NO842759L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer

Info

Publication number
NO842759L
NO842759L NO842759A NO842759A NO842759L NO 842759 L NO842759 L NO 842759L NO 842759 A NO842759 A NO 842759A NO 842759 A NO842759 A NO 842759A NO 842759 L NO842759 L NO 842759L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
acid
hydrogen
alkyl
formula
Prior art date
Application number
NO842759A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Krantz
Arlindo L Castelhano
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO842759L publication Critical patent/NO842759L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av aminosyrer og spesielt yallenyl-substituertY~arainosmørsyre.
Mange undersøkelser har vist at y-aminosmørsyre er en av de viktigere hemmende transmittere i sentralnervesystemet (Y. Godin, et al. Journal of Neurochemistry, 16, 869 (1969). En forstyrrelse av samspillet mellom stimulering og hemming kan føre til sykdomstilstander såsom Huntington's chorea, Parkinson's sykdom, schizophrenia, epilepsi, depresjon, hyperkinesis og manisk-depressive forstyrrelser [Biochem. Pharmacol., 2J3, 2367-2649 (1974)]. En rekke forbindelser, og spesielt y-monofluormethyl-y-aminosmørsyre og f-acetylen- ogY~vinyl-Y-aminosmørsyre, er kraftige, irreversible hemmere for y-amino-smørsyre-transaminase ogøker i betydelig grad hjernens inn-hold avY~aminosmørsyre hos dyr, hvilket gjør dem anvendelige ved behandling av de ovennevnte sykdomstilstander.
Det har vist seg atY~allenyl-Y-aminosmørsyrederi-vater har kraftig hemmende virkning påY~aminosmørsyre-transaminase.
De nye forbindelser som nu tilveiebringes, er forbindelser med den generelle formel: og farmasøytisk tålbare salter av disse forbindelser, hvor
R-^er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylfenyl med 7-9 carbonatomer eller substituert fenyl eller alkylfenyl med 7-9 carbonatoner, hvor substituentene er halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, thioalkyl med 1-4 carbonatomer eller aminoalkyl med 1-4 carbonatomer eller sulfonyl- eller sulfoxylalkyl med 1-4 carbonatomer, sulfonyl- eller sulfoxylaryl, eller sulfonyl- eller sulfoxylhalogenalkyl med 1-4 carbonatomer ,
1*2og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylfenyl med 7-9 carbonatomer eller substituert fenyl eller alkylfenyl med 7-9 carbonatomer, hvor substituentene er halogen, alkyl med 1-4 carbon-
atomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, thioalkyl med 1-4 carbonatomer eller aminoalkyl med 1-4 carbonatomer,
4
R er hydrogen, alkylcarbonyl hvor alkyldelen inneholder fra 1 til 22 carbonatoner, alkoxycarbonyl hvor alkoxy-delen inneholder fra 1-22 carbonatomer, eller en gruppe med
formel II:
hvor Rg er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl,
Rj. er hydroxyl, alkoxy med 1-22 carbonatomer, alkylamino med 1-22 carbonatomer eller en gruppe med formel III:
hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl,
A er -CH=CH- eller en gruppe med formel IV:
hvor Rg,Rg' og Rg" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene er halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1.
I henhold til et annet aspekt tilveiebringes der ved hjelp av oppfinnelsen lactamer med formel I, som kan represen-teres ved formel IA: hvor R^, R2, R^ og [A] har de ovenfor angitte betydninger.
Det beskrives likeledes farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk tålbart salt derav sammen med en farmasøytisk tålbar eksipient. Likeledes beskrives det en metode til å hemme yaminosmørsyre-transaminase, i henhold til hvilken et pattedyr gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøy-tisk tålbart salt derav, enten alene eller i blanding med en farmasøytisk eksipient.
Videre beskrives det en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, ved hvilken fremgangsmåte man:
a. hydrolyserer en forbindelse med formel (IA)
hvor R^, R2, Rg og [A] har de ovenfor angitte betydninger, med en syre, eller
b. forestrer den frie syre av forbindelsen med formel I, hvor Rc- er hydroxyl, eller
c. amiderer en forbindelse med formel I, hvor R,- er hydroxyl, eller d. amiderer en forbindelse med formel I, hvor R^er hydrogen, eller
e. overfører den frie base av forbindelsen med formel I med en syre til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt, eller
f. overfører den frie syre av forbindelsen med formel I med en base til et farmasøytisk tålbart syresalt, eller
g. overfører et syresalt med en base til den tilsvarende frie syre, eller
h. overfører et syreaddisjonssalt til den tilsvarende frie base ved omsetning med en base, éllér
i. overfører en ester til den frie syre ved omsetning med en syre eller til det tilsvarende farmasøytisk tålbare salt ved omsetning med en base, eller
j. overfører et amid til aminet ved omsetning med en base eller til syreaddisjonssaltet ved omsetning med en syre.
De foretrukne forbindelser er de hvor , R£og R^uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R,- er hydroxyl eller et acylradikal med 1-22 carbonatomer. De mest foretrukne forbindelser er de forbindelser hvor R^, R2og R^er hydrogen, eller hvor R^, R2og R^uavhengig av hverandre er hydrogen eller methyl. De aller mest foretrukne forbindelser er: 4-amino-5,6-heptadiensyre,
4-amino-5-methyl-5,6-heptadiensyre og
4-amino-5,6-octadiensyre.
De nye forbindelser er nyttige med hensyn til å hemme enzymet y-aminosmørsyre-transaminase. Som sådanne vil disse forbindelser øke mengden av y-aminosmørsyre (GABA) i kroppen rent generelt. Enda viktigere er det imidlertid at disse forbindelser vil øke mengden av GABA i hjernen hos pattedyr, hvilket gjør forbindelsene anvendelige for behandling av en rekke sykdommer som er forbundet med nedsatt mengde av GABA i hjernen, såsom Huntington's chorea, Parkinson's sykdom, schizophrenia, epilepsi, depressjon, hyperkinesis og manisk-depressive forstyrrelser. For en oversikt over de farmakologiske virkninger av GABA-transaminase-hemmere vises det til Metcalf, B.W., Biochem. Pharm., 28, 1705 (1979) og Loscher, W., Arch. Int. Pharmacodyn., 257, 32 (1982) . Som GABA-transaminase-hemmere er disse forbindelser også anvendelige for behandling av parasittinfeksjoner, f.eks. infeksjoner forårsaket av invollsormer og protozoer, se Wang, CC. TIBS, 354 (1982).
Betegnelsen "halogen" refererer seg til fluor, klor, brom og jod.
Med alkylcarbonyl med 1-4 carbonatomer menes en rettkjedet eller forgrenet carbonkjede som inneholder en car-bonylgruppe som danner et amid med nitrogenet.
Med alkoxycarbonyl med 1-22 carbonatomer menes en rettkjedet eller forgrenet carbonkjede som er bundet til ether- oxygenet i en esterfunksjon.
En alkylgruppe med 1-4 carbonatomer omfatter både rettkjedéde og forgrenede alkanradikaler såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl og sek-butyl.
Betegnelsen "alkoxy" er her benyttet på den konvensjonelle måte og gruppen har inntil22 carbonatomer. Alkoxy-gruppene kan være enten rettkjedéde eller forgrenede, og eksempler på slike grupper er methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, n-butyoxy, t-butoxy, m-pentoxy, n-hexyloxy, n-hep-tyloxy, n-octyloxy og lignende.
Alkylfenyl med 7-9 carbonatomer refererer seg til benzyl, fenethyl og fenylpropyl. Fenylringen kan være substituert med én eller flere, like eller ulike substituenter, såsom halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, thioalkyl hvor alkyldelen har 1-4 carbonatomer, eller monoalkylamino hvor alkyldelen også har 1-4 carbonatomer. Inntil fem substituenter kan være tilstede på ringen. Det foretrekkes imidlertid at ringen har 1-3 substituenter. Skjønt substituentmønsteret kan utgjøres av en blanding av substituenter, foretrekkes det at det er tilstede flere like substituenter, slik som i 1,4,6-triklorbenzyl eller 1,4,6-tri-methylfenethyl.
De nye forbindelser har minst ett asymmetrisk carbonatom, nemlig det N-bærende carbonatom i formel I og formel IA. Også visse andre carbonatomer i de mellomprodukter som er nød-vendige for å fremstille disse forbindelser, kan være asym-metriske, alt etter arten av disse mellomprodukter. Det tas også sikte på å dekke de optiske isomerer, både når disse fore-ligger som en d,l-blanding og etter spaltning i de respektive antipoder. Med mindre annet er angitt, vil mellomproduktene og forbindelsene med formler I og IA være en blanding av d,l-iso-merene.
