JPS58208255A - アミノアルカジエン誘導体 - Google Patents
アミノアルカジエン誘導体Info
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- JPS58208255A JPS58208255A JP58084290A JP8429083A JPS58208255A JP S58208255 A JPS58208255 A JP S58208255A JP 58084290 A JP58084290 A JP 58084290A JP 8429083 A JP8429083 A JP 8429083A JP S58208255 A JPS58208255 A JP S58208255A
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- allenyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はガンマ−アミノ酪酸アミノ基転移酵素（ＧＡＢ
Ａ−Ｔ）の生体内阻害剤である新規な製薬上有用なアミ
ノアルカジエン紡導体に関する。本発明は化合物それ自
体、上記化合物からなる製薬組成物、上記化合物を使用
する医学治療方法、及び上記化合物の製造法を提供する
。
Ａ−Ｔ）の生体内阻害剤である新規な製薬上有用なアミ
ノアルカジエン紡導体に関する。本発明は化合物それ自
体、上記化合物からなる製薬組成物、上記化合物を使用
する医学治療方法、及び上記化合物の製造法を提供する
。
酵素ＧＡＢＡ−アきノ基転移酵累（ＧＡＢＡ−Ｔ）によ
って触媒されるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のコハ
ク酸牛アルデヒドへの生物変換は、中枢神経系の阻止性
神続伝達物であるＧＡＢＡの異化作用を行う主要な反応
である。内因性ＧＡＢＡの低い水準は（てんかん、アル
ー−ル禁断、バルビッールＪ智断に伴うものの様な）急
発作の障害、（医薬の錐体外路への影醤例えば晩発性の
運動障害によって起こされるものの様な）不随意運動を
・伴う障害、（精神分裂病と抑曽症の様な）ある精神病
障害及び、筋肉痙暖性と関連していることが知られてい
る。
って触媒されるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のコハ
ク酸牛アルデヒドへの生物変換は、中枢神経系の阻止性
神続伝達物であるＧＡＢＡの異化作用を行う主要な反応
である。内因性ＧＡＢＡの低い水準は（てんかん、アル
ー−ル禁断、バルビッールＪ智断に伴うものの様な）急
発作の障害、（医薬の錐体外路への影醤例えば晩発性の
運動障害によって起こされるものの様な）不随意運動を
・伴う障害、（精神分裂病と抑曽症の様な）ある精神病
障害及び、筋肉痙暖性と関連していることが知られてい
る。
ＧＡＢムーＴの非可逆的阻害などによるＧＡＢＡのコハ
ク酸半アルデヒドへの変換の速断は中枢神経系統（ＣＮ
８ ）中のＧＡＢム水準を上昇させ、かぐして低ＧＡＢ
Ａ水準と関連した中枢神経系統の障害の、治療に対する
手段を与える。
ク酸半アルデヒドへの変換の速断は中枢神経系統（ＣＮ
８ ）中のＧＡＢム水準を上昇させ、かぐして低ＧＡＢ
Ａ水準と関連した中枢神経系統の障害の、治療に対する
手段を与える。
ある化合物はＧＡＢＡ −Ｔの非可逆性阻止剤であって
それによってＧＡＢＡの脳水準を上昇させることが知ら
れている。例えに４−アミンヘキセ−５−エン酸（ビニ
ールＧＡＢＡ ）及び４−アミノヘキシ−５−イン酸（
アセチレニツクＧＡＢＡ ） ［アメリカ合衆国特許３
９６０９２７号と３９５９３５６号；リッパート等（Ｌ
ｉｐｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ、 ）、Ｆｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏ
Ｃｈｅｍ、、７４．４４１ （１９７７） ｌリツパ
ート等０、プレイン リサーチブリティア （Ｂｒａｉ
ｎ ｌ’ｔａａｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 、 ５
．５ｕｐｐｌｅ。
それによってＧＡＢＡの脳水準を上昇させることが知ら
れている。例えに４−アミンヘキセ−５−エン酸（ビニ
ールＧＡＢＡ ）及び４−アミノヘキシ−５−イン酸（
アセチレニツクＧＡＢＡ ） ［アメリカ合衆国特許３
９６０９２７号と３９５９３５６号；リッパート等（Ｌ
ｉｐｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ、 ）、Ｆｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏ
Ｃｈｅｍ、、７４．４４１ （１９７７） ｌリツパ
ート等０、プレイン リサーチブリティア （Ｂｒａｉ
ｎ ｌ’ｔａａｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 、 ５
．５ｕｐｐｌｅ。
２．３７５ （１９８０） ｒユング等（Ｊｕｎｇ ａ
ｔ ａｌ、 ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎ１１１ｕｒ
ＯＯｈθｍ１ａｔｒｙ、 ２８７］７ （１９７７）
ＩパルフレイＹ７等（Ｐａｌｆｒａｙｍａｎ ａｔ ａ
ｌ、、ＧＡＢムーｌＪｅｕｒｏ−ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅ
、アルフレッドベンゾンシンポジウム（ム１ｆｒｅａ
Ｂｅｎｚｏｎ ８ｙｎｐｏｓｉｕｍ １２ ； ７
ルセン等（Ｌａｒｓｅｎ ａｔ ａｌ、 ） ｍ％者’
Ｔ７クスガード（Ｍｕｎｋａ ３（）ａａｒａ ） コ
ペンハーゲン、１９７９．４３２〜４４６頁ユングｆ％
Ｉ （Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ、 ） Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ａｎｄＢｉｏ ｐｈｙａｉｃａｌ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、５７．３
０１（１９７５）ｉ及びパルフレイマｙ 岬（Ｐａｌｆ
ｒｅｙｍａｎ ｅｔａｌ、）ＢｉｏＣｈｅｍｉｃａｌ
ｐＨａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３Ｑ、８１７（１９８１）
）。
ｔ ａｌ、 ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎ１１１ｕｒ
ＯＯｈθｍ１ａｔｒｙ、 ２８７］７ （１９７７）
ＩパルフレイＹ７等（Ｐａｌｆｒａｙｍａｎ ａｔ ａ
ｌ、、ＧＡＢムーｌＪｅｕｒｏ−ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅ
、アルフレッドベンゾンシンポジウム（ム１ｆｒｅａ
Ｂｅｎｚｏｎ ８ｙｎｐｏｓｉｕｍ １２ ； ７
ルセン等（Ｌａｒｓｅｎ ａｔ ａｌ、 ） ｍ％者’
Ｔ７クスガード（Ｍｕｎｋａ ３（）ａａｒａ ） コ
ペンハーゲン、１９７９．４３２〜４４６頁ユングｆ％
Ｉ （Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ、 ） Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ａｎｄＢｉｏ ｐｈｙａｉｃａｌ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、５７．３
０１（１９７５）ｉ及びパルフレイマｙ 岬（Ｐａｌｆ
ｒｅｙｍａｎ ｅｔａｌ、）ＢｉｏＣｈｅｍｉｃａｌ
ｐＨａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３Ｑ、８１７（１９８１）
）。
別の例は１−アセチトン−１，４−ブタンジアミン（ア
セチレニツク プトレシン、（Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ
ｐｕｔｒｅ −５ｃｉｎｅ ） （アメリカ合衆国％Ｆ
Ｆ４１３９５６３参照）。
セチレニツク プトレシン、（Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ
ｐｕｔｒｅ −５ｃｉｎｅ ） （アメリカ合衆国％Ｆ
Ｆ４１３９５６３参照）。
本発明は（８１−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン
酸（Ｒ，８）−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸
及びそれらの薬学上認容できる塩に関する。
酸（Ｒ，８）−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸
及びそれらの薬学上認容できる塩に関する。
本明細書中で使用される名称の（８）−アレニルＧＡＢ
Ａ及び（Ｒｅ ８）−アレニルはそれぞれ（ｓ） −４
−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸及び（Ｒ，８）−
４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸のことである。
Ａ及び（Ｒｅ ８）−アレニルはそれぞれ（ｓ） −４
−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸及び（Ｒ，８）−
４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸のことである。
本発明の化合物の薬学上認容できる塩の例示的なものに
は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸の様々無機酸、又は
有機カルボン酸例えばサリチル酸、マレイン酸、マロン
酸、酒石酸、クエン酸、及びアスコルビン酸、有機スル
ホン酸例えばメタンスルホン酸、ガどの肩機酸と生成し
た無毒の酸付加塩、例えはナトリウム、カリウム及びリ
チウムの様なアルカリ金属の水酸化物例えばカルシウム
、やマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、
例えばアル１ニウムの様な１■ム族の軽金属の水酸化物
、第一級、第二級又は第三級のアミン例えばシクロヘキ
シルアきン、エチルアミン、メチルアミノ−エタノール
アミン及びピペリジンの様な有機アミンなど無機又は有
機の塩基と生成せしめられた無毒の塩が含着れる。塩は
慣用の手段によってつくられる。
は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸の様々無機酸、又は
有機カルボン酸例えばサリチル酸、マレイン酸、マロン
酸、酒石酸、クエン酸、及びアスコルビン酸、有機スル
ホン酸例えばメタンスルホン酸、ガどの肩機酸と生成し
た無毒の酸付加塩、例えはナトリウム、カリウム及びリ
チウムの様なアルカリ金属の水酸化物例えばカルシウム
、やマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、
例えばアル１ニウムの様な１■ム族の軽金属の水酸化物
、第一級、第二級又は第三級のアミン例えばシクロヘキ
シルアきン、エチルアミン、メチルアミノ−エタノール
アミン及びピペリジンの様な有機アミンなど無機又は有
機の塩基と生成せしめられた無毒の塩が含着れる。塩は
慣用の手段によってつくられる。
（８）−アレニルＧＡＢＡと（１’ Ｉ Ｂ）−アレニ
ルＧＡＢＡは温血動物に経口的又は非経口的に投与され
る時生体内でＧＡＢムーＴの非可逆的阻止を生じＣＮＳ
中で著しく ＧＡＢＡ水準を高めることができる。従っ
て（８）−アレニルＧＡＢＡと（１’ｌ、Ｅｌ）−アレ
ニルＧＡＢＡはＣ１１Ｂ中のＧＡＢＡの低い水準と関連
した温血動物中の障害を治療するのに有用である。特に
この化合物はてんかんに関係している急発作の制御に対
する鎮痙剤として有用である。鎮痙剤活性は実験的に誘
発されたてんかんに対して実験動物中で標準試験手順に
よって実証できる。例えば（８）−丁しニルＧＡＢムと
５− （Ｒ，Ｓ）−アレニルＧＡＢＡはダブリュ、パケット（
Ｗ。
ルＧＡＢＡは温血動物に経口的又は非経口的に投与され
る時生体内でＧＡＢムーＴの非可逆的阻止を生じＣＮＳ
中で著しく ＧＡＢＡ水準を高めることができる。従っ
て（８）−アレニルＧＡＢＡと（１’ｌ、Ｅｌ）−アレ
ニルＧＡＢＡはＣ１１Ｂ中のＧＡＢＡの低い水準と関連
した温血動物中の障害を治療するのに有用である。特に
この化合物はてんかんに関係している急発作の制御に対
する鎮痙剤として有用である。鎮痙剤活性は実験的に誘
発されたてんかんに対して実験動物中で標準試験手順に
よって実証できる。例えば（８）−丁しニルＧＡＢムと
５− （Ｒ，Ｓ）−アレニルＧＡＢＡはダブリュ、パケット（
Ｗ。
Ｂｕｃｋｅｔｔ ）の手順［Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
、 ６８１７７ （１９８０）とＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｏｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、
５３５（１９８１））によって処理された時ビクークリ
ンによって誘引された間代性のてんかんにから二十日ね
ずみを保護できる。化合物は又メトラゾール（間代性と
緊張性）、最大の電撃ショック（間代性）、及び／又ｔ
′ｉ３−メルカゾトプロビオン酸（間代性と緊張性）に
よって誘発されたてんかんについても二十日ねずみとね
ずみを保護できる。
、 ６８１７７ （１９８０）とＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｏｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、
５３５（１９８１））によって処理された時ビクークリ
ンによって誘引された間代性のてんかんにから二十日ね
ずみを保護できる。化合物は又メトラゾール（間代性と
緊張性）、最大の電撃ショック（間代性）、及び／又ｔ
′ｉ３−メルカゾトプロビオン酸（間代性と緊張性）に
よって誘発されたてんかんについても二十日ねずみとね
ずみを保護できる。
鎮痙剤用途の外Ｋ （８）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，
８）−アレニルＧＡＢＡは不随意運動特に晩発性の運動
障害を含むＣＮ１３の障害の治療、精神分裂症及び抑曹
病などの精神病宇土の障害を治療するのに及び又は筋肉
の痙暖性を治療するのに有用である。その上化合物は全
身的に投与される時温度低下、筋弛緩、食欲欠乏、鎮静
及び／又は抗有害受容性を生ずることができる。
８）−アレニルＧＡＢＡは不随意運動特に晩発性の運動
障害を含むＣＮ１３の障害の治療、精神分裂症及び抑曹
病などの精神病宇土の障害を治療するのに及び又は筋肉
の痙暖性を治療するのに有用である。その上化合物は全
身的に投与される時温度低下、筋弛緩、食欲欠乏、鎮静
及び／又は抗有害受容性を生ずることができる。
温血動物中の（８）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，８）−
アレニルＧＡＢＡの適量は治療されている種、使用され
る ６− 個々の化合物治療されている条件の苛酷さ及び投与の様
式による。一般にＣ’ＮＢ中のＧＡＢＡ水準の生理学上
有用な上列を与えることのできる有効ガ適量は一日当り
（体重）ユ蟲り、経口的又は非経口的に投与された約１
から約５００■の適量で温血動物中で達成できる。よ・
り大きい動物（約７０ユ）には−日当りゆ当り約５乃至
約１００■の投与蓋が使用される。治療はより低い適量
で開始されるべきで、その後の投与ｉｔは所望の効果が
達成される迄極めて小さい増分で増加される。
アレニルＧＡＢＡの適量は治療されている種、使用され
る ６− 個々の化合物治療されている条件の苛酷さ及び投与の様
式による。一般にＣ’ＮＢ中のＧＡＢＡ水準の生理学上
有用な上列を与えることのできる有効ガ適量は一日当り
（体重）ユ蟲り、経口的又は非経口的に投与された約１
から約５００■の適量で温血動物中で達成できる。よ・
り大きい動物（約７０ユ）には−日当りゆ当り約５乃至
約１００■の投与蓋が使用される。治療はより低い適量
で開始されるべきで、その後の投与ｉｔは所望の効果が
達成される迄極めて小さい増分で増加される。
化合物のＧ、ＡＢＡ−Ｔ阻止活性はエム、ヤング等（Ｍ
。
。
Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ ）の方法、Ｊ、 Ｎｅｕｒｏ
Ｃｈｅｍ、、鋤、７１７（１９７７）によって生体内で
実験動物中で実証できる。人間の被験者に於いては、脳
中と脳を髄液（ＣＥＩＦ ）中のＧＡＢＡ 、ホモカル
ノシン及びベーターアラニン水準の間に既知の相関々係
があるからＣａＦ中の上昇せしめられたＧＡＢＡ、ホモ
カルノシン及びベーターアラニン水準を決定することに
よって全身的医薬投与［ＧＡＢＡ−Ｔ［止を測定するこ
とができる。
Ｃｈｅｍ、、鋤、７１７（１９７７）によって生体内で
実験動物中で実証できる。人間の被験者に於いては、脳
中と脳を髄液（ＣＥＩＦ ）中のＧＡＢＡ 、ホモカル
ノシン及びベーターアラニン水準の間に既知の相関々係
があるからＣａＦ中の上昇せしめられたＧＡＢＡ、ホモ
カルノシン及びベーターアラニン水準を決定することに
よって全身的医薬投与［ＧＡＢＡ−Ｔ［止を測定するこ
とができる。
（Ｒ１−アレニルＧＡＢＡ、即ち（８）−アレニルＧＡ
ＢＡのエナンチオマーの生−学的試験は（Ｒ）−アレニ
ルＧＡＢＡがＧＡＢムーＴの非可逆的阻止剤でないこと
を決定している。ＧＡＢＡ −Ｔの阻止と上記脳ＧＡＢ
Ａ水準を上昇させることには、（８）−アレニルＧＡＢ
Ａは実質的Ｋ（Ｒ）−アレニルＧＡＢＡなしで、又はラ
セミ形の、（Ｒ，８）−アレニルＧＡＢＡの様な（Ｒ）
−アレニルＧＡＢＡとの物理的混合物として使用されう
ろことが理解されるであろう。
ＢＡのエナンチオマーの生−学的試験は（Ｒ）−アレニ
ルＧＡＢＡがＧＡＢムーＴの非可逆的阻止剤でないこと
を決定している。ＧＡＢＡ −Ｔの阻止と上記脳ＧＡＢ
Ａ水準を上昇させることには、（８）−アレニルＧＡＢ
Ａは実質的Ｋ（Ｒ）−アレニルＧＡＢＡなしで、又はラ
セミ形の、（Ｒ，８）−アレニルＧＡＢＡの様な（Ｒ）
−アレニルＧＡＢＡとの物理的混合物として使用されう
ろことが理解されるであろう。
（８１−アレニックＧＡＢＡと（Ｒ，８）−アレニック
ＧＡＢＡはＧＡＢＡ −Ｔの基質−誘導非可逆性阻害剤
であると考えられる。その様な阻害剤は当技術で酵素−
活性化非可逆的阻害剤、自殺酵素阻害剤、Ｋｃａｔ阻害
剤又は機構に基う〈阻害剤として知られている。
ＧＡＢＡはＧＡＢＡ −Ｔの基質−誘導非可逆性阻害剤
であると考えられる。その様な阻害剤は当技術で酵素−
活性化非可逆的阻害剤、自殺酵素阻害剤、Ｋｃａｔ阻害
剤又は機構に基う〈阻害剤として知られている。
化合物にとって基質誘導非可逆的酵素阻害剤であるため
には、化合物は標的酵素に対して基質で々〈てはならな
い。そして化合物は酵素の正常な触媒作用の結果アンマ
スクキングされ易い潜在反応基を含まねばならない。酵
素の作用による潜在反応基のアンマスキングは酵素の活
性点に存在する求核的残基をアルキル化する反応性官能
基を発生する。かくして阻害剤と酵素の間に活性点で共
有結合が形成され、酵素の非可逆的不活性化が生ずる。
には、化合物は標的酵素に対して基質で々〈てはならな
い。そして化合物は酵素の正常な触媒作用の結果アンマ
スクキングされ易い潜在反応基を含まねばならない。酵
素の作用による潜在反応基のアンマスキングは酵素の活
性点に存在する求核的残基をアルキル化する反応性官能
基を発生する。かくして阻害剤と酵素の間に活性点で共
有結合が形成され、酵素の非可逆的不活性化が生ずる。
その様な阻害剤は、阻害剤が標的酵素に対する基質でな
ければならず且つ標的酵素による阻害剤の生物学的変換
が酵素が不活性化される前に要求されるので、極めて特
異的である。（８）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，Ｓ）−
アレニルＧＡＢＡは概してそれらの作用を基質誘導機構
傾よって及はすと考えられるが、阻害は競争的阻害によ
るなど他の機構によって起るかも知れ々い。
ければならず且つ標的酵素による阻害剤の生物学的変換
が酵素が不活性化される前に要求されるので、極めて特
異的である。（８）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，Ｓ）−
アレニルＧＡＢＡは概してそれらの作用を基質誘導機構
傾よって及はすと考えられるが、阻害は競争的阻害によ
るなど他の機構によって起るかも知れ々い。
（Ｂ）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，８）−アレニルＧＡ
ＢＡは所望の効果を達成するのに種々のやり方で投与さ
れうる。化合物は単独又は製薬掌上認容できる担体又は
稀釈剤との組合わせとして投与されうるがこれらの割合
と性質は選ばれる化合物の溶解度と化学的性質、選ばれ
た投与経路、及び標準の製薬上の実施法によって決めら
れる。化合物は固体の投与形例えばカプセル剤、錠剤、
粉剤、又は液体形例えば溶液又は懸濁液として経口的に
投与されう ９− る。化合物ね又殺菌溶液又は懸濁液の形で非経口的に注
射されうる。固体の経口形は例えば乳糖、蔗糖、ステア
リン酸マグネシウム、樹脂及び類似物質の様な慣用の賦
形剤を含みうる。液体の経口形は種々の香味剤、着色剤
、保存剤、安定剤、可溶化剤、又は懸濁剤を含みうる。
ＢＡは所望の効果を達成するのに種々のやり方で投与さ
れうる。化合物は単独又は製薬掌上認容できる担体又は
稀釈剤との組合わせとして投与されうるがこれらの割合
と性質は選ばれる化合物の溶解度と化学的性質、選ばれ
た投与経路、及び標準の製薬上の実施法によって決めら
れる。化合物は固体の投与形例えばカプセル剤、錠剤、
粉剤、又は液体形例えば溶液又は懸濁液として経口的に
投与されう ９− る。化合物ね又殺菌溶液又は懸濁液の形で非経口的に注
射されうる。固体の経口形は例えば乳糖、蔗糖、ステア
リン酸マグネシウム、樹脂及び類似物質の様な慣用の賦
形剤を含みうる。液体の経口形は種々の香味剤、着色剤
、保存剤、安定剤、可溶化剤、又は懸濁剤を含みうる。
非経口製剤は種種の保存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化剤
又は懸濁剤を含みうる殺菌、水溶液、非水性溶液又は懸
濁液である。望まれるならば塩水やグルコースなどの添
加物を加えて溶液を等張にすることが出来る。
又は懸濁剤を含みうる殺菌、水溶液、非水性溶液又は懸
濁液である。望まれるならば塩水やグルコースなどの添
加物を加えて溶液を等張にすることが出来る。
投与される新規化合物の量は変り、且つ任意の有効な蓋
でありうる。これらの化合物の単位適量は例えば化合物
約１００１Ｎｉから５００ｒＩＩｇ迄を含み得、１日１
回又はそれ以上の回数例えば毎日１から４回投与されう
る。
でありうる。これらの化合物の単位適量は例えば化合物
約１００１Ｎｉから５００ｒＩＩｇ迄を含み得、１日１
回又はそれ以上の回数例えば毎日１から４回投与されう
る。
本明細誉で使用される患者という言葉は人間と他の咄乳
類例えは猫、犬、鼠、二十鼠、モルモット、羊、馬及び
牛の様な温血動物を意味する。
類例えは猫、犬、鼠、二十鼠、モルモット、羊、馬及び
牛の様な温血動物を意味する。
用語の１単位投与量形」は本明細書中では稀釈剤又は担
体と混合物又は他の方法で組合せだある１０− 量の活性成分を含んでいる単−又は複数の適量形を意味
する様に使用され、上記の量は１個又はそれ以上の予め
決められた単位が単一の治療上の投与に対りて通常要求
される様なものである。液体又は刻み目付き錠剤の様な
多重の適量形の場合上記予め決められた単位は５ ｔｘ
ｌ （茶さじ）量の液体又は刻み目付き錠剤の半分又は
Ｈの様な複数適量形の一分数であろう。
体と混合物又は他の方法で組合せだある１０− 量の活性成分を含んでいる単−又は複数の適量形を意味
する様に使用され、上記の量は１個又はそれ以上の予め
決められた単位が単一の治療上の投与に対りて通常要求
される様なものである。液体又は刻み目付き錠剤の様な
多重の適量形の場合上記予め決められた単位は５ ｔｘ
ｌ （茶さじ）量の液体又は刻み目付き錠剤の半分又は
Ｈの様な複数適量形の一分数であろう。
発明の組成物の面で、製薬処方が提供され、その形体中
で本発明の化合物が通常利用されている。
で本発明の化合物が通常利用されている。
その様な処方はそれ自体製薬技術に於いてよく知られて
いるやり方でつくられ、通常本発明の少なくと、も−個
の活性化合物を製薬学士認容できる活性化合物のための
担体又は稀釈剤との混合物又は混合物以外のやり方で組
合せたものからなっている。これらの処方剤をつくるに
は通常活性成分を担体と混合するか稀釈剤で稀釈するか
、カプセル、サシニー、カシェ−１紙又は他の容器中に
包み込むか被嚢する。担体又は稀釈剤は賦形薬（使薬）
賦形剤（補形薬）又は活性成分に対する媒体としての役
目をする固体、半固体又は液状物質でありうる。適当な
稀釈剤又は担体はそれ自体よく知られている。
いるやり方でつくられ、通常本発明の少なくと、も−個
の活性化合物を製薬学士認容できる活性化合物のための
担体又は稀釈剤との混合物又は混合物以外のやり方で組
合せたものからなっている。これらの処方剤をつくるに
は通常活性成分を担体と混合するか稀釈剤で稀釈するか
、カプセル、サシニー、カシェ−１紙又は他の容器中に
包み込むか被嚢する。担体又は稀釈剤は賦形薬（使薬）
賦形剤（補形薬）又は活性成分に対する媒体としての役
目をする固体、半固体又は液状物質でありうる。適当な
稀釈剤又は担体はそれ自体よく知られている。
本発明の処方剤は経腸又は非経口用途に適合され患者に
錠剤、カプセル剤、生薬、溶液、懸濁液などの形式で投
与される。
錠剤、カプセル剤、生薬、溶液、懸濁液などの形式で投
