇ、融点112℃）与える。 Ｄ （Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−
ジエン酸の製造 上記の段階Ｃの様にして得られた（Ｒ，Ｓ）−
４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジエン酸塩酸塩を
エタノール中のトリエチルアミン１当量で中和す
る。減圧下に濃縮した後、残溜物をクロロフオル
ムで取り上げる。不溶解物質をエタノール：水か
ら再結晶する。 実施例 ２ （Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジエン
酸 実施例１の手順を（Ｓ）−４−アミノ−ヘキシ
−５−イン酸から出発して繰返し（Ｓ）−４−ア
ミノ−ヘプタ−５，６−ジエン酸（融点170℃、
〔α〕_D＝＋44°、Ｃ＝0.25／H₂Ｏ）を中間体（Ｓ）
−４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ）
−ヘプタ−５，６−ジエン酸を経て生ずる。（融
点79℃〔α〕_D＝−61.2°、Ｃ＝0.25／CHCl₃） 同様にＲ−異性体（融点169℃、〔α〕_D＝−38°、
Ｃ＝0.25／H₂Ｏ）が（Ｒ）−４−アミノ−ヘキシ
−５−イン酸から中間体（Ｒ）−４−（Ｎ−ターチ
オブトキシカルボニルアミノ）ヘプタ−５，６−
ジエン酸を経てつくられる。（融点69℃、〔α〕_D＝
＋68.80°C＝0.25／CHCl₃） 生化学試験に於いて（Ｓ）（＋）異性体が
GABA−Ｔの非可逆阻害剤であることが見付け
られた。 （Ｒ）（−）−異性体は活性でなかつた。 実施例 ３ （Ｓ）−アレニルGABAと（Ｒ，Ｓ）−アレニ
ルGABAのGABA−Ｔ酵素を阻害し脳中の
GABA水準を増加する能力は二十日鼠中での次
の試験手順で実証されうる。 試験の初めに於いて各々約34ｇの重さの雄のア
ルビノ（albino）CD1二十日鼠続けて７日間毎日
試験化合物の水溶液の腹腔内注射を与える。試験
化合物の最後の投与量の24時間後断頭によつて動
物の半分を殺す。動物の他の半分は（重さのそう
失と死亡によつて示される）毒性に対して12日迄
の間観察される。対照動物は賦形薬注射のみを受
ける。 脳を死んだ二十日鼠から除き縦の切断によつて
２つの部分に分ける。一つの半分はGABA−Ｔ
活性の測定に対して使われ、一方他の方は
GABA含量を測定するために使われる。GABA
−Ｔ活性はエム．ユンク等（M.Jung et al）J.
Neuro Chem、28、717（1977）と29、797（1977）
によつて記載されている様に既知の方法を使つて
測定される。GABA含量は螢光検出器を具えて
いるアミノ酸アナライザーを使つて過塩素酸又は
トリクロル酢酸抽出によつて測定される。 上記の様にして試験される時、（Ｒ，Ｓ）−アレ
ニルGABAは下の表１に述べられる結果を与え
た。 【表】 実施例 ４ Ａ 試験化合物の単一の腹腔内投与量を使い、腹
腔内注射の６時間後に二十日鼠を殺して実施例
３の手順を繰返す。（Ｓ）−アレニルGABA
（“Ｓ”）と（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABA（“Ｒ，
Ｓ”）に対する結果が下の表２に記載されてい
る。 【表】 【表】 表２中の結果はGABA水準の上昇に対して
（Ｓ）−アレニルGABAは（Ｒ，Ｓ）−アレニル
GABAの２倍の効力をもつことを示す。 Ｂ （Ｒ，Ｓ）−アレニルGABAの経口及び腹腔
内投与量の両方を使つてＡ部の手順を繰返す。
結果が下の表３に記載される。 【表】 【表】 表３の結果は経口及び腹腔内経路による投与
によつて与えられたとき、生物のちがいのため
小さい差はあるが（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABA
と（Ｓ）−アレニルGABAは同様に有効である
ことを示している。 実施例 ５ Ａ （Ｓ）−アレニルGABAと（Ｒ，Ｓ）−アレ
ニルGABAの毒性を雄の二十日鼠に腹腔内投
与をした後に決定した。二十日鼠は注射後８日
迄観察した。グループ当りの死亡動物の数とし
