NO164021B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktiv (r,s)-5-amino-hepta-5,6-diensyre, (s)-4-aminohepta-5,6-diensyre og farmasoeytisk akseptable salter derav. - Google Patents
Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktiv (r,s)-5-amino-hepta-5,6-diensyre, (s)-4-aminohepta-5,6-diensyre og farmasoeytisk akseptable salter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164021B NO164021B NO831743A NO831743A NO164021B NO 164021 B NO164021 B NO 164021B NO 831743 A NO831743 A NO 831743A NO 831743 A NO831743 A NO 831743A NO 164021 B NO164021 B NO 164021B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gaba
- acid
- amino
- hepta
- allenyl
- Prior art date
Links
- XWILORJMRMFKPM-ZCFIWIBFSA-N (4s)-4-aminohepta-5,6-dienoic acid Chemical compound C=C=C[C@@H](N)CCC(O)=O XWILORJMRMFKPM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 68
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 14
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- -1 vinyl GABA Chemical compound 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- BJNIHWSOVCDBHS-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-aminohex-5-ynoic acid Chemical compound C#C[C@@H](N)CCC(O)=O BJNIHWSOVCDBHS-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFEYDTWTTFRCSH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 AFEYDTWTTFRCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CCLQKVKJOGVQLU-QMMMGPOBSA-N L-homocarnosine Chemical compound NCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CCLQKVKJOGVQLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108700002498 homocarnosine Proteins 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- BJNIHWSOVCDBHS-YFKPBYRVSA-N (4r)-4-aminohex-5-ynoic acid Chemical compound C#C[C@H](N)CCC(O)=O BJNIHWSOVCDBHS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PHKMCBJJUPEXTD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(O)CN PHKMCBJJUPEXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv (R,S)-5-amino-hepta-5,6-diensyre, (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
Biooverføringen av Y-aminosmørsyre (GA3A) til ravsyre-seraialdehyd, som katalyseres av enzymet GABA-transaminase (GABA-T), er den primære reaksjon som er ansvarlig for kata-bolismen av GABA, en inhiberende neurotransmitter for sentralnervesystemet. Det er kjent at lave nivåer av endogent GABA
er forbundet med anfallssykdommer (slik som de som er involvert i epilepsi, alkoholabstinens eller barbituratabstinens), med sykdommer innbefattende bevegelser som ikke er underkastet viljens herredømme (slik som de fremkalt av de ekstrapyri-midale virkninger av legemidler, f.eks. tardivdyskinesia) med visse psykiatriske sykdommer (slik som schizofreni og depresjon) og med muskelkramper. Blokkering av overføringen av GABA til ravsyresemialdehyd, slik som ved irreversibel inhibering av GABA-T, kan forhøye GABA-nivåer i sentralnervesystemet (CNS) og utgjør således et middel for behandling av sykdommer på sentralnervesystemet forbundet med lave GABA-nivåer.
Visse forbindelser er kjent for å være irreversible inhibitorer av GABA-T og forhøyer derved hjernenivåer av GABA. Eksempler er 4-aminohex-5-ensyre ("vinyl GABA") og 4-aminohex-5-ynsyre ("acetylenisk GABA") [se U.S. patent nr. 3960927 og 3959356; Lippert et al., Eur. J. Biochem., J±, 441 (1977); Lippert et al., Brain Research Bulletin, 5, Suppl. 2, 375
(1980); Jung et al., Journal of Neurochemistry, 28, 717
(1977); Palfreyman et al., GABA-Neuro-transmitter, Alfred Benzon Symposium 12; Larsen et al., Editors, Munksgaard, København, 1979, s. 432-446; Jung et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 6J7, 301 (1975); og Palfreyman et al., Biochemical Pharmacology, 3Q, 817 (1981)]. Et ytterligere eksempel er 1-acetylen-l,4-butandiamin ("acetylenisk putrescin") (se U.S. patentskrift 4139563).
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (R,S)-5-amino-hepta-5,6-diensyre, (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Navnene "(S)-allenyl GABA" og "(R,S)-allenyl GABA" anvendes her for å angi (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre og (R,S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre.
