HU198902B - Process for production of derivatives of gamma-allenilgamma-amino butyric acid and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of gamma-allenilgamma-amino butyric acid and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU198902B HU198902B HU842666A HU266684A HU198902B HU 198902 B HU198902 B HU 198902B HU 842666 A HU842666 A HU 842666A HU 266684 A HU266684 A HU 266684A HU 198902 B HU198902 B HU 198902B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 34
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 title description 2
- 239000002380 aminotransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- -1 5- (1-methyl-1,2 -propadien-1-yl) -2-pyrrolide Chemical compound 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- XWILORJMRMFKPM-UHFFFAOYSA-N 4-aminohepta-5,6-dienoic acid Chemical compound C=C=CC(N)CCC(O)=O XWILORJMRMFKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- IDKITPVRIHWVDP-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylocta-5,6-dienoate Chemical compound CC=C=CC(N)CCC(O)=O IDKITPVRIHWVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 9
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 101000906927 Homo sapiens N-chimaerin Proteins 0.000 description 29
- 102100023648 N-chimaerin Human genes 0.000 description 29
- 208000033365 congenital hypomelinating neuropathy Diseases 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- TUHPUVDWGBJRMG-UHFFFAOYSA-N 5-buta-2,3-dien-2-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=C=C(C)C1CCC(=O)N1 TUHPUVDWGBJRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- XHYQSLAIRFZQAS-UHFFFAOYSA-N 1,5-diacetylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1CCC(=O)N1C(C)=O XHYQSLAIRFZQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHGBTLOBGZXLOW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methylhepta-5,6-dienoic acid Chemical compound C=C=C(C)C(N)CCC(O)=O JHGBTLOBGZXLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEYSXLKRBATYDV-UHFFFAOYSA-N 5-propa-1,2-dienylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=C=CC1CCC(=O)N1 XEYSXLKRBATYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAUFUFAXIHYBAA-SNAWJCMRSA-N (2e)-4-aminohepta-2,5,6-trienoic acid Chemical compound C=C=CC(N)\C=C\C(O)=O OAUFUFAXIHYBAA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- PQXKWPLDPFFDJP-IMJSIDKUSA-N (2s,3s)-2,3-dimethyloxirane Chemical compound C[C@@H]1O[C@H]1C PQXKWPLDPFFDJP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPHTEJOMKRPMD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)but-3-yn-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C#C)C1CCC(=O)N1 CBPHTEJOMKRPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002999 4 aminobutyrate aminotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZTWLYVNOBKSOO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methylocta-5,6-dienoic acid Chemical compound CC=C=C(C)C(N)CCC(O)=O CZTWLYVNOBKSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIWVUYJURAFZDA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybut-3-yn-2-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C#CC(O)(C)C1CCC(=O)N1 GIWVUYJURAFZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000035195 congenital hypomyelinating 3 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- HHLIJJJAKAFXJB-ONEGZZNKSA-N (4e)-hepta-4,6-dienoic acid Chemical compound OC(=O)CC\C=C\C=C HHLIJJJAKAFXJB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEKNDWIFQCBMSB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-(4-chlorophenyl)hepta-5,6-dienoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=C=C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QEKNDWIFQCBMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOAKUIKVYEMQO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethenylidene-8-phenyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=C=C)CCCC1=CC=CC=C1 PSOAKUIKVYEMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPDGIAXJDNCJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethenylidenenonanoic acid Chemical compound CCCCC(=C=C)C(N)CCC(O)=O YXPDGIAXJDNCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYLTWPOZDLMVNW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylhepta-5,6-dienoic acid Chemical compound CCC(=C=C)C(N)CCC(O)=O QYLTWPOZDLMVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECUJDPSVBUANI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-phenylhepta-5,6-dienoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=C=C)C1=CC=CC=C1 IECUJDPSVBUANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPJQBKYFQDOIH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-prop-1-enylidenenonanoic acid Chemical compound CCCCC(=C=CC)C(N)CCC(O)=O CLPJQBKYFQDOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNBGPNMGGACJK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-chloro-5-methylhepta-5,6-dienoic acid Chemical compound ClC=C=C(C)C(N)CCC(O)=O KRNBGPNMGGACJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSJROGBRPXYML-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-chlorohepta-5,6-dienoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C=C=CCl SYSJROGBRPXYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDZWYINEMJKKL-UHFFFAOYSA-N 4-aminohepta-5,6-dienoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=C=CC(N)CCC(O)=O CKDZWYINEMJKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSIMEWQEWYRDJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-5-fluoropentanoate Chemical compound FCC(N)CCC(O)=O JXSIMEWQEWYRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDJGGOXTOJROB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6,8-dibutyldodeca-6,7-dienoic acid Chemical compound CCCCC(CCCC)=C=C(CCCC)C(N)CCCC(O)=O XUDJGGOXTOJROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYSFGUDYDSZQE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6,8-dimethyldodeca-6,7-dienoic acid Chemical compound CCCCC(C)=C=C(C)C(N)CCCC(O)=O ALYSFGUDYDSZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQUIAYRUMJKIY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-butyldodeca-6,7-dienoic acid Chemical compound CCCCC=C=C(CCCC)C(N)CCCC(O)=O YAQUIAYRUMJKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCEFFQHWIPGUNS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-methyldodeca-6,7-dienoic acid Chemical compound CCCCC=C=C(C)C(N)CCCC(O)=O PCEFFQHWIPGUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWIVAHWEUDRDPB-UHFFFAOYSA-N 5-aminododeca-6,7-dienoic acid Chemical compound CCCCC=C=CC(N)CCCC(O)=O IWIVAHWEUDRDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIKPTAZNNAVGR-UHFFFAOYSA-N 5-buta-1,2-dienylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC=C=CC1CCC(=O)N1 LFIKPTAZNNAVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RXYIVQNZAULNGB-UHFFFAOYSA-N 5-penta-2,3-dien-2-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC=C=C(C)C1CCC(=O)N1 RXYIVQNZAULNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000244202 Caenorhabditis Species 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBNVSRKDKUIMS-UHFFFAOYSA-M [Li][Cu]Br Chemical compound [Li][Cu]Br XKBNVSRKDKUIMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIPJAFCHIGQJBJ-UHFFFAOYSA-M [Li][Cu]Cl Chemical compound [Li][Cu]Cl MIPJAFCHIGQJBJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940067621 aminobutyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000006157 aza-Cope rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- CNUHWIGEXUNBEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminohepta-5,6-dienoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCC(N)C=C=C CNUHWIGEXUNBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 108010055793 gabase Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynyl(trimethyl)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)C#[C-] WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- BURTYLJKIUTZBA-UHFFFAOYSA-N octyl 4-aminohepta-5,6-dienoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(N)C=C=C BURTYLJKIUTZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JTHLRRZARWSHBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-2-ol Chemical compound CC(O)CC#C JTHLRRZARWSHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypobromite Chemical compound Br[Se]C1=CC=CC=C1 LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új K-allén-helyettesltett aminosavak, különösen ^-amino-vajsav-származékok előállítására.
Számos vizsgálat során kimutatták már, hogy a γ-ami no-vaj sav fontos inhibíció-átvivöként szerepel a központi idegredszer funkcióiban [vö.: Y. Godin és munkatársai: Journal of Neurochemistry, 16, 869 (1969)]. Az excitáciő és inhibiciő kölcsönhatásának perturbációja kóros állapotok, mint Huntington-féle chorea, parkinzonizmus, szkizofrénia, epilepszia, depresszió, hiperkinézis, valamint mániás depressziós zavarok fellépésére vezethet [Biochem. Pharmacol., 23, 2367-2649 (1974)]. Számos vegyület, különösen a γ-monofluormetil-'ü-amino-vajsav, γ-etinil- és γ-vinil-Y-amino-vajsav a γ-amino-vajsav-transzamináz igen hatásos irreverzibilis inhibitorai, amelyek szignifikánsan megnövelik a γ-amino-vajsav agy-szintjét a kezelt állatokban és ezáltal hatásosan alkalmazhatók a fentebb említett kóros állapotok gyógykezelésére.
Azt találtuk, hogy a γ-allenil-Y-aniino-vajsav-származékok a γ-amino-vajsav-transzamináz igen hatásos inhibitorai.