て与えられる化合物の致死率を下に記載する。 【表】 上記の結果は最大の生物学的効果に相当する
極めて大きい投与量の腹腔内投与をした後も
（Ｓ）−アレニルGABAが非毒性であることを
示している。しかしながら（Ｒ，Ｓ）−アレニ
ルGABAは最低の生化学的に有効投与量より
も約４〜５倍高い投与量で毒性がある。 Ｂ （Ｓ）−アレニルGABA（“Ｓ”）と（Ｒ，Ｓ）
−アレニルGABA（“Ｒ，Ｓ”）の毒性を経口及
び腹腔内の両方の投与後、Ａの様にして決定し
た。注射後４日の化合物の致死率（グループ当
り死亡動物の数として与えられる）を下に記載
する。 【表】 【表】 上記のデータは、（Ｒ，Ｓ）−アレニル
GABAは1500mg／Kgの投与量まで経口によつ
て毒性を示さなかつたことを示している。デー
タは（Ｓ）−アレニルGABAが経口投与によつ
て非毒性であることも示している。 実施例 ６ メルカプトプロピオン酸によつて誘発される急
発作と死に対して二十日鼠を保護する（Ｒ，Ｓ）
−アレニルGABAの能力を次の如く実証した。
二十日鼠に試験化合物の単一腹腔内注射を与え
た。６時間後動物は53mg／Kgの腹腔内投与量のメ
ルカプトプロピオン酸を受けた。動物を間代性の
毒性急発作の発現と死について観察した。試験の
結果を下に示す。 【表】 このモデルに於いて（Ｒ，Ｓ）−アレニル
GABAは急発作に対して完全には保護しないも
のの、（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABAは死亡動物の
数を有意義に減少させた。 実施例 ７ 硬質ゼラチン用例示的組成物は次の通りであ
る。 ａ （Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABA
200mg ｂ 滑 石 35mg 処方剤を乾燥したａ）とｂ）の粉末を細かいメ
ツシユの篩を通し、それらをよく混合することに
よつてつくる。次いで粉末をカプセル当り235mg
の正味充填で硬質ゼラチンカプセル中に充填し
た。 実施例 ８ 錠剤用の例示的組成物は次の如くである。 ａ （Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABA
100mg ｂ 小麦粉殿粉 15mg ｃ 乳 糖 33.5mg ｄ ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 小麦殿粉の一部を顆粒形成をするのに使う。こ
れを小麦殿粉を残り及び乳糖と一緒に顆粒化し、
乾燥して篩にかけ、活性化合物(a)及びステアリン
酸マグネシウムと混合する。混合物を各150mgの
重さの錠剤に圧縮する。 実施例 ９ 非経口注射用の例示的組成物が次のものである
が、ここで量は重量対容量である。 量 ａ （Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABA
100.0mg ｂ 塩化ナトリウム 十分な量 ｃ 20mgにする注射用の水 活性成分(a)及び充分な塩化ナトリウムを注射用
水中に溶かし溶液を等張にすることによつて組成
物をつくる。組成物は複数投与用に活性成分100
mgを含んでいる単一アンプル中に、又は単一投与
のための活性成分５mgを各々含んでいる20個のア
ンプル中に調剤しうる。 実施例 10 mg／坐薬 （Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−アレニルGABA 200 テオブロマ油 800 薬剤を粉末にしB.S.No.100の篩を通し、45℃で
溶融したテオブロマの油で磨りつぶしてなめらか
な懸濁液を生成させる。混合物をよくかきまぜ各
公称1G容量の型の中に注ぎ坐薬をつくる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ （Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−
   ジエン酸、（Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−
   ジエン酸又はそれらの製薬上認容できる塩。