Illustrative eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, innbefatter ikke-toksiske syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, eller med organiske syrer slik som organiske carboxylsyrer, f.eks. salicylsyre, maleinsyre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyrer, og organiske sulfonsyrer, f.eks. methansulfon-syre; og ikke-toksiske salter dannet med uorganiske eller organiske baser slik som hydroxyder av alkalimetaller, f.eks. natrium, kalium og lithium, jordalkalimetaller, f.eks. calcium og magnesium, lette metaller av gruppe III A, f.eks. aluminium, organiske aminer slik som primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethylamin, methylamino-ethanol-amin og piperidin. Saltene fremstilles på vanlig måte.
(S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA bevirker in vivo irreversibel inhibering av GABA-T og kan forhøye GABA-nivåer signifikant i CNS når de administreres oralt eller parenteralt til varmblodige dyr. Således er (S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA anvendbare for behandling av sykdommer i varmblodige dyr forbundet med lave nivåer av GABA i CNS. I særdeleshet er forbindelsene anvendbare som anti-konvulsive midler for regulering av anfall innen epilepsi. Anti-konvul-siv aktivitet kan demonstreres ved hjelp av standard testprosedyrer i laboratoriedyr overfor eksperimentelt fremkalte anfall. Eksempelvis kan (S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA beskytte mus mot klonisk anfall fremkalt av bicucullin når de behandles etter prosedyren beskrevet av W. Buckett (Br. J. Pharm., (58, 177 (1980)) og Journal of Pharmacological Methods, 5, 35 (1981)). Forbindelsene kan også beskytte mus og rotter mot anfall fremkalt av metrazol (klonisk og tonisk), maksimalt elektrosjokk (tonisk), og/eller 3-mercaptopropionsyre (klonisk og tonisk).
I tillegg til anvendelser som antikonvulsive midler
er (S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA anvendbare for behandling av CNS-sykdommer innbefattende bevegelser som ikke er underkastet viljens herredømme, i særdeleshet tardiv dyskinesia, for behandling av psykiatriske sykdommer slik som f.eks. schizofreni og depresjon, og/eller for behandling av muskelkramper. Ennvidere kan forbindelsene fremkalle hypo-termia, myorelaksasjon, anorexia, sedasjon og/eller anti-nocicepsjon når de administreres systemisk.
Dosen av (S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA i varmblodige dyr vil avhenge av de arter som behandles, den bestemte forbindelse som anvendes, strengheten av den tilstand som behandles, og administreringsmåte. Generelt kan en effektiv dose som er i stand til å tilveiebringe fysiologisk nyttig økning av GABA-nivåer i CNS oppnåes i varmblodige dyr ved en dose på fra 1 til 500 mg/kg (kroppsvekt) pr. dag administrert oralt eller parenteralt. For større dyr (ca. 70 kg) kan det anvendes en dose på 5 til 100 mg/kg pr. dag. Behandlingen bør startes ved lavere doser idet dosen deretter økes i små porsjoner inntil den ønskede effekt er oppnådd.
Den GABA-T inhiberende aktivitet av forbindelsene kan demonstreres i laboratoriedyr in vivo ved metoder ifølge M. Jung et al., J. Neurochem., 2J3, 717 (1977). På mennesker kan GABA-T-inhibering måles etter systemisk legemiddel-administrering ved bestemmelse av forhøyede GABA, homocarnosin og |3-alaninnivåer i cerebrospinalvæske (CSF) , da det fore-ligger en kjent korrelasjon mellom GABA, homocarnosin og P-alaninnivåer i hjernen og i CSF.
Biologisk testing av (R)-allenyl GABA, enantiomeren av (S)-allenyl GABA, har fastslått at (R)-allenyl GABA ikke er en irreversibel inhibitor av GABA-T. Det skal forståes at når det gjelder inhibering av GABA-T og økning av hjerne-GABA-nivåer som tidligere beskrevet, kan (S)-allenyl GABA anvendes enten hovedsakelig fri for (R)-allenyl GABA eller i fysiologisk blanding med (R)-allenyl GABA, slik som race-matet (R,S)-allenyl GABA.