Om ønskes, kan de nye forbindelser spaltes i de optiske antipoder ved hjelp av konvensjonelle spaltningsmetoder, eksempelvis ved separasjon (f.eks. fraksjonert krystallisasjon) av de diastereomere salter dannet ved omsetning av disse forbindelser med optisk aktive syrer. Eksempler på slike optisk aktive syrer er de optisk aktive former av kamfer-di-sulfonsyre, 2- brom-kamfer-di-sulfonsyre, kamfersyre, menthoxyeddiksyre, vinsyre, eplesyre, diacetylvinsyre, pyrrolidin-5-carboxylsyre og lignende. De adskilte rene diastereomere salter kan så
spaltes etter standard metoder for dannelse av de respektive optiske isomerer av forbindelsene med formel I.
Når R-^, R2og R^ er forskjellige, kan forbindelsene foreligge som diastereomerer. Også blandinger av stereomerer og de enkelte isomerer er ment å skulle omfattes innenfor rammen av oppfinnelsen.
Administreringen av de aktive forbindelser og salter
som her er beskrevet, kan foretas etter en hvilken som helst akseptert metode for administrering av midler som er transaminase-hemmere. Disse metoder innbefatter oral, parenteral og annen systemisk administrering og administrering ved hjelp av aerosol.
Alt etter hvilken administreringsmetode som skal benyttes, kan preparatene som benyttes, foreligge i fast, halvfast eller flytende doseringsform, såsom f.eks. i form av tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner og lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseformer som egner seg for én enkelt administrering av en nøyaktig dose. Preparatene vil inneholde en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse med formel I eller de farmasøytisk tålbare salter derav. De kan dessuten også inneholde andre medisinske stoffer, farmasøytiske stoffer, bærere, hjelpe-stoffer, osv.
Med hensyn til generelle metoder for fremstilling av estere, amider, carbamater, salter og peptider av aminosyrer vises det til J.P. Greenstein og M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley, Vol. 1-3, 1961.
Med farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter menes de salter som bibeholder de frie basers biologiske virkning og egenskaper, og som ikke i biologisk henseende eller på annen måte er ønskede. De dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og med organiske syrer såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrovinsyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, menthansulfonsyre, ethansulfonsyre/p-toluensulfonsyre, sali-cylsyre og lignende.
Forbindelsene med formel I i den frie baseform kan overføres til syreaddisjonssaltene ved behandling av den frie base med et støkiometrisk overskudd av en egnet organisk eller uorganisk syre, såsom f.eks. fosforsyre, pyrovinsyre, saltsyre, svovelsyre eller lignende. I typiske tilfeller opp-løses den frie base i et polart organisk oppløsningsmiddel såsom ethanol eller methanol, hvoretter syren tilsettes. Tem-peraturen holdes mellom 0°C og 100°C. Det resulterende syre-addis jonssalt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsningen med et mindre polart oppløsningsmiddel.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I
kan spaltes til den tilsvarende frie base ved å behandles med et støkiometrisk overskudd av en egnet base, såsom kalium-carbonat eller natriumhydroxyd, vanligvis i nærvær av et vandig oppløsningsmiddel og ved en temperatur mellom 0°C og 100°C.
Den frie base isoleres på konvensjonell måte, såsom ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel.
Salter av forbindelsene med formel I kan utveksles
ved at det trekkes fordel av ulikheter i oppløselighet av saltene eller flyktighet og surhet av syrene eller ved behandling med en passende ladet ionevekslerharpiks. Eksempelvis kan utvekslingen foretas ved omestring av et salt av forbindelsene med formel I med et svakt støkiometrisk overskudd av en syre med lavere pKa enn syrekomponenten av det som utgangs-materiale benyttede salt. Denne omdannelse utføres ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for det oppløsningsmiddel som benyttes som medium ved prosedyren.
Saltderivatene av forbindelsene med formler I og IA fremstilles ved at den tilsvarende frie syre av forbindelsene med formel I behandles med minst én molekvivalent av en farma-søytisk tålbar base. Representative farmasøytisk tålbare baser er natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, kalsium-hydroxyd, trimethylamin, lycin, koffein og lignende. Reaksjonen utføres i vann, enten alene eller i blanding med et inert, med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inert, med vann blandbare organiske oppløs- ningsmidler er methanol, ethanol og dioxan. Molforholdet mellom forbindelsene med formel I og basen som benyttes, velges slik at man oppnår det ønskede forhold for ethvert gitt salt.
Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sink-, kobber-, mangan(II)-, aluminium-, ferri-, man-gan (III) -salter og lignende. Særlig foretrukne salter er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsalter. Salter avledet fra farmasøytisk tålbare organiske ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tert-iære aminer, substituerte aminer innbefattende naturlig fore-kommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ione-vekslerharpikser, såsom isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethyl-aminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyclohexylamin, lysin, arginin, histidin, coffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Særlig foretrukne organiske ikke-toksiske baser er isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, tromethanin, dicyclohexylamin, cholin og coffein.
De nye forbindelser lar seg lett fremstille etter minst to fremgangsmåter. I henhold til den første fremgangsmåte omsettes succinimid eller en analog forbindelse med en |3-hydroxy-acetylenforbindelse under anvendelse av fremgangsmåten ifølge 0. Mitsunobu, M. Wada og T. Sano, J. A.C.S., 95, 679 , 1972 .
Det resulterende N-substituerte succinimid, eller en analog forbindelse, behandles så med et reduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid, hvorved det fåes en 5-hydroxy-2-pyrrolidon-forbindelse. Fremgangsmåten ifølge A.R. Chamberlin og J.Y.L. Chung, Tet. Lett., 22_ > 2619, 1982 foretrekkes. Det foretas da en omordning av acetylengruppen ved hjelp av en Aza-Cope-om-ordningsreaksjon under betingelser beskrevet av D.J. Hart og T.K. Yang, ibid, 23, 2761, 1982; P.M.M.Nossin, J.A.M. Hamer-sima, og W.N. Speckamp, Tet. Lett., 23, 3807, 1982 ■ Pyrrolidonringen blir så åpnet med fortynnet syre under en inert atmos-fære og under koking med tilbakeløpskjøling, f.eks. med fortynnet HC1 under argonatmosfære og under koking med tilbakeløps-
kjøling i to dager eller lengre.
I henhold til den andre fremgangsmåte fremstilles et 1,5-diacyl-2-pyrrolidon ut fra glutaminsyre, et alkyl- eller aryl-anhydrid, 4-dimethylaminopyridin og triethylamin etter _.f-remgangsmåten ifølge Steglich (W. Steglich, et al., Liebigs, Ann. Chem., 1753 1974) . Lithiumsalter av trimethylsilylacetylen eller en egnet analog av denne forbindelse omsettes med 1,5-diacyl-2-pyrrolidon under tørre, inerte betingelser ved redusert temperatur i et inert oppløsningsmiddel, idet pyrro-lidonet settes til en på forhånd tilberedet oppløsning av lithiumtrimethylsilylacetylidsalt. Trimethylsilylgruppen fjernes ved romtemperatur ved tilsetning av en base såsom natriumhydroxyd. Omordning av acetylengruppen for dannelse av den substituerte allenylgruppe foretas etter fremgangsmåten ifølge P. Baret, E. Barreins, A.E. Greene, J.L. Luche, M.A. Teixeira og P. Crabbe, Tetrahedron, 3_5, 2931 (1979) . Pyrrolidonringen blir så åpnet på samme måte som ovenfor beskrevet for den første fremgangsmåte.
Skjematisk kan fremstillingen av de nye forbindelser fremstilles som nedenfor angitt.
Substituentene Rg og R^q kan uavhengig av hverandre være hydrogen, alkyl eller benzyl.
Reaksjonsskjema II illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser.
I formlene i Reaksjonsskjema II har R^ og R2de ovenfor angitte betydninger, mens Rg har den ovenfor angitte be-tydning, bortsett fra at Rg ikke kan være halogen, og n er 1 eller 2.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de følgende
eksempler.
Eksempel 1
2- ( N- succinimidyl)- 4- pentyn
Forbindelsen 2-(N-succinimidyl)-4-pentyl ble fremstilt etter fremgangsmåten ifølge Mitsunobu, M. Wada og T. Sano, J.A.C.S., 94, 679 (1972).4,7 ml (1,0 ekvivalent) diethylazo-dicarboxylat ble dryppet til en omrørt isavkjølt oppløsning av 3 g 4-pentyn-2-ol, 7,9 g trifenylfosfin og 3,6 g succinimid i 75 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tillatt å anta romtemperatur og ble tillatt å stå natten over. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum, og residuet
ble tatt opp i 300 ml 30% ethylacetat/petrolether. Etter inndampning ble det erholdt et oljeaktig residuum som etter fraksjonert destillasjon ga 2,0 g 2-(N-succinimidyl)-4-pentyl med kokepunkt 80 - 84°C ved 0,15 mm Hg. IR (ufortynnet): 1700, 1770, 2118 cm"<1.>'H NMR (SCDCLg) : 1,4 (d, 3H, j = 7,5 Hz, CH3), 1,97 (t, 1H, J=2,6Hz, -C<=>C-H), 2,4 - 3,1 (m, 6H, CH2), 4,1 - 4,7 ppm (m, 1H, CHN).