A találmány eljárás tehát a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyültek - e képletben
Rí hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot;
Rz hidrogénatomot;
R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;
Rí hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxi-részt tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot;
Rs hidroxilcsoportot, 1-10 szénatomos alkoxicsoportot;
A -CH=CH-cso portot vagy (IV) általános képletű csoportot képvisel, n = 0 vagy 1 valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények emberen és emlősállatokon eredményesen alkalmazhatók a γ-amino-vajsav-tranzamináz enzim funkciójának gátlására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IA) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, Ra és [A] jelentése megegyezik a fenti meg2 határozás szerintivel - savval hidrolizálunk, és kívánt esetben
i) valamely Rs helyén hidroxilceoportot tartalmazó egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű szabad savat észterezünk, vagy ii) valamely (1) általános képletű szabad bázist valamely savval való reagáltatás útján gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át.'
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek Rí és Rs helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és Rs helyén hidroxilcsoportot vagy 1-22 szénatomos acilgyököt tartalmaznak. Elsősorban kiemelendók előnyösként azok a vegyületek, amelyek Rí, R2 és R3 helyén egyaránt hidrogénatomot, vagy pedig Rí, R2 és R3 helyén egymástól függetlenül - hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmaznak. Legelőnyösebbek a 4-amino-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-metil-5,6-heptadiénsav és 4-amino-5,6-oktadiénsav.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek - amint ezt fentebb már említettük - hatásosan gátolják a γ-aniino-vajsav-transzamináz enzim funkcióját. Ennek folytán ezek a vegyületek általában emelik a γ-amino-vajsav (GABA) szintjét a szervezetben. Különösen fontos azonban, hogy ezek a vegyületek az ember és az emlős állatok agyában növelik a GABA-szintet és ezáltal jó eredménnyel alkalmazhatók a csökkent agybeli GABA-szinttel öszszefüggö megbetegedések, mint Huntington-féle chorea, parkinzonizmus, szkizofrénia, epilepszia, depresszió, hiperkinézis és mániás depressziós rendellenességek gyógykezelésére. A GABA transzamináz-inhibitorok farmakológiái hatásainak áttekintésére vonatkozólag vö.: Metcalf, B. W., Biochem. Pharm., 28, 1705 (1979) és Loscher, W,, Arc. Int. Pharmacodyn. 257, 32, (1982). Ezek a vegyületek, mint GABA-transzamináz inhibitorok, eredményesen alkalmazhatók továbbá parazitás fertőzések, mint például féreg- és protozoa-fertőzések gyógykezelésére is, vö.: Wang,. C., TIBS, 354 (1982).
A jelen leírásban használt kémiai kifejezések szabatos jelentését az alábbiakban adjuk meg:
.Alkoxi-karbonil-csoport alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmazó csoport értendő, amelyben az alkillánc egy észter-funkció éter-jellegű oxigénatomjához kapcsolódik.
Az .1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkán-gyök lehet, mint met.il-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, lerc-butil- és gzek-butilcsoport.
Az .1-10 szénatomos alkoxicsoport’ egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, mint 3 például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, n-hexiloxi-, η-heptiloxi-, n-oktiloxi- és hasonló csoportok.
A találmány szerinti eljárással előállitha- 5 tó (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, az (I) és (IA) általános képletű vegyületek nitrogénatomjához kapcsolódó szénatomot.
Ezen kívül az ilyen vegyületek előállításához 10 szükséges közbenső termékekben - az adott közbenső termék szerkezetétől függően - bizonyos további szénatomok is lehetnek aszimmetrikusak. Az oltalmi kör azonban nem terjed ki az (I) illetőleg (IA) általános képle- 15 tű vegyületek valamennyi lehetséges optikai izomerjelnek előállításéra, függetlenül attól, hogy közvetlenül mér optikai izomer alakjában éllitjuk-e elő a vegyületet, vagy utólag bontjuk-e optikai antipódjaira a d,l-izomer- 20 elegy alakjában előállított vegyületet. Amenynyiben e leírásban más kifejezetten megadva nincs, úgy a leírásban említett közbenső termékeken és (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyűleteken a d,l-izomerelegyek érten- 25dók.
A d,l-izomerelegy alakjában előállított vegyületeket kívánt esetben a szokásos rezolválási módszerekkel bonthatjuk szét optikai antipódjaikra; igy például az ilyen ve- 30 gyúletekből optikailag aktív savakkal képezett diasztereomer sópárokat választhatjuk szét például frakcionált kristályosítással az egyes izomer alakokra. Az e célra alkalmazható optikailag aktív savak példáiként a 35 kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-10-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjai említhetők. Az így elkülönített diasz- 40 tereomer sókat azután a szokásos módszerekkel hasíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek kívánt optikai izomerjeinek kinyerése céljából.
Ha az (I) általános képletű vegyületek- 45 ben Rí, R2 és R3 helyén egymástól különböző szubsztituensek állnak, akkor a vegyület diasztereomer-alakokban létezhet. Az ilyen vegyületek esetében a sztereoizomer-elegyek, valamint az egyes izomerek előállítása egy- 50 aránt a találmány körébe tartozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a transzaminéz-inhibitor hatóanyagok bármely 55 szokásos alkalmazási módja szerint alkalmazhatók a gyógyászatban. Ezek az alkalmazási módok kiterjednek az orális, parenterális és más szisztémás beadási módokra, valamint az aeroszól alakjában történő alkalmazásra is. 60
A szándékolt alkalmazási módtól függően a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony alakokban, például tabletták, pirulák, kapszu- 65 4
Iák, porok, végbélkúpok, folyadékok, szuszpenziók és hasonlók alakjában álllithatók elő; célszerűen olyan adagolási egységek alakjában állítjuk elő a készítményeket, amelyek az egyszeri beadásra alkalmas hatóanyag-menynyiséget tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyag vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója mellett a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat és segédanyagokat tartalmazhatják. Kívánt esetben adhatunk az ilyen készítményekhez más, önmagukban is gyógyászati hatású vegyületeket is.
.Gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók alatt olyan sók értendők, amelyek megtartják a szabad bázis biológiai hatásosságát és egyéb kívánatos tulajdonságait, anélkül, hogy valamely biológiai vagy más szempontból nem kívánatos tulajdonságot mutatnának. Az ilyen sók példáiként szervetlen savakkal, mint sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlókkal, valamint szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsawal, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal képezett savaddiciós sók említhetők.
A szabad bázis alakjában előállított (I) általános képletű vegyületek a szabad bázisnak a megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például foszforsav, sósav, kénsav vagy piroszőlósav sztöchiometrikus feleslegével való kezelése útján alakíthatók át a kívánt savaddiciós sókká. A szabad bázist célszerűen valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazni kívánt savat. Ezt a reakciót célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Az így kapott savaddiciós só vagy spontán kiválik a reakcióelegyböl, vagy például valamely kevésbé poláros oldószer hozzáadása útján választható le az oldatból.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit valamely alkalmas bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid sztöchiometrikus feleslegével való kezelés útján bonthatjuk el a megfelelő szabad , bázissá. E reakciót általában vizes oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A kapott szabad bázist azután a szokásos módszerekkel, például valamely szerves oldószerrel történő extrakció útján különíthetjük el a reakcióelegyböl.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit közvetlenül is átalakíthatjuk az illető vegyület valamely más sójává; e célra a különböző sók eltérő oldhatóságát, vagy pedig a savak eltérő illékonyságát vagy savasságét használhatjuk ki; eljárhatunk azonban az átalaki-35 tandó sónak valamely megfelelő töltésű ioncserélő gyantával való kezelése utján is. Az ilyen só-átalakltási reakciók esetében az (I) általános képletű vegyület valamely sóját reagáltathatjuk például valamely olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével, amelynek pKa-értéke kisebb, mint a kiindulási só sav-komponenséé. Az ilyen átalakítási reakciót célszerűen 0 °C és a reakcióközegként alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le.
A találmány szerinti új vegyületek előállítása különböző módokon történhet. Az egyik előnyös eljárás szerint szukcinimidet vagy valamely analóg vegyűletet egy β-hidroxi-acetilén-származékkal reaagáltatunk 0. Mitsunobu, M. Wada és T. Sano: J. Am. Chem, Soc., 94, 679 (1972) módszere szerint. Az így kapott N-helyettesitett szukcinimidet vagy analóg vegyűletet azután redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel kezeljük és igy a megfelelő 5-hidroxi-2 pirrolidon-vegyületet kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen A. R. Chamberlín és J. Y. L. Chung: Tetrahedron Letters, 23, 2619 (1982) módszere szerint folytatjuk le. Az acetiléncsoport átrendeződését azután az Aza-Cope átrendeződés szerint, a D. J. Hart és T. K. Yang: Tetrahedron Letters, 23, 2761 (1982) és P. Μ. M. Nossin, J. A. M. Hamersima és W. N. Speckamp, Tetrahedron Letters, 23, 3807 (1982) által leírt körülmények között folytatjuk le. Végül a pirrolidon-gyűrűt híg savval, inért gázlégkörben, visszafolyató hűtő alatti forralással hasítjuk fel; igy például híg sósavban, argon-gázlégkörben, 2 napi vagy ennél hoszszabb ideig tartó forralás útján.