Det er antatt at (S)-allenisk GABA og (R,S)-allenisk GABA er "substrat-induserte irreversible inhibitorer" av GABA-T. Slike inhibitorer er også kjent innen faget som "enzym-aktiverte irreversible inhbitorer", "selvdestruerende enzyminhibitorer", "K ca t<i>nhibitorer", eller "mekanisme-
C3 "C
baserte inhibitorer". For at en forbindelse skal være en substrat-indusert irreversibel enzyminhibitor må forbindelsen ha et substrat for målenzymet, og forbindelsen må inneholde en latent reaktiv gruppe som er ømfintlig overfor å avmaskeres som resultat av den normale katalytiske virkning av enzymet. Avmaskering av den latente reaktive gruppe ved virkningen av enzymet skaper en reaktiv funksjon som alkylerer et nucleo-filt residuum tilstedeværende ved enzymets aktive sete. Således dannes det en kovalent binding mellom inhibitoren og enzymet ved det aktive sete som resulterer i irreversibel inaktivering av enzymet. Slike inhibitorer er ekstremt spesi-fikke da inhibitoren må være et substrat for målenzymet og da biooverføringen av inhibitoren med målenzymet er nødvendig før enzymet inaktiveres. Selv om det er antatt at (S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA generelt utviser deres virkning ved hjelp av en substrat-indusert mekanisme, kan inhiber-ingen finne sted ved andre mekanismer slik som ved konkurrer-ende inhibering.
(S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i kombinasjon med farma-søytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, hvor mengden og arten av disse bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsmåte og standard farmasøytiske praksis. Forbindelsene kan administreres oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler,
tabletter, pulvere, eller i væskeformer, f.eks. løsninger eller suspensjoner.. Forbindelsene kan også injiseres parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner. Faste, orale Jformer kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. lactose, sucrose, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Vasskeformige orale former kan inneholde forskjellige smaksgivende midler, farvestoffer, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, oppløsningsmidler eller suspenderingsmidler. Parenterale preparater er sterile vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner som kan inneholde forskjellige konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, buffermidler, oppløsningsmidler eller suspenderingsmidler.
Om ønsket, kan additiver slik som fysiologisk saltvann eller glucose tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske.
Mengden av den administrerte nye forbindelse vil variere og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Enhetsdoser av disse forbindelser kan f.eks. inneholde fra 100 mg til 500 mg av forbindelsene, og kan administreres én eller flere ganger daglig, f.eks. fra 1 til 4 ganger daglig.
Som anvendt her, menes med uttrykket pasient et varm-blodig dyr slik som mennesker og andre pattedyr, f.eks. katter, hunder, rotter, mus marsvin, sauer, hester og kveg.
Uttrykket "enhetsdoseringsform" anvendes her for å angi en enkel eller multippel doseform inneholdende en mengde av den aktive bestanddel i blanding med eller på annen måte i forbindelse med fortynningsmidlet eller bæreren, hvilken mengde er slik at én eller flere på forhånd bestemte enheter normalt er nødvendig for en enkelt terapeutisk administrering. Når det gjelder multiple doseformer slik som væsker eller graderte tabletter, vil angitte på forhånd bestemte enhet være en frak-sjon slik som en 5 ml mengde (teskje) av en væske eller halv-parten eller en fjerdedel av en gradert tablett av den multiple doseform.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at ethynylgruppen i et amino-beskyttet derivat av en (S)- eller (R,S)-aminoalkynforbindelse av generell formel
hvori R er C^-C^-alkyl, omdannes på kjent måte til en allenyl-gruppe.
Forbindelsene av formel I er kjente forbindelser (se f.eks. U.S. patentskrift 3959356 og 4139563) eller kan fremstilles ved analoge metoder.
Den aminobeskyttende gruppe velges under hensyntagen til arteri av den relevante reaksjon og den letthet med hvilken gruppen kan fjernes for å frigjøre aminogruppen. Den beskyttende gruppe kan velges fra f.eks. acyl, f.eks. lavere alkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl, trifluoracetyl og lignende; aroyl, f.eks. benzoyl, toluoyl og lignende; lavere alkoxycarbonyl, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl
(BOC)og lignende; carbobenzoxy, benzensulfonyl og tosyl. -Begge aminohydrogenatomer kan være substituert med en enkelt beskyttende gruppe slik som f.eks. fthalyl. Den for tiden foretrukne
beskyttende gruppe er tert-butoxycarbonyl (BOC). De beskyttende grupper innføres på kjent måte, f.eks. ved omsetning av aminet med et lavere alkanoyl- eller aroylklorid, anhydrid eller sulfonylklorid. For å innføre BOC-gruppen kan forbindelsen av formel I behandles med tertiobutoxycarbonyloxyimino-2-fenyl-acetonitril (BOC-ON), di-tertiobutyldicarbonat ((BOC)20) eller tertiobutoxycarbonylklorid.