Forbindelsen 2-(N-succinimidyl)-4-hexyn ble fremstilt på samme måte. 2-(N-succinimidyl)-4-hexyn): kokepunkt 100°C, 0,2 mm Hg; 'H NMR (<$ CDClg) : 1,4 (d, 3H, 7,2 Hz, CHg) , 1,73 (t, 3H, J=2,2 Hz, CH3C=C), 2,4 - 3,0 (m, 6H), 2,67 (s, -CH2CH2-), 4,1-4,6 (m, 1H, CHN).
Threo-2-(N-succinimidyl)-2-methyl-4-pentyn ble fremstilt ut fra trans-2,3-epoxybutan og lithiumacetylid i henhold til Meinwald et al., J.A.C.S., 5364, 1974:<1>H NMR ($ CDClg): 1,27, 1,37 (2d, 6H, J = 6,7 Hz, CHg), 1,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz,HC=C, (2,27 (s, 4H, CH2), 3,0 - 3,5 (m, 1H, HC(CH3) C=C), 4,0 - 4,5 ppm (m, 1H, Jvic= 11,5 Hz, CHN). Erythro-2-(N-succinimidyl)-3- methyl-4-pentyn ble erholdt ut fra en blanding av cis, trans-2,3-epoxybutaner og lithiumacetylid etter fraskillelse fra threoisomeren ved høytrykks væskekromatografering. (kromatografering med omvendt fase og eluering med 40% MeOH H2<D) . . 'H NMR ((fCHGl3): 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, HC(CH3) C=C, 1,54 (d,3H, J = 6,9 Hz, NCH(CH3)), 2,7 (s, 4H, CH2, 3,0 - 3,5 (m, 1H, CH-C<=>C), 4,1 - 4,6 ppm (m, 1H, Jv±c= 11,5 Hz, CHN).
Eksempel 2
1-( 4- pentyn- 2- yl)- 5- hydroxy- 2-p yrrolidon
Etter fremgangsmåten ifølge A.R. Chamberlin og J.Y.L. Chung, Tet. Lett., !23, 2619 1982 (2), ble 2,0 g (3,0 ekvivalenter) NaBH^satt porsjonsvis til 4,2 g 2-(N-succinimidyl)-4- pentyn i 100 ml methanol under omrøring ved 0°C. To timer etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen stoppet med 100 ml 5%-ig NaHCOg og methanolen fjernet under vakuum. Det resulterende residuum ble fortynnet ytterligere med vann, og den vandige porsjon ble ekstrahert gjentatte ganger med diklormethan. De organiske fraksjoner ble slått sammen, vasket én gang med vann og med saltoppløsning og ble så tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter inndampning ble det erholdt 3,0 g av et oljeaktig residuum bestående av 1-(4-pentyn-2-yl)-5- hydroxy-2-pyrrolidon. De to diastereomerer kunne skilles fra hverandre på silikagel, ved eluering med ethylacetat-petrolether. IR (ufortynnet): 3100-3600, 2118, 1640-1660 cm"1. •H NMR (tfCDCl3, begge diastereomerer):1,37, 142 (d, 3H, CHg), 1,8 - 3,7 (m, 7H, CH2, C=C-H), 4,25 (m, 1H, CHN), 5,4 (app.t. 1H, HCOH(NR)). Alternativt kan reduksjonen utføres med 0,55 ekvivalent RED-AL (natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium-hydrid i toluen ved -78°C i to timer. Uomsatt hydrid ødelegges så med methanol, og etter behandling av den resulterende blanding med Rochelle's salt, ekstraksjon med diklormethan, tørring og inndampning av den organiske ekstrakt fåes produktet i høyt utbytte.
Forbindelser 1-(4-hexyn-2-yl)-5-hydroxy-2-pyrrolidon og erythro- og threo-1-(3-methyl-4-pentyn-2-yl)-5-hydroxy-2-pyrrolidin ble fremstilt på samme måte.
Eksempel 3
5- ( 1, 2- propadien- l- yl)- 2- pyrrolidin
1,0 g 1-(4-pentyn-2-yl)-5-hydroxy-2-pyrrolidon ble tatt opp i 10 ml 95 - 97%-ig maursyre ved romtemperatur og under argonatmosfære, og blandingen ble tillatt å stå i flere dager (3 til 5 dager). Maursyren ble så fjernet under vakuum, og 5-(1,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon ble erholdt i ren form ved kromatografering på silikagel under eluering med ethylacetat. IR (ufortynnet): 3100-3600, 1955, 1670-1690 cm"<1>, •H NMR ( £CDClg). 2,0 - 2,5 (m, 4H, CHg), 4,1 - 4,35 (m, 1H, CHN), 4,8 - 4,95 (m, 2H, CH2=C=C), 5,05 - 5,25 (m, 1H, HC=C=C), 4,9 ppm (bred NH).
På samme måte ble 5-(1,2-butadien-l-yl)-pyrrolidon og 5-(1-methyl-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon fremstilt.
I det førstnevnte tilfelle ga threo-1-(3-methyl-4-pentyn-2-yl)-5-hydroxy-2-pyrrolidon hovedsakelig (S,S), og (R,R)-diastereomerene av 5-(1,2-butadien-l-yl)-2-pyrrolidon (i mengdeforholdet 8:2), mens erythro-2-(3-methyl-4-pentyn-2-yl)-5-hydroxy-2-pyrrolidon bare ga (R,S)- og (S,R)-diastereomerene. Diastereomerene hadde identisk 'H NMR-resonans og identisk 13 C, og bare i nærvær av Eu(fod)3er allenylmethyl-signalene forskjellige. IR (ufortynnet): 1958 cm"<1>(C=C=C); 'H NMR (<fCDCl3): 1,6 - 2,8 (dd, 3H, J = 3,3, 70, Hz, CH3CH=C) , 1,8 - 2,5 (m, 4H, CH2), 4,0 - 4,3 (m, 1H, CHN), 5,0 - 5,5 (m, 2H, HC=C=CH), 5,6 - 6,1 ppm (bred s, 1H, NH).<13>C NMR ( 6 CDClg): 14,1 (q, CH3), 28,2 (t, CH2), 29,5 (t, CHj), 53,42 (d, CHN), 89,1 (d, HC=C=C), 92,7 (d, HC=C=C), 178,2 (s, C02), 203,6 (s, C=C=C).
Alternativt kan ordningen av 1-(4-pentyn-2-yl)-5-hydroxy-2-pyrrolidon utføres mer effektivt i 20% CF3C02H-CH2C12ved 5°C i 5 dager. Reaksjonsblandingen nøytraliseres da med mettet Na2C03, og den vandige porsjon ekstraheres gjentatte ganger med diklormethan. De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes én gang med vann og med saltoppløsning, tørres over vannfritt MgSO^og inndampes i vakuum til en olje.
Eksempel 4
4-amino-5, 6- heptadiensyre
3,0 g 5-(1,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon ble oppvarmet til 80°C i 30 ml 20%-ig HCl under arg.onatmosfære og under om-røring. Etter to dager ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Den vandige porsjons pH-verdi ble innstilt på 3,0 med 1,0N NaOH, og prøven ble innført i en ionevekslerkolonne i henhold til Ag 50W x 8, hvor den ble eluert med 20% pyridin-vann. Etter inndampning av elueringsmidlet ble det erholdt et residuum, hvorfra 4-amino-5,6-heptadiensyre ble krystallisert ut fra aceton-vann. Smeltepunkt 171°C. IR (KBr): 1957 cm"<1>. "H NMR ( 6D20): 1,9 - 2,5 (m, 4H,~CH2), 3,7 - 4,0 (m, 1H, -CHN), 5,1 (app. dd, 2H, H2C=C=C), 5,3 ppm-(app. t, 1H, HC=C=C).<13>C NMR (fD20): 210 (s, C=C=C), 183,9 (s, C02), 90,5 (d, HC=C=), 82,0 (t, H2C=C=C), 52,5 (d, -CHN), 36,1 (t, CH2), 32,0 ppm (t, CH2). Analyse: Beregnet for C17H11N02H2°: C/52'82?H'8'23f N'8,80;
Funnet: C, 52,67; H, 8,07; N, 8,79.
Forbindelsen 4-amino-5-methyl-5,6-heptadiensyre ble likeledes fremstilt ved anvendelse av denne metode.
