JPS61126025A - アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物 - Google Patents
アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物Info
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- JPS61126025A JPS61126025A JP60252137A JP25213785A JPS61126025A JP S61126025 A JPS61126025 A JP S61126025A JP 60252137 A JP60252137 A JP 60252137A JP 25213785 A JP25213785 A JP 25213785A JP S61126025 A JPS61126025 A JP S61126025A
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- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアゾビシクロオクタン−カルボン酸ヲ含有する
医薬組成物に関する。
医薬組成物に関する。
更に特定的には本発明は、一般式
（式中Ｒは水素又はメチル基である）
を有する化合物のラセミ体、光学異性体及びそれらの有
機塩基又は無機塩基との治療上適合性のある塩を活性成
分とし、無毒性の賦形剤又は不活性キャリアーを含有し
ていることを特徴とする高血圧症及び心臓機能不全症治
療用医薬組成物に関する。
機塩基又は無機塩基との治療上適合性のある塩を活性成
分とし、無毒性の賦形剤又は不活性キャリアーを含有し
ていることを特徴とする高血圧症及び心臓機能不全症治
療用医薬組成物に関する。
式（１）の化合物は不斉炭素原子を有し、従って、不斉
中心が存在する。
中心が存在する。
それらのラセミ化合物はそれらのジアステレオマー若し
くはエピマー混合物に１又はそれらのエナンチオマーに
公知の方法で分割することができる。これらのいろいろ
な異性体もラセミ化合物と同様に本発明の化合物（Ｉ）
に包含される。
くはエピマー混合物に１又はそれらのエナンチオマーに
公知の方法で分割することができる。これらのいろいろ
な異性体もラセミ化合物と同様に本発明の化合物（Ｉ）
に包含される。
一般式（１）の化合物及びそれらの塩は興味ある薬理活
性を有している。これらは特に転化酵素を阻害すること
によってデカペプチド アンイオテンシンＩのオクタペ
プチド アンイオテンシン■への変換を阻害する。
性を有している。これらは特に転化酵素を阻害すること
によってデカペプチド アンイオテンシンＩのオクタペ
プチド アンイオテンシン■への変換を阻害する。
一般式（Ｉ）の化合物はカルボキシポリペプチターゼ又
はエンセフアリナーゼのような酵素に対して阻害効果を
持っている。かくして、それらを治療用に使用すると、
高血圧症又は心臓機能不全に対して直接応答し得る機構
の１つに作用することによってそれら酵素の活性を低下
させることが可能となシ、あるいはその活性を失わせる
ことさえ可能となる。
はエンセフアリナーゼのような酵素に対して阻害効果を
持っている。かくして、それらを治療用に使用すると、
高血圧症又は心臓機能不全に対して直接応答し得る機構
の１つに作用することによってそれら酵素の活性を低下
させることが可能となシ、あるいはその活性を失わせる
ことさえ可能となる。
本発明の組成物において、活性成分としての一般式（１
）の化合物又はそれらの付加塩は不活性な無毒性の製薬
上許容できる賦形剤又はキャリアーとともに用いられる
。
）の化合物又はそれらの付加塩は不活性な無毒性の製薬
上許容できる賦形剤又はキャリアーとともに用いられる
。
治療用には、一般式（１）の化合物又はそれらの塩は静
脈内投与又は経口投与に適した薬剤形態で調製される。
脈内投与又は経口投与に適した薬剤形態で調製される。
活性成分に加えて、本発明による医薬組成物は１植又は
それ以上の製薬用に適した不活性な、無毒性の賦形剤、
及び／又は結合剤、付番剤、崩解剤、甘味料、潤滑剤、
あるいはまた静脈内投与に適した液体キャリアーを含有
している。
それ以上の製薬用に適した不活性な、無毒性の賦形剤、