Fjerning av den beskyttende gruppe etter at den nødvendige reaksjon er fullført, kan utføres på kjent måte for den relevante beskyttende gruppe. Vanligvis vil fjerningen bli fore-tatt ved hydrolytisk splitting under anvendelse av en sterk organisk eller uorganisk syre slik som f.eks. trifluoreddik-syre, saltsyre og lignende syrer; eller med hydrogenkloridgass under vannfrie betingelser. Anvendte løsningsmidler velges avhengig av betingelsene for fjerning av den beskyttende gruppe. Eksempelvis kan ethere slik som f.eks. diethylether anvendes for splitting under anvendelse av hydrogenkloridgass.
Omdannelsen av ethynylgruppen til den krevede allenyl-gruppe kan utføres etter den generelle metode som er beskrevet av P. Crabbé et al. (J.C.S. Chem. Comm. 1979, 859-860) og H. Fillion et al. (Tet. Letters, 1980, 929-930) for allenisk alkohol. I denne metode oppvarmes det aminobeskyttende derivat av en forbindelse av formel I med formaldehyd og et sekundært amin med et hydrogenatom på a-carbonatornet, i et organisk løs-ningsmiddel og i nærvær av et uorganisk salt. Fortrinnsvis utføres oppvarmingen til under tilbakeløpsbetingelser. Det foretrukne amin er diisopropylamin, og det foretrukne uorganiske salt er et kobbersalt, spesielt kobberbromid eller kobber-klorid. Egnede løsningsmidler innbefatter dioxan, tetrahydro-furan, 1,2-dimethoxyethan, benzen, acetonitril og/eller toluen.
Omdannelsen er antatt å forløpe via det tilsvarende aminobeskyttede derivat av den sekundære aminopropynylforbind-else, spesielt diisopropylaminopropynylforbindelsen av følgende formel II:
hvori R er som definert i forbindelse med formel I.
(S)-allenyl GABA kan også erholdes på kjent måte, f.eks. ved oppløsning av (R,S)-alienisk GABA under anvendelse av en chiralsyre slik som (+)- eller (-)-binafthylfosforsyresalt ved metoden beskrevet av R. Viterbo et al., i Tetrahedron Letters 48, 4617-4620 (1971) og i U.S. patentskrift 3848030 eller (+)-kamfer-lO-sulfonsyre.
(S)-4-amino-hex-5-ynsyre kan erholdes på kjent måte ved oppløsning av (R,S)-4-amino-hex-5-ynsyre, f.eks. under anvendelse av en chiral syre, fortrinnsvis (+)- eller (-)-binafthyl-fosforsyre ved metoden ifølge Viterbo. Anvendelse av (+)-binafthylfosforsyre er foretrukket.
Forbindelsene fremstilt ved de foregående prosesser, kan isoleres enten som sådanne eller som salter, vanligvis syreaddisjonssalter.
Syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske addisjonssalter med egnede syrer slik som de her tidligere beskrevne. Bortsett fra farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan andre syreaddisjonssalter slik som f.eks. de med picrinsyre eller oxalsyre anvendes,
idet disse kan tjene som mellomprodukter ved rensing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller ved fremstilling av andre, f.eks. farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, eller kan være anvendbare for identifisering eller karakterisering av basene.
Et resulterende syreaddisjonssalt kan omdannes til den frie forbindelse etter kjente metoder, f.eks. ved behandling med et alkali- eller jordalkalimetallhydroxyd eller -alkoxyd, med et alkali- eller jordalkalimetallcarbonat eller -hydrogen-carbonat, med trialkylamin, eller med en anionbytterharpiks.
Et resulterende syreaddisjonssalt kan også omdannes til et annet syreaddisjonssalt etter kjente metoder, eksempelvis kan et salt med en uorganisk syre behandles med et metallsalt, f.eks. et natrium-, barium- eller sølvsalt av en syre i et egnet fortynningsmiddel hvori et resulterende uorganisk salt er uløselig og som således kan fjernes fra reaksjonsmediet.