Også de to diastereomerer av 4-amino-5,6-octadiensyre ble fremstilt etter den ovenfor beskrevne metode. IR (KBr): 19 65 cm"<1>;<»>H NMR (^D20): 1,7 (dd, 3H, J = 3,3, 7,1 Hz, CH3), 1,7 - 2,4 (m, 4H, CH2), 3,6 - 3,9 (m, 1H, CHN), 5,1 - 5,7 (m, 2H, CH=C=CH) ;<13>C NMR ( <f D20) : 16,0 (CHg) , 32,06 (CH2CHN) , 36,11 (CH2C02H), 52,74, 52,97 (CHN), 90,69 (CH^CH), 93,93, 94,08 (CH CHN), 184,04 (C02H), 206,78 (C=C=C).
Eksempel 5
1, 5- diacetyl- 2- pyrrolidon
Etter metoden ifølge W. Steglich, et al., Liebigs, Ann. Chem., 1753, 1974 ble 21,0 g glutaminsyre i 75 ml eddiksyreanhydrid, 150 mg 4-dimethylamino-pyridin og 75 ml triethylamin oppvarmet ved 60°C natten over. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum, og residuet ble tatt opp i diklormethan og vasket med vann. Den organiske fase ble behandlet med trekull, filtrert og inndampet. Krystallinsk 1,5-diacetyl-2-pyrrolidon ble erholdt fra ether-diklormethan. Smeltepunkt 62°C.<!>H NMR (£CDC13): 1,8 - 2,8 (m, CH2), 2,3 (s, 3H, CH3), 2,55 (s, 3H, CH3), 4,8 - 5,0 ppm (dd, 1H, CHN).
Eksempel 6
5-( l- acetoxy- l- methylprop- 2- yn- lyl)- 2- pyrrolidon
Under tørre og oxygenfrie betingelser ble 4,1 ml 1,6M n-butyllithium tilsatt ved -78°C til 0,84 ml trimethylsilylacetylen i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Etter 20 minutter ble 1,0 g 1,5-diacetyl-2-pyrrolidon i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble så tillatt å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1,5 - 2 timer. En 1,0 M oppløsning av natriumhydroxyd ble så tilsatt, og reak sjonsblandingen ble tillatt å stå i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert med 5%-ig HC1 ved 0°C, og etter fortynning med vann ble den ekstrahert gjentatte ganger med kloroform. Kloroformfraksjonene ble slått sammen, vasket en gang med vann og med saltoppløsning og deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter inndampning fikk man 5-(l-hydroxy-l-methylprop-2-yn-l-yl)-2-pyrrolidon i form av en olje.<1>H NMR ( 6 CD^OD): 1,45 (s, 3H, CHg), 2,0 - 2,5 (m, 5H, CH„, CsCH), 3,65 - 3,85 (m, H, CHN). ^ o
Den erholdte olje ble så oppvarmet ved 80 C i 1,85 ml eddiksyreanhydrid og 10 ml pyridin i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i kloroform og vasket med vann, 5%-ig Na2COg og saltoppløsning. Kloroformfasen ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvorved det ble erholdt en olje som ble krystallisert fra ether-diklormethan. Man fikk 5-(1-acetoxy-l-methylprop-2-yn-l-yl)-2-pyrrolidon i form av diastereomerer i et innbyrdes mengdeforhold på ca. 6:4. 'H NMR (£ CDCl^): 1,6 (s, 3H, CH3), 2,0 (s, 3H, CHgCO), 2,1 - 2,7 (m, 5H, CH2, CsCH), 3,75 - 4,0 (m, 1H, CHN), 7,0 (bred d, 1H, NH).
Eksempel 7
5-( 1- methyl- l, 2- propadien- l- yl)- 2- pyrrolidon
Lithiumdimethylcuprat ble fremstilt på følgende måte: 2,03 g cuprojodid (Baker Grade) ble vasket med 10 ml tørt tetrahydrofuran i reaksjonskolben. Tetrahydrofuranet ble så fjernet med en sprøyte og til slutt ved gjennomblåsing med argon. Det tørre, faste residuum ble oppslemmet i 20 ml diethyl-ether. Ved -20°C ble 15,3 ml methyllithium tilsatt dråpevis, hvorved man fikk en gul oppslemning som skiftet til en homogen, matt gul oppløsning. Reaksjonsblandingen ble så kjølt til
-78°C, og 260 mg 5-(l-acetoxy-l-methylprop-2-yn-l-yl)-2-pyrrolidon i 4 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til et overskudd (8,0 ekvivalenter) av lithiumdimethylcuprat-opp-løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer, hvoretter 5 ml methanol ble tilsatt ved -78°C. Etter 5 minutter ble 40 ml av en mettet oppløsning av NH^Cl tilsatt og deretter 30 ml av en 0,8 M oppløsning av NH^OH. Reaksjonsblandingen ble bragt til romtemperatur, og den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med kloroform. De sammenslåtte organiske fraksjoner ble vasket en gang med vann og med saltopp-løsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter inndampning ble det erholdt et oljeaktig residuum bestående av 5-(1-methyl-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon og 5-(l-methyl-1,2-butadien-l-yl)-2-pyrrolidon i mengdeforholdet 4:1. Forbindelsen 5-(1-methyl-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon ble skilt fra forbindelsen 5-(1-methyl-l,2-butadien-l-yl)-2-pyrrolidon ved høytrykks væskekromatografering (RP-18, 50% methanol-vann). 5-(1-methyl-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon ga: IR (ufortynnet) 3100 - 3400, 1670 cm"<1>, 'H NMR (£ CDClj): 1,7 (app.t, 3H, CH3), 1,9 - 2,5 (m, 4H, CH2), 4,0 - 4,2 (m, 1H, CHN), 4,7 - 4,9 (m, 2H, H2C=C=C), 5,8 (bred 1H, NH). 5-(l methyl-1,2-butadien-l-yl)-2-pyrrolidon: IR (ufortynnet): 1950, 1680 cm"<1>, 'H NMR ( <fCDCl3): 1,55 - 1,7 (m, 6H, CHg) , 1,8 - 2,5 (m, 4H, CH9CH9), 3,95 - 4,2 (m, 6H, CHN), 5,0 - 5,3 (m, HC=C=C), 5,7 ppm (bred, 1H, NH), C NMR ( 6CDC13 begge diastereomerer):200,6(C=C=C),178,3(CO),99,7(-C(CH3)=C=C(CH3)),87,8- 87,7)-C(CH3)=C=CH(CH3)), 14,8, 14,2 (CH3C=C=C CH3).
Eksempel 8
4- amino- 5- methyl- 5, 6- heptadiensyre
Forbindelsen 5-(1-methyl-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon ble overført til 4-amino-5-methyl-5,6-heptadiensyre ved oppvarmning av 140 mg av 5-(1-methyl-l, 2-propadien.-l-yl) -2-pyrrolidon ved 80°C i 10 ml 20%-ig HCl under argonatmosfære og under omrøring i to dager. Etter kokning med tilbakeløpskjøling ble reaksjonsblandingen inndampet, og prøven tilført en kort søyle av RP-18-materiale. Eluering ble foretatt med vann. Etter lyofilisering ble 4-amino-5-methyl-5,6-heptadiensyre erholdt i form av et dunaktig hvitt materiale. Smeltepunkt 140°C (spaltes). IR(KBr): 1958, 1640 cm"<1>, 'H NMR ( é D20): 1,75 (app.t, 3H, CH3), 1,9 - 2,45 (m, 4H, CH2), 3,75 - 3,9 (m, 1H, CHN), 5,0 (m, 2H, CH2=C=C.
Ved bruk av fremgangsmåtene ifølge eksempler 5, 6 og 7 for å fremstille forløper-forbindelsene og de ovenfor angitte reagenser eller egnede varianter av disse, samt betingelsene ifølge dette eksempel, kan f.eks. de følgende forbindelser fremstilles: 4-amino-5-ethyl-5,6-heptadiensyre;
4-amino-5-fenyl-5,6-heptadiensyre;
4-amino-5-(4-klorfenyl)-5,6-heptadiensyre;
4-a.mino-5-f enylpropyl-5 , 6-heptadiensyre;
4-amino-5,7-dimethyl-5,6-heptadiensyre;
4-amino-5-butyl-5,6-heptadiensyre;
4-amino-5-methyl-5,6-octadiensyre;
4- amino-5-butyl-5,6-octadiensyre;
5- amino-6-methyl-6,7-dodecadiensyre;
5-amino-6,8-dimethyl-6,7-dodecadiensyre;
5-amino-6-butyl-6,7-dodecadiensyre;
5-amino-6,7-dodecadiensyre, og
5-amino-6,8-butyl-6,7-dodecadiensyre.