及び／又は結合剤、付番剤、崩解剤、甘味料、潤滑剤、
あるいはまた静脈内投与に適した液体キャリアーを含有
している。
さらに、本発明による医薬組成物は相乗作用又は相補作
用を持つ他の活性成分を含有することができる。この活
性成分としては、例えばチアジド、ジヒドロチアジド、
クロロスルファミド、ジヒドロベンゾ７ランー２−カル
ボン酸、又はフェノキシ酢酸誘導体のような利尿剤、特
に塩利尿剤を挙げることができる。このような化合物の
例はＮ−（６′−クロロ−４′−スルファモイルベンズ
アミド）−２−メチルインドリン、エタクリン酸及びフ
ロセミドである。
用を持つ他の活性成分を含有することができる。この活
性成分としては、例えばチアジド、ジヒドロチアジド、
クロロスルファミド、ジヒドロベンゾ７ランー２−カル
ボン酸、又はフェノキシ酢酸誘導体のような利尿剤、特
に塩利尿剤を挙げることができる。このような化合物の
例はＮ−（６′−クロロ−４′−スルファモイルベンズ
アミド）−２−メチルインドリン、エタクリン酸及びフ
ロセミドである。
また、α−抗アドレナリン性物質、β−阻止抗体、カル
シウム拮抗質又は血管ドパミン受容器の働筋群を加える
ことも可能である。
シウム拮抗質又は血管ドパミン受容器の働筋群を加える
ことも可能である。
有効剤量は患者の年令と体重、治療適応の厳密性及び投
与方法に応じて大幅に変えることができる。経口投与が
好ましい投与方法であるが、静脈′内投与もまた高血圧
症の治療には完全に適している。
与方法に応じて大幅に変えることができる。経口投与が
好ましい投与方法であるが、静脈′内投与もまた高血圧
症の治療には完全に適している。
単位投与量は一般に１０Ｉｎ９と２００ダの間の範囲に
ある。
ある。
次の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ （一般式（Ｉ）の化合物の製造例）Ｃ３ＲＢ
、２’ＲＢ） −Ｎ −（３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル）−２−アゾ−３−カルボキシビシクロ（
２，２，２）オクタン ステップＡ （３Ｒ８） −２−アゾ−６−カルざキシビシクロ（２
，２，２）オクタン ３．８．！ｉ’ （０，０１４８モル）の８，８ａ−ジ
ヒドロ−１，６−シオキソー５，８−メタノール−２−
フェニル−（２Ｈ，５Ｈ）−イミダゾ〔１，５−ａ）ピ
リジン（ベンーイシャイ及びイー・ゴールドスティンの
テトラヘドロン第２７巻第３１１９〜６１２７ページに
従って合成）を３０Ｍの４Ｎ水酸化ナトリウムと１０ｄ
のメタノールの溶液に懸濁する。この混合物を２４時間
加熱、還流し、冷却し、そして濾過し、その１１１液を
３０ｍの４Ｎ塩酸で酸性にし、次いで２００１ｎｌ！の
イオン交換樹脂ダウエックス５０ Ｈ”（Ｄｏｗｅｘ
５ Ｑ Ｈ”）に通す。
、２’ＲＢ） −Ｎ −（３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル）−２−アゾ−３−カルボキシビシクロ（
２，２，２）オクタン ステップＡ （３Ｒ８） −２−アゾ−６−カルざキシビシクロ（２
，２，２）オクタン ３．８．！ｉ’ （０，０１４８モル）の８，８ａ−ジ
ヒドロ−１，６−シオキソー５，８−メタノール−２−
フェニル−（２Ｈ，５Ｈ）−イミダゾ〔１，５−ａ）ピ
リジン（ベンーイシャイ及びイー・ゴールドスティンの
テトラヘドロン第２７巻第３１１９〜６１２７ページに
従って合成）を３０Ｍの４Ｎ水酸化ナトリウムと１０ｄ
のメタノールの溶液に懸濁する。この混合物を２４時間
加熱、還流し、冷却し、そして濾過し、その１１１液を
３０ｍの４Ｎ塩酸で酸性にし、次いで２００１ｎｌ！の
イオン交換樹脂ダウエックス５０ Ｈ”（Ｄｏｗｅｘ
５ Ｑ Ｈ”）に通す。
樹脂を蒸留水で流出液中に塩化物イオンが存在しなくな
るまで洗浄した後、所望とされる化合物を５００ｄの１
Ｎアンモニアによシ溶離させる。
るまで洗浄した後、所望とされる化合物を５００ｄの１
Ｎアンモニアによシ溶離させる。
溶離液を蒸発乾固すると、そのアンモニア性溶離液は所
望とされる生成物である残分を残す。
望とされる生成物である残分を残す。
収量：１．８ｇ（７８％）
融点（コアラ−ブロック（ｋｏｆｌｅｒ ｂｌｏｃｋ