Egy másik eljárás szerint egy 1,5-diacil-2-pirrolidont állítunk elő glutaminsavból, valamely alkil- vagy aril-anhidridből, 4-dimetil-amino-piridinból és trietil-aminból, W. Steglich és munkatársai, Liebig Ann. Chem., 1753, 1974 módszere szerint. Az l,5-diacil-2-pirrolidont azután trimetil-szilil-acetilén vagy valamely alkalmas analóg vegyület líti— umsójával reagáltatjuk száraz közömbös gázlégkörben, alacsony hőmérsékleten, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben; a pirrolidon-származékot az előre elkészített litium-trimetil-szilil-acetilid-oldathoz adjuk. A trimetil-szilil-csoportot azután valamely bázis, például nátrium-hidroxid szobahőmérsékleten történő hozzáadása útján távolitjuk el a reakciótermékből. Az acetiléncsoportnak a helyettesített allenil-származékká történő átrendeződését P. Bárét, E. Barreins, A. E. Greene, J. L. Luche, M. A. Teixeira és P. Crabbe [Tetrahedron, 35, 2931 (1979)3 módszere szerint végezzük. A pirrolidon-gyűrű felhasítása azután ugyanúgy történik, mint az előzőekben ismertetett eljárás esetében.
A találmány szerinti új vegyületek előállítási módját vázlatosan a csatolt rajz szerinti I. és II. reakció-vázlat szemlélteti.
Az I. reakció-vázlaton szereplő általános képletekben Rí, Rz, Ra és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, az Re és Rxo szubsztituensek egymástól függet5 lenül hidrogénatomot, alkil- vagy benzilcsoportot képviselnek. Az alternatív előállítási eljárást szemléltető II. reakció-vázlaton Rí és Rz jelentése a fentivel egyező, R3 jelentése halogénatom kivételével egyezik a fentivel,
R< és Rí a fent megadott jelentésűek, Ac acilesoportot képvisel, m = 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárás közelebbi részleteit az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány oltalmi köre semmilyen szempontból nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva.
1, példa
2-(N-Szukcinimidil)-4-pentin
A 2-(N-szukcinimidil)-4-pentin előállítása 0. Mitsunobu, M. Wada és T. Sano; J. Am.
Chem. Soc., 94, 679 (1972) módszere szerint történik. 4,7 ml (1,0 ekvivalens) dietil-azo-dikarboxilátot cseppenként hozzáadunk 3 g 4-pentin-2-ol, 7,9 g trifenil-foszfin és 3,6 g szukcinimid 75 ml vízmentes tetrahidrofurán30 nal készített, jéggel hűtött oldatához keverés közben. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjjelen ét állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 300 ml 30% etil-acetátot tartalmazó petroléterben oldjuk. Az oldatot újból bepároljuk; olajszerű maradékot kapunk, amelyet azután frakcionáltan desztillálunk. így 2,0 g 2-(N-szukcinimidil)-4-pentint kapunk, amely 0,15 mm Hg nyomá40 són 80-84 °C-on forr.
IR (tisztán): 1700, 1770, 2118 cm-1.
’H NMR (CDCb) é: 1,4 (d, 311, J=7,5 Hz,
-Clb), 1,97 (t, 1H, J=2,6 Hz, -C C-H), 2,4-3,1 (m, 6H, -CH2-), 4,1-4,7 ppm (m,
1H, >CHN<).
A fent leírthoz hasonló módon történik a 2--(N-szukcinimidil)-4-hexin előállítása is. A 2-(N-szukcinimidil)-4-hexin 0,2 mm Hg nyomáson 100 °C-on forr.
’K NMR (CDCb) é: 1,4 (d, 3H, 7,2 Hz, -CH3),
1,73 (t, 3H, J=2,2 Hz, CHaC C ), 2,4-3,0 (m, 6H), 2,67 (s, -CHzCHz-). 4,1-4,6 (m,
1H, >CHN<).
A treo-2-(N-szukcinimidil)-3-metil-455 -pentin előállítása transz-2,3-epoxi-bután és lítium-acetilid kiindulási vegyületekből történik Meinwald és munkatársai: (J. Am. Chem.
Soc., 5364, 1974,) módszere szerint.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,27, 1,37 (2d, 6H, «1=6,7 Hz, -CHa), 1,97 (d, 1H, J=2,2 Hz,
HC-C-), 2,27 (s, 4H, -CH2-), 3,0-3,5 (m,
111, HC(CHa) C^C-), 4,0-4,5 ppm (ni, 1H,
Jvjc= 11,5 Hz, >CHN<).
Az eritro-2-(N-szukcinimidil)-3-metil-4g5 -pentint cisz, transz-2,3-epoxi-bután izomer5 elegyből és litiura-acetilidből állítjuk elő, a treo-izomer nagynyomású folyadék-kromatogréfiéval (fordított fázisú kromatográfia, eluálás 40% metanolt tartalmazó vízzel), történő elkülönítése után.
Ή NMR (CDCb) 5: 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, HC(CIl3) C^C-), '1,54 [d, 3H, J = 6,9 Hz, >NCH(CH3)], 2,7 (s, 4H, -CHz-), 3,0 - 3,5 (m, 1H, CH-C=C-), 4,1 - 4,6 ppm (m, 1H, Jvic = =11,5 Hz, >CHN\).
2, példa l-(4-Pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidon
Ezt a vegyületet A. R. Chamberlin és J. Y. L. Chung: Tetrahedron Letters, 23, 2619 (1982) módszere szerint állítjuk elő: 2,0 g (3,0 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet kis adagokban hozzáadunk 4,2 g/2-(N-szukcinimidil)-4-pentin 100 ml metanollal készített és 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához, keverés közben. A hozzáadás befejezése után 2 órával a reakcióelegyhez egy adagban hozzáadunk 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk az elegyből. A kapott maradékot további vízzel hígítjuk, majd a vizes oldatot diklór-metánnal ismételten extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, először vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. 3,0 g-ra történő betöményités útján olajszerű maradék alakjában kapjuk az l-(4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidont. E vegyület két diasztereomerjét szilikagélen történő kromatograf elássál választhatjuk szét; eluálőszerként etil-acetát és petroléter ele gyét alkalmazzuk.
IR (tisztán): 3100-3600, 2118, 1640-1660 cm-1. ’H NMR (CDCb) δ: (mindkét diasztereomernél)
1,37, 1,42 (d, 3H, -CHs), 1,8-3,7 (m, 7H,
CH2, -C=C-H), 4,25 (ni, 1H, >CHN<), 5,4 [t, 1H, -HCOH(NR)].
A fenti eljárás sorén a redukció lefolytatható 0,55 ekvivalens RED-AL [nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid] redukálószerrel is, toluolban, -78 °C hőmérsékleten, 2 óra alatt. A hidrid reagálatlan feleslegét azután metanol hozzáadásával elbontjuk, a .reakcióelegyet RochelJe-sóval kezeljük, majd diklór-metánnal extraháljuk; a szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Maradékként nagy hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az l-(4-hexin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidont, valamint az eritro- és treo-l-(3-metil-4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidont is.
3. példa
5-(l,2-Propadién-l-il)-2-pirrolidon
1,0 g l-(4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidonl 10 ml 95-97%-os hangyasavban, szobahőmérsékleten. argon-gézlégkörben néhány (3-5) napig állni hagyunk. A hangyasavat· ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékként kapott 5-(l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidont szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk; etil-acetáttal eluálunk. .
IR (tisztán): 3100-3600, 1955, 1670-1690 cm-1. Ή NMR (CDCb) δ: 2,0 - 2,5 (m, 4H, -CHs),
4,1-4,35 (m, 1H, >CHN<), 4,8-4,95 (m, 2H,
CHz=C=C<), 5,0-5,25 (m, 1H, HC=C=C(),
4,9 ppm (széles, -NH-).
A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával az 5-(l,2-butadién-l-il)-2-pirrolidont és 5-(l-metil-l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidont is.
Az előbbi esetben treo-l-(3-metil-4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidonból főként (8 : 2 arányban) az 5-{l,2-butadién-l-il)-2-pirrolidon (S,S) és (R,R) diasztereomerjét, míg eritro-l-(3-metil-4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidonból csak az (RfS) és (S,R) diasztereomereket kapjuk. E diasztereomerek azonos ’H és 13C NMR rezonancia-színképeket mutatnak és csupán az Eu(fod)3 jelenlétében különböznek az ellenes metil-szignélok egymástól.
