JPS6036448A - γ―アレル―γ―アミノ酪酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はγーアレン置換アミノ酸類に関し、特にｒ−ア
ミン醋酸に関する。

〔従来の技術〕

ｒ−アミノ酪酸が中枢神経系の主要な抑制的伝達物質で
あることは、多数の研究により明らかにされている（即
ち、Ｙ　、Ｇｏｄ　ｉ　ｎ　ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｎｅｕｒｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ　１　６春８　６　９頁
ｓ＋９６９））。

問合と抑ｒｊｒ’ｌの相互反応の動揺によりハンチング
トンｐｊ１踏病、パーギンソン症候７ｆｆ、分裂病、て
んかん、うつ病、渦運動、繰うつ状態のような疾病状魚
か起こる〔Ｉｓ　ｉｏｃｈｃｍ、円＋ａｒｍａｃｏｌ　
、　２３春２３６７〜２６４９頁（１９７４，）　３゜
とりわけ顕著なイ）のはｒ−モノフルオロメヂルーγ−
アミノ酪酸、γ−アセチレンーγ−アミ７”酪酸および
γ−ビニルーγ−アミノ酪酸であるか、多くの化合物か
ｒ−７′ミノ酪酸トランスアミナーゼ（アミノ基転移酵
素）の強力な不可逆的明、害剤てあり、これらは動物に
おいてγ−アミノ酪酸の脳内濃度を著明に増加するので
、上記の疾病状Ｗの治療に有用である。

し発明の開示〕 ｒ−アレニル−ｒ−アミノ酪酸１誘導体ハ、ｒ−アミン
酪酸トラシスアミナーセの強力な阻害剤であることか判
明した。

本発明の新規化合物は、式： 〔式中、技□は水素、ハロ、炭素原子数１〜４個のアル
キノペ炭素原子数７〜９個のアルキルフェニル、または
置換基かハロ、炭素原子数１〜４個のアルキノペ炭素原
子数１〜４個のアルコキン基、炭素原子数１〜４個の７
チ月アルギルノ１（、または炭素原子数１〜４個のアル
ギルアミ７基、または炭素原子数１〜４個のスルホニル
アルキルまたはスルホニルアルキル基、スルボニルアリ
ールまたはスルホキンルアリール基または炭素Ｌｊ■子
数１〜４個のスルボニルハロアルキルまたはスルボニル
ハロアルキル基である、炭素原子数７〜９個（１）　置
換フェニル基または置換アルギルフェニル基； １（２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、ハ「Ｊ、炭
素数１〜４個のアルギル、炭素１１ｉ子数７〜９個のア
ルキルフェニルペまたは置換基かハロ、炭素原子数１〜
４個のアルキル、炭素原子数１〜４個ノアルコギシ、炭
素原子数１〜４個のチオアルギノペまたは炭素原子数１
〜４個のアミノアルキル基である、炭素原子数７〜９個
の置換フェニルまたは置換フェニルアルキル基；Ｉ（４
は水素、またはアルギル部分が１〜２２個の炭素原子か
ら成るアルキルカルボニル基、アルコキシ部分が１〜２
２個の炭素原子から成るアルキルカルボニル基、または
式（１０； （式中、Ｒ６は水素、炭素原子数１〜４個のアルギル、
ヘンノルまたは１）−ヒドロキシペンシル基）＋”５は
水素、炭素原子数１〜２２個のアルコギ／またはＬノｊ
　ｄ’＋原Ｐ数１〜２２個のアルギルアミ　ツノ１（、
まプこは式　（ＩＩＩ）　ニーＮｉ１−にＩＩ　−ＣＯ
２１１ ＋　（ＩＩＩ） １（７ （式中、Ｒ７は水素、炭素原子数１〜４個のアＪｌ／　
キ／ペベンジルまたは１〕−ヒドロキシベンジル基）テ
アリ、まり［Ａ）　バー（、：ＩＩ＝（泪−まタハ式（
ＪＶ）；（式中、Ｒ訃Ｒ８’　および１ζ８″はそれぞ
れ独立して水素、炭素原子数１）４個のアルキル、フェ
ニル、または置換基がハロまたは炭素原子数１〜４個の
アルコキシ基である置換フェニル基であり、■］は０ま
たは】の整数である）〕、および製薬上許容し？１する
その塩である。

また、本発明は式（丁Ａ）； ｊ （式中、１（１、Ｒ２、Ｒ３および［Ａ］は上記と同意
義である） て示される式（１）のラクタム類（式（ＩＩにおいて艮
４と＋（５か一緒になって結合手を示す化合物）を包含
する。

本発明は、式（１）または製薬上許容し得るその塩と製
薬−Ｌ　ｒｔ’ｒ容し得る賦形薬との絹み合わせから成
る医薬組成物に関する。史に本発明は、式（Ｉ）で示さ
れる化合物または製薬」二許容し得るその塩を、ｔｌｌ
、独か、若しくは製薬用賦形薬と混合して哺乳動物に投
ｔ」することを特徴とするγ−アミノ酪酸トラシスアミ
ナーゼ田書方法を提供する。

更に本発明は、 １　式（ＪＡ）： （ １ （式中、１（１，１（２、ｌ（３および（Ａｌは」二記
と同意義である） の化合物を酸で加水分解するか、またはす、’　Ｒｓが
水酸基である式（１）の化合物の遊離酸をエステル化す
るか、または ｃ　、Ｉ’−ｓが水酸基である式（Ｉ）の化合物をアミ
ド化するか、または ｄ、に４が水酸基である式（Ｉ）の化合物をアミド化す
るか、または Ｃ１式（ｉ）の化合物の遊叫塩基を酸により、製薬上許
容し得る酸付加塩に変換するか、または［１式（Ｉ）の
化合物の遊離酸を塩基により、製薬上許容し得る酸塩に
変換するか、またはｇ、酸により酸塩を対応する遊割酸
に変換するか、または ｌ】、塩基により酸イζＪ加塩を対応する遊離塩基に変
換するか、または １、酸によりエステルを遊離酸に変換するか、ままたは
塩基により対応する製薬上許容し得る塩に変換するか、
または、 ｊ、塩基によりアミドをアミンに変換するが、または酸
により酸付加塩に変換する ことから成る式（Ｉ）の化合物の製造方法に係る。

本発明における好ましい化合物は、ｋｌ、■（２および
１ζ３かそれぞれ独立して水素、または炭素原子・数１
〜４個のアルキル基であり、技５が水酸基、または炭素
原子数１〜２２個のアシル基である化合物である、更に
望ましいのはＲ１、Ｒ２および１（かともに水素である
化合物、またはＲ１、１（および１ζ３かそれぞれ独立
して水素またはメチル基である化合物である。特に好ま
しいものは、４−アミノ−５，６−へブタジェン酸、４
−ｊ′ミ／−５−メチル−５，６−へブタジェン酸、お
よび ４−アミノ−５，６−オフクジエン酸 である。

〔用途〕

本発明の化合物は、ｒ−アミン醋酸トランスアミナーセ
酵素を１１旧害することにより有用である。

それによって、これらの化合物は一般に体内におりるｒ
−アミノ酪酸（Ｇ　Ａ　Ｉｓ　Ａ　）の濃度を増加する
。然し、一層重要なことは、これらの化合物が哺乳動物
の脳内ＧＡＢＡ濃度を増加することにより、ハンチング
トン舞踏病、パーギンソン症候１’：Ｙ、分裂病、てん
かん、うつ病、渦運動、Ｗｌ：）（＞うつ状態のような
脳内ＧＡＢＡ濃度の低下にともなって起こる多くの疾患
精神病の処置（予防・治療）に役立つことである。ＧＡ
Ｂ　Ａ　＋−ラシスアミナーセ釘１害剤の薬理的効果に
関する総説としては、Ｍｃｉｃ・１「。

Ｂ、Ｗ、　、　Ｂｉｏｃｂｅｍ、　Ｐｈａｒ＋７＋、、
、　２８Ｑ　１７　Ｑ　５頁（１９７９）およびＬｏｓ
ｃｈｃｒ　、　ＷｌＡｒｃｌｌ、ｆ　Ｌ　、　Ｐｈａｒ
ｍａ　ｃｏｄｙｎ。

２５７春３２頁（１９８２）を参Ｆ！６のこと。ＧＡＢ
　Ａ１−ランスアミナーセ阻害剤として、これらの化合
物はまた膜内寄生虫および厄虫感染症のような寄生虫感
染症の治療に有用である（　Ｗａ　ｎ　ｇ　。

ｃ、ｃ、−ｒｉｎｓ、３５４　（１９８２）参照）。

〔詳細な記載〕

゛ハロ”なる用語はフルオロ、クロロ、フロモおよびヨ
ードを意味する。

炭’ＪＬ原子１１〜４個のアルキルカルボニルとは、窒
素とアミドを形成するカルボニル基を含んでいる直鎖式
または分路式炭素鎖を意味する。

１〜２２個の炭素を有するアルコギシカルボニル基とは
、エステル官能基のエーテル酸素に結合している直鎖式
または分路式炭素鎖を意味する。

炭素原子数１〜４個のアルキル基とは、メチル、エチル
、＋１−プロピル、イソプロピル、ｎ−プチノペイソブ
チノペ　Ｌ−ブチルおよび５ｅｃ−ブチルのような直鎖
式および分路式アルカン基の両者を包含する。

アルコギ／は通常の定義通りの意味を有し、本発明では
直鎖式または分路式の２２個まての炭素Ｉｔｉ：　Ｊ′
をイｊし、メトギノ、エトキシ、ブ「ｊポキシ、イソプ
１ノボ＝ｖソ、１１−ブトキシ、し−ブトキシ、−一−
ペントキシ、１１−ヘギンル月キン、ｎ−へ７０−ｙル
オ−＼シ、■−オクヂル」八−シなとが例示される。

ｙ＜　素片「数７〜９個のアルキルフェニルトハ、ベン
ジル、フェネチル、およびフェニルプロピルを示す。フ
ェニル環は、１個またはそれ以上の、同一または異なっ
たハロ、炭素原子数１〜４個のアルキル、炭素原子数１
〜４個のアルコキシ、アルキルか１〜４個の炭素から成
るチオアルギノペまたは同様にアルキル部分か１〜４個
の炭素を有するモノアルキルアミ７基のような置換基に
より置換されてもよい。５個までの置換基が環上に存在
してもよい。然し、置換基は１〜３個である方か望まし
い。置換基の態様としては種々の置換基から混成されて
いてよいか、多置換体の場合は同一の’Ｚ１換基、例え
は１，４．６−１−　ＩＪクロロヘンシル、または１，
４．６−１−リメチルフエネチルのような基であること
か望ましい。

本発明の化合物は最低１個の不斉炭素を、式け）および
（ＩＡ）のＮ−結合炭素に有する。更に、これらの化合
物を製造する場合、個々の中間体によってはその中間体
構造の他の幾つかの炭素か不斉であってよい。本発明に
おいては、たとえそれらがｄ、Ｊ−混合物として存在し
ていようとも、或いはそ、ｔｔそれ対応する対掌体に分
割されていようとも、光学的異性体のすヘーＣを包含す
るものである。特に明示しない場合は、中間体および式
（ｉ）および（ＩＡ）の化合物はｄ、　ｌ−異性体の混
合物である。

所望ならば、化合物は通常の分割方法によりそれぞれ光
学的対当（体に分割してもよい。例えは、これらの化合
物を光学的活性を有する酸と反応させることにより生成
するジアステレオマーの塩を分別（例えは、分別結晶）
することによる。そのような光学的活性を有する酸の例
としては、ショウノウ−１０−スルホン酸、２−プロモ
ーショウノウ−１０−スルホン酸、ショウノウ酸、メン
トギシ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸、ビ
ＯＩＪレジン５−カルボン酸などの光学活性型力Ｓある
。分離された純粋なジアステレオマー塩は、次に標ｉ（
、ｆ−的な方法により開裂させ、式（Ｉ）の化合物の対
応する光学異性体が得られる。

Ｋ　尺　およびＩ（３が同一でない場合は、化−２ 合物はシフ′ステレ１マーとして存在することかある。

光学異性体の混合物も、個々の異性体も、本発明の範囲
に包含される。

ここに記載ｉ、た化合物および塩類は、トランスアミナ
ーゼ１泪害剤である薬剤にｆ＋−容される如何なる投与
法にｊ；つても投与できる。これらの方法は経口、非経
口およびその他の全身的、またはエアロゾル剤型から成
る。

