KR900006127B1 - 아미노알카디엔 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아미노알카디엔 유도체의 제조방법
본 발명은 감마-아미노부티르산 트란스아미나제(transaminase)(GABA-T)의 생체내 억제제인 약제학적으로 유용한 신규 아미노알카디엔 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 그 자체, 상기 화합물로 이루어진 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법을 포함한다.
효소 GABA-트란스아미나제(GABA-T)에 의해 촉진되는 감마-아미노부티르산(GABA)의 석신산 세미알데히드로의 생물학적 변환은 중추 신경계의 억제성 신경전달 물질인 GABA의 대사를 위한 1차 반응이다. 내인성 GABA의 농도가 낮으면 발작성 장애(예를들면 간질, 알콜 금단증상 또는 발비투레이트 금단증상에 나타나는 증상), 불수의 운동을 포함한 장애(예를들면 만발성 운동장해와 같은 약물의 추체외로 영향에 의한 장애), 신경장애(예를들면 정신분열증 및 우울증) 및 근육 경련이 일어나는 것으로 알려져 있다.
GABA의 석신산 세미알데히드로의 변환을, 예를들어 GABA-T의 비가역적 억제에 의해 차단하면 중추신경계(CNS)내의 GABA 농도를 상승시킬 수 있기 때문에, 이렇게 하여 낮은 GABA 농도에 의한 중추신경계 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
GABA-T의 비가역적 억제제로 뇌중 GABA 농도를 증가시키는 몇종의 화합물이 공지되어 있다. 그예로 4-아미노헥스-5-에노산("비닐 GABA") 및 4-아미노헥스-5-이노산("아세틸렌성 GABA")이 있다[참고 : 미합중국 특허 제3960927호 및 제3959356호 ; Lippert et al., Eur. J. Biochem., 74, 441(1977) ; Lippert et al., Brain Research Bulletin, 5, Suppl. 2, 375(1980) ; Jung et al., Journal of Neurochemistry, 28 717(1977) ; Pafreyman et al., GABA-Neuro-transmitter, Alfred Benzon Symposium 12 ; Larsen et al., Editors, Munksgaard, Copenhagen, 1979, pages 432-446 ; Jung et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 67, 301(1975) ; 및 Palfreyman et al., Biochemical Pharmacology, 30, 817(1981)].
그외의 예로 1-아세틸렌-1,4-부탄디아민("아세틸렌성 푸트레신")이 있다[참고 : 미합중국 특허 제4139563호].
본 발명은 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산, (R, S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산 및 이들의 약제학적으로 무독한 염에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 명칭 "(S)-알레닐 GABA" 및(R,S)-알레닐 GABA"는 각각 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산 및 (R,S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산을 칭하는 것이다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 무독한 염의 구체적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 또는 유기 카복실산(예, 살리실산; 말레산. 말론산, 타타르산, 시트르산 및 아스코르브산) 및 유기 설폰산(예, 메탄설폰산)과 같은 유기산으로 형성된 비독성 산부가염, 및 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨 및 리튬), 알칼리토금속(예, 칼슘 및 마그네슘) 및 IIIA족 경금속(예, 알루미늄)의 수산화물과 같은 무기 또는 유기 염기, 1급, 2급 또는 3급 아민(예, 사이클로헥실아민, 에틸아민, 메틸아미노-에탄올아민 및 피페리딘)과 같은 유기아민으로 형성된 비독성염이 포함된다. 이들 염은 통상적 방법에 의해 제조한다.
생체내에서 (S)-알레닐 GABA 및 (R,S)-알레닐 GABA는 GABA-T의 비가역적 억제를 나타내며 온혈동물에게 경구 또는 비경구 투여했을때 CNS내의 GABA 농도를 현저히 증가시킬 수 있다. 그러므로, (S)-알레닐 GABA 및 (R,S)-알레닐 GABA는 CNS에서 GABA의 저농도에 의한 온혈동물의 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 이들 화합물은 간질에서 나타나는 발작의 억제를 위한 항 경련제로 유용하다. 항경련 활성은 실험적으로 유도된 발작에 대하여 실험실 동물로 표준 시험 방법을 사용하여 설명할 수 있다.