IR (tisztán): 1958 cm1 ( C=C=C ), ’H NMR (CDCb) δ: 1,6-2,8 (dd, 3H, J=3,3,
7,0 Hz, CH3CH=C<), 1,8-2,5 (m, 4H,
-CHz-), 4,0-4,3 (m, 1H, >CHN<), 5,0-5,5 (ni, 2H, -HC=C=CH-), 5,6-6,1 ppm (széles s, 1H, -NH-).
l3C NMR (CDCb) δ: 14,1 (q, -CHs), 28,2 (p,
-CHz-), 29,5 (t, -CHz-), 53,42 (d, >CHN<),
89,1 (d, -HC=C=C<), 92,7 (d, -HC=C=C<),
178,2 (s, -COz-), 203,6 (s, >C=C=CC).
Az l-(4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidon átrendeződése hatásosabban folytatható le 20% trifluor-ecetsavat tartalmazó CHzClz-ben, 5 °C hőmérsékleten, 5 napi reakcióidővel. A reakció után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a vizes fázist diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel, majd nátrium-kloriddal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradék alakjában kapjuk a terméket.
4, példa
4-Amino-5,6-heptadiénsav
3,0 g 5-(l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidont 30 ml 20%-os sósavban, argon-gózlégkörben 80 °C hőmérsékletre melegítünk keverés közben. Két nap múlva a reakcióele-59 gyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal 3,0-ra állítjuk be, majd a mintát Ag 50 W x 8 gyantával töltött ioncserélő oszlopra visszük és 20% piridint tartalmazó vízzel eluálunk. Az eluátum bepárlása útján maradékként kapjuk a ’4-amino-5,6-heptadiénsavat, amely aceton és víz elegyéből történő kristályosítás után 171 °C-on olvad.
IR (KBr): 1957 cm'1.
Ή NMR (D2O) é: 1,9-2,5 (m, 4H, -CH2-), 3,7-4,0 (m, 1H, > CHN<), 5,l(dd, 2H,
-HzC=C=C<), 5,3 ppm (t, 1H, -HC=C=C<). 13C NMR (D2O) é: 210 (s, }C=C=C<), 183,9 (s,
-CO2-), 90,5 (d, -HC=C=), 82,0 (t, -H2C= =C=C<), 52,5 (d, >CHN<), 36,1 (t, -CH2-),
32,0 ppm (t, -CH2-).
Elemzési adatok a C17II11NO2.H2O képlet alapján: számított értékek: C 52,82%, H 8,23%, N 8,80%;
talált értékek: C 52,67%, H 8,07%, N 8,79%.
Ugyanilyen módon állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületekből a 4-amino-5-metil-5,6-heptadiénsavat is.
Hasonló módon állítjuk elő a 4-amino-5,6-oktadiénsav mindkét diasztereomerjét:
IR (KBr): 1965 cm'1.
Ή NMR (DzO) 6: 1,7 (dd, 3H, J=3,3, 7,1 Hz,
-CHa), 1,7-2,4 (m, 4H, -CH2-), 3,6-3,9 (m,
1H, >CHN<), 5,1-5,7 (m, 2H, -CH=C=CH-); 13C NMR (DzO) 5: 16,0 (-CH3), 32,06 (-£H2-CHN<), 36,11 (-£HzCOzH), 52,74,
52,97 (>CHN<), 90,69 (CH3CH=), 93,93,
94,08 (CH>CHN<), 184,04 (-COzH), 206,78 (>C=C=C<).
5. példa l,5-Diacetil-2-pirrolidon
Ezt a vegyületet W. Steglich és munkatársai (Liebigs Ann. Chem. 1753, 1974) módszere szerint állítjuk elő:
21,0 g glutaminsavat 75 ml ecetsavanhidridben, 150 mg 4-dimetilamino-piridin és 75 ml trietil-amin hozzáadásával éjjelen át 60 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, aktivszénnel derítjük, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékként kapott l,5-diacetil-2-pirrolidont éter és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk; op.: 62 °C.
Ή NMR (CDCb) é: 1,8-2,8 (ni, -CHz-), 2,3 (s,
3H, -CHa), 2,55 (s, 3H, -CHa), 4,8-5,0 ppm (dd, 1H, >CHN<).
6, példa
5-( 1-Acetoxi- l-metil-prop-2-in-1—il)—2—
-pirrolidon
0,84 ml trimetil-szilil-acetilénhez 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, -78 °C hőmérsékleten, száraz és oxigénmentes gázlégkörben 4,1 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk. 20 perc múlva 1,0 g l,5-diacetil-2-pirrolidont tetrahidrofuránban oldott állapotban cseppenként hozzáadunk a reakciöelegyhez. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 1,5 - 2 óra alatt. Ezután 1,0 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet további 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 5%-os sósavoldattal semlegesítjük a reakcióelegyet. Vízzel történő hígítás után az elegyet kloroformmal ismételten extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízzel majd nátrium-klorid-oldattal egyszer· mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként olaj alakjában kapjuk az 5-(l-hidroxi-l-metil-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidont.
Ή NMR (CDsOD) é: 1,45 (s, 3H, -CHa), 2,0-2,5 (m, 5H, CH2, -CSCH), 3,65-3,85 (m, H, >CHN<).
A kapott olajszerű terméket 1,85 ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyében 24 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, majd 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kloroformos fázist azután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a maradékként kapott olajszerű terméket éter és diklór-metán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon az 5-(l-acetoxi-l-metil-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon diasztereomerjeinek elegyét kapjuk megközelítőleg 6 : 4 arányban.
Ή NMR (CDCb) &: 1,6 (s, 3H, -CH3), 2,0 (s,
3H, CHaCO-), 2,1-2,7 (m, 5H, -CHz-,
-C=CH), 3,75-4,0 (m, 1H, >CHN<), 7,0 (széles d, 1H, -NH-).
7. példa
5-(l-Metil-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidon
Először lítiuni-dimetil-kuprátot állítunk elő a következő módon: 2,03 g réz(I)-jodidot (Baker minőség) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal bemosunk a reaktor-lombikba. A tetrahidrofuránt azután egy fecskendővel történő kiszivatás és végül argonnal való átfúvatés útján eltávolítjuk a lombikból. A száraz szilárd maradékot 20 ml vízmentes dietii
-611 éterben szuszpendáljuk. A -20 °C hőmérsékletre hűtött szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 15,3 ml metil-lítiumot, amikor is sárga színű szuszpenziót kapunk, amely azután homogén homályos sárga oldattá alakul. Ezt a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre hütjük, majd cseppenként 260 mg 5-(l-acetoxi-l-metil-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a fenti módon elkészített és feleslegben levő (8,0 ekvivalens) mennyiségű litium-dimetil- k uprát-oldathoz.
Az elegyet 3 óra hosszat tovább keverjük, majd -78 °C hőmérsékleten 5 ml metanolt adunk hozzá. 5 perc múlva 40 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd 30 ml 0,8 mólos ammónium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a vizes fázist kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amely 5-(l-metil-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidon és 5-(l-metil-l,2-butadien-l-il)-2-pirrolidon 4 : 1 arányú elegyéból áll. Az 5-(l-metil-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidont nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP-18, 50% metanol és viz elegye) különítjük el az 5-(l-metil-l,2-butadien-l-il)-2-pirrolidontól.
5-(l-Metil-l,2-propadien- l-il)-2-pirrolidon:
IR (tisztán): 3100-3400, 1951, 1670 cm-1.
’H NMR (CDCb) δ: 1,7 (t, 3H, -CHa), 1,9-2,5 (m, 4H, -CHa-), 4,0-4,2 (m, 1H, >CHN<),
4.7- 4,9 (m, 2H, Il2C=C=C<j, 5,8 (széles,
1H, -NH-).
5-(l-Metil-l,2-butadien-l-il)-2-pirrolidon:
IR (tisztán): 3950, 1680 cm'1.
Ή NMR (CDCb) 5: 1,55-1,7 (m, 6H, -CHa),
1.8- 2,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,95-4,2 (m,
6H, >CHNO, 5,0-5,3 (m, 2H, -HC=C=CH-),
5,7 ppm (széles, 1H, -NH-).
13C NMR (CDCla) mindkét diasztereomer δ:
200,6 (>C=£=CO, 178,3 (-CO-), 99,7 [-C(CHa)=C=CH(CHa], 87,8, 87,7 [-C(CH3)=C=CIJ(CH3)], 14,8 14,2 (OÍ3C=
C=C dia).