） ）：２５３〜２５５ ステップＢ （３Ｒ８，２’Ｒ８）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオニル〕−２−アゾ−６−カルボキシビシ
クロＣ２，２，２）オクタン前記ステップで得られた０
、８５０ Ｎ （０，００５５モル）の（３Ｒ８）−２
−アゾ−６−カルボキシビシクロ（２，２，２）オクタ
ンを１．３３ ＆ （０，０１１モル）のＮ−ジメチル
アニリンの４０ゴの塩化メチレン中浴液ｆ−懸濁する。
） ）：２５３〜２５５ ステップＢ （３Ｒ８，２’Ｒ８）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオニル〕−２−アゾ−６−カルボキシビシ
クロＣ２，２，２）オクタン前記ステップで得られた０
、８５０ Ｎ （０，００５５モル）の（３Ｒ８）−２
−アゾ−６−カルボキシビシクロ（２，２，２）オクタ
ンを１．３３ ＆ （０，０１１モル）のＮ−ジメチル
アニリンの４０ゴの塩化メチレン中浴液ｆ−懸濁する。
１ 、！ｉ＋ （０，００５５モル）の（２Ｒ８）−３
−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸クロライドを
前記溶液に室温で攪拌しながら５分間以内で滴下する。
−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸クロライドを
前記溶液に室温で攪拌しながら５分間以内で滴下する。
攪拌を１５時間続ける。得られた溶液を１５０９の砕氷
と６０ゴの１Ｎ塩酸水溶液から成る混合物に注加する。
と６０ゴの１Ｎ塩酸水溶液から成る混合物に注加する。
その有機相を抜き取シ、１ＮＨＯｊで、次いで蒸留水で
中性になるまで洗浄し、ＣａＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、濃縮、乾燥し、そしてその蒸発残分をシリカ（メルク
Ｆ２５４（ＭｅｒｃｋＦ２５４））上で溶離剤として塩
化メチレン／メタノール混合物（９５１５）を使用する
クロマトグラフＫかける。
中性になるまで洗浄し、ＣａＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、濃縮、乾燥し、そしてその蒸発残分をシリカ（メルク
Ｆ２５４（ＭｅｒｃｋＦ２５４））上で溶離剤として塩
化メチレン／メタノール混合物（９５１５）を使用する
クロマトグラフＫかける。
所望される生成物が油の形で０．５５０．９ （３４チ
）得られる。生成物のＩＲ及びＮＭＲ（Ｄ２０中）スペ
クトルは次の期待された構造に一致する。
）得られる。生成物のＩＲ及びＮＭＲ（Ｄ２０中）スペ
クトルは次の期待された構造に一致する。
Ｈ二
工Ｒ： （ＯＨ） ： ３６００〜２３００ｃＩＩＬ−
”（Ｃｏ） ａ！ ： １７３０ ｅｔａ−’（ＣＯ）
チオエーテル： １６８０α−１（ＣＯ）アミド： １
６２５の一１ ＮＭＲ（内部標準物質トリメチルシラン（ＴＭＥＩ）
）ａ位Ｉ Ｈ： ７．６ ｐｐｍｃＤ２０で交換可能）
ｂ位Ｉ Ｈ： ４．３５ ｐｐｍ （−ｒルチプレット
）Ｃ位Ｉ Ｈ： ４．Ｏｐｐｍ （マルチプレット）４
位３ Ｈ： ３．Ｏｐｐｍ （マルチプレット）８位３
Ｈ： ２．３ ｐｐｍ （シングｖット）１位９ Ｈ
： １−７５ ｐｐｍ （マルチプレット）８位３ｕ：
１．２ｐｐｍ（マルチプレット）ステップＣ （３Ｒ８，２’Ｒ８）−Ｎ −（３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル〕−２−アゾ−３−カルざキシビシ
クロ（２，２，２）オクタン 窒素下で、前記ステップで合成した０、５００ 、！ｉ
ｊ（０，００１７−ｒ＝ｚ）の（３Ｒｓ、２’Ｒｓ）
−Ｎ −Ｃ３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニル
）−２’−アゾ−６−カルポキシビシクロ（２，２，２
）オクタンを１．７４の１Ｎ水酸化ナトリクム水浴液と
２５ｍのエタノールとの混合物に溶解する。
”（Ｃｏ） ａ！ ： １７３０ ｅｔａ−’（ＣＯ）
チオエーテル： １６８０α−１（ＣＯ）アミド： １
６２５の一１ ＮＭＲ（内部標準物質トリメチルシラン（ＴＭＥＩ）
）ａ位Ｉ Ｈ： ７．６ ｐｐｍｃＤ２０で交換可能）
ｂ位Ｉ Ｈ： ４．３５ ｐｐｍ （−ｒルチプレット
）Ｃ位Ｉ Ｈ： ４．Ｏｐｐｍ （マルチプレット）４
位３ Ｈ： ３．Ｏｐｐｍ （マルチプレット）８位３
Ｈ： ２．３ ｐｐｍ （シングｖット）１位９ Ｈ
： １−７５ ｐｐｍ （マルチプレット）８位３ｕ：
１．２ｐｐｍ（マルチプレット）ステップＣ （３Ｒ８，２’Ｒ８）−Ｎ −（３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル〕−２−アゾ−３−カルざキシビシ
クロ（２，２，２）オクタン 窒素下で、前記ステップで合成した０、５００ 、！ｉ
ｊ（０，００１７−ｒ＝ｚ）の（３Ｒｓ、２’Ｒｓ）
−Ｎ −Ｃ３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニル
）−２’−アゾ−６−カルポキシビシクロ（２，２，２
）オクタンを１．７４の１Ｎ水酸化ナトリクム水浴液と
２５ｍのエタノールとの混合物に溶解する。
１５時間の接触後、エタノールを真空蒸発させ、その水
溶液をエーテルで抽出し、１．７ｍの１Ｎ塩酸水溶液で
正確に中和し、そして蒸発乾固する。
溶液をエーテルで抽出し、１．７ｍの１Ｎ塩酸水溶液で
正確に中和し、そして蒸発乾固する。
この残分は所望の生成物（０，０９９５、Ｆの塩化ナト
リウムとの混合物の形で０．３ ｇ＞を構成している。
リウムとの混合物の形で０．３ ｇ＞を構成している。
この生成物をＤ２０溶液中でＮＭＩ’ｌによって試験す
ると、次の構造であることが示される。
ると、次の構造であることが示される。
１ｃＴＩ５
１及び６位に２Ｈδ＝４．１０ｐｐｍ及び４−４０ ｐ
ｐｍ２′及び４′位に６Ｈδ＝２．３〜３ Ｐｐｍ４位
に１Ｈδ＝２〜３ｐｐｍ （マルチプレット）５．６．
７．８位に５ａ（４ｃａ２） δ＝１．７ ｐｐｍ
（ブロック）６′位に６Ｈδ＝１−５ ｐｐｍ （ダ
ブレット）積分値も一致した。
ｐｍ２′及び４′位に６Ｈδ＝２．３〜３ Ｐｐｍ４位
に１Ｈδ＝２〜３ｐｐｍ （マルチプレット）５．６．
７．８位に５ａ（４ｃａ２） δ＝１．７ ｐｐｍ
（ブロック）６′位に６Ｈδ＝１−５ ｐｐｍ （ダ
ブレット）積分値も一致した。
実施例１で得られた化合物を用い、下記の配合によシ、
この化合物を２０ダ／錠含有する錠剤１．０００個を調
製した。
この化合物を２０ダ／錠含有する錠剤１．０００個を調
製した。
小麦殿粉 １０５ｇコーンス
ターチ ９０ ｇホルムアルデヒ
ドで処理されたカゼイン ２０ 、Ｆステアリン酸マ
グネシウム １５Ｎ″り
２０ 、Ｆ次に得られた錠剤を意識
状態（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅθ８）の犬に経口投与し
て、薬理作用を次のようにして試験した。
ターチ ９０ ｇホルムアルデヒ
ドで処理されたカゼイン ２０ 、Ｆステアリン酸マ
グネシウム １５Ｎ″り
２０ 、Ｆ次に得られた錠剤を意識
状態（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅθ８）の犬に経口投与し
て、薬理作用を次のようにして試験した。
犬の動脈血圧を血圧検出計（ステータム（ｓｔａｔｈａ
ｍ ） Ｐ ２３ Ｄ ６ ）によって大腿動脈を通し
ての大動脈のカテーテル挿入後に測定した。測定値は記
録装置（ブラソフ：ｚ ４ Ｑ Ｑ （Ｂｒｕｓｈ ４
００））によって記録した。
ｍ ） Ｐ ２３ Ｄ ６ ）によって大腿動脈を通し
ての大動脈のカテーテル挿入後に測定した。測定値は記
録装置（ブラソフ：ｚ ４ Ｑ Ｑ （Ｂｒｕｓｈ ４
００））によって記録した。
アンイオテンシンｌ及びアンギオテンシン■をそれらの
動物に０．３γ／に９の剤量で静脈注射する。
動物に０．３γ／に９の剤量で静脈注射する。
投与量／活性曲線がこれらのホルモンのそれツレについ
て得られる。次に上述の錠剤を１錠又は２錠を犬に経口
投与した。この投与量は犬の体重が約１１０Ｉｃである
ので２〜／＃！又は４■／勿に対応する。このとき第二
の投与量／活性曲線が錠剤の投与後のア／ギオテンシン
Ｉ及びアンギオテンシンＨについて得られる。
て得られる。次に上述の錠剤を１錠又は２錠を犬に経口
投与した。この投与量は犬の体重が約１１０Ｉｃである
ので２〜／＃！又は４■／勿に対応する。このとき第二
の投与量／活性曲線が錠剤の投与後のア／ギオテンシン
Ｉ及びアンギオテンシンＨについて得られる。
アンギオテンシンＩ及びアンイオテンシン■の注入によ
って引き起された血圧上昇の錠剤投与による抑制効果は
以下の通シである。
って引き起された血圧上昇の錠剤投与による抑制効果は
以下の通シである。
投与量 抑制効果
１時間後 １．５時間後 ６時間後
１錠（２０１ｎ９） ４０ ５２ ４１２錠（４
０１１Ｉ９） ４６ ５７ ４５上記のよ
うに投与後１時間で４０％以上の抑制率が認められ、１
．５時間で最大の抑制率が認められ、６時間経過後も４
０チ以上の抑制率が認められた。このよう経続的抑制効
果は従来知られていたこのタイプのどの化合物によって
も認められていない。さらに、本発明の化合物は急性毒
性を持たない（二十日ねずみにおいてＩ、Ｄｏ ＞ ５
００ｒｒＬ／＃）。
０１１Ｉ９） ４６ ５７ ４５上記のよ
うに投与後１時間で４０％以上の抑制率が認められ、１
．５時間で最大の抑制率が認められ、６時間経過後も４
０チ以上の抑制率が認められた。このよう経続的抑制効
果は従来知られていたこのタイプのどの化合物によって
も認められていない。さらに、本発明の化合物は急性毒
性を持たない（二十日ねずみにおいてＩ、Ｄｏ ＞ ５
００ｒｒＬ／＃）。
一般式（１）の化合物に包含される他の化合物であるＮ
−（６−メルカプト−プロピニル）−２−アゾ−６−カ
ルボキシビシクロ（２，２，２）オクタン（Ｒ＝Ｈ）に
ついても同様の薬理効果を有することが認められた。
−（６−メルカプト−プロピニル）−２−アゾ−６−カ
ルボキシビシクロ（２，２，２）オクタン（Ｒ＝Ｈ）に
ついても同様の薬理効果を有することが認められた。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素又はメチル基である） を有する化合物のラセミ体、光学異性体及びそれらの有
機塩基又は無機塩基との治療上適合性のある塩を活性成
分とし、無毒性の賦形剤又は不活性キャリアーを含有し
ていることを特徴とする高血圧症及び心臓機能不全症治
療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8022438 | 1980-10-21 | ||
| FR8022438A FR2492381A1 (fr) | 1980-10-21 | 1980-10-21 | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61126025A true JPS61126025A (ja) | 1986-06-13 |
| JPS6146453B2 JPS6146453B2 (ja) | 1986-10-14 |
Family
ID=9247120
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56168516A Granted JPS5798281A (en) | 1980-10-21 | 1981-10-21 | Azabicyclooctane-carboxylic acid, manufacture and pharmaceutical composition containing same |
| JP60252137A Granted JPS61126025A (ja) | 1980-10-21 | 1985-11-12 | アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56168516A Granted JPS5798281A (en) | 1980-10-21 | 1981-10-21 | Azabicyclooctane-carboxylic acid, manufacture and pharmaceutical composition containing same |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4397857A (ja) |
| EP (1) | EP0051020B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5798281A (ja) |
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