採用される投与方法に従い、組成物は、例えは錠剤、坐
剤、丸剤、カプセル剤、粉末、液剤、懸澗剤などのよう
に、固型剤型、半固型剤型または液体投与剤型で使用し
てよく、特に正確な１回用量を投与するのに好適な巣位
投与剤型が望ましい。

組成物は、通常の製薬用担体または賦形薬と、式（Ｉ）
の活性化合物または製薬」二許容し得るその塩から成る
が、更に、他の医薬的薬剤、製薬的薬剤、担体、補助薬
等を含有してもよい。

アミノ酸のエステル、アミド、カルバミン酸エステル、
塩およびペプチド類の一般的な製造方法に関しては、Ｊ
　、Ｐ、　ＧｒｃｃｎｓｔｃｉｎおよびＭ。

Ｗｉ　ｎ　ｉ　ｔ　ｚ著、６アミノ酸の化学″　Ｊｏｂ
口Ｗｉ　Ｉ　Ｉ　ｃγ社刊、第１８〜第３巻（１９６１
）を参照すること。

製薬上許容し得る酸イ」加塩とは、その遊離塩基の生物
学的有効性と特性を保持し、しかも生物学的癖およびそ
の他の好ましくない性質がないそれらの塩を怠味し、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機
酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ
ン酸、蓚酸、リンコ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、洒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸
、７ンテル酸、メタンスルポン酸、エタンスルホン酸、
＋１−　）ルエンスルホン酸、サリチル酸ナトのような
有機酸により形成された塩を言う。

遊離塩基の形の式（Ｉ　）の化合物は、例えばリン酸、
ピルビン酸、塩酸または硫酸なとのような好増な有機酸
または無機酸の化学）１１論的過剰ト；、で該遊１４（
１塩基を処理すること？こより酸付加塩に変換される。

典型的に（４、エタノールまたはメタノールのような極
性を有する（−Ｔ機溶媒に該遊剛塩を溶解（−１ぞイＬ
ｌご酸を添加する。ｄｌｌ（度は約Ｏ℃〜１００℃にＩ
ＩＡ　ｌ　、’ｉする。生成した酸伺加塩は自然に沈澱
するか、または（・すｌ性かより低い溶媒の溶液として
沈澱さけ−でもよい。

酸イ・」加塩は、炭酸カリウムまたは水酸化すｌ−ＩＪ
ウムのような好適な塩基の化学１７１論的過剰量で処理
することにより、典型的には水性溶媒の存在下に、約０
℃〜１００℃の温度で、対応する遊＃Ｕ　Ｊ、；＜基に
分解［７てもよい。遊離塩基型は自機溶媒で抽出するよ
うな通常の方法により分間１される。

式（１）の化合物の塩は、塩類の溶解性の差、酸類の揮
発度または酸性度の差を利用することにより、または適
当に負荷さ２）だイオン交換樹脂で処理することにより
相互交換される。例えは、式（１）の化合物の塩を、該
出発塩の酸性成分より低いｐｋａの酸の化学片１論的に
僅かに過剰）↑；と反応させることにより交換が行なわ
れる。この変換は、約り℃〜操作に使用した溶媒の沸点
までの温良で行なわれる。

式（１）および（ＩＡ）　の化合物の塩誘す７体は、式
（Ｊ）の化合物の対応する遊１４）Ｉ酸を製薬」−受容
し得る塩基の最低１モル当用で処理することにより製造
される。製薬上受容し胃る代表的な塩基は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カ
ルシウム、トリメチルアミン、リジン、カフェインなと
である。反応は水単独、または不活性な水と混合し得る
溶媒と組み合わせＣ１約（１’Ｃ〜約１００℃のＩｌｌ
’ｌ’１度で、望ましくは室ｔｉ１．ｉ−Ｃ？　ｊ’　
ｆ、Ｋ　Ｊ〕’Ｉ　ｌる。不活性な水と混合し得る代表
的４１自機溶媒はメタノール、エタノールまたはジオー
Ｖザノからなる。式（１）の化合物の使用する塩基に対
するモル比は、その特定の塩に所望される比ζこ相当す
るように定められる。

４ＨＩｊ機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリ
ウム、リヂウム、アンモニウム、カルシウム、７りオン
ラム、第１鉄、亜鉛、銅、第ｊマンカン、フ′ルミニウ
ム、第２鉄、第２マンカン塩などから１戊る。特に好ま
しいのは、アンモニウム、カリウド、ナトリウム、カル
シウムおよびマグネシウム塩である。製薬Ｉ−許容し胃
る有機鎖パ；性塩基の塩は、イソブ「１ピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、２−ジメチルアミノエタノールヘ　ト「」メタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラバミン、コ
リン、ベタイン、エチレンジアミン、グリコサミン、メ
ヂルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン
、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂
なとのような、１級、２級、および３級アミン、天然に
産生ずる置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよ
び塩基性イオン交換樹脂の塩から成る。４：ｌに好まし
い有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、コリンおよびカフェインである。

〔製造法］ 本発明の化合物は少なくとも二つの方法て８易に製＋’
Ｍ　テキル。第１の方法では０．Ｍｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ
、Ｍ。

Ｗａｄａオよ０：’Ｉ−，５ａｎｏの方法（Ｊ、　Ａ、
　Ｃ，Ｓ、　９４巻６７９１′よ（１９７２））を用い
、コハク酸イミドまたは同族体をβ−ヒトＬノギンアセ
チレン化合物と反応させる。このようにして生成したＮ
−置換コハク酸イミＩ・、または同族体を−〜（にナト
リウムボロヒドリド 【ノギンー２ーピ１ーＩリドン化合物か得られる。Ａ，
Ｒ。

Ｃｂ　；１１１１＋）ｃ　ｒ　Ｉ　ｉ　ｎおよびＪ　、
　Ｙ，　Ｌ，　Ｃｈｕｎｇの方法（−１−ｅ　ｔ　。

１、ｃＬＬ，　２　３為２６１９頁（１９８２つ）か好
ましい。次にーアセチレン基の転位をアザ・コープ転位
反応に」、すＩ）、　Ｊ　、　ＩＩ旧りおよびｉ−、　
Ｋ，　”ｉ’ａｕｇ，　（１−ｅｔ，Ｌｃｔｔ。

２３、へ２７６１頁（１９８２）およびＩ’．Ｍ，　Ｍ
，　Ｎｏｓｓｉｎ。

Ｊ．Ａ．へ４．Ｉ　ｌ；ｔ＋ｎｃ　ｒ　ｓ　ｉ　ｍａお
よび〜’．Ｎ．Ｓｐｃｃｋａ＋叩（−Ｖｃ　ｔ　。

１、ｃｌ．２３為３　８　０　７頁（１９８２）　）か
記載した条例二Ｆにｉ−ｊなー）ｏ／Ｘにビ［１リドン
環を希酸により不粘性な大気ドに還流する条１′１、例
えはアルゴンの存在ドに届■ｌｃ４て一２目またはそれ
以上還流させて、開環させる。

第２の方法は、グルタミン酸、アルギルまたはアリール
無水物−４−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチル
アミンからＳＬｃｇｌｉｃｈの方法い・〜′。

Ｓｔｃｇｌｉｄｌら、Ｔｊ　ｃｌ）ｉｇｓ，　Ａｎｎ，
　Ｃｈｃ＋ｎ，　１　７５　３　（１９７４）　）に従
い１，５−ジアシル−２−ピロリドンを製造する。乾燥
した不活性な大気ドに一不活性溶媒中、低温で、トリメ
チルシリルアセ−ｆ−レ７ノのリチウム塩または好適な
その同族体に１．５−ジアシル−２−ピロリドンを、Ｐ
製したリチウムトリメチルシリルアセチリド塩溶液にピ
ロリドンを加える方法で反応させる。至温で水酸化す１
−リウムのような塩基を加えることにより、トリメチル
シリル基を除去する。］’，　Ｂａｒｃｔ，　Ｋ，　Ｉ
Ｓａｒｒｃｉｎｓ。

Ａ．Ｅ．Ｇｒｃｃｎｃ，Ｊ，Ｌ．Ｉｕｃｂｃ，へｉ　Ａ
，Ｔｃｉｘｃｉｒａ，およびＰ，Ｃｒａｂｂｃ　（’ｌ
’ｃｔｒａｂｃｄｒｏｎ　３５ａ２９３１　１″Ｌ（１
９７９つ）の方法に従い、アセチレン基を転位させて１
１゛ｊ換アレニル体を？ＩＪる。仄に、ピロリドン環は
先の第１方θミに記載したのと同様の方法で開環させる
１つ本発明化合物の製造は一図式的にはｆ記の如く＜−
ｊなわれる。

反応式１は本発明におりる化合物類の製造方法の概略を
示したものである。

０　反応式Ｉ 置換基ｉ〜および１（１ｏは一互いに独立して水素、ア
ルキルまたはベンジル基を示す。

反応式Ｈは本発明の化合物製造の変法を示す。

反応式Ｊ１ 反応式目とおける各構造式で、Ｉ（、およびＩりまｎ″
ｌＪ記と同意義であり−Ｒ３は〕１０を除き前記と１司
、曽、義てあり、ｍは１または２の整数である。

〔実施例〕

本発明について更に詳細に−且つ完全に川！　’Ａ了を
得るため、以下に実施例を示して説明するんさ、本発明
はこれら実施例に限定されるもので（まｆ；（１）。

実施例１．２−（Ｎ−ザクシンイミジル）−４−ペンチ
ン 化合物−２（Ｎ−ザクシンイミジル）−４−ペンチンは
Ｍｉ　［５ｕｎｏｂｕ、　Ｍ、　ｗａｄａおよび’］−
，５ａｎｏの方法に従って製造された（　Ｊ、　Ａ、　
Ｃ９５，９４巻６７９頁（１９７２）。４−ペンチン−
２−月一−ル（３！７１トリフェニルホスフィン（７，
９１−およびザクシンイミド（３，６’！ｌの乾燥テト
ラヒドロフラン７５ｍＡの水冷溶液を撹拌しつつ、これ
にジエチルアゾジ力ルホキシレ−１−１当量（４，７ｍ
１）を娼ｊ下した。反応混合液は室温に達するまで放置
し一史に一夜静置した。次に反応混合液を真空で濃縮し
一残清は３０％酢酸エヂル／石油エーテル溶液３００ｍ
１．を用いて抽出した。濃縮することにより、油状残渣
が１１１られ、これを分別蒸留することにより２−（Ｎ
−ザクシンイミジル）−４−ペンチン−２０！−Ｉ＞ｐ
ｓｏ　〜８４℃、０．１５ｍ＋ｎＨｇを得た。Ｉ　Ｒ（
液１ 膜）　：　１７００．１７７０．２１１８ｍ　０ｉｌｌ
　ＮＩＶ＝ｌＲ（δＣＤＣｌ５）　：］、、４（ｃｌ、
　３１１．　Ｊ＝７，５１ｈ、、　ＣＬＩ３）。

］、、９７（１，、ＩＩＩ、　Ｊ　＝２．６１１ｚ、、
−Ｃ＝Ｃ−Ｌｌ）、　２．４−３．１（ｍ。

５１１、　Ｃ１１２）、　４．１−４．７１）Ｉ）Ｉｌ
ｌ　（ＩＩＩ、　ＩＩξＣ目Ｎ）。

化合物２　（Ｎ−ザクシンイミジル）−４−ヘキノンも
同（：ｆ（の方法により製造した。２−（Ｎ−一ナクシ
ンイミト′）−４−ヘキシンニＩ）、　ｌ）　ｌＱＱｏ
Ｃ−Ｑ２ｎｕｎｌ１９０１　ＩＩ　ＮＭＲ（δＣＩＪＣ
Ｉ３）　：１．４（ｄ、　３１１．７．２１１１、　Ｃ
Ｉ　＋３）、　］、、　７３　（Ｌ　、　３１１．　Ｊ
　−２，２ｔｌｚ　、　（−１１３０−Ｃ）　、　２．
４３．０（Ｉｌｌ、　６１１）、　２．６７（Ｓ、−Ｃ
Ｉ１２ＣＩ＋２−）、　４．１−４．６（ｍ。

１１１、　（旧Ｎ）、スレオ−２−（Ｎ−ザクシンイミ
ジル）：３　メチル−４−ペンチンは、トランス−２，
３−エポキシブタンとりチウムアセチライドからＭ　（
二ｉ　＋ｎｖａ　Ｉ　ｄらの報’：！ｒ　（Ｊ、　Ａ、
　”、　Ｓ、　５３６４（１９７４）の力）′去−（響
」ラバ１ル／こ。　１１１　Ｎｔ’ＪＲ（δ　Ｃ１〕”
　３）　：　］、、２７．　１．３７（２（１、にＩｆ
、Ｊ　−６，７１１ｚ、、Ｃ１１３ン、１．９７（ｄ、
ＩＩＩ、Ｊ＝２．２１１Ｚ。

ｔ−ｒｃ＝　ｃ、２，２７　（Ｓ　、４１４．　Ｃｌ−
１ｚ）、３．Ｑ　３，５　（ｉｎ、１１１．　■−１ｃ
（Ｃｌ−１３）（Ｅ＝　Ｃ）、　４．Ｑ−４，５ｐｐｍ
（ｍ、　１１１．　Ｊ　、、　１Ｃ＝　１１．５１１７
．。

ＣＦＩＮ）。

エリスロー２−（Ｎ−ザクシンイミジル）−３−メチル
−４−ペンチンはシス、トランス　２．３−エポキシブ
タンの混合物とリチウムアセチライドから、Ｉ−Ｉ　Ｐ
　Ｉ−Ｃによりスレオ−異性体から分ｊｊｉ１１゜する
（４０％メタノール水て溶出する逆相クロマトグラフィ
ー）ことによりｉ層′られた。１１１Ｎへ引く（δＣＤ
Ｃｌ　３）　：　］、、　０５　（ｄ、　３ｔｌ、　Ｊ
　＝６．８Ｈｚ、　ｔｌｃ（Ｃ１−１３）Ｃ＝Ｃ）　。

ｉ、５４　（ｄ　、３１４．　Ｊ−６，９１１ｚ　、Ｎ
ＣＨ（Ｃ１１３））、２゜７（Ｓ、　４１−１゜ＣＦＩ
ｚ　）、３．０　３．５　（””、　１”、ＣＬＩ　Ｃ
ＥＣ）、４．１　４　６ＰＰ　”’（ｍ、　１１１．　
ＪｖＩｃ＝１１．５Ｉ−Ｉｚ、　Ｃ１１Ｎ）。

実施例２．１−（４−ペンチン−２−イル〕−５−ヒド
ロキシー２−ピロリドン Ａ、　Ｒ１Ｃｌ＋ａｍｂｃｒｌ　ｉｎおよびＪ、　Ｙ、
　Ｉ−、Ｃｂｕｎｇ（Ｔ’ｃ５Ｌｃ［ｔ、　２３巻２６
１９頁（１９８２）（２））の方法に従い−２−（Ｎ−
ザクシンイミジル）−４−ペンチン（４，２！ｉ’）の
メタノール溶液（１００ｍｌ）に３．０当ｆｉ”ＮａＢ
ＩＩ４２．□ｙ−を、０℃て撹拌しつツ少Ｈ１づつ添加
した。添加して２時間後、反応混合物に５％Ｎ　；ｌ　
ｌ　ＩＣ（Ｊ　：３１００　ｍ７！を加えて反応を終了
させ−メタノ　ルを減圧で＋３７失した。得られた残渣
を１丁）度水−（希釈し一水外部分をジクロロメタンで
反復して抽出［７た６、有機ｉｉ！ｉｉ分を一つに集め
、水、塩水で一度洗トイ）シ、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。

洗１乙ｊ、＋イ１１することにより１　’−（４−＝ペ
ンチンー２−イル）　５　ヒ＋”ロキシー２−ピロリド
ンの油状残１１ｊ：　３．０　！７を得た。シリカゲル
」二で酢酸エチル−石油ニーデルで溶出し、２個のジア
ステレオマーに分ｔ’ｉ１１できた。１１（（液膜）二
３１００〜３６００−２１１８、１１ １Ｇ４０〜１６６０ｃｍ　ｏ　ＩＩ−ＮＭＲ：ｌ、３７
，１．４２（ｄ。

３１＋、　Ｃ１１３）、　１．８−３．７（ｍ、　７１
１．　Ｃｔｌ２．Ｃ＝Ｃ−Ｈ）。

４．２５（Ｉｌｌ、　１１１．　ＣＩＩＮ）、　５．４
（具用けＪｌ　Ｌ、　１１−１．ＩＩＣＵＩＩ（ＮＲ）
）、変法として−トルエン溶媒中、−７８℃で２１１！
Ｊ間、０．５５当１１トの１（１′、１）−ΔＬ（ナト
リウム・ヒス−（２−メトへ−シエトキソ）フ′ルミニ
ウムヒドリド リドをメタノ−イルで分解し、得られた混合物をロソン
エル塩で処理した後−ジクロロメタンで抽出し、有機抽
出液を乾燥し一濃縮することにより高収率で製品を得る
ことができる。

実施例３．　５−（１．２−プロパジエン−１−イル）
−２−ピロリドン アルコン気流中−堅７ｊＬで、１　−　（　４．−ペン
チン−２−イル）−５−ヒドロキシ−２−ピ■フリトン
（１．０！？）を９５〜９７％蟻酸中にとり、数１」間
装置させた（３〜５日間）。次いて一蟻酸を減圧で除去
しーシリカゲル」二で酢酸′エチルで溶出することに．
Ｊ：す５−（１，２−プロパジエン−１−イル）−２−
ピロリドンを純品として寄る。ＩＲ（液膜）：３１００
−３６００．１９５５．１６７０−１６９０ｃｍ　”、
’ＩＩＮＭ．Ｒ（δＣＤ　Ｃ　Ｉ　３）　：２，０　２
，５　（　ｍ，　４　ＩＩ，　Ｃｔｌ　３）、　４．１
−４．３５（ｎｉ，　１１１，　ＣＩＩＮ）、４．１３
−−４．９５（Ｉｌｌ，　２１１，　Ｃｌ１２＝Ｃ：＝
に）、５．０５−５．２５（ｍ，　１１１，　ＩＩＣ＝
Ｃ　＝Ｃ）、４，ｇｐｐｍ（広、Ｎｉｌ）。

同様の方法により、５−（１，２−ブタジェン−１−イ
ル）−２−ピロリドンおよび５−（１−メチル−１，２
−プロパジエン−１−イル）−２−ピロリドンを製造し
た。

先の例では、スレオ−１−（３−メチル−４−ペンチン
−２−イル）−５−ヒト′ロキシー２ーピＩＪリドンか
らは５−（１．２−ブタジーン−１ーイル）−２−ピロ
リドンの（Ｓ，　Ｓ）および（ｉｔ，ｉｔ）ジアスデレ
オマーカ刈１三として８：２の比率で寄られタカ、エリ
スロー１〜（３−メチル−４−ペンチル　２　１ル）−
５−ヒドロキシ−２−ピロリドンからｈ」（Ｒ，　Ｓ　
）および（Ｓ，Ｉ（）ジアステレオマーしか１１ノられ
なかった。ジアステレオマーは　１．１−才ｊよひ１３
Ｃ−ＮＭＲが同一で一Ｉｉｕ（ｆｏｄ）３の存在−トて
のみアレン性メチルシグナルに差異を生じた。１１（（
液膜）　：　１９５８ｃｍ　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）　；　ＩＩ
ＮＭＲ（δＣＤＣＩ　３）：１．６−２．８（ｄｄ．３
１１，Ｊ二３．３，７．０１１Ｚ，　Ｃ１１３Ｃｌｌ−
Ｃ）、　］、、３−２．５（ｍ，　４１１，　Ｃ１１２
）、　４．０　−４、３（＋ｎ，　’１１１，　ＣＩＩ
Ｍ）、　５，Ｑ−５．５（ｍ，　２１１，　ＩＩＣ＝Ｃ
＝ＣＩＩ）３ 、　５６−６、１　ｐｌｍｌ　（広ｓ，　ＩＩＩ，　Ｎ
ｌｌ）、　Ｃ　ＮＭＲ（δＣｌ−）Ｃ１３）：１４．０
（］、　Ｃ１１３）、　２８．２（　Ｌ，　Ｃ１１２）
、　２９．５（　Ｌ，Ｃ１１２）、　５３．４２（ｄ，
　ＣＩＩＮ）、　８９．１（ｄ，　ＩＩＣ＝Ｃ＝Ｃ）、
　９２．７（（Ｉ，　１リン−Ｃ・二Ｃ）、１７８．２
（Ｓ，　Ｃ（Ｊ２）、２０３．６（Ｓ，　Ｃ＝Ｃ．ｃ．
）。

変法として、１−（４−ペンチン−２−イル）−５−ヒ
ドロキシ−２−ピロリトノの転位は、２０％のＣＦ　Ｃ
Ｏ　■ＩーＣＩー１２ｃｔ，中で５日間、５℃に放２ 置することにより更に効果的に行なわれる。仄に反応混
合液を飽和Ｎａ２Ｃ０３て中和し、水性部分をジクロロ
メタンで反復して抽出する。まとめた抽出液を水、塩水
で一度洗浄し、無水Ｎ１ｇ　Ｓ　０４Ｊ−で乾燥し、減
圧濃縮して曲状物質をｉ；ｌる。

実施例４．４−アミノ−５，６−ヘフリジエン酸アルゴ
ン気流中、撹拌しっつ５　−　（　１．　２−プロパジ
エン−１−イル）−２−ピロリドン（　３．０　Ｐ　）
を２０％塩酸３０＋ｎｌ中で８０℃に加熱した。２日間
反応後−反応混合液を水で希釈し一エーテルで抽出した
。水性部分をとり、１．　Ｏ　Ｎ−ＮａＵＩＩで３０に
調節し、検体をイオン交換樹脂Ａｇ５０ｗ×８に掛け−
　２０％ピリジン−水で溶出した。溶出ｌ佼を濃縮して
残渣を取り、アセトン−水がら４−アミノ−５，６−へ
ブタジェン酸の結晶を衝だ。町〕１７１℃ｏＩＲ（ＫＢ
ｒ）　：１９５７ｃｍ　、ＩＩ　ＮＭＲ（Ｊｌ）２０）
　：Ｌ９　２．５（ｍ，　４１１，　Ｃ”２）、　３．
７　４．０（ｍ。

１１１、　、、−ｃｏ　Ｎ）、５．１　（ａｐｐ、　ｄ
ｄ、２１１．　）１２Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）。

５．３１）　Ｉ）　ｌ１１−（見掛は上のり、　１１１
．　ｌＩＣ＝Ｃ＝Ｃ）、　１３ＣＮＭＲ（δ”２０）：
　２１０（Ｓ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ−）、１８３．９（Ｓ。

Ｃ（Ｊ２）、　９Ｑ、５（ｃｌ、　ＩＩＣ−Ｃ＝）・８
２・０（Ｌ・ｌ−１２Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、　５２．５（ｄ、
　ＣＩＩＮ）、　３６１（Ｌ、　ＣＩ＋２）、　３２．
ＯＰＰｍ（＋、　にｌｌ２）−Ｃ１７１１１１Ｎ０２１
１２０：ｉｉ　ｌ”；＋’分］ＪＴ値：　Ｃ，５２，８
２；ＩＩ、　８．２３　；Ｎ、　８．８０実１１１１１
ｆ１Ａ　：　Ｃ，５２，６７；１１．８．０７　；Ｎ、
　８．７９化、０物４−アミノ−５−メチル−５，６−
ヘブタンエノ酸はこの方法により同様に製造された。

化合物・１　アミノ−５，６−オクタジエン酸（２個の
ジアステレオマ−）も１．、記の方ｌノ：により同様に
ΦＷ　Ｊｊｌｉされノこ。Ｓ　Ｒ（Ｋ旧）：１９６５ｃ
ｍ”’；”ＩＩＮＭＲ（δ＋１２０　）　：　１．７　
（（閉　３　Ｉｆ、　Ｊ　＝　３．３．７．ｌ　ＩＩ　
ｌ、　Ｃ１１３）。

１．７　２．４　（ｍ、　４１１．　Ｃ１１２）、　３
．５−３．９（ｍ、　１１１．　ＣＩＩＮ）。

３ ５．１　５．７　（＋ｎ、２１１．　Ｃ１１−Ｃ＝ＣＩ
Ｉ）；　ＣＮＭＲ（δ１Ｊ２０）　：　ｌ　（’ｉ、０
　（”’３　）　、　３２．０６　（９”　２　”ＩＮ
）、　３６．１１　（ｑ”Ｌ２（υ２”　）、５２．７
４．５２９７　（”　ＩＮ）、９０．６９　（Ｑ−＋３
ＣＩ　＋　）、　９３，９３゜９１．０８（にＩＩＣＩ
ＩＮ）、１８４，０４（Ｃ０２１１）、２０６．７８（
Ｃ−９−Ｃ）。

実施例５１，５−ジアセチル−２−ピロリドンＷ、Ｓｔ
ｅｇｌ　ｉｃｈらの方法（Ｌｉｃｂｉｃｈｓ、　Ａｎｎ
、Ｃｈｃｍ。

１７５３　（１９７４）　）に従い、グルタミン酸２１
．Ｏｙを無水酢酸７５ｍＬ４−ジメチルアミノビリ゛２
ン１５．０　ｍＷおよびトリエチルアミン７５　ｍｌ中
で１夜６０℃で加熱した。θ（いて、反応混合液を減圧
蒸留し、残渣をジクロロメタン中に取り一水洗した。有
機部分を脱色炭で処理し−Ｆ退し、濃に＆？ｉ　Ｌ、Ｎ
ＭＲ（δＣＤＣｌ５）　：］、８−２．８（ｍ、　Ｃ１
１２）、　２．３（Ｓ。

３　Ｈ，Ｃｌ−１ａ　）、　２．５５　（ｓ　、　３　
ｔｌ、　ＣＬＩ　３）　、　４．８−５．０　Ｐ　Ｐ”
。

（ｄｄ’、　１１−］、　ＣＬＡＮ）。

実施例６．５−（１−アセトキシ　１−メ４ルプロパー
２−インー１−イル）−２−ピロリドン乾燥・無酸素の
条件下に−トリメチルシリルアセチレン０．８４ｍ１の
乾燥テトラヒＩ・ロワラフ３０ｍ１溶液中へ一７８℃で
１．６モルのｎ−ブチルリチウム４１−を加えた。２０
分後、１，５−ジアセチル−２−ピロリドン１０ｇのテ
トラヒドロフラン溶液を反応混合液中に滴下して加えた
。次に一皮応〆ｆりを１１／２〜２時間かけて室温に−
」二昇させる。

次に水酸化ナトリウム１．０モル水溶液を加え一反応液
を更に３時間放置した。次いて反応液を５％塩酸て０℃
で中和し、水で希釈後、り１１ロホルムで繰り返し抽出
した。クロロホルム画分をまとめ水、塩水で１回洗浄し
一無水硫酸マグネシウム」二で「；１ｚハ・（シ／こ。

濃縮することにより−３−（１−ヒドロへ−］　１−メ
チルフ゛ロバー２−インー１−イル）　−２−ピロリド
ンを油状物質として得た。

１１１　ＮＭＫ（δＣＩＪ：３０１Ｊ　）　：　１．４
５　（Ｓ、　３１１．　Ｃ１１３）、２．０−２．５（
Ｉｌｌ、５１１．　ＣＩ＋２．　Ｃ＝ＣＩＩ）、３６５
−−３．３５（ｍ、ＩＩ。

ＣＩＩＮ）。

θ（に（ｌｊられた浦を、〕（１（氷酢酸１．８５１ｎ
ｌとピリジン１０ｍ１と８０℃、２４時間加熱した。次
に反応液を減圧濃ＫＩｌｉｉ　Ｌ−クロロポルムに溶解
し、水、５％Ｎ１２ＣＯ３、および塩水で２’ｒｌ−ｒ
ｆ＋　した。仄にクロロホルム＋；＋＜分を取り、無水
硫酸マグネ７ウム」二で乾燥し−イ′１＋４　ＤＩ＋　
シて油状物質か７−Ｂ７られ、これはエーテル−ツク１
−１口メタンから納品化し、約６：４の比率でジアステ
レオマーを含む５−（１−アセトキシ−１−メチルプロ
パー２−イン−１−イル）−２一ピロリドンを得た。　
ＨＮＭＲ（δＣＩＪＣＩ　３）　：１．６（Ｓ、　３１
−Ｉ、　ＣＨ３）、　２．０（Ｓ、　３１−１．　Ｃ１
１３Ｃ（Ｊ）、　２．１−２．７（ｍ、　５１１．　Ｃ
１１２，Ｃ＝ＣＩ−Ｉ）、　３．７５−４．０　（ｍ、
　１１１．Ｃ０Ｎ）。

７．０　（広　ｄ、　１ｆ−１，Ｎｌ−１）。

実施例７．５−（１−メチル−１，２−プロパンエン−
１−イル）−２−ピロリドン 次に示す方法によりリチウムツメ−１−ルＡ−ニブラー
ドを調製した。反応フラス′コ中−Ｃ、ヨウ化第１銅（
製パン業用）を乾燥テトラヒドロフランで洗浄した。テ
トラヒドロフランは注射筒を用いて除去し、最後にアル
ゴンを吹き込んだ。乾燥した同形残渣を、次に乾燥ジエ
チルエーテル２０．ｄに懸濁させた。−２０℃で−これ
にメチルリチウム１５３ｄを滴下して加えると、黄色の
）゛醇濁ｄタカ叶１られ、これは均一の曇った黄色溶液
に変化した。次に反応混合液を一７８℃に冷却し一該す
チウムジメチルギュプレート溶液の過剰ｂ’ｉ　（８，
０当Ｈ：ｊ　）に５−（ｌ−アセトキシ−１−メチルプ
ロパー２−イン−１−イル）−２−ピロリドン２６０”
ｇの乾燥デトラヒドロフラン４ηｌ／ｌ溶液を滴下して
加えた。

反応混合液は史に３時間撹拌後、７８℃でこれにメタノ
ール５ｍｌを加えた。５分後−飽７．ｑ）　Ｎｌｌ４ｃ
　ｌ溶液４０ｍ１を加えた。史にＮｌ−Ｉ４０ＩＩＯ８
モル溶液３０ｍｆを加えた。反応混合液を堅ｌ：Ｒ＋に
戻し、水性部分庖りｌ’ｌ　Ｄホルムで反復抽出した。

有機画分を合わせ、水＋　Ｉ’ｌｌ：’ｌ水で１回洗浄
し、無水硫酸マグ不シウノ、１、（二輪殴り・〜・サシ
た。、ｌ農縮することにより５−（１−〕−１ル　１，
２　プロパジエン−１−イル）−２−ビＩｌ’ｌリドン
および５−（１−メチル　１，２−ブタンエ／−１−イ
ル）　２−ピロリドンの４：１の比率から成る浦状残／
ＩＩｒがイ１１られた。Ｈｌ’　＋１．　Ｃにより、化
４；、　！ｌ勿５　（１−メチル−１，２−）”「Ｊハ
゛ジエン−１イル）−２−ピｒ’ｌリドンを５−（１−
メｆ゛ル　１．２　ブタジェン−１−イル）−２−ピロ
リドンから分：ｒ：ｌｒ　Ｌだ（ＲＩ’　−、−ｌ　Ｆ
３．５０％メタツル　）１り）１．５−（１−メチル　
１，２−プロパン−「／　１　イル）　２−ピ「Ｊリド
ンのＩ　Ｒ（液膜）１１ 、口（１（Ｊ−、’４４００，１Ｑ５１，１６７０ｃｍ
　ｏ　ＩＩ　ＮＭＲ（δ（：ｌ）（、’　：３　）　：
　１．７　（ｊＪＪｌ＋　ケ十、　（１）ＬａＩ３．　
Ｃ１１３）、　１．９−２．５（ｍ、　４Ｉ（、Ｃｌ−
１２）、　４．Ｑ−４，Ｑ（ｍ、　１１１．　ＣＩＩＮ
）、　４．７−４．９　（Ｉｎ、　２　Ｈ，［−Ｉ　２
　Ｃ−Ｃ：Ｃ）　、　５．３　（広　Ｉ　ＩＩ、　Ｎｌ
ｌ　）、　５−（１−メチル−１，２−ブタンエ＞’−
］　イル）■ −２−ピＩフリトンのＩ　、Ｒ（液膜）　：　［１５０
，１６８０ｃｌＩ＋　。

”ＩＩ　Ｉ’ＪＭＲ（δＣＤＣｌ　）　：　１．５５−
　ｉ、７　（ｔｏ、　５１１．　Ｃｆｌ、３）。

１．３−２．５（ｍ、　４１１．　Ｃ１１２Ｃ１１２）
、３．９５−４．２ＣＩ１１，６１１゜ＣＩ−ＴＮ）、
　５．Ｑ−５，３（ｍ、　２”’、　１．ＩＣ＝＝Ｃ＝
ＣＩｌ）、　５．７１）＋１１１１３ （広、　１１．−］、　Ｎ１１）、　ＣＮＭ、Ｒ（δＣ
１，Ｊ　Ｃｌ　：３　両ンノ′ステレオマ−）＝２００
．６　（Ｃ−ｅ”Ｃ：）、　１７８．３　（ＣＯ）。

９９．７ｃｍｃｃｃｏ３）＝Ｃ＝ｃｏ（ｃｏ３））、８
７．８，８７．７）−Ｃ（ＣＬＩ：３）＝ｃす１（ＣＬ
Ｉ３））、　１４．８．１４．２（智↓３（、−ｃ＝ｃ
ｃ見、）。

実施例８４−アミノ−５−メチル−５，６−へブタンエ
ン酸 ５−　（］−］メチルー１，２−プロパジエンー１イル
）−２−ピロリドンｉ　４０　＋”グを、アルゴン気ｉ
＞ｊｒ、Ｉｌｌ　２０　％塩酸］、Ｏｍｌと８５℃で２
日間撹拌しつつ加−３“１〜することにより、化合物５
−（１−メチル＝１，２−プロパジエン−１−イル）−
２−ピロリド／を４−アミノ−５−メチル−５，６−へ
ブタジェン酸へ変換した。加熱還流後、反応液を濃縮し
、検体をＲｌ’　−１８の短かいカラムに掛り、水で溶
出した３、凍結乾燥することにより完全に白色の物質と
して４−アミノ−５−メチル−５，６−へブタジェン酸
か１！１られた。ｍ　ｌ）　１４０°Ｃ（分解）。

ＩＲ（Ｋｌｌｒ　）　：　Ｉ　Ｑ５８　、１６４０ｃｍ
　’　、　ＩＩＩ　ＮＭＲ（δＤ２０）：　：１．７５
（ａ　ｉ）ｐ、Ｌ　、３１１．に１１３　）　、１．９
　２．４５（菖＋１．　４”　＋Ｃ”２　）　＋　３．
７５　３．９　（＋ｎ　、　ＩＩＩ　、　ＣＩＩＮ）　
、　５．Ｑ　（ｍ　、２ＩＩ、（：１１．、〕〕Ｃ−二
Ｃ。

実施例５＋６＋７の方法による１）ｉｌ駆物質、および
前述の試架またはその変形物、本実施例の栄件を使用し
て、例えは丁記の化合物が製造できる。

４−アミノ−５−エチル−５，６−ヘブタシエン酸；４
−アミン−５−フェニル−５，６−へフタジエン酸；４
−アミノ−３−（４−タロロフェニル）　５＋６−ヘブ
タジエン酸； ４　７ミ／　５−フェニルプロピル−５，６−へブタジ
ェン酸； ４−アミノ−５，７−シメチルー５，６−ヘブタシエン
酸；４−アミノ−５−ブチル−５，６−へブタジェン酸
；４−アミノ−５−メチル−５，６−オクタジエン酸；
４−アミノ−５−ブチル−５，６−オフクジエン酸：５
−アミ／−６−メチル−６，７−１ぐテヵジエン酸：５
−アミノ−６，８−ジメチル−６，７−ドゾカジエン酸
：５−アミノ−６−プチルー６．７−ドテカジエノ酸；
５−アミ／−６，７−ドゾカジエン酸：および５−アミ
ノ−６，８−ジブチル−６，７−ドゾカジエ／酸。

実施例９．４−アミノ−５，６−へブタジエン酸オクチ
ルエステル・パラトルエンスルポン酸塩ティーンスター
クの装置で、ベンゼンＪＯｍｔ中、４−アミノ−５−へ
ブタジェン酸６０〜、オクタ／　）Ｉｉ　１　ｒｒＪ、
　オよヒハラートルエンスルボン酸１、００　ｍｇを２
日間還流させた。ベンゼンふよび過剰の副りタノールを
減圧で留去し、得られた残渣をアセト／に１■す、１戸
ｊハした。７戸７佼を濃縮し、エン酸オクチルエステル
・パラ−トルエン酸は溶液へ から結晶として析出した。ｍｐ、８７〜８８℃。

＋、Ｒ（ＫＩＳｒ）　：２５００〜３３００　、１９５
７　、１７２５ｃｍ　０Ｉ　ＩＩ　ＮＭＩ（（δ−にＩ
）ＣＩ　３　）　：　０．計２．５　（１１１，２ｄ＋
　）　、２．３７（”　＋　Ｌ　［１３Ｐ　ｈ　）　＋
　３．７５　（ｒｒ＋　＋　１１１　＋　ＣＩＩ　Ｎ　
）　＋　４．、Ｏ（ｔ　＋６．４　ＩＩ　ｌ、　０ｃ１
１２　）　、　４．８　（見掛けｌ　Ｏ：）　ｄ　ｃｌ
　、　２＋１　、１１２Ｇ−＝Ｃニー（；）　１５．１
５（０１１１１１１ｃｌｌ−Ｃ＝Ｃ）　、７．＋りｃ（
＋　＋２！１１　、Ｃｌ１３ＰｈＳＯ３−）　、　７．
７７　（ｄ　、　２１１　、Ｃｌ１３ＰｈＳＯ３−）＋
８、（１５ｐ　Ｉ）Ｉｌｌ　（広、　３０　、　Ｎｉｌ
　、　Ｏｌｌ　）。Ｃ２２１１３５Ｎ０５Ｓ；；：計算
分４ノ１値：　に、６１．７７；ＩＩ、８．０３：Ｎ、
３．１５：Ｓ、７．７：実測値：　Ｃ，６２，０９：Ｉ
ｌ、８．２９　；Ｎ、３．２９　：Ｓ　、７．５３゜同
様の方／）：１こよりエチルエステルを製造した。

３．７３　（＋ｎ　、　ｉｌｌ、ＣＩＩＮ　）　、４．
０７　（（１，２１，１，Ｊ＝７．２１■７．。

ＯＧＩ＋　２）　、　４．８　（見掛り上のｄ　ＴＪ　
、２１１．１１２　Ｃ−Ｃ＝Ｃ）　。

５．１７　（ｍ、１１１　、　ＩＩｃ　−Ｃ−Ｃ）　１
７．１５　（ｄ　、２１１　、Ｃ１１２Ｐｈ５０３　）
　、７．８７　（ｄ　、２１．１　、ｃｉｔ　３門１Ｓ
０３−ン　＋　８．０５　（広、　３ｔｌ　、Ｎｌｌ、
０１１）、　、Ｃ２２１，１３５Ｎｏ５Ｓ　；計算分析
値；　Ｃ，６１，７７；ＩＩ、８．０３：Ｎ、３．１５
：Ｓ、７．７　：実測値：　Ｃ：、６２．０９　；Ｉｆ
、８．２９　：Ｎ＋３．２９　；Ｓ　＋７．４）：３゜
同様の方法により、４−アミノ−５−メチル−５，６−
へブタジエン酸オクチル・パラ−トルエンスルホン酸塩
を製造した。ｍ　ｐ　、　６２℃。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：
１７６０，１７２５Ｃｒｎ−１；１１ＩＮＭｌ（（δＣ
１）Ｃ１３）（１８２−５（ｍ、２１　ｌ■）　、２．
３７　（Ｓ、３１１　、Ｃ１ｌ　３Ｐ　ｈ　）　＋３．
７（ｍ　、　１１１　、　ＣＩＩＮ）　、　４．ｏ　（
ｔ　、　２１−１　、．１＝＝６，７１１ｚ　、ｏｃｕ
２）　、４．９（ｍ、２０．１−１２ｃ：　＝Ｃ）　、
７．１５，７．７７（ｄ　、４＋１゜Ｐｈ）、７．２５
（広ｓ　、　３１−１　、　ＮＩＩ　、　０）１　）　
。

実施例１０．４　Ｎ　−ＬｅｒＬ　−ブチルオキシカル
ボニル−５，６−へブタジェン酸 Ｍ、Ｔｏｌ＋、Ｉ）、Ｉｌａｇｉｗａｒａおよび’１’
、Ｋａ＋ｎｉ　ｙａｍａの方法（’ｒｃｔ、Ｌｃｔｔ、
４３９３（１９７５））の方法に従い、標記化合物を製
造した。ｒｎｐ　、　７３〜７５℃。ＩＩＮＭＲ（δＣ
Ｉ）Ｃ’３）　：１．４７（Ｓ　、９１．１．　Ｌ　−
１ｊｕｔｙ＋　）。

１．６５−２．１．　（ｍ、２１１．Ｃｌｌ２）　、２
．４５（見掛り上の七２１１゜Ｇ１１２（１０）　、　
４．２　（ｍ、　１１１　、Ｎｉ１）　、　４．６５　
（ｍ　、　１ｔｌ　、ＣＨＮ）＋４．９（＋ｎ、２１＋
、Ｃ；ｌｌ２Ｃ：＝Ｃ−Ｃ）、５．２（ｍ、Ｉｌｌ、Ｈ
（：＝に＝Ｇ）、１Ｏ−１１ＰＰＩｎ（広、　１１１，
０１１）　。

実施例１１．Ｎ−ペンジルオキシメチレン−５−カルボ
メトキノ−２−ピロリドン Ｓ、ＳＩ＋ｉｇｃｙｏｓｂｉらの方法（Ｇ１１ｃｍ、円
＋ａｍ、Ｂｕ１１、（１９８０）２８（５）、１４４９
）に従って、ピログルタミン酸、塩化チオニルおよびメ
タノールから製造した５−カルボン１〜キソー２−ピロ
リドンの乾燥’ｌ’１１１＝溶ｌｔｓ、　ヲ、１．１　
キｖｉｉ：（７）　Ｋ　ＩＩ　（Ｄ　−１’　ＩＩ　Ｆ
泥状液中にＯ℃で滴下した。滴下２０時間後に、クロロ
メチルへ７ジルエーテル１．１当量を０℃で滴下し、次
い一６２４時間室温ｆこ放置した。次に、５％Ｎａ１ｌ
Ｇ（）・）水溶液をこれに加え、得られた反応混合液を
ｎ′１酸エチルで反復抽出した。有機抽出液を水、塩水
で一度洗浄し、次いて無水Ｍｇ５Ｏ４Ｊ二で乾燥した。

溶媒を減圧留去すると油状残渣が得られ、シリカゲル上
で精製し、酢酸エヂルー石油エーテルで溶出することを
こより所望の生成物を得た。Ｉ　Ｒ２，９−３，６（ｍ
　、　４１−１　、　Ｃ１１２Ｇ口２）、３．７２（ｓ
　、３ｏ、ｏｃｌｌ　３）　、４．５　（Ａ　Ｂ　、２
　Ｈ、Ｊ−１２１１Ｚ　、ＣＩ　ｌ　２　Ｐ　ｂ　）　
、４７（ｍ、ＩＨ，ＣＩＩＮ）　、４．９（ＡＢ、２１
１．Ｊ、、、１２１１ｚ　、ＮＣＩ＋２０）＋７．３５
（ｓ、５１１．Ｐｈ）。

実施例１２．Ｎ−ペンジルオキシメチレ７−５−ホルミ
ル−２−ピロリドン Ｎ−ベンジルオキシメチレノ−５−カルボメトキシ−２
−ピロリドンのエタノール溶ｉｔｌに、０°ＣてＮ　ａ
　Ｂ　１１４の５当量を少量づつ添加した。添加後、反
応混合液を室温で一夜撹拌放置した。θ（いて、１ｏｓ
ｔｔｅｌで処理して過剰のヒドリドを分解した後、５　
％　Ｎ　ａ　Ｉ　Ｉ　ＣＯ３て中和する。得られた混合
液から回転蒸留装置で過剰のエタノールを蒸発させ、欠
いて、ジクロロメタンて反復抽ｉ１ｊ　Ｉｙた。有機画
分をまとめ、塩水で洗浄後、無水Ｍｇ５０４Ｊ二で乾燥
し、濃縮して粘稠な油を得た。該生成物Ｎ−ベンジルオ
キシメチレンー５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
を、次にＳｗｃｒ＋１らの方法（ＪＯＣ４３巻２４８巻
貝４８０頁８）月こよりｌ）　Ｍ　Ｓルク■コリド２．
６ｄを含有するジメチルクロロメタン溶液へ一７０℃で
］）　Ｍ　Ｓ　０４．’２−の乾燥ジクロｏメタン溶液
ＪＯＴｎ！、を加えた。Ｎ−ペンジルオキシメチレ／−
５−ヒドロキシメチル−２−ピロリド７６０ｇの乾燥Ｃ
ｌ１２Ｃｒ２２０ｒｎ！、溶液ヲ滴下シ、５分後にＮＥ
Ｃ３１８，６ｉを滴下した。反応混合液を室温に上昇さ
せ、水２００ｍ７１を加えた。Ｃ１１２Ｃ１２で反復抽
出し、合わせた有機画分を水、塩水で洗浄し、無水Ｍｇ
５０４１て乾燥後、濃縮し暗色の油を得た。Ｓ　＋　０
２　Ｊ二でクロマトグラフィーに掛りで精製ｌ−１Ｎ−
ベンジルオキシメチレン−５−ホルミル−２−ピロリド
ン３．０ｇ　を得た。

’Ｒ：］−７００−１７１０ｃｍ　’ｏ１１１　ＮＭＲ
（δＣＬ）Ｃ１１３）：１．９−２．５　（Ｉｌｌ　、
　４１１　、Ｃ１ｌ　２Ｃ１，１２）　、　４．２−４
．４　（ｍ、　Ｉ　Ｉｆ　。

ＣＩＩＮ）、４５５　（ΔＩｓ　、　２１１　、　Ｊ　
−１２１１７、Ｃ１１２ｐＨ）　。

４９（ΔＩｓ、２１１．Ｊ＝１２１１７．　、　ＮＧ１
１２０）　、７．３５（ｓ　。

５１１、ｐＨ）　、９．６（（１，１１１，Ｊ　＝２．
２１１７．）・実施例］３．Ｎ−ベンジルオキシメチレ
ン−３−（］−］ヒドロキシプロパー：２−１ノー１イ
ル〕−２−ピロリドン 標記化合物は実施例６に記載した方法と同様にして製造
した。即ち、ローブチルリチウムの１．６５モルーヘキ
→）−ン溶液３．　Ｑ　ｍｌを、トリメデルノリルアセ
チレン０．７ｍ１．を含有するＴＩ　Ｉ　Ｆ　１５　、
Ｊへ窒素気流中−４０℃で撹拌しつつ添加した。２０分
後、反応容器を一７０℃に冷却し、Ｎ−ヘンンルオキシ
メヂレノー５−ホルミル−２−ピロリトノ０．９７１の
′Ｊ″１１　Ｆ２　ｍｔ溶液を滴下した。１時間後、反
応混合液の温度を一４０℃まで上昇し、更に１時間後、
１．０モル−Ｎａ０１１水溶液を加えた。次いて反応混
合液は室７Ｉｉａで撹拌しつつ一夜放置した。水３０ｒ
ｒｌＩを加え、水性部分をエーテル５０ｍ１で４回抽出
した。エーテル抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濃縮するとＮ−ベンジルオ
キソメチレン−３−（］−］ヒドロ；１−ノブロバー２
−イン１−イル）−２−ピロリドンの３：２の比率のジ
アステレオマー混合物が明るい黄色油状物質として得ら
れた。ＩＲ（液膜、）：３１００〜３１　１ ０００．３３００，２１２０，１７００ｃｍ　ｏ　ｌ−
Ｉ　ＮＭＲ（δｃ＋）ｃｌ　３）　、　２：９−３．７
　（ｍ、　５１１　、Ｃ；ｌ−１２Ｃ：１１２，０１り
　。

２．５（ｄ、１１１．Ｊ　＝：２，２１１ｚ、（：２Ｃ
１，ｌ）、３．７−４．、Ｑ（ｍ、１１１　、　ＣＩＩ
Ｎ　）　、　４．４−５．４　（＋ｎ　、　５１１　、
　ＮＣＩＩ　２０ｃｔＬ２ｃｉｔｏｕ）＋７．３５（Ｓ
、５１ｔ＋ｔ’１１．）、１３ｃ　ＮＭＲ（δＣ１）Ｃ
ａ１３）：１９．４　、２０．０　（ＣＩｌ　ＣＩＩＮ
）、　２９，６　、２９．７　（Ｃ口２（：ｏ）。

６２．１−６３．１　（ｃｉｔＮ）、６３．６．６３．
７（ｃｕｏ）、７０．７２　。

７０．７Ｂ　、　７１．５３　、７１．８７．７４．０
　、７４．３．８１．３５．８１．８５（ＮＣ１１２０
（川２．ＣＩＩ＝（”）　、　１２７．４　、１２７．
５　、１２７．７　。

１２８（”１１）、］、３６．７＋１３７．１（門Ｑ、
１７６．９，１７７．２１）ｐｍ（に０）。

実施例１４．　Ｎ−、＜ノリルオキシメチレノ−３−（
３−ブロモ−］、］２−プロパジエンー１−イル−２−
ピロリドン Ｖｃｒｎｃｃｒの方法（ＪＯＣ：４７巻２１９４貞（１
９８２））に従い、Ｎ−ベンジルオキシメチレン−５−
（Ｊ−ヒドロキシプロパー２−イン−１−イル）−２−
ピロリドン１．３５！／の乾燥′目ｌＦ２０ｍ１　’ｌ
”（ｆ液を１１−ブチルリチウムヘキ→）−ン溶液１，
６５ｍ１と一７０℃で処理した。沈殿が生成し、添加１
５分後、ＬｉＣｕＢｒ２１．０５　！ｊ’　のｒ［ｌＦ
１０ｍ／溶液（（：　ｕ　Ｂ　ｒ　２．１　ｊ／とＬ　
ｉ　Ｂ　ｒ　Ｏ，６４！からｒ、ｔ’！ｌｓｐ　＞をカ
ロえた。

得られた混合液を１時間、−７０℃に放置後、徐々に室
温まで温度を上げ、１６時間放置した。反応混合液は飽
和Ｎｉ１４ＣＩ　溶液１００　ｍｌを加えて反応を停止
し、エーテル５　Ｑ　ｍｌで５回抽出した。エーテル抽
出液を合わせ、塩水で１回洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０
４　Ｊ二で乾燥し、濃縮して油を得る。Ｓ　ｉ０２クロ
マトグラフィーにより鞘製し、ジアステレオマー混合物
として、標記化合物を？１ｊた。■１（（液１１ 膜）　：　］　９５８　、１７００口　。ＩＩ　ＮＭＩ
ζ（δ（：１）Ｃ１０）：　１．８−２．７　（口ｌ　
、４１１．Ｃ１１２Ｃ１１２）　＋４．３５（”’＋　
１１１゜ＣＩＩＮ　）　、４．６　（Ａ　Ｂ　、２　Ｈ
ＩＣ１ｌ−２Ｐ　ｈ　）　、　４．９５　（Δ１３，２
１１゜Ｊ＝１２１１ｚ、ＮＣ１１０）　、５．３５（ｃ
ｏｄ、１１Ｉ、　Ｊ＝６．５゜６．０１１７．、ＩＩｃ
：　＝Ｃ：）、６１（ｍ、ｉｌｌ、ＩＩ（：（Ｂｒ）　
＝Ｃ：）。

７．３５１）１１ＩＩＩ（Ｓ　、５１１．ｐＨ）　。

同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシメチレン−３−（３
−クロロ−１，２−プロパジエン−１−イル）−２−ピ
ロリドンをｆ−＋ＣｕＣｅ２を用いて製造した。１．　
Ｒ（液膜）　’　１９６０．１７００ｃｍ−１；１１．
ＩＮＭＲ（δ　ＣＤＣｌ　３）　：　１．９−２．６　
（ｍ　、４．１１　、Ｃ１，１２Ｃ１１２ン。

４．４（ｍ、、　ｉｌｌ、Ｃ０Ｎ）、　４，５．４．９
（２ΔＢ　、　４１１　、　ＮＧＩＩ２０（：ＩＩ２１
’　ｌｌ　）　＋　５．６　（：１Ｎ＞　ｔ、１１１．
Ｊ二６．ＱＩＬ　ｙ、　、　［１（：＝Ｃ・Ｃ）　＋　
６．　］　７　（Ｉｌｌ　＋　１．　Ｉ　ｌ　＋　Ｉ　
ｌ　に　（ＣＩ　）　−Ｃ）　＋　７−３５　Ｐ　Ｐ　
”（ｓ　、　５１１　、　Ｐｌ＋　）　。

実施例１５４−アミノ−７−ブロモ−５，６−へブタジ
ェン酸 Ｎ−ペンジルオキシメチレン−３−（３−ブロモー１，
２−プロパジエン−１−イル）−２−ピロリドンをＩ’
ｌｌ　１”　：　２０係＋ｔｃ６１：１中てアルボ／気
ｖｔｊ中に２［１間還流さぜた。反し５混合液を水でＡ
）釈し、エーテルで抽出し、イオン交換クロマトクラフ
ィー（Ａｇ５０ＷＸ８）をｉｊない、２０係ピリジン水
溶ｌｆνで１容出した。砲縮し２て得られた残渣を逆相
１１１’ＬＣ（ＲＩＦ−１８）ツノラムに損け、凍結１
：つ燥ｌ〜、標記化合物のジアステレオマー混合物とし
て相当する両分をｆｐｊた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１９６２
（Ｗ）、１６６０（＋１１）、１５４０（Ｓ）、１３９
０（Ｓ）ｃｍ−１１ＩＩ　ＮＭＲ（δ”　０）　’　■
、９２．５　（ｍ、４−１ｔ　、Ｃ１ｌ　２Ｃ１：ｌ１
２　）。

４０５　（ロー、３１１．（’；ＩＩＮ）　、５．６５
（Ｌ　、１ｔｉ、Ｊ＝５．Ｑｌｌｚ　。

Ｉｆに　＝Ｃ）　、　６．５５　（見損り」二の（１（
１、ＩＩＩ　、ＩＩＣ（Ｂｒ　）　＝Ｃ）、１３ｃＮＭ
ｘｔ（δｌ）　２０　）　：　３１．６．３１．８　（
Ｃ”　２　Ｃ””　）　、３６．０　（Ｃ：１１２ｃＯ
）　、５１．７．５１．８　（’−””　）　、７９．
４＜　ＧＩｌ＝ｃ　）、　９９．６　、９９．８　（ｕ
ｃ＝ｃす、１８３６（ＣＯ２）。

２０４．２　、２０４＝４　（Ｃ＝Ｇ二Ｃ）同様の方法
＋こより、４−アミノ−７−クロロ−５，６−へブタジ
ェン酸を製造した。Ｉ　Ｒ（ｌぐＪＳｒ）ニー１．１ １９６５　＋　１５７５ｃ＋ｎ　、Ｉｆ　ＮｈｉＩｔ（
δｌ）　２０　）　：　１．９−２５　（＋ｎ、４．１
１．Ｃ１１２Ｃ：１１２）　、４．（１５（＋＋＋、　
１１１　、ｃ泪Ｎ）。

５．９５（見損け」二のＬ　、　ｉｌｌ　、　Ｊ−６１
１７，、Ｉｆに”（：　）　。

６．６２　（見掛け」二の（Ｉａ、１ｏ、＋ｔｃ（ｃ＋
）＝Ｃ）、１３ｃ：ＮＭＲ（δＩ）２０）　：　３１．
７　（Ｃ：ｌ１２Ｃ；ＩＩＮ、）　、　３６．０（Ｃ：
ｌ１２ＧＯ）　、５２．３（ＣＩＩＮ）　、９５．８（
ｔｉｃ−（１；）　、　１０１．３８　。

１０１．５１　（１１（：（Ｃ；ｌ　）二Ｃ）、１８３
，７（（シ０２）、２０４．６゜２０４８（Ｃ；Ｃ＝Ｃ
） 実施例１６゜４−アミノ−５，６−ヘプタジエン酸エチ
ルエステル塩酸塩 ４−アミノ−５，６−へブタジェン酸の無水エタノール
溶液に０℃でＩＩＣ４ガスを吹き込んだ。反応液を室温
で一夜放置し、次いて蒸発して残渣を得た。これを酢酸
エチルに溶かし、脱色炭で脱色し、次に酢酸エチル−エ
ーテルから結晶化さぜ標記化合物を得た。ｍｐ、８１〜
８３°Ｃ，ＩＲ（ＫＢｒ）：１９５２．１７］０ｃｍ−
１．’ｌｌ　ＮＭＲ（δ１）２０）　：１．３（Ｌ。

：３１１．　Ｊ　＝５，９１１ｚ　、Ｃｌｌ３　）　、
　１．９−２．８（ｍ、４１１．Ｃ１１２（：ｌｌ２）
、３．９５（ｍ、１１１．ＣＩＩＮ）、４．２（ｑ、２
Ｈ，Ｊ＝（ｉ、９１１ｚ　、　０（：ｌ１２　）　、　
５．０−５．４　（ｍ　、　３１１１１２Ｃ＝Ｃ＝（：
１１）、Ｃ：９１１１６ＣｌＮＯ２： 訓算分４プ１値：Ｃ，５２，５６：”、７．８４：Ｎ、
６．８７：実測値”　＋５２．４５　：”＋７．９５　
：Ｎ＋６．９８゜実ｈＩＪｊ　例１７．　４−アミノ−
５−メチルーフ−クロＤ　５＋６−ヘプタジエン酸 ５−（１−ヒト−ロキシー１−メチルプロパー２−イ／
−１−イル）−２−ピロリドンのトルエ／ｌ容ｔｆりに
室ｌ晶でピリジン４０当ｊｌ：および塩化チオニルｉ、
　５　、）ｌｊ−Ｉｓを加えた。反応混合液を４日間放
置した。？入に、冷水を加えて反応を停市し、酢酸エチ
ルで反復して抽、１−１−！　Ｌ、有機性抽出液を水、
塩水て一同つつイ先浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　Ｊ二
で乾燥し、濃縮ｉ１−ることにｊ：り油状物質を？５１
だ。ソリヵヶルクロｖトクラフィーにより留製し、１：
１の割合いの５−（１−メチル−３−クロロ−１，２−
プロパジエン−１−イル）−２−ピロリドン（ＩＲ１９
６０ｃｍ’）および５−（１−メチレンプＯ／　＜−２
−イン−１−イル）−２−ピロリド７（ＩＩす１００ｃ
ｍ−１）を得た。次に、混合物をＴｌ１Ｆ：２０％ｌｌ
Ｃｅ１：１の溶液中で２日間還流さぜ、水て花（；りし
、エーテルで洗浄した。水相をイオン交換カラム（Ａｇ
５０ＷＸ８月こ通し、２０飴ピリジノ−水で溶出した。

次に濃縮物をｉｌ　Ｉ’　Ｌ　に　（ＲＰ−１８）　に
ｔＪ）　ｊＪ、ＩＩ　Ｉ’　Ｉ−Ｃ条件下で分離される
２個のジアステレオマーのアレン類を胃だ。４−アミノ
−５−メチルーフ−クロロ−５，６−ヘブタンエン酸；
ＩＲ（Ｉ（Ｂｒ　）　：］９６２．１５４５ｃｍ−１，
ＩＩＩ　ＮＭＲ（δＤ２０）　：　１．９３　（ｄ　、
　３１１　、　Ｊ＝２．２１１Ｚ　、　Ｃｌｌ３　）　
、１．９−２．５（ｍ、４１１．Ｃ１１２Ｃ１１２）　
、３．９（Ｉｌｌ、１１１．Ｃ：Ｉ’Ｎ）　、６．４９
（ｍ　、　ｌ　１１　、　ＩＩＣ＝Ｃ）　、マススペク
トル：（Ｍ±Ｃ１１，５４）　、１０２，８４．：およ
び４−アミノ−５−メチレン−６−ヘプタン酸：　ＩＲ
：３１６５．２］、３０．１６１０．１５４０ｃｍ　”
：１１１　ＮＭＲ（δＩ）　２０　）薯、９−２．５（
ｍ　−４ｎ、ｃｏ２ｃｉ＋２）　、２．５８（Ｓ　、　
ＩＩＩ、に　＝にＩＩ）　。

２．９６（＋ｎ、１１１．ＩＩｃＮ）、５．３（ｄ、２
１１．Ｊ　＝７．３１１ｚ。

＋　１　、、　（二＝Ｇ） 実施例］８．トランスー４−アミノ−２，５，６−へブ
タトリエン酸 ４−アミン−５，６−へプタジエ／酸エチルエステル塩
酸塩をＮ１’、ｔ３１当届を含有するクロロホルムに溶
）リイし、これに０℃でジ炭酸ジーｔｃｒｔ　−ブヂル
；主＝ｌステルを添加した。次いて、反応混１１７１ｋ
を室温に１゛、引さぜ、−夜装置した。クロロホルムτ
希釈１−１水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥
１〜、減圧で濃縮し、４−Ｎ　−ＬｃｒＬ　−ブト４−
ンカルボニルー５．６−ヘブタジエン酸エチルを油とし
て得た９、この乾燥−１’ｌ１１”液を１−１）　Ａ心
液（２２当１；）に−７０°ｃ−ｒアルゴン気ｂ１こ中
にて滴ドＪ時間後に、Ｓｈ；目１）　Ｉ　ｃ　ｓ　ｓら
の方ｔノミ（ＪＡＣ５６１３７（１９７：３）月こ従い
臭化フェニルセレニウム１．０当１１：をこれに加えた
。１時間後に反応混合液をＯ℃土τＩ−・ｙ（さぜ、］
　０％酢酸を加えて反応を停止し、Ｃ１１゜（：Ｃ２で
反復（７て抽出した。イ］機画分をまとめ、５％Ｎ　；
ｌ　ＩＩに０　、塩水て洗浄腰無水Ｍ　ｇ　Ｓ０４４−
で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。Ｓ　＋　Ｏ２クロ
マトグラフイーで−：、ＥｉＳ　精製り、、３個のアレ
ン生成物を得た。即−ら、出発物質、４−Ｎ　−Ｌｃｒ
Ｌ　−ブトキシカルボニル−２−フェニルセレニル−５
゜６−へブタジエン酸エチル、およ０：　Ｎ　−Ｌｃｒ
Ｌ　−ブトキシカルボニル−３−（１，２−プロパンエ
ン−１−イル）−３−フェニルセレニル−２−ピロリド
ンである。アレンイ票、１１１をメタノールにＩ？ｉ：
Ｉｌ了Ｉ〜、Ｎ　ａ　１０４０）　３．０　ｓ２．量と
室（Ｍｉｌ、て−布処理した。次に、反応混合液を濃縮
し、水で希釈ｊ５、（−：１１２（：Ｃ２で反復して抽
出し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　Ｊ−で乾燥し、濃縮して
ソスーおよびトランス−４−Ｎ　−Ｌｃｒｌ　−ブトキ
シカルボニル−２，５＋６　ｉ　’）エノ酸エヂルがら
成る油状物質を得た。この一部をＳｉＯ３て錆層した。

アレン両分を集め、Ｔｌｌ　Ｆ　：　２０係１１Ｃ／：
’１：１の溶液で２日間還流さぜた。反応混合液に水を
加え、トう７ス一体をエーテルで抽出した。

イオン交換クロマトグラフィー（Ａｇ５０ＷＸ８）に掛
け、２０％ピリジン−水で溶出し、濃縮残渣をＩＩ　Ｐ
　Ｌ　Ｃ（ＲＰ−１８）でイ）７製し、トランス−４−
アミノ−２，５，６−ヘブタトリエ／酸を７Ｈ７だ。

１１１ＮＭＲ（δＩ−）２０）　：４，５　（＋ｎ、　
１１１．ＩＩＣＮ）　、　５．ｌ　−５，３（ｍ　、　
２１１　、ｌｌ２Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）　、　５，３５　５．６
５　（ｎｌ　＋　１１−１．Ｃ１１＝に：（す、６１（
”　、１１１．Ｊ＝０．６５．１５．８１１７．、ＩＩ
Ｃ＝に）、６．５（＋Ｉｄ、１ｏ、Ｊ二６．３　、１５
．３ｔｉ　ｚ　、　ＩＩＣ＝Ｃ）　；マススペクトル：
　＋ｎ／ｃ　ｌ　ＱＱ　：Ｍ１１＋ｌ　４０．　（Ｍｔ
ｌ　−１１２０１２２）　、　（Ｍ”±Ｎ１１２１２４
）、１００゜実施例１９．アッセイ方法 削孔動物のγ−アミノ酪酸トランスアミナーゼ（Ｇ　Ａ
　１％Ａ　−Ｔ　）はＣｈｕｒｃｌ＋ｉｃｈおよびＭｏ
　ｓ　ｃ　ｓの方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ　、Ｃｈｃｍ、　２
５６巻１１０１頁（１９８１）、）によりブタの脳から
ｆ１’；製した。細菌性ザクソニックセミアルデヒド脱
水素酵素（Ｓ　Ｓ　ＩＮＩ　）　ハＰｓｃ１＋ｄＯｍｏ
ｎ、１ｓ　Ｎｕｏｒｃｓｃｃｎｓ　からｊ−ｊられたＧ
Δｎ　Ａ　Ｓ　Ｉｉ製剤（シグマ化学から購入）中の細
菌性Ｇ　Ａ　ＪＳ　Ａ　−′ｒをすトリウムボロヒドリ
ド１こより不活性化して調製ｌ〜だ。

削孔動物ＧＡＩ〜Ａ−■を、２−オキソグルクール酸塩
、燐酸ピリドキサールのような種々の作用因子の存在ま
たは無添加の状態で、阻害剤（１ミリモルに対し２５マ
イクロモル）と共に、ｌ）　Ｉｔ　３，５．２５℃でβ
−メルカプトエタノールｌ＋ｎｋｌを加えインキュベー
トした。嫡出な時間間１１１’ｈ毎に、培養混合液の部
分標本を回収し、残存Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　−Ｔ活性を測定
した。

残存活性測定は、ザクノニツクセミアルテヒトの生成と
、５５１）ＩＩ−依イｊ性のＮ　Ａ　Ｉ）　Ｐ還元を組
み合わせ、次にＮＡＩ）Ｐｉｔの生成ｊ−１１を分光九
度噌のキュベツト中で３４　Ｑ　１１１１１のｆ成長で
測定するシグマ化学社の細菌性ｃＡＢＡＳＥの製品、／
ＫＧ　７５０７用の説明書の方法を準用して行なった１
、キュベツトは０（の培地を含んＣいる’　］　ＯＱ　
ｍＭ　＋）ン酸緩両液Ｐ　’１８．６　：　６　＋ｎへ
４γ−アミノ酪酸塩：５　＋ｎ、　Ｍ　２−オキソゲル
タール酸塩’、３ｍ１ｌ□Ｉβ−メルカプトエタノール
；１＋ｎＭＮΔ１）Ｐ：およびＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　−１”
が律速段階となるよう番・万（−分ＪＩ：のＳＳ　］）
　■ｉ　。

実施例２０．ＣＪ礼Ｌｌ籠ＧＡＮＳ　測定試、］験試験
化合物はＩＱ’ｊｉ’／ｍ！、の濃度てＤＭＳＯに溶解
し、試験原液に加えた。測定期間中、組織培養器の各２
４穴にはそれぞれｉ　ｍｔ　（７）　Ｍ９　ｔＪ７　両
液（１ｅ中ＩＣ６ｇＮａ２１１ＰＯ４，３ｇＩ（１，１
２ＰＯ４，５ｇＮａＣ１お、１：　０：　０．２５　！
　ＭｇＳＯ４ヲ含ｂ　）を加エタ。

各２３穴にそれぞれ検体原液１０μｅを添加した。

残りの１穴は力（（投薬対照とした。　Ｃ，ｃｌｃｇａ
ｎｓ　浮遊ｌｆグの１滴を各穴に鏑下しく２５〜５ｏ成
体）、これを０時間と１〜だ。１時間後に、各穴毎に全
体に対する活性虫体の数を記録した。

化合物　活性類 対照　１．００％ ４−アミノ−５，６−へブタジエン酸オクチル　４５％
エステル・バラートルエ／酸塩 ４−アミノ−５−メヂルー５，６−へブタ７酸　２５％
オクヂルエステル 実施例２１．　Ｎ、　Ｉ月ｔＡＳＩＬＩＩζＮ５ＩＳ測
定試験幼虫第３１１］Ｑ）Ｎ、＋旨；ｔｓｉｌｉｃｎｓ
ｉｓ各穴約５０１−３／′穴に幻し、化合物濃度５０　
ｐ　ｑ　／ｍｌで試験した。

この７［１；合物を３７℃て合ａ１７日間、培養した。

化合′Ｉ勿の１ｌＴ１１１Ｉ（Ａ倍角；後、１日［−１
，４日［Ｉおよび７日に検ヤｉｊＬ、た。

化　合　物　生存率、　係 対照　１日口、１００％ ４日「１．’ｌｏＯ％ ７日口、１００％ ４−アミ／　５＋６−ヘフタジエン酸オクチル　１　１
ＥＩ目、６４％エステル・パラトルヘノスルホン ７日［１、０％ 実施例２２．４−アミノ−５．６−ヘプタジエン酸の毒
性試験 ４−アミノ−５．６−へブタジェン酸をＣＭＣに懸濁し
、１群６匹の雄マウスに１日１回つつ、０、６２、５、
１２５、２５０および５　０　０　ｍ！２／／に９を投
−ｌｊした。動物は２１日間観堅したが、いずれの投与
群とも死亡例は全くなかった。従って４−アミノ−５．
６−ヘプタジエン酸のＬ　Ｌ）５０　（急性、経［」、
マウス）は５　０　０　”ｊ／Ｆ／以」二である。

本発明における他の化合物も、同様の毒性を示す。

実施例２３．４−アミン−５．６−ヘプタジエン酸のイ
ンビボ活性 イソニアシトは、ピリドキサール燐酸結合酵素を１４１
　１害すること＋ＣＸす、レ−　７’　：／　ツ（　Ｒ
Ｊｉｌ）Ｉ！．ＮＦＳ　）ＩＣ　にりる発ｆ’＋を誘発
し得る。体［屯１７　２５７のスイス・ウェブスター系
維マウスに対して、イソ前 ニアシト２　、５　０　ｌ〃！７／　、Ｋｙを静脈注射
する４時１（択こ、水または４−アミノ−５．６−へブ
タジェン酸２００ｍｙ　／　Ｋ９を腹ＩＩ・１≦内投Ｊ
ｊシた。ついてマウスを個体毎ｆこ収容し、イソニアシ
ト投１７後の最初の１時間発１′１の生起と死を観測し
た。水て予・ｌ＋ｉ！ｉ処理したマウスは全部強直伸展
と間代発作の両方を起し最初の］　＋＋１Ｈ間内に死に
した。４〜アミノ−５．６−ヘプタジエン酸て予［ｉｉ
ｉｉ処理した動物は、２２％のみが発イ′［を起し夕し
亡ｌ，た，、　この実験から、４−アミノ−５、６−ヘ
プタジエン酸がインヒポで中枢神経系に幻するｔｒｙ　
Ｉノーを有することかわかる。

１冒出願人　シンデックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド 代　理　人　弁用１士　青　山　葆　はが１名第１頁の
続き ０発　明　者　アーリンド・エル・力　カナダ国オンタ
リオ、ステルハノ　−ト１７１番 オークビル、スチュワード・ストリ 手続補正書０．イ、 γ−”−アレニル−γ−アミノ酪酸類 ；）補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国カリフ刈ルニア９４３０４、バー
口・アルド、ヒルビュー・アベニュー３４０１番名称　
シンテツクヌ（ニー・ニス　エイ）インコーホレイテッ
ド ４代理人 ５捕正命令の１旧・１：自　発 ６抽ｉＥの対象：明細；１）の光明の１；工４細な説明
の欄７　補正の内容 １１１１仙書の第６０頁第２ｉ＋に、Ｉし　−戸ノツ（
Ｉ（Ｊ　Ｔ　Ｓ　）ｊ、！：あろを、ｉ　ｆｌ’−）１
１４　＆ｉ　（＋ｔ　０１）　ｌ・：Ｎ二、：１正１−
ろ３、 以　１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： 〔式中、ＰＬｌ　は水素、／ＸｒＪ、炭素原子数１〜４
   個のアルギル、炭素原子数７〜９個のアルキルフェニル 個のアルキル、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、炭
   素原子数１〜４個のチオアルキルは炭素原子数１〜４個
   のアミノアルキルは炭素原子数１〜４個のスルホニルア
   ルキルはスルポキンルアルキル基、スルホニルアリール
   またはスルホキシルアリール基または炭素原子数１〜４
   個のスルホニルｌ）ロアルキルマタはスルホＡシルハロ
   アルキル基である、炭素原子数７〜９個ノ置換フェニル
   基または置換アルキルフェニル基であり； ｋ　およびＲ３はそれぞれ独立して水素、ハロ、炭素原
   子数１〜４個のアルギノペ炭素原子数７〜９個のアルキ
   ルフェニル基、または置換基かハロ、炭素原子数１〜４
   個のアルギル、炭素原子数１〜４個のアルコキシ、炭素
   原子数１〜４個のチオアルキル、または炭素原子数１〜
   ４個のアミノアルキル基である、炭素原子数７〜９個の
   置換フェニルまたは置換アルキルフェニル基であり；Ｒ
   ４は水素、またはアルキル部分が１〜２２個の炭素原子
   から成るアルキルカルボニル基、アルコキシ部分か１〜
   ２２個の炭素原子から成るアルキルカルボニル基、また
   は式（■）： １ （式中、Ｒ６は水素、炭素原子数１〜４個のアルキル、
   ベンジルマタはＰ−ヒトロキンベンジル基）であり； ＋（５は水酸基、炭素原子数１〜２２個のアルコキシま
   たは炭素原子数１〜２２個のアルキルアミ７基、または
   式（１１丁）ニ ア （式中、１（７は水素、炭素原子数１〜４個のアルギル
   、ベンツルまたはｌ〕−ヒドロキシペンシル基）であり
   ； （△」は−ＣＩ＋−（朋−または式（ＩＶ）：（式中・
   １２８・１４８′　およびＩ（８″はそれぞれ独立して
   水素、炭素原子数１〜４個のアルキル、フェニル、また
   は置換基がハロまたは炭素原子数１〜４個のつ′ルコギ
   ン基である置換フェニル基であって、１）は０または１
   の整数）である〕て表わされる化合物、または製薬」二
   許容し得るその塩。 ２　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３か独立して水素または炭素原
   子数１〜４個のアルギル基であり、１ζ５が水酸基また
   は炭素原子数１〜２２個のアシル基てあり、Ａか式ＩＶ （式ＩＶ中、Ｒ８、Ｒｓ　’およびに８″は独立して水
   素、炭素原子数１〜４個のアルキノペフエニノペまたは
   置換基がハロまたは炭素原子数１〜４個のアルコキシ基
   である置換フェニル基であり、＋１はＯまたは１の整数
   ） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１、Ｉζ２　およびＩζ３が水素である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、化合物カ４−アミノ−５，６−へフリジエン酸また
   は製薬上許容し得るその塩である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ５、化合物か４−アミノ−５，６−へブタジエン酸オク
   チルエステル・パラ−トルエンスルホン酸塩である特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ６　化合物が４−アミノ−５，６−へブタジエン酸エチ
   ルエステル−パラ−トルエンスルホン酸塩または塩酸塩
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７、Ｒ１ζ　およびＩ支３か独立して水素また１　２ はメチル基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８　化合物か４−アミノ−５−メチル−５，６−へブタ
   ジェン酸、または製薬−１−許容し得るその塩である櫂
   ｊ許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、化合物が４−アミノ−７−メチル−５，６−へブタ
   ンエン酸、または製薬−に許容し得るその塩である特許
   ６１をの範囲第７項記載の化合物。 １０化合物か４−アミノ−５，６−オクタシエン酸、ま
   たは製薬］二許容し得るその塩である特許請求の範囲第
   ７項記載の化合物ヶ １１　化合物か４−アミン−５−メチル−５，６−へブ
   タジエン酸オクチルエステル、またはそのパラ−トルエ
   ンスルポン酸塩である特許請求の範囲第７項記載の方法
   。 １２、化合物が４−Ｎ−ｔｅｒＬ−ブチルオキシカルボ
   ニル−５，６−へブタジェン酸である特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 １３、１’＜　またはＲ２が独立して水素または７１口
   であり、Ｒ３が水素であり、１（５か水酸基または炭素
   原子数１〜２２個のアシル基であり、八が式（式中、艮
   ８、Ｒ８′　およびＩ（８′は独立して水素、炭素原子
   数１〜４個のアルキル、フェニル、または置換基かハロ
   または炭素原子数１〜４個のアルコキシ基である置換フ
   ェニルであり、ｎはＯまたｃｊｌの整数） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、化合物か４−アミノ−７−クロロ−５，６−ヘフ
   リジエン酸および製薬上許容し得るその塩である特許請
   求の範囲 １５　化合物か４−アミノー７−ブロモー５，６一へブ
   タンエン酸およひ製薬上許容し得るその塩である特許請
   求の範囲第１３項記載の化合物。 １６、　ｓ＜１または■（２が独立して水素またはハロ
   であり、Ｒ３か炭素数１〜４個のアルギルであり、ｌ（
   ５か水酸基または炭素原子数１〜２２個のアシル基であ
   り、八が式Ｉｖ： （式中、Ｒ　ｓ　、　Ｒ　ｓ　’およひ艮．″は独立し
   て水素、炭素原子数１〜４個のアルキル、フェニル、マ
   タは置換基かハロまたは炭素原子数１〜４個のアルコへ
   ／基である置換フェニルてあり、ｎは０またＣ３１］の
   整数） 一Ｃある’ｌ！ｊ１ｉ　１請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １７、化合物か４−アミノー７−クロロー５−メチル−
   ５，６−へブタンエン酸およひ製薬上許容し得るその塩
   −Ｃある特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 １ｓ．　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４かいずれも水素で
   あり、艮．か水酸基であり、八が一η１＝ＣＩｌ−てあ
   る、即ち、４−アミノー２，　５．　６−ヘプタ１・リ
   エン酸およひ製薬上許容し胃るその塩である特ｒｉ’１
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １９、式（Ｉ）の化合物または製薬」二許容し？Ｃ７る
   その塩の単独、または製薬，＃許容し得る賦形薬を混和
   した形から成る医薬組成物。 ２０、式（１）に示された化合物または製薬上許容し得
   るその塩を、単独または製薬用賦形薬と混和した形で、
   その有効滑を哺乳動物に投与することから成るｒ−アミ
   ン醋酸トランスアミナーセの阻害方法。 ２Ｊ式： ％式％ （式中、Ｒ，、艮，、艮３およひ（Ａ３は上記と同、仁
   義てある） て示される化合物。 ２２、　ｌζ１、■（２およひＩ（３か独立して水素ま
   た（４炭，＋．ｒＩ：ｒ　Ｊ′一数１〜４個のアルキル
   である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３、　Ｒｉ、■（２　およひ■（３か水素てある特許
   請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４　化合物か５−（１．２−プロパジエン−１−イル
   ）−２−ピｒｙ　＋）　｝ンてある特許請求の範囲第２
   ３項記載の化合物。 ２、）’．　ＥＩ　Ｒ　およひＩ（３か独立して水素ま
   た】　・　２ はメチル基てある４！ｉｉ４’ｌ’　請求の範囲第２２
   項記載の化合物。 ２６、化合物か５（１−メチル−１，２−プロパジエン
   −１−イル）−２−ピロリドンである特許請求の範囲第
   ２５項記載の化合物。 ２７式： 〔式中、ｋｌは水素、ハロ、炭素原子数１〜４個のアル
   キノペ炭素原子数７〜９個のアルキルフェニル、または
   置換基かハロ、炭素原子数１〜４個のアルキル、炭素原
   子数１〜４個のアルコギン基、炭素原子数１〜４個のチ
   オアルキル基、または炭素原子数１〜４個のアミノアル
   ギル基、または炭素原子数１〜４個のスルボニルアルギ
   ルまたはスルホキシルアルギル基、スルホニルアＩＪ　
   −／ｌｚまたはスルホキシルアリール基または炭素原子
   数１〜４個のスルボニルハロアルギルまたはスルホキシ
   ルハロアルキル基である炭素原子か７〜９個である置換
   フェニル基または置換アルギルフェニル基であり； 艮２およひ技．は独立して水素、ハロ、炭：素原子数１
   〜４個のアルキル、炭素原子数７〜９個のアルキルフェ
   ニル基、または置換基かハロ、炭素Ｑ−ｊ′ルコキ／基
   、炭素原子数１〜４個のチオアルキル、または炭素原子
   数」〜４個のアミノアルキル基である炭素原子数７〜９
   個の置換フェニルまたは置換アルキルフェニル基であり
   ； Ｒ４は水素またはアルギル部分か１〜２２個の炭素原子
   から成るアルキルカルボニル基、アルコキン１°Ｘ１＋
   分か１〜２２個の炭素原子から成るアルフキ／カルボニ
   ル基、または式（Ｊ［）： （式中、■（６は水素、炭素原子数１〜４個のアルギル 基）−Ｃあり。 ■（５は水酸基、炭素数１〜２２個のアルコキシまりｉ
   ；Ｌ　炭素原子数１〜２２個のアルキルアミノ基、また
   は式ＣＩｌ＋）　ニ ーＮｌｌ−（：Ｉｔ−ＣＯ２１１ １　（　Ｉ　ｉｉ　ｌ　） １（ー （式中、Ｒ７は水素、炭素原子数１〜４個のアルキノペ
   ベンンルまたは１）−ヒト［」キシヘンノル基）であり
   ； １：Ａ　〕バーＣｔｌ＝ＣＬＩ−または式（ＩＶ）　：
   （式中、Ｒ　ｓ　、Ｒ　ｓ　’およ７び１（８″はそれ
   ぞれ独立して水素、炭素原子数１〜４個のアルキル、フ
   ェニル、または置換基かハ「Ｊまたは炭素原子数１〜４
   個のアルコキシ基である置換フェニル基であって、Ｔ］
   は２または３、およびｎはＯまたは１の整数）である〕 て表わされる化合物、または製薬−」二許容し得る塩の
   製造法において、 ａ．式（ＩＡ）　： （式中、Ｒ，、１（２、ｒ（３　および〔Δ〕は」二記
   と同意義である） なる化合物を加水分解するか、または ’．ｒ　、Ｒ　ｓか水酸基である式（Ｉ）の化合物の遊
   離酸エステル化するか、または （、■＜−５か水酸基である式（１）の化合物をアミド
   化するか、または （１．Ｒａ　力水酸基である式（Ｉ）の化合物をアミド
   化するか、または Ｃ．式（１）の化合物の遊離塩基を酸により、製薬に許
   容１，得る酸イ・」加塩に変換するか、または「、式（
   １）の化合物の遊離酸を塩基により製薬−１−、、′１
   容し７Ｂ？る酸塩に変換するか、またはｇ．塩ノ，（に
   より酸塩を対応する遊離酸に変換する力）、：１　ノこ
   　（ま １１、塩基により酸伺加塩を対応する遊離塩基に変換す
   るか、または １、酸によりニスデルを遊離酸に変換するか、または塩
   基に」；り対応する製薬」二許容し得る塩に変換するか
   、また′は Ｊ．塩基によりアミドをアミンに変換するか、または酸
   により酸付加塩に変換する ことからなる方法。 ２８、第２７項に記載の方法に従い製造した化合物。 囚．第２７項に従い製造された活性成分を薬学的に許容
   し得る担体と混合することから成る第２７項に記載の方
   法。 加　第１項に記載の化合物、その光学的箕性体または薬
   学的に許容し得るそれらの酸イ・」加塩を製薬用組成物
   の製造に用いるそれら化合物の応用。