8, példa
4-Amino-5-metil-5,6-heptadiénsav
Az 5-(l-metil-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidont a kővetkező módon alakítjuk át 4-amino-5-meti)-5,6-heptadién-savvá:
140 mg 5-(l-metil-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidont 10 ml 20%-os sósavoldatban, argon-gázlégkörben 2 óra hosszat keverünk 80 °C hőmérsékleten, visszafolyató hűtó alkalmazásával. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a termék mintáját egy RP-18 ad8 szorbenssel töltött rövid oszlopra visszük, majd vízzel eluálunk. Az eluátumból liofilizálás útján kapjuk a 4-amino-5-metil-5,6-heptadiénsavat, pelyhes fehér termék alakjában, amely bomlás közben 140 °C-on olvad.
IR (KBr): 1958, 1640 cm'1.
Ή NMR (DzO) δ: 1,75 (p, 3H, -CHa), 1,9-2,45 (m, 4H, -CH2-, 3,75-3,9 (m, 1H, >CHN<), 5,0 (m, 211, CHz=C=C<).
Az 5., 6. és 7. példában leirt módon előállított közbenső termékekből, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával, a jelen példában ismertetett módon állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:
4-amino-5-etil-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-fenil-5,6-heptadiénsav, 4-ainÍno-5-{4-klór-fenil)-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-(feníl-propil)-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5,7-dimetil-5,6-heptadiénsav,
4-amino-5-butil-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-metil-5,6-oktadiénsav,
4- amino-5-butil-5,6-oktadiénsav,
5- amino-6-metil-6,7-dodekadiénsav, 5-amino-6,8-dimetil-6,7-dodekadiénsav,
5-amino-6-butil-6,7-dodekadiénsav, 5-amino-6,7-dodekadiénsav, 5-amino-6,8-dibutil-6,7-dodekadiénsav.
9. példa
4-Amino-5,6-heptadiénsav-oktilészter-p-toluol-szulfonsav-só
60 mg 4-amino-5,6-heptadiénsav, 1 ml oktanol és 100 mg p-toluolszulfonsav elegyét 10 ml benzolban egy Dean-Stark-féle készülékben 2 napig forraljuk visszafolyató· hűtő alkalmazásával. A benzolt és az oktanol feles40 legét azután vákuumban elpárologtatjuk, a kapott maradékot acetonnal felvesszük és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékhoz étert adunk. így a 4-amino-5,6-heptadiénsav-oktilészter p-toluolszulfonsav-sója kristályosodik ki az oldatból; op.: 87-88 °C.
IR (KBr): 2500-3300, 1957, 1725 cm'1.
’H NMR (CDCla) δ: 0,8-2,5 (m, 2H), 2,37 (s,
CHaPb-), 3,75 (m, 1H, >CHN<), 4,0 (t, 6,4 Hz, -OCH2-), 4,8 (dd, 2H, HzC=C=C<).
5.15 (m, 1H, CH=C=C<), 7,15 (d, 2H,
CHaPhSOa-), 7,77 (d, 2H, CHaPhSOa-), 8,05 ppm (széles, 3H, -NH-, -OH).
Elemzési adatok: a C22H35NO5S képlet alapján | ||
55 | számított értékek: C 61,77%, N 3,15%, talált értékek: C 62,09%, | H 8,03% S 7,7%; H 8,29%, |
60 | N 3,29%, | S 7,53%. |
-713
A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a cím szerinti vegyület etilészterét is; op.: 73-74 °C.
IR (KBr): 2500-3300, 1958, 1723 cm’1.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,2 (t, 3H, 7,2 Hz, -Clb),
1,8-2,5 (m, 7H), 2,37 (s, ClbPh-), 3,73 (m, 1H, >CHN<), 4,07 (g, 2H, J=7,2 Hz,
-OCH2-), 4,8 (dd, 2H, HzC=C=CO, 5,17 (m, 1H, -HC=C=-=C<), 7,15 (d, 2H, -CHz
PhSOa), 7,87 (d, 2H, CHaPhSOa-), 8,05 (széles, 3H, -NH-, -OH).
Elemzési adatok: a C22H35NO5S képlet alapján számított értékek: C 61,77%, H8,03%,
N 3,15%, S 7,7%;
talált értékek: C 62,09%, H 8,29%,
N 3,29%, S 7,53%.
A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 4-amino-5-metil-5,6-heptadiénsav-oktilészter-p-toluolszulfonsav-sót is; op.: 62 °C.
IR (KBr): 1760, 1725 cm*1.
Ή NMR (CDCb) δ: 0,8-2,5 (m, 21H, 2,37 (s,
3H, CHsPh-), 3,7 (m, III, >CHNO, 4,0 (t,
2H, J=6,7 Hz, -OCHz-), 4,9 (ni, 2H, HzC= =CC), 7,15, 7,77 (d, 411, Ph-), 7,25 (széles s, 3H, -NH-, -OH).
10. példa
4-N-terc-Bu tiloxikarbonil-annno-5,6-heptadiénsav
A cím szerinti vegyület M. Toh, D. Hagiwara és T. Kamiya (Tetrahedron Letters 4393, 1975,) módszere szerint állítjuk elő, terc-butiloxi-karbonil-oxi-imino-2-fenil-acetonitril és 4-amino-5,6-heptadiénsav reakciójával; op.: 73 °C.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,47 (s, 9H, terc-butil-),
1,65-2,1 (m, 2H, -CHz-), 2,45 (t, 2H,
-CH2CO-), 4,2 (m, 1H, -NH-), 4,65 (m, 1H, >CHN<), 4,9 (m, 2H, CH2C=C=CC), 5,2 (ni,
1H, -HC=C=C<), 10-11 ppm (széles, 1H,
-OH).
11. példa
N-Benziloximetilén~5-metoxikarbonil-2-pirrolidon
Piroglutaminsavból, tionil-kloridból és metanolból S. Shigeyoshi és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 1980, 28(5), 1449] módszere szerint 5-nietoxikarbonil-2-pirrolidont állítunk elő és ezt vízmentes tetrahidrofuránban cseppenként hozzáadjuk 1,1 mól-ekvivalens kálium-hidrid tetrahidrofuránnai készített szuszpenziójához, 0 °C hőmérsékleten. A hozzáadás befejezése után 1 : 1 mól-ekvivalens arányban klór-metil-benzil-étert adunk cseppenként az elegyhez 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 5%-os vizes nátriuin-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá ée a kapott elegyet etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajszerü maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk: etil-acetát és petroléter elegyével eluálunk. Az eluátumból az oldószer eltávolítása útján a cím szerinti terméket kapjuk.
IR (tisztán): 1740, 1705 cm-1.
Ή NMR (CDCb) δ: 2,9 - 3,6 (m, 4H,
-CH2CH2-), 3,72 (s, 3H, -OCH3), 4,5 -(AB, 2H, J=12 Hz, -CHzPh), 4,7 (m, 1H, >CHN<), 4,9 (AB, 2H, J=12 Hz,>NCH2O-),
7,35 (s, 5H, Ph-).
12. példa
N-Benziloximetilén-5-formil-2-pirrolidon
N-Benziloximelilén-5-metoxikarbonil-2-pirrolidonhoz etanolban, 0 °C hőmérsékleten, kis adagokban 5,0 mól-ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd a natrium-bór-hidrid feleslegének eltávolítása céljából 10%-os sósavoldatot adunk hozzá és ezt követően 5%-os nótrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet azután az etanol főtömegének eltávolítása céljából rotációs rendszerű bepárolókészülékben bepároljuk és a maradékot diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradókként viszkózus olaj alakjában kapott N-benzil-oximetilén-5-hidroximetil-2-pirrolidont azután Swern és munkatársai [J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)] módszere szerint diinetil-szulfoxiddal oxidáljuk a cim szerinti vegyületté. igy 2,6 ml oxalil-klorid diklói-meténos oldatához -70 °C hőmérsékleten
4,2 ml dimetil-szulfoxid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk, majd ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 6,0 g N-benziloximetilén-5-hidroximetil-2-pirrolidon 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát és ezt követően 5 perc múlva 18,6 ml trietil-amint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 200 ml vizet adunk hozzá, A vizes elegyet diklór-metánnal ismételten extraháljuk, az egyesített diklór-metános kivonatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként sötét olaj alakjában kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; 3,0 g N-benzil-oximetilén-5-formil-2-pirrolidont kapunk.
-815
IR: 1700-1710 cm·1.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,9-2,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 4,2-4,4 (m, 1H, >CHN<), 4,55 (AB, 2H, J=12 Hz, -CHzPh-), 4,9 (AB, 2H, J=12 Hz, >NCH2O), 7,35 (s, 5H, Pb-), 9,6 (d, 1H, J-2,2 Hz).