예를들어, (S)-알레닐 GABA 및 (R,S)-알레닐 GABA는 더블유.부켓트의 방법[W. Buckett, Br. J. Pharm., 68, 177(1980) 및 Journal of Pharmacological Methods, 5, 35(1981)]에 따라 처리하면, 비큐쿨린에 의해 유도된 간대성 발작으로부터 마우스를 보호할 수 있다. 화합물은 또한 마우스 및 랫트를 메트라졸 유도성 발작(간대성 및 강직성), 최대 전기충격 유도성 발작(강직성) 및/또는 3-머캅토프로피온산 유도성 발작(간대성 및 강직성)으로부터 보호할 수 있다.
항경련제이외의 용도로, (S)-알레닐 GABA 및 (R,S)-알레닐 GABA는 불수의 운동을 포함한 CNS 장애, 특히 만발성 운동장해의 치료, 정신분열증 및 우울증과 같은 신경장애의 치료 및/또는 근육 경련의 치료에도 유용하다. 또한, 화합물은 전신적으로 투여하였을때 저온증, 근육이완, 식욕결핍, 진정 및/또는 유해반응수용억제를 나타낼 수 있다.
온혈동물에 대한 (S)-알레닐 GABA 및 (R,S)-알레닐 GABA의 용량은 치료되어야 할 종, 사용되는 특정 화합물, 치료되어야 하는 질병의 중증도 및 투여방법에 따라 좌우된다. 일반적으로, CNS에서 GABA의 농도를 생리적으로 유효하게 증가시킬 수 있는 유효 용량은 온혈동물에게서 경구 또는 비경구투여로 1일 약 1 패지 약 500mg/kg(체중)의 용량이다. 더 큰 동물(약 70kg)에게는 1일 약 5 내지 약 100mg/kg의 용량이 사용될 수 있다. 치료는 저용량에서 시작하여 원하는 효과가 나타날 때까지 매우 조금씩 용량을 증가시킨다.
화합물의 GABA-T 억제활성은 엠. 정 등의 방법[M. Jung et. al., J. Neurochem., 28, 717(1977)]에 의해 실험실 동물에게서 생체내 시험으로 설명할 수 있다. 인간에 대하여는, GABA-T 억제는 전신적인 약물 투여후, 뇌척수액(CSF) 중의 증가된 GABA, 호모카르노신, 및 베타-알라닌 농도를 측정함에 의해 평가할 수 있기 때문에, 뇌 및 CSF 중에서 GABA, 호모카르노신 및 베타-알라닌 농도사이의 관계를 알 수 있다.
(S)-알레닐 GABA의 에난티오머인(R)-알레닐 GABA의 생물학적 시험으로 (R)-알레닐 GABA가 GABA-T의 비가역적 억제제가 아님을 확인한다. 이것으로, 상술한 바와같이 GABA-T를 억제하고 뇌중 GABA 농도를 증가시키기 위해, (S)-알레닐 GABA를 (R)-알레닐 GABA가 거의 함유되지 않거나, (R)-알레닐 GABA와의 물리적 혼합물(예를들어, 라세미체인(R,S)-알레닐 GABA)로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
(S)-알레닐 GABA와 (R,S)-알레닐 GABA는 GABA-T의 "기질-유도성 비가역적 억제제"인 것으로 믿어진다. 이러한 억제제는 또한 본 분야에서 "효소-활성화 비가역적 억제제", "자가분해 효소 억제제", "KCat 억제제" 또는 "기전-기본성 억제제"로써 알려져 있다. 화합물이 기질-유도성 비가역적 효소 억제제이기 위해서는, 화합물이 표적 효소의 기질이 되어야 하며, 화합물은 효소인 정상적인 촉매적 작용의 결과로써 비차폐될 수 있는 잠재 반응성 그룹을 함유하여야 한다. 효소의 작용에 의한 잠재 반응성 그룹의 비차폐는 반응성기능을 생성하며, 이 반응성 기능은 효소의 활성부위에 존재하는 친핵성 잔기를 알킬화한다. 그러므로, 활성부위에서 억제제와 효소사이에 공유 결합이 형성되어 효소의 바가역적 불활성화가 일어난다.
이러한 억제제는 매우 특이하기 때문에, 억제제가 표적 효소에 대한 긴질이어야하고, 효소가 불활성화되기전에 표적효소에 의한 억제제의 생물학적 변환이 필요하다. 비록, (S)-알레닐 GABA와 (R,S)-알레닐 GABA가 일반적으로 기질-유도성 기전에 의해 그 작용을 나타내지만, 억제는 상경적 억제와 같은 다른 기전에 의해서도 나타날 수 있다.
(S)-알레닐 GABA 및 (R,S)-알레닐 GABA는 목적하는 효과를 나타내기 위해 여러가지 방법으로 투여할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 조합하여 투여할 수 있으며, 이들의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여방법 및 표준 약제학적 기술에 따라 결정된다. 화합물은 캅셀제, 정제, 산제와 같은 고체 용량형 또는 용액이나 현탁제와 같은 액체 형태로 경구투여할 수 있다. 화합물은 또한 멸균용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 주사할 수도 있다. 고체 경구 용량형은 통상적인 부형제, 예를들어 락토즈, 슈크로즈, 마그네슘 스테아레이트, 수지등의 물질을 함유할 수 있다. 액체 경구 용량형은 여러가지 향미제, 착색제, 보존제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 함유할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로 여러가지 보존제, 안정화제, 완충제, 가용화제 또는 현탁화제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 식염수 또는 글루코즈와 같은 첨가제를 가하여 용액을 등장성으로 만들 수 있다.
투여되는 신규 화합물의 양은 유효용량이면 어느 것이나 투여할 수 있다. 이들 화합물의 단위 용량은, 예를들어 화합물 약 100mg 내지 500mg을 함유할 수 있으며, 1일 1회 또는 그이상, 예를들어 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 환자라는 용어는 인간 및 다른 포유동물(예를들어, 고양이, 개, 랫트 마우스 기니아 피그, 양, 말 및 소)과 같은 온혈동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "단위용량형"은 활성성분의 일정량을 희석제 또는 담체와의 혼합물로 또는 다른 식으로 조합하여 함유하는 1회 또는 수회 용량형을 의미하며, 상술한 일정량이라는 것은 1회의 치료적 투여를 위해 일반적으로 필요한 하나 또는 그 이상의 예정된 단위이다. 액제 또는 분할 정제와 같은 수회 용량형의 경우에, 상기 예정된 단위는 수회 용량형중의 하나의 분획, 예를들면 액제 5ml(티스푼) 또는 분할정제의 반 또는 1/4를 말하는 것이다.
본 발명의 조성물로는 일반적으로 본 발명의 활성 화합물을 이용하여 형성된 약제학적 제제가 제공된다.
이러한 제제는 약제학적 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조하며, 일반적으로는 본 발명의 활성 화합물 적어도 하나와 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제의 혼합물로 또는 다른 식으로 조합하여 이루어진다. 이들 제제를 제조하기 위해서, 활성성분은 일반적으로 담체와 혼합하거나 희석제로 희석하거나 캅셀, 사켓(sachet), 카켓(cachet), 종이 또는 다른 용기에 충진 또는 캅셀화시킨다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성성분에 대한 부형제 또는 매질로 제공된다. 적합한 담체 또는 희석제는 그 자체가 잘 알려져 있다.
본 발명의 제제는 내복하거나 비경구적으로 사용하기에 적합하며 정제, 캅셀제, 좌제, 용액, 현탁제등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
이하에 기술하는 특정 실시예에서, 적합한 약제학적 제제의 구체적인 예를 기술한다.
(S)-알레닐 GABA 및 (R,S)-알레닐 GABA는 다음 일반식 (I) 아미노알킨 화합물의 상응하는 (S)-또는 (R,S)-형의 아미노-보호된 유도체로부터 에티닐 그룹을 알레닐 그룹으로 전환시키고 이어서, 아미노그룹을 유리시키고 에스테르 기능을 카복실 그룹으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 C1내지 C4알킬이다.
일반식 (I)의 화합물은 그 자체가 공지되어 있거나(참조예, 미합중국 특허 제3959356호 및 제4139563호)공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
아미노 보호그룹은 사용된 반응의 성질 및 아미노 그룹을 유리시키기 위한 제거의 용이성에 따라 선택된다. 보호그룹은 예를들어 저급 알카노일(예, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸등)과 같은 아실 ; 아로일(예, 벤조일, 톨루오일등) ; 저급 알콕시 카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시 카보닐(BOC)등) ; 카보벤즈옥시, 벤젠설포닐 및 토실중에서 선택할 수 있다. 아미노 수소원자 2개는 프탈릴과 같은 하나의 보호그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 보호그룹은 3급-부톡시카보닐(BOC)이다. 보호그룹은 그 자체가 공지된 방법에 의해 도입하는데, 예를들어 아민을 저급 알카노일 또는 아로일 클로라이드, 무수물 또는 설포닐클로라이드와 반응시켜 도입한다.
BOC 그룹을 도입시키기 위해서는, 일반식 (I)의 화합물을 3급 부톡시카보닐옥시이미노-2-페닐-아세토니트릴(BOC-ON), 디-3급 부틸디카보네이트((BOC)2O) 또는 3급 부톡시카보닐 클로라이드로 처리할 수 있다.
원하는 반응이 완결된 후에, 보호그룹의 제거는 사용된 보호그룹에 대하여 알려진 방법으로 수행할 수 있다. 일반적으로, 상술한 보호그룹의 제거는 트리플루오로아세트산, 염산 등의 산과 같은 강 유기산 또는 무기산을 사용하여 가수분해적 분해하거나, 무수조건하에서 염화수소를 사용하여 수행한다. 사용되는 용매는 보호그룹 제거와 조건에 따라 선택된다. 예를들어, 염화수소 가스를 사용하여 분해시키는 경우에는 디에틸 에테르와 같은 에테르를 사용할 수 있다.
에티닐 그룹을 목적하는 알레닐 그룹으로 전환시키는 것은 알렌성 알롤에 대하여 문헌에 기술된 일반적 방법[참고예, P. Crabbe' et. al, J.C.S. Chem. Comm. 1979, 859-860 및 H. Fillion et al, Tet. Letters, 1980, 929-930]에 의해 수행할 수 있다. 이 방법에서, 일반식 (I) 화합물의 아미노-보호된 유도체는 무기염의 존재하, 유기용매중에서 포름알데히드 및 α-탄소원자에 수소원자를 갖는 2급 아민과 함께 가열한다. 바람직하게, 가열은 환류 조건하에서 수행한다. 바람직한 아민은 디-이소프로필아민이며, 바람직한 무기염은 구리염, 특히 브롬화 제1구리 또는 염화 제2구리이다. 적합한 용매로는 디옥산, 테트라 하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 아세토니트릴 및/또는 톨루엔이 포함된다.
전환 반응은 2급 아미노 프로피닐 화합물의 상응하는 아미노 보호된 유도체, 특히 다음 일반식 (II)의 디이소프로필아미노 프로피닐 화합물을 경유하여 진행되는 것으로 믿어진다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 일반식 (I)에서 정의한 바와 같다.
(S)-알레닐 GABA는 또한 예를들어 알.비테르보등의 방법[R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters, 48, 4617-4620(1971)] 및 미합중국 특허 제3,848,030호에 기술된 방법으로 (+) 또는(-)-비나프틸인산과 같은 키랄산을 사용하거나, (+)캄포-10-설폰산을 사용하여, (R.S)-알레닐 GABA를 단리시켜 수득할 수도 있다.
(S)-4-아미노-헥스-5-이노산은 예를들어, 상기 비테르보의 방법에 의해 키랄산, 바람직하게는(+) 또는 (-)-비나프틸인산을 사용하여 (R,S)-4-아미노-헥스-5-이노산을 단리시켜 수득할 수 있다. (+)-비나프틸인산의 사용이 바람직하다.
전술한 공정에 의해 생성된 화합물은 그 자체로 분리되거나 또는 그의 염, 일반적으로는 산부가염으로 분리할 수 있다.
산부가염은 본 명세서에서 이미 전술한 바와같은 적합한 산과의 약제학적으로 무독한 비독성 부가염이 바람직하다. 약제학적으로 무독한 산부가염 이외에 다른 산부가염, 예를들어 피크르산 또는 옥살산과의 염이 유용하며, 이들은 본 발명 화합물의 정제 또는 다른 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조에 중간체로 제공될 수 있으며, 또는 염기의 확인 또는 특정화에 유용하다.
생성된 산부가염은 잘 알려진 방법, 예를들어 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 알콕사이드로 처리하거나, 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 탄산수소염으로, 트리알킬아민으로 또는 음이온 교환수지로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 산부가염은 또한 잘 알려진 방법에 따라 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있는데, 예를들어 무기산과의 염을 적합한 희석제중에서 산의 나트륨, 바륨 또는 은염과 같은 금속염으로 처리할 수 있으며, 생성된 무기염은 불용성이기 때문에 반응매질로부터 분리된다. 산부가염 또한 음이온 교환 제제로 처리하여 다른 산부가염으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명은 다음의 비제한적 실시예에 의해 구체적으로 설명된다.
[실시예 1]
Figure kpo00003
A) (R,S)-메틸-4-(N-3급 부톡시 카보닐아미노)-헥스-5-이노에이트의 제조
Figure kpo00004
무수 메탄올중의 (R,S)-4-아미노-헥스-5-이노산[미합중국 특허 제3959356호에 기술된 바와같이 하여 제조됨](12,7g, 0.1몰)의 용액을 무수 염화수소 가스로 포화시키고 실온에서 밤새 방치한다. 용액을 감압하에서 증발시켜 잔사로써 조 (R,S)-메틸-4-아미노-헥스-5-이노에이트 염산염을 수득한다. 이 잔사를 클로로포름(100ml)중의 디-3급 부틸디카보네이트(60g. 0. 1몰) 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(14ml, 0.1몰)을 적가한다. 생성된 동명한 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축시켜 디에틸에테르(200ml)로 희석하고 물(5×50ml)로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 조 표제 화합물(20g, 80%)을 수득한다. 조 생성물을 디에틸에테르/펜탄중에서 결정화시켜 정제한다.
B) (R,S)-메틸-4-(N-3급 부톡시카보닐-아미노)-헵타-5,6-디에노에이트의 제조
Figure kpo00005
디옥산(50ml)중의, 단계 A에서와 같이 제조된 조(R,S)-메틸-4-(N-3급 부톡시-카보닐아미노)-헥스-5-이노에이트(4.8g, 0.02몰), 포름알데히드(37% 수용액 2.7ml, 0.036몰), 디이소프로필아민(3.2ml, 0.025몰) 및 브롬화 제1구리(1g, 0.006몰)의 용액을 환류하에서 2시간동안 가열한다. 용액을 1N 수성 아세트산(50ml)으로 처리하고 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축한다. 잔사를, 용출제로 디에틸에테르 : 석유에테르(50 : 50)를 사용해서 실리카겔상에 칼럼 크로마토그라피하여 정제해서 표제화합물(2.2g)을 수득한다.
C) (R,S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산 염산염의 제조
디에톡시에탄(10ml) 및 물(3ml)중의 단계 B에서와 같이 제조된(R,S)-메틸-4-(N-3급 부톡시카보닐아미노)헵타-5,6-디에노에이크(1.275g, 0.005몰) 및 수산화 리튬(0.12g, 0.005몰)의 용액을 실온에서 3시간 동안 방치한다. 용액을 디에틸에테르 및 물로 희석하여 유기층을 0.01N 수성 염산으로 산성화하고, 염화 나트륨으로 포화시켜 디에틸에테르로 추출한다. 생성된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하에서 농축하고 잔사를 에테르/펜탄으로 재결정시켜 (R,S)-4-(N-3급 부톡시카보닐아미노)-헵타-5,6-디에노산(1.1g)을 수득한다. 이 산을 무수 디에틸에테르(20ml)중의 무수 염화수소의 포화 용액에 가하고 실온에서 밤새 방치한다. 염산염이 결정으로 직접 형성되며, 이를 여과하여 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 거의 정량적 수율(0.7g, 융점 112℃)로 순수 표제화합물을 수득한다.
D) (R,S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산의 제조
상기 단계 C에서 수득한 (R,S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산 염산염을 에탄올중의 트리에틸아민 1당량으로 중화한다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔사를 클로로포름에 녹인다. 불용성 물질은 에탄올 : 몰로 재결정시킨다.
[실시예 2]
(S) -4-아미노-헵타-5,6-디에노산
실시예 1의 공정을 (S)-4-아미노-헥스-5-이노산으로부터 출발하여 반복해서 중간체(S)-4-(N-3급 부톡시카보닐아미노)-헵타-5,6-디에노산(융점 79℃, [α]D=-61.2°, C=0.25/CHCl3)를 경유하여 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산(융점 170℃, [α]D=+44°, C=0.25/H2O)을 수득한다.
유사하게, R-이성체(융점 169℃, [α)]D=-38°, C=0.25/H2O)는(R)-4-아미노-헥스-5-이노산으로 부터 중간체(R)-4-(N-3급 부톡시카보닐아미노)-헵타-5,6-디에노산(융점 69℃, [α]D=+68.80°, C=0.25/CHCl3)을 경유하여 제조한다.
생화학적 시험에서, (S)(+) 이성체는 GABA-T의 비가역적 억제제임이 화인되었다. (R)(-) 이성체는 활성이 없다.
[실시예 3]
(S)-알레닐 GABA와 (R,S)-알레닐 GABA의, GABA-T 효소를 억제하고 뇌에서의 GABA 농도를 증가시키는 능력은 마우스에 있어서의 다음 시험 방법에 따라 설명할 수 있다.
시험 초기에 각각 체중이 약 34g인 숫컷 알비노 CDl 마우스에게 시험 화합물의 수용액을 복강내로 7일간 연속 투여한다. 시험 화합물의 마지막 용량을 투여한 24시간 후에 동물의 반을 단두하여 죽인다. 동물의 나머지 반은 독성(체중감소 및 사망으로 표시됨)에 대하여 12일까지 관찰한다. 대조용 동물에게는 부형제만을 주사하여 투여한다.
죽은 마우스로부터 뇌를 적출하여 종단으로 절단하여 2부분으로 분할한다. 한 부분은 GABA-T 활성을 측정하는데 사용하며, 다른 한부분은 GABA 농도를 측정하는데 사용한다. GABA-T 활성은 엠.정등의 방법[M. Jung et al., J. Neurochem., 28, 717(1977) 및 29, 797(1977)]과 같은 공지의 방법을 사용하여 측정한다. GABA 농도는 플루오레센 검출기가 장치된 아미노산 분석기를 사용하여 과염소산 또는 트리플로로아세트산 추출물로 측정한다.
상술한 바와같이 시험하였을 때, (R,S)-알레닐 GABA는 다음 표 1에 기술한 결과를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00006
* 알레닐 GABA의 용량 1일 50 또는 100mg/kg에서는 명백한 독성 증상, 체중 감소 및 심한 행동변화를 나타내지 않는다.
+ 억제퍼센트로 계산됨.
++ 대조군의 퍼센트로 계산됨.
[실시예 4]
A. 시험 화합물의 1회 복강내 투여 용량을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하고 마우스는 복강내 주사 6시간 후에 죽인다. (S)-알레닐 GABA("S") 및 (R,S)-알레닐 GABA("R,S")에 대한 결과는 다음 표 2에 기술하였다.
[표 2]
Figure kpo00007
+ 억제퍼센트로 계산됨.
++ 대조군의 퍼센트로 계산됨.
표 2의 결과는 (S)-알레닐 GABA가 GABA 농도를 증가시키는데 있어서 (R,S)-알레닐 GABA의 2배의 효능을 가지고 있음을 설명하는 것이다.
B. A항의 방법을, (R,S)-알레닐 GABA를 경구 및 복강내 투여하여 반복한다. 결과는 다음 표 3에 기술하였다.
[표 3]
Figure kpo00008
+ 억제퍼센트로 계산됨.
++ 대조군의 퍼센트로 계산됨.
표 3의 결과는 (R,S)-알레닐 GABA와 (S)-알레닐 GABA가 경구 및 복강내 투여하였을때, 생물학적 변화에 기인한 미소한 차이가 있을뿐 효과가 동등함을 나타내는 것이다.
[실시예 5]
A. (S)-알레닐 GABA와 (R,S)-알레닐 GABA의 독성을 숫컷 마우스에게 복강내 투여한 후에 측정하였다. 주사한 후 8일까지 마우스를 관찰한다. 화합물의 치사율(각 그룹당 사망한 동물의 수)은 다음과 같다.
Figure kpo00009
상기 결과는 (S)-알레닐 GABA가 최대 생물학적 효과에 상응하는 대과량을 복강내 투여한 후에도 비독성임을 나타내는 것이다. 그러나 (R,S)-알레닐 GABA는 최저 생화학적 유효용량의 약 4 내지 5배 대량인 용량에서 독성이 있었다.
B. (S)-알레닐 GABA("S")와 (R,S)-알레닐 GABA("R,S")의 독성을 경구 및 복강내 투여한 후에 A항에서와 같이 측정하였다. 주사한 후 4일개의 화합물의 치사율(각 드롭당 사망한 동물의 수)은 다음과 같다.
Figure kpo00010
상기 결과는 (R,S)-알레닐 GABA가 1500mg/kg 용량까지의 경구 투여에 의해 독성을 나타내지 않음을 설명하는 것이다. 이 결과는 또한 (S)-알레닐 GABA가 경구투여로 비독성임을 나타낸다.
[실시예 6]
머캅토프로피온산 유도성 발작 및 사망으로부터 마우스를 보호할 수 있는 (R,S)-알레닐 GABA의 능력을 다음과 같이 설명한다. 마우스(3.5)에게 시험화합물을 복강내로 1회 주사한다. 6시간 후에 동물에게 머캅토프로피온산을 53mg/kg의 용량으로 복강내 투여한다. 동물을 간대성 독성발작 및 사망의 발현에 대하여 관찰한다. 시험 결과는 다음에 기술하는 바와 같다.
Figure kpo00011
(R,S)-알레닐 GABA는 전반적으로 이 모델에서 마우스를 발작으로부터 보호하지 못하는 반면에, (R,S)-알레실 GABA는 동물의 사망수는 현저히 감소시킨다.
[실시예 7]
경질 젤라틴 캅셀제의 구체적인 조성은 다음과 같다.
a) (S)- 또는 (R,S)-알레닐 GABA 200mg
b)탈크 35mg
이 제제는 a) 및 b)의 건조분말을 미세체 스크린(fine mesh screen)을 통과시키고 이들을 완전히 혼합하여 제조한다. 다음에 분말을 캅셀당 순충진량이 235mg이 되도록 경질 젤라틸 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 8]
정제조성물의 구체적인 예는 다음과 같다.
a) (S)- 또는 (R,S)-알레닐 GABA 100mg
b) 밀 전분 15mg
c) 락토즈 1.5mg
d) 마그네슘 스테아레이트 1.5mg
밀 전분의 일부를 사용하여 과립화하고 이것을 밀전분의 나머지와 락토즈와 함께 과립화하여 건조시키고 체로 쳐서 활성화합물 a) 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 각 중량 150mg이 되도록 정제로 타정한다.
[실시예 9]
비경구 주사를 위한 조성물의 구체적인 예는 다음과 같으며, 여기에서 각 양은 용량에 대한 중량비이다.
Figure kpo00012
상기 조성물은, 활성성분(3) 및 충분량의 염화나트륨을 주사용수에 용해시켜 등장성 용액으로 만들어 제조한다. 조성물은 수회 용량형으로 활성성분 l00mg을 함유하는 단일 앰플에 분배하거나 1회 용량형으로 각각 활성성분 5mg을 함유하는 20ml 앰플에 분배시킬 수 있다.
[실시예 10]
Figure kpo00013
약제를 분말화하여 B.S.100호체를 통과시키고 45℃에서 데오브로마 용융유와 연마하여 균질한 현탁액을 형성시킨다. 혼합물을 잘 교반하고 각각 공칭 1g 용적의 주형에 주입하여 좌제를 제조한다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식 (I)의 (S)- 또는 (R,S)-아미노알킨 화합물의 아미노-보호된 유도체에서 에티닐 그룹을 알레닐 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여, (R,S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산, (S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산 또는 이들의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R은 C1내지 C4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 전환반응을 무기염 존재하의 유기용매중에서 상술한 아미노-보호된 유도체를 포름알데히드 및 α-탄소원자상에 수소원자를 갖는 2급 아민과 함께 가열하여 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 2급 아민이 디이소프로필아민이며, 무기염이 구리염인 방법.
  4. 제1항 내지 3항중의 어느 하나에 있어서, 일반식 (I)의 반응물이 (S)-이성체이고, 생성물이(S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산 또는 그의 염인 방법.
  5. 제1항 내지 3항중의 어느 하나에 있어서, 일반식 (I)의 반응물이 (R,S)-라세미체이고, 생성된(R,S)-4-아미노-헵타-5,6-디에노산 또는 그의 염을 광학적으로 단리시켜 (S)-이성체를 수득하는 방법.
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