Eksempel 9
Octyl- 4- amino- 5, 6- heptadienoat- para- toluensulfonsyresalt
I 10 ml benzen ble 60 mg 4-amino-5,6-heptadiensyre, 1 ml octanol og 100 mg para-toluensulfonsyre kokt med tilbake-løpskjøling i et Dean-Stark-apparat i to dager. Benzenet og overskudd av octanol ble fjernet i vakuum, og det resulterende residuum ble tatt opp i aceton og filtrert. Filtratet ble inndampet, og ether ble tilsatt. Octyl-4-amino-5,6-heptadienoat-para-toluensulf onsyre krystalliserte fra oppløsningen. Smeltepunkt 87 - 88°C. IR (KBr) 2500 - 3300, 1957, 1725 cm"<1>, 'H NMR CDC13) : 0,8 - 2,5 (m, 2=H) , 2,37 (s, (CH.Ph ) , 3,75 (m, 1H, CHN), 4,0 (t, 6,4 Hz, OCH2), 4,8 (app.dd, 2H, H2C=C=C), 5,15 (m, 1H, CH=C=C) , 7,15 (d, 2H, CHgPhSOg-) , 7,77 (d, 2H, CH^hSO<g>-) , 8,05 ppm (bred, 3H, NH, OH),
Analyse beregnet for C22H35<N>05S:C,61,77; H, 8,03; N, 3,15; S, 7,7;
Funnet : C,62,09; Ht8,29; N, 3,29; S, 7,53.
Ethylesteren ble fremstilt på samme måte. Smeltepunkt 73 - 74°C. IR (KBr): 2500 - 3300, 1958, 1723 cm"<1>, 'H NMR (JCDC13): 1,2 (t, 3H, 7,2 Hz, CHg), 1,8 - 2,5 (m, 7H) , 2,37 (s, CH3Ph), 3,73 (m, 1H, CHN), 4,07 (g, 2H, J=7,2 Hz, OCH2), 4,8 (app.dd, 2H, H2C=C=), 5,17 (m, 1H, HC=C=C), 7,15 (d, 2H, CH2PhS03), 7,87 (d, 2H, CHgPhSC^-), 8,05 (bred, 3H, NH, OH). Analyse beregnet for: C22H35N05S: C, 61,77; H, 8,03; N, 3,15; S, 7,7;
Funnet : C, 62,09; H, 8,29; N, 3,29; S, 7,53.
På samme måte ble octyl-4-amino-5-methyl-5,6-heptadienoat-para-toluensulf onsyresalt fremstilt. Smeltepunkt 62°C. IR (KBr): 1760, 1725 cm"<1>;<*>H NMR ( 6 CDClg): 0,8 - 2,5 (m, 21H), 2,37 (s, 3H, CHgPh), 3,7 (m, 1H, CHN), 4,0 (t, 2H, J = 6,7 Hz, OCH2), 4,9 (m, 2H, H2C=C), 7,15, 7,77 (d, 4H, Ph), 7,25 (bred s, 3H, NH, OH).
Eksempel 10
4- N- tert- butyloxycarbonyl- 5, 6- heptadiensyre
Denne forbindelse ble fremstilt etter metoden ifølge M. Toh, D. Hagiwara og T. Kamiya, Tett. Lett. 4393, 1975, smeltepunkt 73 - 73°C, 'H NMR { 6 CDClg). 1,47 (s, 9H, t-butyl), 1,65 - 2,1 (m, 2H, CH2), 2,45 (app.t, 2H, CH2C0), 4,2 (m, 1H, NH), 4,65 (m, 1H, CHN), 4,9 (m, 2H, CH2C=C=C), 5,2 (m, 1H, HC= C=C),10-11 ppm (bred, 1H, OH).
Eksempel 11
N- benzyloxymethylen- 5- carbomethoxy- 2- pyrrolidon 5- carbomethoxy-2-pyrrolidon, fremstilt ut fra pyroglutamin-syre, thionylklorid og methanol i henhold til fremgangsmåten ifølge S. Shigeyoshi, et al., Chem. Pharm. Bull., 1980,
28(5), 1449, ble tilsatt dråpevis i tørt tetrahydrofuran (THF) til en oppslemning av 1,1 ekvivalent KH i THF ved 0°C. To timer etter tilsetningen ble 1,1 ekvivalenter klormethylbenzyl-ether tilsatt dråpevis ved 0°C, hvoretter blandingen ble tillatt å stå i 24 timer ved romtemperatur. En 5%-ig NaHCOg-opp-løsning ble så tilsatt , og den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med ethylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket en gang med vann og med saltoppløsning og deretter tørret over vannfritt MgSO^. Ved inndampning i vakuum fikk man et oljeaktig residuum som ved rensning ved kromatografering på silikagel under eluering med ethylacetat-petrolether ga det ønskede produkt. IR (ufortynnet): 1740, 1705 cm"1, 'H NMR (<fCDCl3): 2,9 - 3,6 (m, 4H, CH2CH2) , 3,72 (s, 3H, OCHg), 4,5 (AB, 2H, J = 12 Hz, CH2Ph), 4,7 (m, 1H, CHN), 4,9 (AB, 2H, J = 12 Hz, NCH20), 7,35 (s, 5H, Ph).
Eksempel 12
N- benzyloxymethylen- 5- formyl- 2- pyrrolidon
Til N-benzyloxymethylen-5-carbomethoxy-2-pyrrolidon i ethanol av 0°C ble det porsjonsvis tilsatt 15,0 ekvivalenter NaBH^. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Den ble så behandlet med 10%-ig HCl for å ødelegge overskudd av hydrid, hvoretter det ble tilsatt 5%-ig NaHCO^. Den resulterende blanding ble inndampet i en roterende inndamper for å fjerne det meste av ethanolen, hvoretter det ble foretatt ekstraksjon flere ganger med diklormethan. De sammenslåtte organiske fraksjoner ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt MgSO^og inndampet til en viskøs olje. Produktet, som var N-benzyloxymethylen-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon ble så oxydert til den ønskede forbindelse med DMSO, idet metoden ifølge Stern et al. JOC 43, 2480, 1978 ble fulgt. I henhold til denne ble 4,2 ml DMSO i 10 ml tørt diklormethan satt til en diklormethanopp-løsning av temperatur -70°C som inneholdt 2,6 ml oxalylklorid. 6,0 g N-benzyloxymethylen-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon i 20 ml tørt CH2C12 ble tilsatt dråpevis, og etter 5 minutter ble det tilsatt 18,6 ml NEt^. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og 200 ml vann ble tilsatt. Etter gjentatt ekstraksjon med CH2C12og vaskning av de sammenslåtte organiske fraksjoner med vann og saltoppløsning, med påfølgende tørring over vannfritt MgSO^og inndampning, fikk man en mørk olje. Etter rensning ved kromatografering på Si02ble det erholdt 3,0 g N-benzyloxymethylen-5-formyl-2-pyrrolidon. IR: 1700 - 1710 cm"<1>; 'H NMR ( <f CDClg) : 1,9 - 2,5 (m, 4H, CH2CH2), 4,2 - 4,4 (m, 1H, CHN), 4,55 (AB, 2H, J = 12 Hz, CH2Ph), 4,9 (AB, 2H, J = 12 Hz, NHC2Q!/ 7,35 (s, 5H, Ph), 9,6 (d, 1H, J = 2,2 Hz) .
Eksempel 13
N- benzyloxymethylen- 5-( l- hydroxyprop- 2- yn- l- yl)- 2- pyrrolidon
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6. 3,0 ml av en 1,65 M oppløsning av n-butyllithium i hexan ble satt til 15 ml av en THF-oppløsning inneholdende 0,7 ml trimethylsilylacetylen, ved -40°C, under omrøring og under nitrogenatmosfære. Etter 20 minutter ble reaksjonsbe- holderen kjølt til -70°C og 0,97 g N-benzyloxymethylen-5-formyl-2-pyrrolidon i 2 ml THF tilsatt dråpevis. Etter 1 time ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet til -4 0°C, og etter ytterligere 1 time ble det tilsatt 10 ml 1,0 M NaOH. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur natten over. 30 ml vann ble tilsatt, og den vandige fase ble ekstrahert fire ganger med ether, hver gang med 50 ml. Etherekstraktene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt MgSO^og inndampet, hvorved man fikk diastereoisomerene av N-benzyloxymethylen-5-(l-hydroxyprop-2-yn-l-yl)-2-pyrrolidon i mengdeforholdet 3:1 i form av en lysegul olje. IR (ufortynnet): 3100 - 3000, 3300, 2120, 1700 cm"<1>. 'H NMR (JCDC13), 2,9 - 3,7 (m, 5H, CH2CH2, OH) , 2,5 (d, 1H, J 2,2 Hz, CsC), 3,7 - 4,0 (m, 1H, CHN), 4,4 - 5,4 (m, 5H, NCH2OCH2CHOH) , 7,35 (s, 5H, Ph).<13>C NMR ((fCDClg): 19,4, 20,0 (CH2CHN) , 29,6, 29,7 (CH2CO), 62,1 - 63,1 (CHN), 63,6, 63,7 (CHO), 70,72, 70,78, 71,53, 71,87, 74,0, 74,3, 81,35, 81,85 (NCH2OCH2, CHsC), 127,4, 127,5, 127,7, 128 (Ph), 136,7, 137,1 (Ph), 176,9, 177,2 ppm (CO).