13. példa
N-Benziloximetilén-5-(l-hídroxi-prop-2-in- 1-il )-2-pír rolidon
A cím szerinti vegyűletet a 6. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő. 0,7 ml trimetil-szilil-acetilén 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -40 °C hőmérsékleten, nitrogéngázban történő keverés közben 3,0 ml 1,65 mólos hexános n-butil-litium-oldatot adunk. 2u perc múlva a reakcióedényt -70 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,97 g N-benziloxinietilén-5-formil-2-pirrolidon 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 1 óra múlva a reakcióelegyet -40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd további 1 óra múlva 10 ml 1,0 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá és a vizes fázist 50-50 ml éterrel négyszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként az N-benziloximetilén-5-(l-hidroxi-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon diasztereomerjeinek 3 : 2 arányú elegyét kapjuk világossárga színű olajszerű termék alakjában.
IR (tisztán): 3100-300, 3300, 2120, 1700 cm-1.
Ή NMR (CDCb) δ: 2,9-3,7 (m, 5H, -CH2CH2-,
-OH), 2,5 (d, 1H, J=2,2 Hz, -C=CH), 3,7-4,0 (ni, 1H, >CHN3, 4,4-5,4 (m, 5H,
ÜNCHzOCHzCHOH-), 7,35 (s, 5H, Ph-).
“C NMR (CDCb) δ: 19,4, 20,0 (-CHzCHNO,
29.6, 29,7 J-CH2CO-), 62,1-63,1 (>CHNQ,
63.6, 63,7 (-CH0), 70,72, 70,78, 71,53,
71,87, 74,0, 74,3, 81,35, 81,85
ONCHjOCHz-, -C=CH), 127,4, 127,5, 127,7,
128 (Ph-), 136,7, 137,1 (Ph-), 176,9,
177,2 (—CO—) ppm.
14. példa
N-Benziloximetilén-5-(3-bróm-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolÍdon.
Verneer [J. Org. Chem., 47, 2194 (1982)] módszere szerint dolgozva, 1,35 g N-benziloximetilén-5-(l-hidroxi-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C· hőmérsékleten 1,65 ml hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, aminek hatására az elegyben csapadék képződik. A fenti hozzáadás után 15 perccel 1,05 g LiCuBr2 (amelyet 2,1 g réz(I)-bromid10 ból és 0,64 g lítium-bromidból állítunk elő) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután egy adagban 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyh'ez és 50-50 ml éterre] ötször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot nétrium-kloriddal egyszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfátlal szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradék alakjában kapott terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk; így a diasztereomerek elegye alakjában kapjuk a cím szerinti vegyűletet.
IR (tisztán): 1958, 1700 cm1.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,8-2,7 (m, 4H, -CH2CHZ-),
4.35 (m, 1H, > CHN<), 4,6 (AB, 2H,
-CH2PI1-), 4,95 (AB, 2H, J=12 Hz, >NCH20), 5,35 (dd, 1H, J = 6,5, 6,0 Hz,
-HC=CO, 6.1 (m, 1H, -HC(Br)-C'),
7.35 ppm (s, 5H, Ph-).
A fent leírthoz hasonló módon, de lítium-réz(I)-bromid helyett litium-réz(I)-klorid alkalmazásával állítjuk elő az N-benziloximetilén-5-(3-klór-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidcnt is:
IR (tisztán): 1960, 1700 cm-1.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,9-2,6 (m, 4H, -CH2CH2-),
4,4 (m, 1H, >CHN<), 4,6 4,9 (2 AB, 4H,
ONCHzOCHzPh-), 5,6 (t, 1H, J=6,0 Hz,
-HC=C=C<), 6,17 (ni, 1H, -HC(C1)=C<),
7,35 ppm (s, 5H, Ph-).
15. példa
4-Amino-7-bróm-5,6-heptadiénsav
N-Benziloximetilén-5-(3-bróm-l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidont tetrahidrofurán és 20%-os sósavoldat 1 : 1 arányú elegyében, argon gázlégkörben 2 napig forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, majd ioncserélő kromatográf iával (Ag 50W x 8) kezeljük és 20% piridint tartalmazó vízzel eluálunk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatogréfiával, RP-18 oszlopon tisztítjuk. Ily módon a megfelelő frakciók egyesítése és liofilizálása útján a cím szerinti vegyületet kapjuk a diasztereomerek elegye alakjában.
IR (KBr): 1962 (w), 1660 (m), 1540 (s), 1390 (s) cm1.
Ή NMR (DzO) δ: 1,9-2,5 (m, 4H, -CH2CH2-),
4,05 (111, 1H, >CHN\), 5,65 (t, 1H,
J=6,0 Hz, -HC=CO, 6,55 (dd, 1H,
-HC(Br)=CC).
13C NMR (D2O) δ: 31,6, 31,8 (-CHzCHNO, 36,0 (-CH2CO-), 51,7, 51,8 (>CHN<), 79,4 (-CH=C<), 99,6, 99,8 (-HC=C<), 183,6 (-CO2-), 204,2 204,4 (iC=C=C<).
-917
A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a 4-amino-7-klór-5,6-heptadiénsavat is a megfelelő kiindulási vegyületekból.
IR (KBr): 1965, 1575 cm'1.
Ή NMR (DzO) 5: 1,9-2,5 (m, 4H, -CHzCHz-),
4,05 (in, 1H, >CHN3, 5,95 (t, 1H, J=6 Hz,
-HC=C<), 6,62 (dd, 1H, -HC(C1)=C<).
“C NMR (DzO) δ: 31,7 (-CHzCHNQ, 36,0 (-CH2CO-), 52,3 OCHNQ, 95,8 (-HC=C<J.
101,38, 101,51 (-HC(C1)=C<), 183,7 (-CO2-), 204,8 (>C=C=C<).
16, példa
4-Amino-5,6-heptadiénsav-etilészter-hidroklorid
4-amino-5,6-heptadiénsavhoz vízmentes etanolban, 0 °C hőmérsékleten gáz alakú sósavat adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, aktív szénnel szintelenítjük, majd etil-acetát és étéi- elegyéből kikristályositjuk a cím szerinti terméket; op.: 81-83 °C.
IR (KBr): 1952, 1710 cnr1.
Ή NMR (D2O) δ: 1,3 (t, 3H, J=6,9 Hz, -CHa), 1,9-2,8 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,95 (m, 1H,
>CHN<), | 4,2 (q, 2H, | J=6,9 Hz, | -OCHz-), |
5,0- 5,4( | m, 3H, HzC=C | =CH-). | |
Elemzési | adatok a | C9II16CINO2 | képlet |
alapján: számított értékek: | C 52,56%, N 6,87%; | H 7,84%, | |
talált értékek: | C 52,45%, H 6,98%. | H 7,95%, |
17. példa
4- Amino-5-nietil-7-klór-5,6-heptadiénsav
5- (l-Hidroxi-l-metil-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon toluolos oldatához szobahőmérsékleten 4,0 ekvivalens piridint és 1,5 mól-ekvivalens tionil-kloridot adunk. A reakció elegyet 4 napig állni hagyjuk, azután hideg vizet adunk hozzá, etil-acetáttal ismételten extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket szili— kagélen történő kromatografálással tisztítjuk; ily módon 5-(l-metil-3-klór-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidon (IR; 1960 cm'1) és 5-(l-metilén-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon (IR:
2100 cm'1) 1 : 1 arányú elegyét kapjuk. Ezt az elegyet tetrahidrofurán és 20%-os sósavoldat 1 : 1 arányú elegyében 2 napig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel mossuk. Az elkülönített vizes fázist egy Ag 50 W x 8 ioncserélő gyantával töltött oszlopon vezetjük keresztül, majd 20% piridint tartalmazó vízzel eluálunk. Az eluátum koncentrátumát nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP-18) tisztítjuk, amikor is két diasztereomer allén-származékot különítünk el: 4-amino-5-metil-7-klór-5,6-heptadiénsav:
IR (KBr): 1962, 1545 cm'1;
Ή NMR (D2O) δ: 1,93 (d, 3H, J=2,2 Hz, -CH3),
1,9-2,5 (m, 4H, -CHzCHz-), 3,9 (m, 1H, >CHN<), 6,49 (m, 1H, -HC=C<);
tömegspektrum (M ± Cl 154): 102, 84; 4-amino-5-metilén-6-heptinsav:
IR: 3165, 2130, 1610, 1540 cm'1;
Ή NMR (D2O) δ: 1,9-2,5 (m, 4H, -CH2CH2-),
2,58 (s, 1H, > C=CH~), 2,96 (m, 1H, >HCN<), 5,8 (d, 2H, J=7,3 Hz, HzC=C<).