Et syreaddis jonssalt kan også omdannes til et annet "syreaddi-
A) F remsti lling av: ( R, S)- methyl- 4-( N- tertiobutoxycarbonylamino)- hex- 5- ynoat En løsning av 12,7 g (0,1 mol) (R,S)-4-amino-hex-5-yn-syre (fremstilt som beskrevet i U.S. patentskrift 3959356) 1 tørr methanol ble mettet med tørr hydrogenkloridgass og fikk stå over natten ved romtemperatur. Løsningen ble for-dampet under redusert trykk under dannelse av det urene (R,S)-methyl-4-amino-hex-5-ynoat-hydroklorid som residuum. Dette residuum ble suspendert i en løsning av 60 g ditertiær-butyldicarbonat (0,1 mol) i 100 ml kloroform. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C, og 14 ml (0,1 mol) triethylamin ble dråpe-vis tilsatt. Den resulterende klare løsning ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling, ble konsentrert under redusert trykk og ble fortynnet med 200 ml diethylether og vasket med 5 x 50 ml vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 20 g (80%) av den urene tittelforbindelse. Det urene produkt ble renset ved krystallisering i diethylether/pentan. B) Fremstilling av: ( R, S)- methyl- 4-( N- tertiobutoxycarbonylamino)- hepta- 5, 6-dienoat
En løsning av 4,8 g (0,02 mol) urent (R,S)-methyl-4-(N-tertiobutoxycarbonylamino)-hex-5-ynoat fremstilt som beskrevet i trinn A, 2,7 ml av en 37%-ig vandig formaldehyd-løsning (0,036 mol), 3,2 ml (0,025 mol) diisopropylamin og 1 g (0,006 mol) kobberbromid i 50 ml dioxan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningen ble slukket med 50 ml IN vandig eddiksyre og ekstrahert med diethylether. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silicagel under anvendelse av diethylether :petroleumether (50:50) som elueringsmiddel under dannelse av 2,2 g av tittelforbindelsen. C) Fremstilling av:
( R, S)- 4- amino- hepta- 5, 6- diensyre- hydroklorid
En løsning av 1,275 g (0,005 mol) (R,S)-methyl-4-(N-tertiobutoxycarbonylamino)-hepta-5,6-dienoat fremstilt som beskrevet i trinn B og 0,12 g (0,005 mol) lithiumhydroxyd i 10 ml dimethoxyethan og 3 ml vann fikk stå ved romtemperatur i 3 timer. Løsningen ble fortynnet med diethylether og vann, og det organiske lag ble surgjort med 0,01N vandig saltsyre, ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med diethylether. Det resulterende organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra ether/pentan under dannelse av 1,1 g (R,S)-4-(N-tertiobutoxycarbonylamino)-hepta-5,6-diensyre. Denne syre ble tilsatt til en mettet løsning av tørt hydrogenklorid i 20 ml tørr diethylether og fikk stå over natten ved romtemperatur. Hydrokloridet ble dannet direkte som krystaller som ble filtrert, vasket med diethylether og tørket under dannelse av den rene tittelforbindelse i praktisk talt kvantitativt utbytte (0,7 g, smp. 112°C).
D) Fremstilling av:
( R, S)- 4- amino- hepta- 5, 6- diensyre
(R,S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre-hydroklorid erholdt i trinn C ble nøytralisert med 1 ekvivalent triethylamin i ethanol. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet tatt opp med kloroform. Det uløselige materiale ble bmkrystallisert fra ethanol:vann.
Eksempel ' 2
( S)- 4- amino- hepta- 5, 6- diensyre
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt idet man startet med (S)-4-amino-hex-5-ynsyre under dannelse av (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre (smp. 170°C fa]D = +44°,
C = 0,25/H20) via mellomproduktet (S)-4-(N-tertiobutoxy-carbonylamino) -hepta-5 , 6-diensyre (smp. 79°C [ct]D = -61,2°,
C = 0,25/CHCl3>.
Tilsvarende ble R-isomeren (smp. 169°C, !a]D = -38°,
C = 0,25/H20) fremstilt fra (R)-4-amino-hex-5-ynsyre via mellomproduktet (R)-4-(N-tertiobutoxycarbonylamino)-hepta-5,6-diensyre (smp. 69°C [a] = +68,80°, C = 0,25/CHCl3).