与される。
以下に含まれる特定実施例中で適当な製薬処方剤の例が
記される。
記される。
（８）−アレニックＧＡＢムと（Ｒ，Ｓ）−アレニック
ＧＡＢＡは式Ｉ ＨＣミＣ−ＣＨ（ＣＨ，）、Ｇｏ、Ｒ式■Ｈ８ （式中Ｒ１１ｉＣ１−０４アルキルである。）のアミノ
アルキン化合物の対応している（８）−又は（Ｒ，８）
−形のアミノ−保ｍｆＩ導体からエチニル基をアレニル
基へのそれ自体知られているやり方で変換し、次いでア
ミノ基を遊離させ、エステル伽能基をカルボキシル基に
変換することによってつくられる。
ＧＡＢＡは式Ｉ ＨＣミＣ−ＣＨ（ＣＨ，）、Ｇｏ、Ｒ式■Ｈ８ （式中Ｒ１１ｉＣ１−０４アルキルである。）のアミノ
アルキン化合物の対応している（８）−又は（Ｒ，８）
−形のアミノ−保ｍｆＩ導体からエチニル基をアレニル
基へのそれ自体知られているやり方で変換し、次いでア
ミノ基を遊離させ、エステル伽能基をカルボキシル基に
変換することによってつくられる。
式Ｉの化合物はそれ自体知られているか（例えばアメリ
カ合衆国特許番号３９５９３５６と４１３９５６３を参
照）既知の方法に類似した方法でつくられる。
カ合衆国特許番号３９５９３５６と４１３９５６３を参
照）既知の方法に類似した方法でつくられる。
アきノ保賎基は関連反応の性質とアミノ基を遊離させる
除去の容易さを考慮して選ばれる。保護基は例えばアシ
ル、例えば低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピ
オニル、トリフルオロアセチルなど；、アロイル例えば
ベンゾイル、トルオイルなど；低級アルコキシカルボニ
ル例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第
三−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など；カルボベンゾ
キシ、ペンセンスルホニル及びトシルから選ばれる。両
方のアミン水素原子は例えばフタリルの様な単一の保護
基によって置換されつる。目下のところ好ましい保護基
は第三−ブトキノ力 である。保護基はそれ自体知られた方法によって例えば
アミンの低級アルカノイル又はアロイルクロライド、無
水物又はスルフォニルクロライドとの反応によって導入
される。ＢＯＣ基を導入するのに式１の化合物をターチ
オブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニル−ア
セトンニトリル１３− （ＢＯＣ−ＯＮ ）、リーターチオブチルジカルボネー
） （（ＢＯＣ）２０ ） 又はターチオブトキシカ
ルボニルクロライドで処理できる。
除去の容易さを考慮して選ばれる。保護基は例えばアシ
ル、例えば低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピ
オニル、トリフルオロアセチルなど；、アロイル例えば
ベンゾイル、トルオイルなど；低級アルコキシカルボニ
ル例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第
三−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など；カルボベンゾ
キシ、ペンセンスルホニル及びトシルから選ばれる。両
方のアミン水素原子は例えばフタリルの様な単一の保護
基によって置換されつる。目下のところ好ましい保護基
は第三−ブトキノ力 である。保護基はそれ自体知られた方法によって例えば
アミンの低級アルカノイル又はアロイルクロライド、無
水物又はスルフォニルクロライドとの反応によって導入
される。ＢＯＣ基を導入するのに式１の化合物をターチ
オブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニル−ア
セトンニトリル１３− （ＢＯＣ−ＯＮ ）、リーターチオブチルジカルボネー
） （（ＢＯＣ）２０ ） 又はターチオブトキシカ
ルボニルクロライドで処理できる。
所要反応が完了した後の保護基の除去は関連保護基に対
してそれ自体既知のやり方で実行されうる。通常上記の
除去は例えばトリフルオロ、酢酸、塩酸及び類似の酸の
様々強有機又は鉱酸又は無水条件下、で塩化水素ガスを
使用する加水分解開鋏によるであろう。使用溶媒は保護
基除去の条件によって選ばれるであろう。、例えばジエ
チルエーテルの様なエーテルが塩化水素ガスを使用する
開裂に使用されうる。
してそれ自体既知のやり方で実行されうる。通常上記の
除去は例えばトリフルオロ、酢酸、塩酸及び類似の酸の
様々強有機又は鉱酸又は無水条件下、で塩化水素ガスを
使用する加水分解開鋏によるであろう。使用溶媒は保護
基除去の条件によって選ばれるであろう。、例えばジエ
チルエーテルの様なエーテルが塩化水素ガスを使用する
開裂に使用されうる。
エチニル基の所要アレニイル基への変換はアレニックア
ルコールに対してピー、クラベ等（Ｐ。
ルコールに対してピー、クラベ等（Ｐ。
Ｃｒａｂｂｅ ａｔ ａｌ ） （Ｊ、Ｃ，８，Ｃｈａ
ｍ、 Ｃｏｍｍ、 １９７９．８５９〜８６０）とエッ
チ、フイリオン等（Ｈ，Ｆｉｌｌｉｏｎθｔａｌ ）
（Ｔｅｔ、Ｌａｔｔｅｒｓ 、１９８Ｑ、９２９〜９３
０ ）によって記載された一般的な方法によって実行さ
れうる。
ｍ、 Ｃｏｍｍ、 １９７９．８５９〜８６０）とエッ
チ、フイリオン等（Ｈ，Ｆｉｌｌｉｏｎθｔａｌ ）
（Ｔｅｔ、Ｌａｔｔｅｒｓ 、１９８Ｑ、９２９〜９３
０ ）によって記載された一般的な方法によって実行さ
れうる。
この方法で式Ｉの化合物のアミノ−保ｉＩ！誘導体を有
機溶媒中、無機塩の存在下でホルムアルデヒド１４− 及びα−炭素原子上に水素原子を有する第二級アミンと
加熱する。加熱を還流条件下で行うのが好ましい。好ま
しいアミンはジ−イソプロピルアミンで好ましい無機塩
は銅塩特に臭化第一鉄又は塩化第一鉄である。適当な溶
媒にはジオキサン、テトラヒドロフラン、】、２−ジメ
トキシエタン、ベンゼン、アセトニトリル及び／又はト
ルエンが含まれる。
機溶媒中、無機塩の存在下でホルムアルデヒド１４− 及びα−炭素原子上に水素原子を有する第二級アミンと
加熱する。加熱を還流条件下で行うのが好ましい。好ま
しいアミンはジ−イソプロピルアミンで好ましい無機塩
は銅塩特に臭化第一鉄又は塩化第一鉄である。適当な溶
媒にはジオキサン、テトラヒドロフラン、】、２−ジメ
トキシエタン、ベンゼン、アセトニトリル及び／又はト
ルエンが含まれる。
変換は第二アミノプロピニル化合物％に次の式■のジイ
ソプロピルアミノプロビニル化合物の対応しているアミ
ノ保１Ｉｋｎ導体を経由して進行すると考えられる。
ソプロピルアミノプロビニル化合物の対応しているアミ
ノ保１Ｉｋｎ導体を経由して進行すると考えられる。
ＣＨ（ＣＩ、）。
曇
式中Ｒは式■との関連で定義された通りである。
（８）−アレニルＧＡＢムも例えはアール、ビテルボ等
（Ｒ，Ｖｉｔｅｒｂｏ ） ａｔ ａｌによる１°ｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌａｔｔｅｒｓ４Ｂ、４６１７−４
６２０ （１９７１）及びアメリカ合衆国特許３，８４
８，０３０に記載された方法による（＋）又は（→ビナ
フチル燐酸塩の様なキラール酸又は（＋）カンファー
１０−スルホン［［！５ （Ｒ，Ｓ）−アレニックＧＡ
Ｂムの分割などによりそれ自体既知のやり方で得られる
。
（Ｒ，Ｖｉｔｅｒｂｏ ） ａｔ ａｌによる１°ｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌａｔｔｅｒｓ４Ｂ、４６１７−４
６２０ （１９７１）及びアメリカ合衆国特許３，８４
８，０３０に記載された方法による（＋）又は（→ビナ
フチル燐酸塩の様なキラール酸又は（＋）カンファー
１０−スルホン［［！５ （Ｒ，Ｓ）−アレニックＧＡ
Ｂムの分割などによりそれ自体既知のやり方で得られる
。
（８１−４−アンノーへキス−５−イン酸は例えばキラ
ール酸好普しくは（＋）又は（→ビナフチル燐酸を使用
する上記ピデルボの方法による（Ｒ，８）−４−アミノ
−へキス−５−イン酸の分割によってそれ自体知られて
いる方法で得られる。（→−ビナフチル燐酸の使用が好
ましい。
ール酸好普しくは（＋）又は（→ビナフチル燐酸を使用
する上記ピデルボの方法による（Ｒ，８）−４−アミノ
−へキス−５−イン酸の分割によってそれ自体知られて
いる方法で得られる。（→−ビナフチル燐酸の使用が好
ましい。
上記の方法によってつくられる化合物はそれ自体、又は
その塩、通常は酸付加塩と【７て単離される。
その塩、通常は酸付加塩と【７て単離される。
酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様な適当な
酸との製薬学士認容できる無毒な酸付加塩であることが
好ましい。製薬学士認容できる酸付加塩とは別に例えば
ピクリン酸又は蓚酸との塩の様な他の＃伺加塩も有用で
ある。これらｉ本発明の化合物の精製に於いて又は例え
は製薬学士認容できる酸付加塩の様な他のものの製造に
於いて中間体としての役目をするか又は塩基の同定又は
特徴付けに有用である。
酸との製薬学士認容できる無毒な酸付加塩であることが
好ましい。製薬学士認容できる酸付加塩とは別に例えば
ピクリン酸又は蓚酸との塩の様な他の＃伺加塩も有用で
ある。これらｉ本発明の化合物の精製に於いて又は例え
は製薬学士認容できる酸付加塩の様な他のものの製造に
於いて中間体としての役目をするか又は塩基の同定又は
特徴付けに有用である。
生ずる酸付加塩は既知の方法例えにそれをアルカリ又は
アルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシドで、又はア
ルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水素炭酸塩で、
又はトリアルキルアミンで、又はアニオン交換樹脂で処
理することによって遊離の化合瞼に変換される。
アルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシドで、又はア
ルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水素炭酸塩で、
又はトリアルキルアミンで、又はアニオン交換樹脂で処
理することによって遊離の化合瞼に変換される。
また生ずる酸付加塩は既知の方法によって他の酸付加塩
に変換される。例えば無機酸との塩は適当な稀釈剤中の
酸の金ｌｊ４塩、例えばす） ＩＪウム、バリウム又は
銅塩で処理されるが上記稀釈剤は中で生じる無機酸が不
溶で従って反応媒体から除去できるようなもの中ある。
に変換される。例えば無機酸との塩は適当な稀釈剤中の
酸の金ｌｊ４塩、例えばす） ＩＪウム、バリウム又は
銅塩で処理されるが上記稀釈剤は中で生じる無機酸が不
溶で従って反応媒体から除去できるようなもの中ある。
酸付加塩も又アニオン交換製剤で処理することによって
他の酸付加塩に変換されうる。
他の酸付加塩に変換されうる。
本発明は次の非限定的な実施例によって例示される。
１７−
実施例Ｉ
ＣＨミＣ−ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ２−Ｇｏ２ＣＨ５ＮＨＣ
Ｏ８Ｃ（ＣＭ、）。
Ｏ８Ｃ（ＣＭ、）。
乾燥メタノール中の、（アメリカ合衆国特許番号３９５
９３５６号中に記載された様にしてらくられた）（Ｒ，
８）−４−アンノーへキス−５−イン酸（１２，７？、
０．１モル）の溶液を乾燥塩化水素で飽和し、室温で一
夜放置する。溶液を減圧下で蒸発“させて残渣として粗
製の（Ｒ，Ｅ３）メチル４−アミノ−へキス−５−イノ
エート塩酸塩を得る。°この残ｉｔ−クロロフォルム（
１００ｓ＊ｌ）中のジターチオプチルジカルポネートＣ
６０ｆ、０．１モル）の溶１１中に懸濁させる。懸濁液
を０°Ｃに冷却し、トリエチルアミン（１４ｓＩｇ、０
．１モル）を簡加する。生じた透明な溶液を還流下に２
時間加熱し、減圧下に濃１８− 縮シ、ジエチルエーテル（２００ｘｉ ）で稀釈し、水
（５回Ｘ ５０ ｄ ）で洗滌する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製の表題化合物（２Ｏ
ｒ、８０チ）を得る。粗製物はジエチルエーテル／ペン
タン中で結晶化によりｎ製する。
９３５６号中に記載された様にしてらくられた）（Ｒ，
８）−４−アンノーへキス−５−イン酸（１２，７？、
０．１モル）の溶液を乾燥塩化水素で飽和し、室温で一
夜放置する。溶液を減圧下で蒸発“させて残渣として粗
製の（Ｒ，Ｅ３）メチル４−アミノ−へキス−５−イノ
エート塩酸塩を得る。°この残ｉｔ−クロロフォルム（
１００ｓ＊ｌ）中のジターチオプチルジカルポネートＣ
６０ｆ、０．１モル）の溶１１中に懸濁させる。懸濁液
を０°Ｃに冷却し、トリエチルアミン（１４ｓＩｇ、０
．１モル）を簡加する。生じた透明な溶液を還流下に２
時間加熱し、減圧下に濃１８− 縮シ、ジエチルエーテル（２００ｘｉ ）で稀釈し、水
（５回Ｘ ５０ ｄ ）で洗滌する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製の表題化合物（２Ｏ
ｒ、８０チ）を得る。粗製物はジエチルエーテル／ペン
タン中で結晶化によりｎ製する。
Ｂ） （Ｒ，８’）−メチル４−（Ｎ−ターチオブト
キシカルボニルアミノ）−ヘプタ−５，６−ジニノエー
１・の詞製ＣＨ，＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ〜ＣＨ，−ＣＨ，−
ＣＯ□ＣＨ。
キシカルボニルアミノ）−ヘプタ−５，６−ジニノエー
１・の詞製ＣＨ，＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ〜ＣＨ，−ＣＨ，−
ＣＯ□ＣＨ。
ＮＨＣＯ□Ｃ（ＣＨａ）ａ
段階Ａに於ける様にしてつくった粗＃（ｔ’ｔ、ｓ）−
メチル−４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ
）−へキス−５−イノエート（４，８ｒ。
メチル−４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ
）−へキス−５−イノエート（４，８ｒ。
０．０２モル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）２
．７１．０．０３６モル）、ジイソゾロビルアミン（３
，２１，０，０２５モル）、及び臭化第一銅（Ｉ？、０
．００６モル）のジオキサン（５０ｍ）中の溶液を還流
下で２時間加熱する。溶液をＩＮ酢酸水溶液（団１）で
急冷しジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
．７１．０．０３６モル）、ジイソゾロビルアミン（３
，２１，０，０２５モル）、及び臭化第一銅（Ｉ？、０
．００６モル）のジオキサン（５０ｍ）中の溶液を還流
下で２時間加熱する。溶液をＩＮ酢酸水溶液（団１）で
急冷しジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
残溜物を溶離液としてジエチルエーテル：石油ニー チ
ル（５０：５０ ）を使うシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィによって精製して表題化合物（２，２１）を
得る。
ル（５０：５０ ）を使うシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィによって精製して表題化合物（２，２１）を
得る。
ｃ） （ＲＩＢ）−４−アンノーへブタ−５，６−ジ
エン酸塩酸塩の製造 段階Ｂに於ける様にしてつくられた（ Ｒ＊ ８）−メ
チル４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ）−
へブタ−５，６−：）エノエート（１，２７５ｒ。
エン酸塩酸塩の製造 段階Ｂに於ける様にしてつくられた（ Ｒ＊ ８）−メ
チル４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ）−
へブタ−５，６−：）エノエート（１，２７５ｒ。
０．００５モル）と水酸化リチウム（０，１２ｒ、０．
００５モル）のジメトキシエタン（１０ｒｔｔｌ ）と
水（３Ｋｌ）中の溶液を室温で３時間放置させる。溶液
をジエチルエーテルと水で稀釈し、有機層を０．Ｏｆ
Ｎの塩酸水で酸性に１２、塩化ナトＩＪウムで飽和し、
ジエチルエーテルで抽出する。生じた有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残溜物をエーテ
ル／ペンタンから再結晶させて（Ｒ，８）−４−（Ｎ−
ターチオブトキシカルボニルアミノ）へブタ−５，６−
ジエン酸（１，１ｆ ）を生ずる。この酸を乾燥ジエチ
ルエーテル（２０，ｄ）中の乾燥塩化水素の飽和清液に
加え、室温で一夜放置する。
００５モル）のジメトキシエタン（１０ｒｔｔｌ ）と
水（３Ｋｌ）中の溶液を室温で３時間放置させる。溶液
をジエチルエーテルと水で稀釈し、有機層を０．Ｏｆ
Ｎの塩酸水で酸性に１２、塩化ナトＩＪウムで飽和し、
ジエチルエーテルで抽出する。生じた有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残溜物をエーテ
ル／ペンタンから再結晶させて（Ｒ，８）−４−（Ｎ−
ターチオブトキシカルボニルアミノ）へブタ−５，６−
ジエン酸（１，１ｆ ）を生ずる。この酸を乾燥ジエチ
ルエーテル（２０，ｄ）中の乾燥塩化水素の飽和清液に
加え、室温で一夜放置する。
塩酸塩が直接結晶として生成され、濾過され、ジエチル
エーテルで洗われ、乾燥されて純粋な表題化合物を定量
的に近い収率で（０，７ｆ、融点１１２°Ｃ）与える。
エーテルで洗われ、乾燥されて純粋な表題化合物を定量
的に近い収率で（０，７ｆ、融点１１２°Ｃ）与える。
Ｄ） （Ｒ，Ｅｌ）−４−アミノ−へブタ−５，６−
ジエン酸の製造 上記の段階Ｃの様にして得られた（Ｒ，８）−４−アミ
ノ−へブタ−５，６−：）エン酸塩酸塩をエタノール中
のトリエチルアミノ１当量で中和する。減圧下に＃縮し
た彼、残溜物をクロロフォルムで取り上げる。不溶解物
質をエタノール：水から再結晶する。
ジエン酸の製造 上記の段階Ｃの様にして得られた（Ｒ，８）−４−アミ
ノ−へブタ−５，６−：）エン酸塩酸塩をエタノール中
のトリエチルアミノ１当量で中和する。減圧下に＃縮し
た彼、残溜物をクロロフォルムで取り上げる。不溶解物
質をエタノール：水から再結晶する。
実施例２
（８１−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸実施例
１０手順を（８１−４−アミノ−へキシ−５−イン酸か
ら出妬して繰返しくＥ３） −４−アミノ−へブタ−５
，６−ジエン酸（融点１７０°Ｃ１〔α］Ｄ＝＋４４°
、Ｃ＝ ０．２５ ／ ｆｌｇｏ ）を中間体（８）−
４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ）−へブ
タ−５，６−ジエン酸を経て生ずる。（融点７９°Ｃ〔
α’）Ｄ−−６１，２”、２１− Ｃ＝ ０．２５ ／ ＣＨＣＬｓ ） 同様にＲ−異性体（融点１６９°Ｃ，（α〕９−一あ°
、Ｃ＝０．２５／ＨａＯ）が（均一４−アミノ−へキシ
−５−イン酸から中間体（Ｂ１−４−（ＩＪ−ターチオ
ブトキシカルボニルアｉ］）へブタ−５，６−ジエン酸
を経てつくられる。（１１１点６９°Ｃ１〔α）Ｄ＝＋
６８．８０゜Ｃ＝ ０．２５ ／ ＣＨＣｌ５ ） 生化学試験に於いて（８１ｆ＋１異性体がＧＡＢムーＴ
の非可逆阻害剤であることが見付けられた。
１０手順を（８１−４−アミノ−へキシ−５−イン酸か
ら出妬して繰返しくＥ３） −４−アミノ−へブタ−５
，６−ジエン酸（融点１７０°Ｃ１〔α］Ｄ＝＋４４°
、Ｃ＝ ０．２５ ／ ｆｌｇｏ ）を中間体（８）−
４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ）−へブ
タ−５，６−ジエン酸を経て生ずる。（融点７９°Ｃ〔
α’）Ｄ−−６１，２”、２１− Ｃ＝ ０．２５ ／ ＣＨＣＬｓ ） 同様にＲ−異性体（融点１６９°Ｃ，（α〕９−一あ°
、Ｃ＝０．２５／ＨａＯ）が（均一４−アミノ−へキシ
−５−イン酸から中間体（Ｂ１−４−（ＩＪ−ターチオ
ブトキシカルボニルアｉ］）へブタ−５，６−ジエン酸
を経てつくられる。（１１１点６９°Ｃ１〔α）Ｄ＝＋
６８．８０゜Ｃ＝ ０．２５ ／ ＣＨＣｌ５ ） 生化学試験に於いて（８１ｆ＋１異性体がＧＡＢムーＴ
の非可逆阻害剤であることが見付けられた。
（刊（→−異性体は活性でなかった。
実施例３
（８）−アレニルＧＡＢムと（ＲＩＢ）−アレニルｑム
ＢムのＧＡＢムーＴ酵木を阻害し脳中のＧＡＢム水準を
増加する能力は二十日鼠中での次の試験子１餉で実証さ
れうる。
ＢムのＧＡＢムーＴ酵木を阻害し脳中のＧＡＢム水準を
増加する能力は二十日鼠中での次の試験子１餉で実証さ
れうる。
試験の始めに於いて各々約３４ｔの重さの雄のアルピノ
（ａｌｂｉｎｏ ） ＣＤ ｌ二十日鼠続けて７日間毎
日試験化合物の水溶液の腹腔内注射を与える。試験化合
物の最後の族１量のか時間後断頭によって動物の半分を
殺す。動物の他の半分は（重さのそう失２２− と死亡によって示される）毒性に対して１２日迄の間観
察される。対照動物は賦形薬注射のみを受ける。
（ａｌｂｉｎｏ ） ＣＤ ｌ二十日鼠続けて７日間毎
日試験化合物の水溶液の腹腔内注射を与える。試験化合
物の最後の族１量のか時間後断頭によって動物の半分を
殺す。動物の他の半分は（重さのそう失２２− と死亡によって示される）毒性に対して１２日迄の間観
察される。対照動物は賦形薬注射のみを受ける。
脳を死んだ二十日鼠から除き縦の切断によって２つの部
分に分ける。一つの半分はＧＡＢＡ −Ｔ活性の測定に
対して使われ、一方他の方はＧＡＢム含量を測定するた
めに使われる。ＧＡＢムーＴ活性はエム。
分に分ける。一つの半分はＧＡＢＡ −Ｔ活性の測定に
対して使われ、一方他の方はＧＡＢム含量を測定するた
めに使われる。ＧＡＢムーＴ活性はエム。
ユンク等（Ｍ、Ｊｕｎｇａｔ ａｌ ） 、Ｔ、Ｎｅｕ
ｒｏ Ｃｈｅｍ 、 ’；５３．７１７（１９７’ｌ
）と匝、７９７ （１９７７）によって記載されている
様に既知の方法を使って測定される。ＧＡＢＡ含量は螢
光検出器を具えているアミノ酸アナライザーを使って過
塩素酸又はトリクロル酢酸抽出によって測定される。
ｒｏ Ｃｈｅｍ 、 ’；５３．７１７（１９７’ｌ
）と匝、７９７ （１９７７）によって記載されている
様に既知の方法を使って測定される。ＧＡＢＡ含量は螢
光検出器を具えているアミノ酸アナライザーを使って過
塩素酸又はトリクロル酢酸抽出によって測定される。
上記の様にして試験される時、（Ｒ，８）−アレニルＧ
ＡＢＡは下の表１に述べられる結果を与えた。
ＡＢＡは下の表１に述べられる結果を与えた。
表 １
（Ｒ，５）−７レニルＧＡＢＡ ５０”
５５ １３０（Ｒ，８）−７し＝ル
ＧＡＢｈ １００” ７４
１８０昔 アレニルＧＡＢＡの関文はｘｏｏｌｌｖ／
ｋｐ／日の投与量で毒性の明瞭な徴候なく、重さの損失
なく、大きな挙動上の変化もない。
５５ １３０（Ｒ，８）−７し＝ル
ＧＡＢｈ １００” ７４
１８０昔 アレニルＧＡＢＡの関文はｘｏｏｌｌｖ／
ｋｐ／日の投与量で毒性の明瞭な徴候なく、重さの損失
なく、大きな挙動上の変化もない。
十 パーセント阻止として１算。
十干 対照のパーセントとして計算。
実施例４
Ａ、試験化合物の単一の腹腔内投与量を使い、腹腔内注
射の６時間後に二十日鼠を殺して実施例３の手順を繰返
す。（８）−アレニルＧＡＢＡ（８”）と（Ｒ，Ｅｌ）
−アレニルＧＡＢＡ （’Ｒ，Ｓ”）に対する結果が下
の表２に記載されている。
射の６時間後に二十日鼠を殺して実施例３の手順を繰返
す。（８）−アレニルＧＡＢＡ（８”）と（Ｒ，Ｅｌ）
−アレニルＧＡＢＡ （’Ｒ，Ｓ”）に対する結果が下
の表２に記載されている。
表 ２
（Ｒ，Ｓ ） １．５５ ２７３．５ ７
６ ４７０３．１（１５４７，２８９５３０ ６，２１０９４，３９６７７０ （８） ０．７７ １３５．９ ７９
５４０１．５５ ２７３．５ ９２ ６
７０３．１０ ５４７．２ ９６ ７３０
＋／ソーセント阻止として計算されたもの十十 対照の
パーセントとして計算されたもの表２中の結果はＧＡＢ
Ａ水準の上昇に対して（８）−アレニルＧＡＢＡけ（Ｒ
，８）−アレニルＧＡＢＡの２倍の効力をもつことを示
す。
６ ４７０３．１（１５４７，２８９５３０ ６，２１０９４，３９６７７０ （８） ０．７７ １３５．９ ７９
５４０１．５５ ２７３．５ ９２ ６
７０３．１０ ５４７．２ ９６ ７３０
＋／ソーセント阻止として計算されたもの十十 対照の
パーセントとして計算されたもの表２中の結果はＧＡＢ
Ａ水準の上昇に対して（８）−アレニルＧＡＢＡけ（Ｒ
，８）−アレニルＧＡＢＡの２倍の効力をもつことを示
す。
Ｂ、 （Ｒ，Ｓ）−アレニルＧＡＢＡの経口及び腹腔
内投与量の両方を使ってム部の手順を繰返す。結果が下
の表３に記載される。
内投与量の両方を使ってム部の手順を繰返す。結果が下
の表３に記載される。
表 ３
腹腔内 ０．７７ １３５．９ ６４ ３１
０１．９４ ３４２．４ ８４ ４９０３．８
７ ６８３．１ ８８ ６００経 口
０．７７ １３５．９ ６９
３３０１．９４ ３４２．４ ８１ ４３４
３．８７ ６８３．１ ８６ ５３０→−阻害
パーセントとして計算されたもの＋十 対照のパーセン
トとしてｉｔｓ−ｇれたもの表３の結果は経口及び腹腔
内経路による投与に２５− よって与えられたとき、生物のちがいのだめ小さい差は
あるが（Ｒ，Ｅり一アレニルＧＡＢムト（Ｓ）−アレニ
ルＧＡＢＡは同様に有効であることを示している。
０１．９４ ３４２．４ ８４ ４９０３．８
７ ６８３．１ ８８ ６００経 口
０．７７ １３５．９ ６９
３３０１．９４ ３４２．４ ８１ ４３４
３．８７ ６８３．１ ８６ ５３０→−阻害
パーセントとして計算されたもの＋十 対照のパーセン
トとしてｉｔｓ−ｇれたもの表３の結果は経口及び腹腔
内経路による投与に２５− よって与えられたとき、生物のちがいのだめ小さい差は
あるが（Ｒ，Ｅり一アレニルＧＡＢムト（Ｓ）−アレニ
ルＧＡＢＡは同様に有効であることを示している。
実施例５
Ａ、 （ｓｌ−７ｖ＝ルａｈｍト（Ｒ，５）−７ｖ＝
ルＧＡＢＡの毒性を雄の二十日鼠に腹腔内投与をした
後に決定した。二十日鼠は注射彼８日迄観察した。グル
ープ当りの死亡動物の数として与えられる化合物の致死
率を下に記載する。
ルＧＡＢＡの毒性を雄の二十日鼠に腹腔内投与をした
後に決定した。二十日鼠は注射彼８日迄観察した。グル
ープ当りの死亡動物の数として与えられる化合物の致死
率を下に記載する。
死亡動物の数
投１日
化合物 （■／ｋ＜９＞ １ ２ ３ ４ ８（Ｒ，５
）−７ｔｚ−ルｏＡＢｊＬ ５００ ０１５ ０１
５ ．０１５ ０１５ ０１５７５０ ３１５ ３１５
３１５ ３１５ Ｂ１５１０００ ２１５ ４／、
５ ５１５ − −１５００ ５７５ −
−、− − −（ｓｌ−７し＝ルＧＡＥＡ
２５０ ０１５． ０１５ ０１５ ０１５ ０１５
３７５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５５０
０ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５７５０
０１５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５２６− 上記の結果は最大の生物学、的効果に相当する極めて大
きい投与量の腹腔内投与をした彼も（８）−アレニルＧ
ＡＢＡが非毒性であることを示している。しかし彦から
（Ｒ＋ ８）−アレニルＧＡＢＡは最低の生化学的に有
効投与量よりも約４〜５倍高い投与量で毒性がある。
）−７ｔｚ−ルｏＡＢｊＬ ５００ ０１５ ０１
５ ．０１５ ０１５ ０１５７５０ ３１５ ３１５
３１５ ３１５ Ｂ１５１０００ ２１５ ４／、
５ ５１５ − −１５００ ５７５ −
−、− − −（ｓｌ−７し＝ルＧＡＥＡ
２５０ ０１５． ０１５ ０１５ ０１５ ０１５
３７５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５５０
０ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５７５０
０１５ ０１５ ０１５ ０１５ ０１５２６− 上記の結果は最大の生物学、的効果に相当する極めて大
きい投与量の腹腔内投与をした彼も（８）−アレニルＧ
ＡＢＡが非毒性であることを示している。しかし彦から
（Ｒ＋ ８）−アレニルＧＡＢＡは最低の生化学的に有
効投与量よりも約４〜５倍高い投与量で毒性がある。
Ｂ （８）−アレニルＧＡＢム（８″）と（Ｒ，８）
−アレニルＧＡＢＡ （” Ｒ、β”）の毒性を経口及
び腹腔内の両方の投与量、ム、の様にして決定した。注
射彼４日の化合物の致死率（グループ当り死亡動物の数
として与えられる）を下に記載する。
−アレニルＧＡＢＡ （” Ｒ、β”）の毒性を経口及
び腹腔内の両方の投与量、ム、の様にして決定した。注
射彼４日の化合物の致死率（グループ当り死亡動物の数
として与えられる）を下に記載する。
（’ ＊ ” ） 腹腔内 ５００ ０１
５７５０ ３７５ １０００ ５１５ １５００ ５１５ （Ｒ，８） Ｍ 口 ５００
０１５７５０ ０１５ １０００ ０１５ １５００ ０ ／ ５ 投与量 死亡動物の数 （８） 経 口 ５００
０１５７５０ １１５ 上記のデータは、（Ｒ，８）−アｖ ＝ ルＧＡＢＡは
１５００■／ｋＩＩの投与量まで経口によって毒性を示
さなかったことを示している。データは（８）−アレニ
ルＧＡＢムが経口投与によって非毒性であることも示し
ている。
５７５０ ３７５ １０００ ５１５ １５００ ５１５ （Ｒ，８） Ｍ 口 ５００
０１５７５０ ０１５ １０００ ０１５ １５００ ０ ／ ５ 投与量 死亡動物の数 （８） 経 口 ５００
０１５７５０ １１５ 上記のデータは、（Ｒ，８）−アｖ ＝ ルＧＡＢＡは
１５００■／ｋＩＩの投与量まで経口によって毒性を示
さなかったことを示している。データは（８）−アレニ
ルＧＡＢムが経口投与によって非毒性であることも示し
ている。
遺Ｊ１鮭刈
メルカプトプロピオン酸によって銹発される急発作と死
に対して二十日鼠を保鰻する（Ｒ，８）−アレニルＧＡ
Ｂムの能力を次の如く実鉦した。二十日鼠（３，５）Ｋ
試験化合物の単−腹腔内注射を与えた。
に対して二十日鼠を保鰻する（Ｒ，８）−アレニルＧＡ
Ｂムの能力を次の如く実鉦した。二十日鼠（３，５）Ｋ
試験化合物の単−腹腔内注射を与えた。
６時間後動物は５３．ｔｑ ／ ｋｌｌの腹腔内投与量
のメルカプトプロピオン酸を受けた。動物を間代性の毒
性急発作の発現と死について観察した。試験の結果を下
に示す。
のメルカプトプロピオン酸を受けた。動物を間代性の毒
性急発作の発現と死について観察した。試験の結果を下
に示す。
投与量（ｒｎ、’ｌｆｔ＞Ｊν／ｋｇ） 死亡動物の
数 急発作を有する動物の数１−−−−−−Ｉ――■―
―−１−−１１１１１１１−１“−１−一鴫−−−−−
１■１響−■■■Ｉ■■−−―□−一、。
数 急発作を有する動物の数１−−−−−−Ｉ――■―
―−１−−１１１１１１１−１“−１−一鴫−−−−−
１■１響−■■■Ｉ■■−−―□−一、。
０ ３７５ ５１５０．
３９ ３１５ ５１５０．７
７ ２１５ ５１５１．９
０７５ ３１５３．９
０７５ ３１５このモデルに於い
てＣＦ＋、ｓ）−アレニルＧＡＢムは急発作に対して完
全には保論じないものの、（Ｒ，１３）−アレニルＧＡ
ＢＡは死亡動物の数を有意義に減少させた。
３９ ３１５ ５１５０．７
７ ２１５ ５１５１．９
０７５ ３１５３．９
０７５ ３１５このモデルに於い
てＣＦ＋、ｓ）−アレニルＧＡＢムは急発作に対して完
全には保論じないものの、（Ｒ，１３）−アレニルＧＡ
ＢＡは死亡動物の数を有意義に減少させた。
実施例７
硬質セラチン用例示的組成物は次の通りである。
−ａ）ｌＳ）Ｘｔｆ（Ｒ，８）”ｙレニルＧＡＢＡ”２
００ｑｂ） 滑 石 ’
３５１ｖ処方剤を乾燥したａ）とｂ）の粉末を
細かいメツシュの篩を通し、それらをよく混合すること
によってつくる。次いで粉末をカプセル当り２３５■の
正味充填で硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
００ｑｂ） 滑 石 ’
３５１ｖ処方剤を乾燥したａ）とｂ）の粉末を
細かいメツシュの篩を通し、それらをよく混合すること
によってつくる。次いで粉末をカプセル当り２３５■の
正味充填で硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
実施例８
錠剤用の例示的組成物は次の如くである。
２９−
ａ）（Ｓ）−又け（Ｒ，８）−アレニル（）ＡＢム
１００２１％１ｂ）小麦粉殿粉
１５１１ＩＩＣ）乳 糖
３３．５ηｄ）ステアリン酸マグネシウム
１．５■小麦殿粉の一部を顆粒形成をするのに使
う。これを小麦殿粉の残如及び乳糖と一緒に顆粒化し、
乾燥して篩にかけ、活性化合物（ａ）及びステアリン酸
マグネシウムと混合する。混合物を各１５０■の重さの
錠剤に圧縮する。
１００２１％１ｂ）小麦粉殿粉
１５１１ＩＩＣ）乳 糖
３３．５ηｄ）ステアリン酸マグネシウム
１．５■小麦殿粉の一部を顆粒形成をするのに使
う。これを小麦殿粉の残如及び乳糖と一緒に顆粒化し、
乾燥して篩にかけ、活性化合物（ａ）及びステアリン酸
マグネシウムと混合する。混合物を各１５０■の重さの
錠剤に圧縮する。
実施例９
非経口注射用の例示的組成物が次のものであるが、ここ
で量は重量対客量である。
で量は重量対客量である。
量
ａ）（Ｅｌ）−又は（Ｒ，８）−アレニルＧＡＢム
１００．Ｏｑｂ）塩化ナトリウム
十分な量Ｃ）２０１１Ｑにする注射用の水 活性成分（ａ）及び充分な塩化す） ＩＪウムを注射用
水中に溶かし溶液を等張にすることによって組成物をつ
くる。組成物は複数投与用に活性成分１００岬を含んで
いる単一アンプル中に、又は単一投与３０− のだめの活性成分５■を各々含んでいるｍ個のアンプル
中に調剤しつる。
１００．Ｏｑｂ）塩化ナトリウム
十分な量Ｃ）２０１１Ｑにする注射用の水 活性成分（ａ）及び充分な塩化す） ＩＪウムを注射用
水中に溶かし溶液を等張にすることによって組成物をつ
くる。組成物は複数投与用に活性成分１００岬を含んで
いる単一アンプル中に、又は単一投与３０− のだめの活性成分５■を各々含んでいるｍ個のアンプル
中に調剤しつる。
実施例１Ｏ
ｙａｙ／坐薬
（生薬−又は（Ｒ，Ｓ）−アレニルＧＡＢＡ
２００テオブロマ油 ８００薬剤
を粉末にしＢ、ｓ、ｚ １ｏｏの篩を通し、４５°Ｃで
溶融したテオゾロマの油で磨わつぶしてなめらかな懸濁
液を生成させる。混合物をよくかきまぜ各公称ＩＧ容量
の型の中に注ぎ生薬をつくる。
２００テオブロマ油 ８００薬剤
を粉末にしＢ、ｓ、ｚ １ｏｏの篩を通し、４５°Ｃで
溶融したテオゾロマの油で磨わつぶしてなめらかな懸濁
液を生成させる。混合物をよくかきまぜ各公称ＩＧ容量
の型の中に注ぎ生薬をつくる。
出Ｍ人 メレル トロードエ カンノやニー代理人
弁理土佐々井彌太部 −３１＝ ４２７−
弁理土佐々井彌太部 −３１＝ ４２７−
Claims (1)
- （Ｒ，５）−５−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸、
（ｓｌ −４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸又は
それらの製薬上認容できる塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8214290 | 1982-05-17 | ||
| GB8214290 | 1982-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58208255A true JPS58208255A (ja) | 1983-12-03 |
| JPH0465056B2 JPH0465056B2 (ja) | 1992-10-16 |
Family
ID=10530399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084290A Granted JPS58208255A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | アミノアルカジエン誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454156A (ja) |
| EP (1) | EP0094886B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58208255A (ja) |
| KR (1) | KR900006127B1 (ja) |
| AT (1) | ATE14216T1 (ja) |
| AU (1) | AU555635B2 (ja) |
| CA (1) | CA1196656A (ja) |
| DE (1) | DE3360386D1 (ja) |
| DK (1) | DK164661C (ja) |
| ES (1) | ES522436A0 (ja) |
| GB (1) | GB2120244B (ja) |
| GR (1) | GR77487B (ja) |
| IE (1) | IE54819B1 (ja) |
| IL (1) | IL68525A (ja) |
| NO (1) | NO164021C (ja) |
| NZ (1) | NZ204017A (ja) |
| PH (1) | PH22652A (ja) |
| ZA (1) | ZA833012B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8311804D0 (en) * | 1983-04-29 | 1983-06-02 | Merrell Toraude & Co | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions |
| NO842759L (no) * | 1983-07-07 | 1985-01-08 | Syntex Inc | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
| ES535188A0 (es) * | 1983-08-17 | 1985-12-01 | Syntex Inc | Procedimiento para la preparacion de alfa-aminoacidos alfa-alenicos |
| JPS62148462A (ja) * | 1985-12-19 | 1987-07-02 | メレルダウフア−マス−テイカルズ インコ−ポレ−テツド | 原生動物の生長を抑制する新規な方法 |
| US5196450A (en) * | 1985-12-19 | 1993-03-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting protozoal growth |
| IL100360A (en) * | 1990-12-17 | 1998-08-16 | Merrell Dow Pharma | HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA |
| US5208345A (en) * | 1990-12-17 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba |
| US5316944A (en) * | 1992-07-17 | 1994-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Enzymatic resolution of a racemic mixture of gamma-amino acids using penicillin acylase |
| WO1995000470A1 (en) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel processes for preparing (s)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intermediates thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| US4326071A (en) * | 1977-09-28 | 1982-04-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds |
| US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
-
1983
- 1983-04-25 GB GB08311234A patent/GB2120244B/en not_active Expired
- 1983-04-26 IE IE960/83A patent/IE54819B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 NZ NZ204017A patent/NZ204017A/en unknown
- 1983-04-28 ZA ZA833012A patent/ZA833012B/xx unknown
- 1983-04-28 CA CA000426934A patent/CA1196656A/en not_active Expired
- 1983-04-29 IL IL68525A patent/IL68525A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 PH PH28830A patent/PH22652A/en unknown
- 1983-05-04 AU AU14230/83A patent/AU555635B2/en not_active Expired
- 1983-05-09 US US06/492,986 patent/US4454156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-13 EP EP83400973A patent/EP0094886B1/en not_active Expired
- 1983-05-13 AT AT83400973T patent/ATE14216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 DE DE8383400973T patent/DE3360386D1/de not_active Expired
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- 1983-05-16 ES ES522436A patent/ES522436A0/es active Granted
- 1983-05-16 DK DK218083A patent/DK164661C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 JP JP58084290A patent/JPS58208255A/ja active Granted
- 1983-05-17 GR GR71366A patent/GR77487B/el unknown
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