13. példa transz-4-Amino-2,5,6-heptatriénsav
4-Amino-5,6-heptadiénsav-etilészter-hidroklorid egy mól-ekvivalens trietil-amint tartalmazó kloroformmal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,0 mól-ekvivalens di-terc-butil-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és éjjelen át állni hagyjuk. Másnap kloroformmal hígítjuk a reakcióelegyet, majd vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumba bepároljuk. Maradékként 4-N-terc-butoxikarbonil-5,6-heptadiénsav-etilésztert kapunk olajszerű termék alakjában. Ezt a terméket vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és -70 °C hőmérsékleten, argon-gázlégkörben cseppenként hozzáadjuk 2,2 ekvivalens LDA (lítium-dietil-amid) oldatához.
A hozzáadás befejezése után 1 órával 1,0 ekvivalens fenil-szelénium-bromidot adunk a reakcióelegyhez, Sharpless és munkatársai - J. Am. Chem. Soc., 6137, 1973 módszere szerint. Egy óra múlva a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük, 10%-os ecetsavoldatot adunk hozzá és diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással részleges tisztításnak vetjük alá; ily módon 3 allén-származék terméket kapunk: 1. reagalatlan kiindulási anyag, 2. 4-N-terc-butoxikarbonil-2-fenil-szelenil-5,6-heptadiénsav-etilészter és 3. N-terc-butoxikarbonil-5-(l,2-propadien-l-il)-3-fenil-szelenil-2-pirro]idon.
Az allénszármazékok mintáját metanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 3,0 ekvivalens nátrium-jodátot adunk hozzá. Az elegyet éj11
-10HU 198902 B jelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a mara- 5 ' dókként kapott olajszerű termék cisz- és
-oxo-glutarát, 3 niniól β-merkapto-etanol, 1 mmól NADP és SSDII elegendő mennyiségben ahhoz, hogy a GABA-T aktivitás reakciósebesség-korlátozó legyen.
transz-4-N-terc-‘butoxikarbonil-2,5,6-heplatriénsav-etilészter elegyéből áll. Ezt a terméket szilikagélen történő kromatografálással részlegesen tisztítjuk. Az allénszármazékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd tetrahidrofurán és 20%-os sósavoldat 1 : 1 arányú elegyével 2 napig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez azután vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az így kapott terméket Ag 50 W x 8 gyantával ioncserélő kromatográfiának vetjük alá; 20% piridint tartalmazó vízzel eluálunk, majd az eluátum bepárlása útján kapott terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP-18) tisztítjuk. Ily módon termékként transz-4-amino-2,5,6-heptatriénsavat kapunk.
Ή NMR (DzO) δ: 4,5 (m, 1H, > HCNC), 5,1-5,3 (m, 2H, HzC=C=C<), 5,35 - 5,65 (m, 1H, -CH=C=CÍ), 6,1 (dd, 1H, J=0,65, 15,8 Hz, -HC=C'), 6,5 (dd, 1H, J=6,3, 15,8 Hz, -HC=C<);
tömegspektruni (m/e 100): MH* 140, (MH-H2O 122), (MH ± NH2 124), 100.
20, példa
Caenorhabditis elegáns teszt
A vizsgálandó vegyületeket minta-törzsoldatok készítése céljából dimetil-szulfoxidban oldottuk 10 mg/ml koncentrációban. A vizsgálat folyamán egy szövetkultúra-lemeznek mind a 24 mélyedésébe 1 ml M9 pufferoldatot helyeztünk (e pufferoldat összetétele: 6 g dinátriuin-hidrogén-foszfát, 3 g kálium-dihidrogén-foszfát, 5 g nátrium-klorid és 0,25 g magnézium-szulfát.HzO 1 liter vizes oldatban). 23 mélyedés mindegyikébe a megfelelő törzsoldat 10 pl mintáját adtuk. A 24. mélyedés vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó kontrollként szerepelt.
A vizsgálat kezdetekor mindegyik mélyedésbe egy-egy csepp C. elegáns szuszpenziót (25-50 kifejlett organizmus) cseppentettünk. 1 óra elteltével mindegyik mélyedésben meghatároztuk az aktív férgek számát és ezt a kezdeti értékhez viszonyítottuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
19. példa
Vizsgálati módszerek
Sertés-agyvelóból származó emlősállati χ-amino-vajsav-transzaminázt (GABA-T)
Churchich és Moses [J. Bioi. Chem., 256, 1101 (1981)] módszere szerint tisztítunk.
Bakteriális borostyánkősav-szemialdehid-dehidrogenázt (SSDH) állítunk elő bakteriális GABA-T nátrium-bór-hidrides inaktiválásával, a Sigma Chemical Co. cégtől beszerzett Pseudomonas fluorescens mikroorganizmusból kapott GABASE készítményben.
Az emlősállati GABA-T készítményt inhibitorral (25 mikromól 1 millimólra) inkubálunk 8,6 pH-értékben, 25 °C hőmérsékleten, 1 mmól 3-merkapto-etanollal, különböző effektorok, mint 2-oxo-glutarát vagy piridoxál-P jelenlétében vagy ezek nélkül. Megfelelő időközökben alikvot-részeket vettünk ki az inkubációs elegyből és meghatároztuk ezekben a megmaradt GABA-T aktivitást.
A megmaradt aktivitás mérését oly módon végeztük, hogy a borostyankősav-szemialdehid képződését az NADP SSDH-tól függő redukciójához kapcsoltuk és követtük az NADPH képződését 340 nm-nél egy spektrofotometriai küvettában, a Sigma Chemical Co. által az No. G-7507 bakteriális GABASE termékre megadott módszernek egy módosított alakja szerint. A küvetta a következő közeget tartalmazta: 100 mmól pirofoszfát pufféi· (pH = 8,6), 6 mmól ϊ-amino-butirát, 5 mmól 235
Vegyület | % aktív féreg |
Kontroll | 100% |
4-amino-5,6-hepta- diénsav-oktilészter- -p-toluolszulfonsav-só | 45% |
4-amino-5-metil-5,6- -heptánsav-oktilészter | 25% |
21. példa
Nippostrongylus brásiliensis teszt
A vizsgálandó vegyületet 50 Mg/ml koncentrációban vizsgáltuk az N. brásiliensis harmadik lárva-állapota elleni hatása szempontjából. Edényenként körülbelül 50 La lárvát tartalmazó elegyet inkubáltattunk 7 napig 37 °C hőmérsékleten. A vizsgált vegyület aktivitását az inokuláció utáni 1., 4. és 7. napon vizsgáltuk.
Vegyület Életképes lárvák, X
Kontroll | 1. | nap: 100% | |
« | 4. | nap: 100% | |
4-amino-5,6-hepta- diénsav-oktilészter- -p-toluolszulfonsav- | 7. | nap: 100% | |
-só | 1. | nap: | 64% |
4. | nap: | 0% | |
7. | nap: | 0% |
-1121
22. példa
A 4-amino-5,6-haptadiénsav toxikusságának vizsgálata
A 4-amino-5,6-heptadiénsavat CMC (karboximetil-cellulóz) vivőanyagban naponta egyszer adtuk be hím egereknek, 0, 62,5, 125, 250 illetőleg 500 mg/kg adagokban. Az állatokat e kezelés folyamán 21 napig figyeltük meg és ezalatt egyik adagolási csoportban sem tapasztaltunk elhullást, így tehát a 4-amino-5,6-heptadiénsav akut LDso-értéke (egéren, orális beadás esetén) nagyobb, mint 500 mg/kg.
A találmány szerinti eljárással előállítható egyéb (I) általános képletű vegyületek hasonló mértékű toxicitást mutatnak.