I biokjemiske tester ble (S)(+)-isomeren funnet å være en irreversibel inhibitor av GABA-T. (R)(-)-isomeren var ikke aktiv.
Eksempel 3
(S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA's evne til å inhibere GABA-T enzym og øke GABA-nivåer i hjernen kan demonstreres i følgende testprosedyrer pa mus.
Hann albino CDl-mus som hver veier ca. 34 g ved starten av testen, ble gitt en intraperitoneal injeksjon av testforbindelsen i vandig løsning daglig i 7 fortløpende dager. Halv-parten av dyrene ble avlivet ved halshugging 24 timer etter den siste dose av testf orbindelsen. Den andre, halvpart av dyrene ble observert i opptil 12. dager med hensyn til toksin sitet (som indikert ved vekttap og død). Kontrolldyr mottok en injeksjon av bare bæreren.
Hjernene ble fjernet fra de døde mus og ble oppdelt i
to porsjoner ved sagittalsnitt. En halvpart ble anvendt for måling av GABA-T-aktiviteten mens den andre ble anvendt for måling av GABA-innholdet. GABA-T-aktiviteten måles under anvendelse av kjente metoder slik som beskrevet av M. Jung et al., J. Neurochem., 28, 717 (1977) og 29, 797 (1977). GABA-innholdet måles med perklorsyre eller trikloreddiksyreeks-trakter under anvendelse av en aminosyreanalysator utstyrt med en fluorescensdetektor.
Når (R,S)-allenyl GABA ble testet som ovenfor beskrevet, ga denne de resultater som er angitt i etterfølgende tabell 1.
Ingen tydelige tegn på toksisitet, intet vekttap og ingen store adferdsforandringer ved 50 eller 100 mg/kg/dag av
allenyl GABA.
<+> Beregnet som prosent inhibering.
Beregnet som prosent av kontroll.
Eksempel 4
A. Prosedyren beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av en enkel intraperitoneal dose av testforbindelsen, og musene ble avlivet 6 timer etter den intraperitoneale injeksjon. Resultatene for (S)-allenyl GABA ("S") og (R,S)-allenyl GABA ("R,S") er angitt i etterfølgende tabell 2.
Resultatene i tabell 2 viser at (S)-allenyl GABA er dobbelt så kraftig som (R,S)-allenyl GABA når det gjelder økning av GABA-nivåer.
B. Prosedyren i del A ble gjentatt under anvendelse av både orale og intraperitoneale doser av (R,S)-allenyl GABA. Resultatene er angitt i etterfølgende tabell 3:
Resultatene i tabell 3 indikerer at innen mindre avvik på grunn av biologiske variasjoner er (R,S)-allenyl GABA og (S)-allenyl GABA like effektive når de gies ved orale og intraperitoneale administreringsmåter.
Eksempel 5
A. Toksisiteten av (S)-allenyl GABA og (R,S)-allenyl GABA ble bestemt etter intraperitoneal administrering til hannmus. Musene ble observert opptil 8 dager etter injeksjon. Dødelig-heten av forbindelsene (angitt som antall døde dyr pr. gruppe) er angitt i det etterfølgende:
De ovenfor angitte resultater indikerer at (S)-allenyl GABA er ikke-toksisk etter intraperitoneal administrering av meget store doser svarende til maksimal biologisk effekt.
(R,S)-allenyl GABA er imidlertid toksisk ved doser som er 4-5 ganger høyere enn den laveste biokjemisk effektive dose.
B. Toksisiteten av (S)-allenyl GABA ("S") og (R,S)-allenyl GABA ("R,S") ble bestemt som i del A både etter oral og intraperitoneal administrering. Dødeligheten av forbindelsene på dag 4 etter injeksjon (angitt som antall døde dyr pr. gruppe) er angitt i det etterfølgende:
De ovenfor angitte data indikerer at (R,S)-allenyl GABA ikke utviser toksisitet ved oral administrering opptil en dose på 1500 mg/kg. Dataene indikerer også at (S)-allenyl GABA er ikke-toksisk ved oral administrering.
Eksempel 6
(R,S)-allenyl GABA's evne til å beskytte mus mot anfall og død fremkalt av mercaptopropionsyre ble demonstrert som følger:
Mus (3,5) ble gitt en enkel intraperitoneal injeksjon av testforbindelsen. 6 timer senere mottok dyrene mercaptopropionsyre i en dose på 53 mg/kg i.p. Dyrene ble observert for tilsynekomst av klonisk toksiske anfall og dødsfall. Resultatene av testen er angitt i det etterfølgende:
Mens (R,S)-allenyl GABA ikke fullstendig beskyttet mot anfall i denne modell, reduserte (R,S)-allenyl GABA betydelig antallet av døde dyr.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (R,S)-5-amino-hepta-5,6-diensyre, (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at ethynylgruppen i et amino-beskyttet derivat av en (S)- eller (R,S)-aminoalkyn-forbindelse av generell formel
hvori R er C-^-C^-alkyl, omdannes på kjent måte til en allenyl-gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (R,S)-5-amino-hepta-5,6-diensyre og (S)-isomeren derav eller salt derav,karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8214290 | 1982-05-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831743L NO831743L (no) | 1983-11-18 |
| NO164021B true NO164021B (no) | 1990-05-14 |
| NO164021C NO164021C (no) | 1990-08-22 |
Family
ID=10530399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831743A NO164021C (no) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv (r,s)-5-amino-hepta-5,6-diensyre, (s)-4-aminohepta-5,6-diensyre og farmasoeytisk akseptable salter derav. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454156A (no) |
| EP (1) | EP0094886B1 (no) |
| JP (1) | JPS58208255A (no) |
| KR (1) | KR900006127B1 (no) |
| AT (1) | ATE14216T1 (no) |
| AU (1) | AU555635B2 (no) |
| CA (1) | CA1196656A (no) |
| DE (1) | DE3360386D1 (no) |
| DK (1) | DK164661C (no) |
| ES (1) | ES522436A0 (no) |
| GB (1) | GB2120244B (no) |
| GR (1) | GR77487B (no) |
| IE (1) | IE54819B1 (no) |
| IL (1) | IL68525A (no) |
| NO (1) | NO164021C (no) |
| NZ (1) | NZ204017A (no) |
| PH (1) | PH22652A (no) |
| ZA (1) | ZA833012B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8311804D0 (en) * | 1983-04-29 | 1983-06-02 | Merrell Toraude & Co | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
| HU198902B (en) * | 1983-07-07 | 1989-12-28 | Syntex Corp | Process for production of derivatives of gamma-allenilgamma-amino butyric acid and medical compositions containing them |
| ES8601853A1 (es) * | 1983-08-17 | 1985-12-01 | Syntex Inc | Procedimiento para la preparacion de alfa-aminoacidos alfa-alenicos |
| JPS62148462A (ja) * | 1985-12-19 | 1987-07-02 | メレルダウフア−マス−テイカルズ インコ−ポレ−テツド | 原生動物の生長を抑制する新規な方法 |
| US5196450A (en) * | 1985-12-19 | 1993-03-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting protozoal growth |
| US5208345A (en) * | 1990-12-17 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba |
| IL100360A (en) * | 1990-12-17 | 1998-08-16 | Merrell Dow Pharma | HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA |
| US5316944A (en) * | 1992-07-17 | 1994-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Enzymatic resolution of a racemic mixture of gamma-amino acids using penicillin acylase |
| JP3671252B2 (ja) * | 1993-06-23 | 2005-07-13 | メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | （ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジエン酸とその中間体類の製法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| US4326071A (en) * | 1977-09-28 | 1982-04-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds |
| US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
-
1983
- 1983-04-25 GB GB08311234A patent/GB2120244B/en not_active Expired
- 1983-04-26 IE IE960/83A patent/IE54819B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 NZ NZ204017A patent/NZ204017A/en unknown
- 1983-04-28 ZA ZA833012A patent/ZA833012B/xx unknown
- 1983-04-28 CA CA000426934A patent/CA1196656A/en not_active Expired
- 1983-04-29 PH PH28830A patent/PH22652A/en unknown
- 1983-04-29 IL IL68525A patent/IL68525A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 AU AU14230/83A patent/AU555635B2/en not_active Expired
- 1983-05-09 US US06/492,986 patent/US4454156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-13 AT AT83400973T patent/ATE14216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 EP EP83400973A patent/EP0094886B1/en not_active Expired
- 1983-05-13 DE DE8383400973T patent/DE3360386D1/de not_active Expired
- 1983-05-16 DK DK218083A patent/DK164661C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 ES ES522436A patent/ES522436A0/es active Granted
- 1983-05-16 JP JP58084290A patent/JPS58208255A/ja active Granted
- 1983-05-16 NO NO831743A patent/NO164021C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 KR KR1019830002131A patent/KR900006127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 GR GR71366A patent/GR77487B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ204017A (en) | 1985-03-20 |
| IE54819B1 (en) | 1990-02-14 |
| DK218083A (da) | 1983-11-18 |
| DK218083D0 (da) | 1983-05-16 |
| ES8406415A1 (es) | 1984-08-16 |
| PH22652A (en) | 1988-10-28 |
| DK164661B (da) | 1992-07-27 |
| EP0094886A1 (en) | 1983-11-23 |
| KR900006127B1 (ko) | 1990-08-24 |
| KR840005070A (ko) | 1984-11-03 |
| NO831743L (no) | 1983-11-18 |
| IL68525A0 (en) | 1983-07-31 |
| DK164661C (da) | 1992-12-14 |
| JPS58208255A (ja) | 1983-12-03 |
| EP0094886B1 (en) | 1985-07-10 |
| ES522436A0 (es) | 1984-08-16 |
| CA1196656A (en) | 1985-11-12 |
| AU555635B2 (en) | 1986-10-02 |
| GB2120244B (en) | 1985-05-01 |
| IE830960L (en) | 1983-11-17 |
| DE3360386D1 (de) | 1985-08-14 |
| GR77487B (no) | 1984-09-24 |
| US4454156A (en) | 1984-06-12 |
| ATE14216T1 (de) | 1985-07-15 |
| GB2120244A (en) | 1983-11-30 |
| JPH0465056B2 (no) | 1992-10-16 |
| GB8311234D0 (en) | 1983-06-02 |
| IL68525A (en) | 1986-07-31 |
| AU1423083A (en) | 1983-11-24 |
| ZA833012B (en) | 1984-01-25 |
| NO164021C (no) | 1990-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9023869B2 (en) | Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and N,N'-BIS-arylurea compounds | |
| CN106800537B (zh) | 丁苯酞-替米沙坦杂合物及其制备方法和用途 | |
| NO164021B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktiv (r,s)-5-amino-hepta-5,6-diensyre, (s)-4-aminohepta-5,6-diensyre og farmasoeytisk akseptable salter derav. | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| US7560473B2 (en) | Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use | |
| EP0894003A1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors | |
| CN108794517A (zh) | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| US4743691A (en) | 2-halomethyl derivatives of 2-amino acids | |
| NO176242B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte ornithinderivater | |
| EP0862551B1 (en) | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| US3775479A (en) | Amine compounds | |
| FI66353B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-amino-(laegre-alkyl)-3,4-difenyl-1h-pyrazoler | |
| EP0099988B1 (en) | New hydroxybenzenesulfonic acid salts of 5-(0-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2,c) pyridine | |
| US4866206A (en) | 2-Halomethyl derivatives of 2-amino acids | |
| NO137498B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av lokalanestetisk virksomt 2-(n-n-propyl-tert.-amylamino)-2`, 6`-acetoxylidid | |
| US4455430A (en) | Process for preparing tricholomic acid and derivatives thereof | |
| BG100218A (bg) | Енантиомери на 4-(5-флуоро-2,3-дихидро-1н-инден-2-ил)- 1н-имидазол | |
| GB2023590A (en) | 3-amino-2-(5-fluoro and 5- methoxy-1H-indol-3-yl) Propanoic Acid Derivatives and Their Preparation and Use | |
| NO153172B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive decarboxylaseinhiberende fluorerte alkandiaminderivater | |
| SK3795A3 (en) | Derivatives of branched aminooxyaminoalkane inhibiting the orniting decarboxylasts, pharmaceutical agent containing them and method of their production | |
| US4458083A (en) | Cyclo pentene derivatives | |
| NO172339B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)1-((3,4,5-trimetoksy)benzyloksymetyl)-1-fenyl-n,n-dimetyl-n-propylamin | |
| US4458089A (en) | Cyclopentene derivatives | |
| US4474968A (en) | Cyclopentene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MAY 2003 |