Eksempel 14
N- benzyloxymethylen- 5-( 3- brom- l, 2- propadien- l- yl)- 2- pyrrolidon
Etter fremgangsmåten ifølgeVerneer, JOC 47, 2194, 1982 ble 1,35 g N-benzyloxymethylen-5-(l-hydroxyprop-2-yn-l-yl)-2-pyrrolidon i 20 ml tørt THF ved -70°C behandlet med en 1,65 M oppløsning av n-butyllithium i hexan. En utfeining ble dannet, og 15 minutter etter tilsetningen ble det tilsatt 1,05 g LiCuBr2i 10 ml THF (fremstilt ut fra 2,1 g CuBr og 0,64 g LiBr). Den resulterende blanding ble tillatt å stå ved -70°C i 1 time, hvoretter den langsomt ble oppvarmet til romtemperatur og ble tillatt å stå i 16 timer. Reaksjonen ble så stoppet med 100 ml mettet NH^Cl og ekstrahert med 5 x 50 ml ether. De sammenslåtte etherekstrakter ble vasket en gang med saltopp-løsning, tørret over vannfritt MgS04og inndampet til en olje. Ved rensning ved kromatografering på Si02fikk man den ønskede forbindelse som en blanding av diastereomerer. IR (ufortynnet) : 1958, 1700 cm"<1.>'H NMR ( 6 CDCl3): 1,8 - 2,7 (m, 4H, CH2CH2), 4,35 (m, 1H, CHN), 4,6 (AB, 2H, CH.2Ph) , 4,95 (AB, 2H, J = 12 Hz, NCH20), 5,35 (dd, 1H, J = 6,5, 6,0 Hz, HC=C), 6,1 (m, 1H,
HC(Br)=C), 7,35 ppm (s, 5H, Ph).
N-benzyloxymethylen-5-(3-klor-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon ble fremstilt på tilsvarende måte ved anvendelse av LiCuCl2. IR (ufortynnet): 1960, 1700 cm"<1>; 'H NMR ( 6 CDC13): 1,9 - 2,6 (m, 4H, CH2CH2), 4,4 (m, 1H, CHN), 4,6, 4,9 (2 AB, 4H, NCH2OCH2Ph), 5,6 (app.t, 1H, J = 6,0 Hz, HC=C=C), 6,17 (m, 1H, HC(CL)=C), 7,35 ppm (s, 5H, Ph).
Eksempel 15
4- amino- 7- brom- 5, 6- heptadiensyre
N-benzyloxymethylen-5-(3-brom-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon ble kokt med tilbakeløpskjøling i 1:1 THF: 20% HCl i to dager under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med ether og underkastet ione-vekslingskromatografering (Ag 50W x 8) under eluering med 20% pyridin-vann. Etter inndampning ble residuet tilført en søyle for høytrykks væskekromatografering med omvendt fase (RP-18). Den ønskede forbindelse ble erholdt i form av en blanding av diastereomerer etter lyofilisering av den riktige fraksjon. IR (KBr): 1962 (w), 1660 (m) , 1540 (s), 1390(s) cm"<1>. 'H NMR ( <f D,0) : 1,9 - 2,5 (m, 4H, CH„CH9) , 4,05 (m, 1H, CHN), 5,65 13 (t, 1H, J = 6,0 Hz, HC=C), 6,55 (app.dd, 1H,HC(Br)=C). C NMR ( <f D20) ; 31,6, 31,8 (CH2CHN) , 36,0 (CH2CO) , 51,7, 51,8 (CHN), 79,4 (CH=C), 99,6, 99,8 (HC=C), 183,6 (C02>, 204,4 (C=C=C).
4-amino-7-klor-5,6-heptadiensyre ble fremstilt på samme måte. IR (KBr): 1965, 1575 cm"<1>; 'H NMR ( 6 D20): 1,9 - 2,5 (m, 4H, CH2CH2), 4,05 (m, 1H, CHN), 5,95 (app.t, 1H, J = 6 Hz, HC=C), 6,62 (app.dd, 1H, HC (Cl ) =C) .<13>C NMR (éD20): 31,7 (CH2CHN), 36,0 (CH2CO), 52,3 (CHN), 95,8 (C=C), 101,38, 101,51 (HC(C1)=C), 183,7 (CH2), 204,6, 204,8 (C=C=C).
Eksempel 16
ethyl- 4- amino- 5, 6- heptadienoat- hydrokloridet
Til 4-amino-5,6-heptadiensyre i vannfri ethanol av 0°C ble det tilført gassformig HCl. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå natten over ved romtemperatur og ble så vakuumbehandlet inntil det var oppnådd et residuum. Dette residuum ble tatt opp i ethylacetat og avfarget med trekull. Etter krystalli- sering fra ethylacetat-ether fikk man den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 81 - 83°C. IR (KBr): 1952, 1710 cm<-1.>'H NMR (jD20): 1,3 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CHg) , 1,9 - 2,8 (m, 4H, CH2CH2) , 3,95 (m, 1H, CHN), 4,2 (q, 2H, J = 6,9 Hz, 0CH2), 5,0 - 5,4 (m, 3H, H2C=C=CH).
Analyse beregnet for CQH.,CC1N0„: C, 52,56; H, 7,84; N, 6,87;
Funnet : C, 52,45; H, 7,95; N, 6,98.
Eksempel 17
4- amino- 5- methyl- 7- klor- 5, 6- heptadiensyre
Til en toluenoppløsning av 5-(1-hydroxy-l-methylprop-2-yn-l-yl)-2-pyrrolidon av romtemperatur ble det tilsatt 4,0 ekvivalenter pyridin og 1,5 ekvivalenter thionylklorid. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå i 4 dager. Det ble så tilsatt kaldt vann, hvoretter blandingen ble ekstrahert gjentatte ganger med ethylacetat og den organiske ekstrakt ble vasket en gang med vann og med saltoppløsning, tørret over vannfritt MgSC>4og inndampet til en olje. Etter rensning ved kromatografering over silikagel ble 5-(l-methyl-3-klor-l,2-propadien-l-yl)-2-pyrrolidon (IR 1960 cm og 5-(1-methylen-prop-2-yn-l-yl)-2-pyrrolidon (IR 2100 cm ) erholdt i mengdeforholdet 1:1. Blandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i en 1:1 oppløsning av THF: 20% HCl i 2 dager, fortynnet med vann og vasket med ether. Den vandige fase ble ført gjennom en ione-vekslersøyle (AG 50W x 8), idet det ble eluert med 20% pyridin-vann. Konsentratet ble så underkastet høytrykks væskekromatografering (RP-18), hvorved man fikk to diastereomere allener, som ble skilt fra hverandre under kromatograferingsbetingelsene. 4-amino-5-methyl-7-klor-5,6-heptadiensyre; IR (KBr): 1962,
1545 cm"<1>, 'H NMR (& D20): 1,93 (d, 3H, J = 2,2 Hz, CHg) 1,9 - 2,5 (m, 4H, CH2CH2), 3,9 (m, 1H, CHN), 6,49 (m, 1H, HC=C), massespektrum (M+Cl 154), 102, 84; og 4-amino-5-methylen-6-heptynsyre IR: 3165, 2130, 1610, 1540 cm"<1>;<*>H NMR ( 6 D20 ): 1,9 - 2,5 (m, 4H, CH2CH2), 2,58 (s, 1H, C=CH), 2,96 (m, 1H, HCN), 5,8 (d, 2H, J= 7,3 Hz, H2C=C)
Eksempel 18
Trans- 4- amino- 2, 5, 6- heptatriensyre
Til ethyl-4-amino-5,6-heptadienoat-hydroklorid i kloroform inneholdende 1 ekvivalent NEt^ble det ved 0°C tilsatt 1,0 ekvivalent di-tert-butyl-dicarbonat. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til- romtemperatur og tillatt å stå natten over. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med kloroform og vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt MgSO^og inndampet i vakuum, hvorved man fikk ethyl-4-N-tert-butoxycarbonyl-5,6-heptadiensyre som en olje. Denne ble tilsatt dråpevis i tørt THF til en LDA-oppløsning (2,2 ekvivalenter) ved -70°C og under argonatmosfære. En time etter tilsetningen ble 1,0 ekvivalent fenylseleniumbromid tilsatt i henhold til metoden ifølge Sharpless et al. JACS, 6137, 1973. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C, reaksjonen stoppet med 10%-ig eddiksyre og reaksjonsblandingen ekstrahert gjentatte ganger med C^C^. De organiske fraksjoner ble slått sammen, vasket med 5%-ig NaHCO^og saltoppløsning, tørret over vannfritt MgS04og inndampet til en olje. Etter partiell rensning ved kromatografering på SiC^ble tre allenprodukter erholdt, nemlig utgangsmaterialet, ethyl-4-N-tert-butoxycar-bonyl-2-fenylselenyl-5,6-heptadienoat og N-tert-butoxycarbo-nyl-5-(1,2-propadien-l-yl)-3-fenylselenyl-2-pyrrolidon. Allen-prøvene ble oppløst i methanol og behandlet med 3,0 ekvivalenter NaJO^natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så inndampet, fortynnet med vann og ekstrahert gjentatte ganger med CH2CI2, hvorved man etter tørring over vannfritt MgSO^og inndampning fikk en olje bestående av cis- og trans-ethyl-4-N-tert-butoxycarbonyl-2,5,6-trienoat. Denne ble renset delvis på SiC^ • Allenfraksjonene ble slått sammen og behandlet med en 1:1 oppløsning av THF: 20% HCl under kokning med til-bakeløpsk jøling i 2 dager. Det ble satt vann til reaksjonsblandingen, og denne ble ekstrahert med ether. Ved ionevekslings-kromatografering (Ag 50W x 8) under eluering med 2 0% pyridin-vann ble det erholdt et residuum som ved rensning ved høytrykks væskekromatografering (RP-18) ga trans-4-amino-2,5,6-heptatriensyre . 'H NMR ( S D20): 4,5 (m, 1H, HCN), 5,1 - 5,3 (m, 2H, H2C=C=C), 5,35 - 5,65 (m, 1H, CH=C=C), 7,1 (dd, 1H, J = 0,65, 15,8 Hz, HC=C), 6,5 (dd, 1H, J = 6,3, 15,8 Hz, HC=C); masse spektrum, m/e 100; MH<+>140, (MH-H20 122), (MH+NH2124), 100.
Eksempel 19
Forsøksmetoder
Y-aminosmørsyre-transaminase (GABA-T) ble isolert og renset fra svinehjernen etter fremgangsmåten ifølge Churchich og Moses (J. Biol. Chem., 256, 1101 (1981) . Bakteriell ravsyresemialdehyd-dehydrogenase (SSDH) ble fremstilt ved natriumborhydrid-inaktivering av bakteriell GABA-T i preparater av GABASE fra Pseudomonas fluorescens (innkjøpt fra Sigma Chemical Co.).
GABA-T fra pattedyr ble inkubert med inhibitor (fra 25 mikromolar til en millimolar) ved pH 8,6 og 25°C og med ImM 3-mercaptoethanol i nærvær eller fravær av forskjellige effektorer såsom 2-oxoglutarat og pyridoxal-P. Med passende mellomrom ble aliquotdeler av inkuberingsblandingen tatt ut og aktiviteten av gjenværende GABA-T bestemt.
Målingene av restaktiviteten ble foretatt ved at dannelsen av ravsyresemialdehyd ble koblet til en SSDH-avhengig reduksjon av NADP og ved at man fulgte dannelsen av NADPH ved 34 0 nm i en spektrofotometrisk kuvette under anvendelse av en modifikasjon av en metode utarbeidet av Sigma Chemical Co. for produkt nr. G-7507, nemlig bakteriell GABASE. Kuvetten inneholdt følgende medium: 100 mM pyrofosfat buffer pH 8,6; 6 mMY~aminosmørsyre; 5 mM 2-oxoglutarat; 3 mM 3-mercaptoethanol; 1 mM NADP og en tilstrekkelig mengde SSDH til at GABA-T-aktiyiteten var hastighetsbegrensende.
Eksempel 20
Forsøk med C. elegans
Forbindelsene som skulle testes, ble oppløst i DMSO i en mengde av 10 mg/ml for å gi forrådsoppløsninger for prøver. Under forsøket ble 1 ml M9 buffer (6 g Na2HP04, 3 g KH2P04, 5 g NaCl og 0,25 g MgS04H20 pr. liter) anbragt i hver av de 24 fordypninger i en vevkulturplate. 10 p.1 prøveforrådsopp-løsning ble tilsatt til hver av de 23 fordypninger. Den 24. fordypning ble benyttet for kontrollformål og ble ikke tilsatt noen droge.
På tidspunkt 0 ble 1 dråpe suspensjon av C. elegans tilsatt hver fordypning (25 - 50 voksne individer) . Etter 1 time ble antallet aktive ormer i forhold til det totale antall bestemt for hver fordypning.
Eksempel 21
Forsøk med N. Brasiliensis
Forbindelsen ble testet i en mengde av 50 ug/ml mot N. Brasiliensis på det tredje larvestadium i en mengde av ca.
50 Lg pr. fordypning. Denne blanding ble inkubert ved 37°C i til sammen 7 dager. Aktiviteten av forbindelsen ble bestemt på dager 1, 4 og 7 etter inpodningen.
Eksempel 22
Toksisitetsprøve for 4- amino- 5, 6- heptadiensyre
4-amino-5,6-heptadiensyre i CMC-bærer ble gitt daglig en gang til grupper å 6 hanmus i doser på 0, 62,5, 125, 250 og 500 mg/kg. Dyrene ble iakttatt i 21 dager. Ingen dødsfall ble iakttatt for noen av dosegruppene. Følgelig er LD^q (akutt, oral, for mus) for 4-amino-5,6-heptadiensyre høyere enn 500 mg/kg.
Andre nye forbindelser oppviser tilsvarende toksisitet.
Eksempel 23
In vivo aktivitet av 4- amino- 5, 6- heptadiensyre
Isoniazid er i stand til å fremkalle slaganfall hos gnagere ved hemning av pyridoxale fosfatbundne enzymer. Grupper av Swiss-Webster hanmus som veiet 17 - 25 g, ble
gitt enten vann eller 4-amino-5,6-heptadiensyre intraperi-tonealt i en mengde av 200 mg/kg, 4 timer før de ble gitt 250 mg/kg isoniazid intravenøst. Musene ble deretter satt i hvert sitt bur og iaktatt med hensyn til forekomst av slaganfall og død i løpet av den første time etter administreringen av isoniazid. Samtlige mus som ble forbehandlet med vann, ble utsatt for både tonisk strekkmuskel og kloniske slaganfall og døde i løpet av den første time. Bare 22% av dyrene som var forhåndsbehandlet med 4-amino-5,6-heptadiensyre, ble utsatt for slaganfall og død. Dette forsøk viste at 4-amino-5,6-heptadiensyre oppviser in vivo aktivitet på sentralnervesystemet.

Claims (30)

1. En forbindelse med formelen:
og farmasøytisk tålbare salter av disse forbindelser, hvor R^ er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylfenyl med 7-9 carbonatomer eller substituert fenyl eller alkylfenyl med 7-9 carbonatoner, hvor substituentene er halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, thioalkyl med 1-4 carbonatomer eller aminoalkyl med 1-4 carbonatomer eller sulfonyl- eller sulfoxylalkyl med 1-4 carbonatomer, sulfonyl- eller sulfoxylaryl, eller sulfonyl- eller sulfoxylhalogenalkyl med 1-4 carbonatomer , R2 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylfenyl med 7-9 carbonatomer eller substituert fenyl eller alkylfenyl med 7-9 carbonatomer, hvor substituentene er halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, thioalkyl med 1-4 carbonatomer eller aminoalkyl med 1-4 carbonatomer, R 4 er hydrogen, alkylcarbonyl hvor alkyldelen inneholder fra 1 til 22 carbonatoner, alkoxycarbonyl hvor alkoxy-delen inneholder fra 1-22 carbonatomer, eller en gruppe med formel II:
hvor Rg er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, R,, er hydroxyl, alkoxy med 1-22 carbonatomer, alkylamino med 1-22 carbonatomer eller en gruppe med formel III:
hvor R 7 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, A er -CH=CH- eller en gruppe med formel IV:
hvor Rg,R g <1> og Rg" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene er halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R^ , R2 og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R^ er hydroxyl eller en acylgruppe med 1-22 carbonatomer og A er en gruppe med formel IV
hvor Rg, Rg1 og Rg" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene er halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R^ , R2 og R^ er hydrogen .
4. Forbindelse ifølge krav 3, som er 4-amino-5,6-heptadiensyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 3, som er octyl-4-amino-5,6-heptadienoat-para-toluensulfonsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 3, som er ethyl -4-amino-5,6-heptadienoat-para-toluensulfonsyre eller dennes hydroklorid-salt.
7. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R2 og R3 uavhengig av hverandre er hydrogen eller methyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, som er 4-amino-5-methyl-5,6-heptadiensyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 7, som er 4-amino-7-methyl-5,6-heptadiensyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 7, som er 4-amino-5,6-octa-diensyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 7, som er octyl-4-amino-5-methyl-5,6-heptadienoat eller dets para-toluensulfonsyresalt.
12. Forbindelse ifølge krav 3, som er 4-N-tert-butyloxycarbonyl-5,6-heptadiensyre.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R. ellerR2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller halogen, R^ er hydrogen og R,. er hydroxyl eller en acylgruppe med 1-22 carbonatomer, og A er en gruppe med formelen IV:
hvor Rg, Rg' og Rg" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene er halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1.
14. Forbindelse ifølge krav 13, som er 4-amino-7-klor-5,6-heptadiensyre og et farmasøytisk tålbart salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 13, som er 4-amino-7-brom-5,6-heptadiensyre og et farmasøytisk tålbart salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Rx eller R2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller halogen,R3 er alkyl med 1-4 carbonatomer og R^ er hydroxyl eller en acylgruppe med 1 - 22 carbonatomer og A er en gruppe med formelen IV:
hvor Rg, Rg' og Rg" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatoner, fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene er halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1.
17. Forbindelse ifølge krav 16, som er 4-amino-7-klor-5-methyl-5,6-heptadiensyre og et farmasøytisk tålbart salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R^ , R^ , R3 og R^ alle er hydrogen, R^ er hydroxyl og A er -CH=CH-, nemlig 4-amino-2,5,6-heptatriensyre og et farmasøytisk tålbart salt derav.
19. Farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk tålbart salt derav, alene eller sammen med en farmasøytisk tålbar eksipient.
20. Metode til å hemme yaminosmørsyre-transaminase, ved hvilken et pattedyr gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk tålbart salt derav, enten alene eller i blanding med en farmasøytisk eksipient.
21. Forbindelse med formelen:
hvor R1 , R2 , r3 og [A] har de i krav 1 angitte betydninger.
22. Forbindelse ifølge krav 21, hvor , R2 og R3 uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer .
^2,3. Forbindelse ifølge krav 22, hvor R1, R2 og R3 er hydrogen.
24. Forbindelse ifølge krav 23, som er 5-(1,2-propadien-l-yl) -2-pyrrolidon.
25. Forbindelse ifølge krav 22, hvor R-^ , R2 og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller methyl.
26. Forbindelse ifølge 25, som er 5- (1-methyl-l,2-propadien-l-yl) -2-pyrrolidon.
27. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
og farmasøytisk tålbare salter av disse forbindelser, hvor RjL er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylfenyl med 7-9 carbonatomer eller substituert fenyl eller alkylfenyl med 7-9 carbonatoner, hvor substituentene er halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, thioalkyl med 1-4 carbonatomer eller aminoalkyl med 1-4 carbonatomer eller sulfonyl- eller sulfoxylalkyl med 1-4 carbonatomer, sulfonyl- eller sulfoxylaryl, eller sulfonyl- eller sulfoxylhalogenalkyl med 1-4 carbonatomer, R2 og R3 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylfenyl med 7-9 carbonatomer eller substituert fenyl eller alkylfenyl med 7-9 carbonatomer, hvor substituentene er halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, thioalkyl med 1-4 carbonatomer eller aminoalkyl med 1-4 carbonatomer, R 4 er hydrogen, alkylcarbonyl hvor alkyldelen inneholder fra 1 til 22 carbonatoner, alkoxycarbonyl hvor alkoxy-delen inneholder fra 1-22 carbonatomer, eller en gruppe med formel II:
hvor Rg er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, Rj. er hydroxyl, alkoxy med 1-22 carbonatomer, alkylamino med 1-22 carbonatomer eller en gruppe med formel III:
hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, A er -CH=CH- eller en gruppe med formel IV:
hvor Rg, Rg' og Rg" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene er halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1, karakterisert ved at man:a. hydrolyserer en forbindelse med formel (IA)
hvor R-^, R2 , R3 og [A] har de ovenfor angitte betydninger, med en syre, eller (^). forestrer den frie syre av forbindelsen med formel I, hvor R5 er hydroxyl, eller c. amiderer en forbindelse med formel I, hvor Rn er hydroxyl, eller d. amiderer en forbindelse med formel I, hvor R^ er hydrogen, eller (§ T) overfør er den frie base av forbindelsen med formel I med en syre til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt, eller (^f). overfører den frie syre av forbindelsen med formel I med en base til et farmasøytisk tålbart syresalt, eller ^ g ) overfører et syresalt med en base til den tilsvarende frie syre gjeller "~~ ^ h) overfører et syreaddisjonssalt til den tilsvarende frie base ved omsetning med en base, eller ^jl)/ overfører en ester til den frie syre ved omsetning med en syre eller til det tilsvarende farmasøytisk tålbare salt ved omsetning med en base, eller j. overfører et amid til aminet ved omsetning med en base eller til syreaddisjonssaltet ved omsetning med en syre•
28. Forbindelsene fremstilt ifølge krav 27.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor den aktive bestand-del ' fremstilt i henhold til krav 27 blandes med en farmasøytisk tålbar bærer.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, dens optiske isomerer eller farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat.
NO842759A 1983-07-07 1984-07-06 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer NO842759L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51169183A 1983-07-07 1983-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842759L true NO842759L (no) 1985-01-08

Family

ID=24036025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842759A NO842759L (no) 1983-07-07 1984-07-06 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0134481B1 (no)
JP (1) JPS6036448A (no)
KR (1) KR850001151A (no)
AT (1) ATE31407T1 (no)
AU (1) AU566709B2 (no)
CA (1) CA1252477A (no)
DE (1) DE3468103D1 (no)
DK (1) DK335784A (no)
ES (2) ES8605468A1 (no)
FI (1) FI842723A (no)
HU (1) HU198902B (no)
NO (1) NO842759L (no)
NZ (1) NZ208805A (no)
ZA (1) ZA845237B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208345A (en) * 1990-12-17 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
IL100360A (en) * 1990-12-17 1998-08-16 Merrell Dow Pharma HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960927A (en) * 1975-03-18 1976-06-01 Richardson-Merrell Inc. Olefinic derivatives of amino acids
US4178463A (en) * 1978-01-30 1979-12-11 Merrell Toraude Et Compagnie Process for making 4-aminohex-5-enoic acid
GB2120244B (en) * 1982-05-17 1985-05-01 Merrell Toraude & Co Aminoalkadiene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
AU3037584A (en) 1985-01-10
ES534115A0 (es) 1986-04-01
CA1252477A (en) 1989-04-11
FI842723A (fi) 1985-01-08
DK335784D0 (da) 1984-07-06
NZ208805A (en) 1989-01-27
EP0134481B1 (en) 1987-12-16
AU566709B2 (en) 1987-10-29
ZA845237B (en) 1986-02-26
ATE31407T1 (de) 1988-01-15
HU198902B (en) 1989-12-28
DK335784A (da) 1985-01-08
ES545264A0 (es) 1986-01-01
KR850001151A (ko) 1985-03-16
HUT34435A (en) 1985-03-28
FI842723A0 (fi) 1984-07-06
EP0134481A1 (en) 1985-03-20
JPS6036448A (ja) 1985-02-25
DE3468103D1 (de) 1988-01-28
ES8605468A1 (es) 1986-04-01
ES8603169A1 (es) 1986-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5629322A (en) Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
KR100365057B1 (ko) 면역억제활성을갖는신규한2,2&#39;-비-1h-피롤유도체
CA2212007C (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives substitued by a bicyclic amino group
SK122595A3 (en) Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2606018A1 (fr) Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
NO147104B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer
US20240279197A1 (en) Nrf2 activator
NO179249B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,6- disubstituerte 2,3-dikarboksylsyreindolderivater
PL109390B1 (en) Method of producing new derivatives of pyrolocarboxylic-1 acid
US4113873A (en) 8-azaprostanoic acid derivatives
NO151319B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive beta-mono-fluormetyl-beta-alanin- og beta-difluormetyl-beta-alanin-forbindelser
NO842759L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
EA000380B1 (ru) 4-аминотетрагидробензизоксазоловые или -изотиазоловые соединения, их применение и фармацевтическая композиция на их основе
KR100453301B1 (ko) 1-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-피페리디닐-아미노메틸크로만 유도체
US20160326110A1 (en) Novel substituted 5 membered heterocyclic compounds and preparation thereof
US4743691A (en) 2-halomethyl derivatives of 2-amino acids
US4668703A (en) γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
JPS6317884A (ja) トリシクロ化合物
NO176242B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte ornithinderivater
CA1132986A (en) Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1h- pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6- tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
NO323263B1 (no) Heterosyklisk derivat, fremgangsmater for dets fremstilling, farmasoytiske sammensetninger som inneholder dette, anvendelse av dette for fremstilling av et preparat for medisinsk bruk samt nevnte derivat til bruk som medikament
US4041041A (en) Acetylene derivatives of amino acids
DE69407789T2 (de) Verfahren zur herstellung von (s)-4-aminohepta-5,6-diencarbon-säure und intermediate