23, példa
A 4-amino-5,6-heptadiénsav in vivő aktivitása
Az izoniazid (izonikotinsav-hidrazid) rágcsálókon rohamokat vált ki, a piridoxal-foszfáthoz kapcsolt enzimek gátlása következtében. 17-25 g testsúlyú hím egereknek (svájci .Webster fajta) vagy vizet, vagy pedig 200 mg/kg 4-amino-5,6-heptadiénsavat adtunk be intraperitoneális úton, majd 4 óra múlva 250 mg/kg izoniazidot adtunk be intravénásán az állatoknak. Az egereket egymástól elkülönítve tartottuk és az izoniazid beadása utáni első óra folyamán tartottuk őket megfigyelés alatt a rohamok vagy elhullás bekövetkeztét figyelve. Valamennyi csupán vízzel kezelt egér már az első óra folyamán tónusos feszitóizom-görcsök és klónusos rángás közben kimúlt. A 4-amino-5,6-heptadiénsavval kezelt állatok közül csupán 22%-nál következett be roham és ezt kővető elhullás. Ez a kísérlet azt bizonyítja, hogy a vizsgált 4-amino-5,6-heptadiénsav in vivő aktivitást mutat a központi idegrendszerre.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű allénaminosav-származékok - e képletben
Rí hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomoB alkilcsoportot; Rz hidrogénatomot; Ib hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot; R4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxi-részt tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot; R5 hidroxilcsoportot, 1-10 szénatomos alkoxicsoportot; A -CH=CH-csoportot vagy (IV) általános képletű csoportot képvisel, n = 0 vagy 1 - valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IA) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rz, R3 és [A] jelentése5 megegyezik a fenti meghatározás szerintivel- savval hidrolizálunk, és kívánt esetbeni) valamely Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű10 szabad savat észterezünk, vagy ii) valamely (1) általános képletű szabad bázist valamely savval reagáltatás útján gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk át.15 - 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Rí és Rí helyén - egymástól függetlenül - hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rs helyén pedig hidroxilcsoportot és A helyén egy (IV) általános képletű csoportot20 tartalmazó (í) általános képletű vegyületek ahol R2, R4 és n jelentése megegyezik az 1, igénypontban adott meghatározás szerintivel- és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezik ve, hogy az Rí, R2, Rz és A itt adott jelentésének megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (IA) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az Rí,30 R2 és R3 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ahol R
- 4, Rs és A jelentése a 2. igénypontban megadottal egyező - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállí35 fására, azzal jellemezve, hogy az Rí, Rz, Rí, és A szubsztituenseknek a jelen igénypontban megadott jelentésének megfelelő (IA) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.40 4. A 3. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5,6-heptadiénsav és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (IA) általános képletű kiindulási vegyületként 5-(l,2-propa45 dien-l-il)-2-pirrolidont alkalmazunk.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás az Rí és R3 helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Rz, R4,50 r5 ás A jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (LA)55 általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-metil-5,6-heptodiénsav és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállításéra, azzal jellemezve, hogy (IA) általános képletű kiindulási vegyületként 5-(l-metil-l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidot alkalmazunk.-1223
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5,6-oktadiénsav és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (IA) általános képletű kiindulási vegyületként 5-(l,2-buta- 5 dien-l-il)-2-pirrolidont alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Rí helyén hidrogén- vagy halogénalomot, R2 és R3 helyén hidrogénatomot, Rs helyén hidroxilceoportot, A helyén pedig egy (IV) általa- 10 nos képletű csoportot - ahol n = Ö vagy 1 tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R< jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - és gyógyászati szempontból elfogadható savad- 15 diciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az Rí, R2, Ra és A itt adott jelentésének megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (IA) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk. 20
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Rí helyén hidrogén- vagy halogénatomot, R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rs helyén hidroxilcsoportot, A helyén pedig egy (IV) általánoe képletű csoportot - ahol n = 0 25 vagy 1 - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Rz és R« jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal 20 jellemezve, hogy az Rí, Rz, Rs és A itt adott jelentésének megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (IA) általánoe képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
- 10. Eljárás az (I) általános képletű ve- 25 gyületeket - ahol Rí, R2, R3, R4, Rs és A jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóit hatóanyagként tartalmazó, γ-amino-vaj- 40 sav-transzamináz-inhibitor hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy más gyógyszeré- 45 szeti segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51169183A | 1983-07-07 | 1983-07-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT34435A HUT34435A (en) | 1985-03-28 |
HU198902B true HU198902B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=24036025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU842666A HU198902B (en) | 1983-07-07 | 1984-07-06 | Process for production of derivatives of gamma-allenilgamma-amino butyric acid and medical compositions containing them |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0134481B1 (hu) |
JP (1) | JPS6036448A (hu) |
KR (1) | KR850001151A (hu) |
AT (1) | ATE31407T1 (hu) |
AU (1) | AU566709B2 (hu) |
CA (1) | CA1252477A (hu) |
DE (1) | DE3468103D1 (hu) |
DK (1) | DK335784A (hu) |
ES (2) | ES8605468A1 (hu) |
FI (1) | FI842723A (hu) |
HU (1) | HU198902B (hu) |
NO (1) | NO842759L (hu) |
NZ (1) | NZ208805A (hu) |
ZA (1) | ZA845237B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL100360A (en) * | 1990-12-17 | 1998-08-16 | Merrell Dow Pharma | HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA |
US5208345A (en) * | 1990-12-17 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
GB2120244B (en) * | 1982-05-17 | 1985-05-01 | Merrell Toraude & Co | Aminoalkadiene derivative |
-
1984
- 1984-07-06 HU HU842666A patent/HU198902B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-06 DE DE8484107917T patent/DE3468103D1/de not_active Expired
- 1984-07-06 AU AU30375/84A patent/AU566709B2/en not_active Ceased
- 1984-07-06 ES ES534115A patent/ES8605468A1/es not_active Expired
- 1984-07-06 KR KR1019840003936A patent/KR850001151A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-06 ZA ZA845237A patent/ZA845237B/xx unknown
- 1984-07-06 FI FI842723A patent/FI842723A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-06 NZ NZ208805A patent/NZ208805A/xx unknown
- 1984-07-06 EP EP84107917A patent/EP0134481B1/en not_active Expired
- 1984-07-06 DK DK335784A patent/DK335784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-06 CA CA000458364A patent/CA1252477A/en not_active Expired
- 1984-07-06 NO NO842759A patent/NO842759L/no unknown
- 1984-07-06 AT AT84107917T patent/ATE31407T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-06 JP JP59141292A patent/JPS6036448A/ja active Pending
-
1985
- 1985-07-16 ES ES545264A patent/ES545264A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES534115A0 (es) | 1986-04-01 |
HUT34435A (en) | 1985-03-28 |
NZ208805A (en) | 1989-01-27 |
ES8605468A1 (es) | 1986-04-01 |
EP0134481A1 (en) | 1985-03-20 |
ES8603169A1 (es) | 1986-01-01 |
KR850001151A (ko) | 1985-03-16 |
EP0134481B1 (en) | 1987-12-16 |
ES545264A0 (es) | 1986-01-01 |
DK335784D0 (da) | 1984-07-06 |
CA1252477A (en) | 1989-04-11 |
FI842723A0 (fi) | 1984-07-06 |
ATE31407T1 (de) | 1988-01-15 |
AU566709B2 (en) | 1987-10-29 |
AU3037584A (en) | 1985-01-10 |
FI842723A (fi) | 1985-01-08 |
DK335784A (da) | 1985-01-08 |
JPS6036448A (ja) | 1985-02-25 |
NO842759L (no) | 1985-01-08 |
DE3468103D1 (de) | 1988-01-28 |
ZA845237B (en) | 1986-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5629322A (en) | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase | |
EP0591528B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
JPH0358967A (ja) | 〔R―(R‖,R‖)〕―2―(4―フルオロフエニル)―β,δ―ジヒドロキシ―5―(1―メチルエチル)―3―フエニル―4―〔(フエニルアミノ)カルボニル〕―1H―ピロール―1―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩 | |
HU207853B (en) | Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides | |
NO147104B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer | |
JPH01213270A (ja) | 新規な3,5―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体 | |
Schreiber et al. | Diastereotopic selectivity at prochiral carbon centers. A stereodivergent synthesis of the talaromycins. | |
EP0815110A1 (de) | HALOGENIERTE $g(b)-CARBOLIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND VERWENDUNG DIESER SUBSTANZEN ZUR HEMMUNG DER ATMUNGSKETTE | |
CZ280564B6 (cs) | Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem | |
US6011060A (en) | Chiral phenyldihydrofuranones as PDE-IV inhibitors | |
HU198902B (en) | Process for production of derivatives of gamma-allenilgamma-amino butyric acid and medical compositions containing them | |
US5703084A (en) | Adenosine deaminase inhibitors | |
AU606213B2 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
US4668703A (en) | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids | |
JPS6317884A (ja) | トリシクロ化合物 | |
US4262008A (en) | 2,4-Disubstituted 5-oxo-5H-hexahydrofuro[3,2b]pyrroles | |
US4284562A (en) | Process for preparing pyrrole-2-acetic acids | |
Baran et al. | 3-Alkyl-3-hydroxyglutaric acids: a new class of hypocholesterolemic HMG CoA reductase inhibitors. 1 | |
US4584313A (en) | (Substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and esters thereof, and use for reversing electroconvulsive shock-induced amnesia | |
FR2499570A1 (fr) | Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation | |
EP0271404B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH04368375A (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
CN113788825B (zh) | 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 | |
US4395416A (en) | 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |