WO1982000143A1 - Heterocyclic compounds,method for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Heterocyclic compounds,method for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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WO1982000143A1
WO1982000143A1 PCT/CH1981/000069 CH8100069W WO8200143A1 WO 1982000143 A1 WO1982000143 A1 WO 1982000143A1 CH 8100069 W CH8100069 W CH 8100069W WO 8200143 A1 WO8200143 A1 WO 8200143A1
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dibenz
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Ag Sandoz
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Ag Sandoz
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80[b, c]- or [b, d]-condensed
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Definitions

  • the invention relates to heterocyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • Belgian Patent No. 877169 describes a class of 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole derivatives which have a stimulating effect on the central dopaninergic receptors. All specifically listed compounds which have alkyl groups in positions 4 and 5 contain a methyl group as an alkyl group.
  • R 1 and R 2 independently of one another, are an ethyl or n-propyl group and the two R 3 substituents are identical and denote hydroxyl or acyloxy groups,
  • acyloxy groups are expediently groups of the formula R a - CO - O - in which R a is an alkyl group, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a phenyl group or a 5-6 membered heterocyclic ring.
  • R a is an alkyl group, this conveniently has 1-17 carbon atoms, preferably 1-7 carbon atoms, and can be straight-chain or branched.
  • R a can be a substituted alkyl group which suitably contains 1-5 carbon atoms in the alkyl chain. It is expediently a monosubstituted alkyl group. Examples of the corresponding substituents are carboxy, hydroxy, amino, alkylamino with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, di- (C alkylamino, halogen, alkylthio with 1-4 carbon atoms, phenoxy, a phenyl group, 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino, and expediently a phenyl group R a can also be, for example, an alkyl group which contains 1-4 carbon atoms in the alkyl chain and is substituted by a cycloalkyl group having 3-7 carbon atoms.
  • R a is a phenyl radical or an alkyl group which is represented by a
  • Phenyl radical is substituted, means that the phenyl ring can be unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents which consist of halogen, trifluoromethyl, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy mi 1-4 carbon atoms, alkylthio with 1-4 carbon atoms and di- (C 1 -4 ) al kylamino or selected from a Kethylenendioxy devis.
  • the phenyl ring is preferably mono- or disubstituted.
  • R a is an alkyl group substituted by a phenyl radical
  • R a is preferably a benzyl radical.
  • the phenyl ring can carry substituents which can be selected, for example, from halogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms and alkylthio with 1-4 carbon atoms.
  • R a stands for a heterocyclic ring, it is expediently a heterocyclic ring which contains oxygen
  • R a preferably represents an alkyl group having 1-7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms, an unsubstituted phenyl or a phenyl which is mono- or disubstituted by chlorine, fluorine, trifluoromethyl, alkyl having 1-4 carbon atoms or alkoxy 1-4 carbon atoms, an unsubstituted benzyl or a benzyl which is non- or disubstituted by chlorine, fluorine, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or an alkoxy group with 1-4 carbon atoms.
  • Halogen can be chlorine, bromine or fluorine, preferably chlorine or fluorine.
  • R 1 represents an n-propyl group and R 2 represents an ethyl group.
  • R 1 and R 2 are identical and represent an ethyl or n-propyl group.
  • the R 3 substituents are preferably a hydroxyl group.
  • the preferred compounds are the optical (4S, 5aR) isomers.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, which is characterized in that either a) to compounds of the formula Ia
  • R 1 and R 2 have the above meaning, and the radicals R ' 3 denote identical acyloxy groups, by using compounds of Forrel Ia, in. racemic form with the relative configuration 4R *, 5aS * or in the form of an optically active Isomers with the absolute configuration 4S, 5aR, acylated.
  • the ether cleavage described in process a) can be carried out in a manner known per se.
  • the reaction can be carried out by treating the starting material with a strong Mineral acid, for example a hydrochloric acid or hydroiodic acid, at temperatures of at least 100 ° C., preferably from 100 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, in particular at about 130 ° C.
  • the ether group Z is preferably a methoxy group.
  • the acylation described in process b) can be based on. known manner using the methods known for the selective acylation of phenol groups in the presence of amino groups.
  • a functional derivative of an acid for example an acid chloride, can be used as the acylating agent.
  • Acid bromide or an acid anhydride can be used.
  • the reaction is expediently carried out with the aid of acid chlorides in the presence of trifluoroacetic acid at temperatures from 20 ° C. to the boiling point of the reaction mixture or in the presence of pyridine at temperatures from 0 ° C. to room temperature.
  • the compounds of formula I obtained can be isolated and purified in a known manner from the reaction mixture.
  • the free bases of the compounds of formula I can be converted in a known manner into acid addition salts and vice versa.
  • Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, tartaric acid, di-0.0-p-toluoyl-D- or L-wainic acid and hydrobromic acid.
  • the racemates of the formula I can be obtained from racemic starting compounds.
  • the optically active isomers of the formula I can be obtained from the corresponding optically active starting compounds having the configuration (4S, 5aR) or from the racemates.
  • the 4S, 5aR enantiomer can be obtained from the racemate in a known manner, for example by fractional crystallization of the ciastereoisomeric salts, for example of their salts with (+) - di-0,0-p-toluoyl-D-tartaric acid or (-) - di-0,0-p-toluoyl-L-tartaric acid.
  • the racemates are preferably separated into the optically active isomers in an earlier stage of the synthesis, for example before the ether groups are split up.
  • the starting compounds of formula II can be prepared by using compounds of formula III
  • R 1 , R 2 and Z have the above meaning, reduced.
  • the reduction is conveniently carried out under acid. conditions suitable for the reduction of enamines or inines, for example with the aid of zinc in aqueous mineral acid, preferably hydrochloric acid, advantageously in the presence of a mercury (II) salt, for example mercury (II) chloride.
  • the reduction is conveniently carried out e.g. in Aethsnol and at temperatures from 50 ° C to the boiling point of the reaction mixture.
  • R 1 , R 2 and Z have the above meaning and R ' 2 represents a methyl or ethyl group.
  • the reactions can be carried out in a conventional manner, and the products obtained can be isolated and purified in a known manner.
  • the ether groups Z are preferably methoxy groups.
  • dibenz [cd, f] indole (compound of the formula III) 25 g (58.14 mM) 9- (N-ethyl-N-butyrylamino) -8-bromo-3,4-dimethoxy-phenanthrene are dissolved in 450 ml of anhydrous tetrahydrofuran with stirring and the solution obtained is brought to -25 ° with Cooled using a bath of methylene chloride and dry ice. 73 ml (116.28 mM) of a 1.7 molar solution of tert. Butyllithium in pentane are then added dropwise within 4 minutes.
  • reaction mixture is poured onto 500 ml of a mixture of water and ice, extracted three times, each time with 500 ml of methylene chloride, and the organic phases are washed with water, dried and she evaporates. After drying the product under high vacuum, the (4RS) -5-ethyl-4, 5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-nrpropyl-dibenz [cd, f] -indole is obtained in the form of a yellow-green foam.
  • the zinc powder-mercury chloride mixture can also be added to the dibenzindole.
  • the reaction mixture is heated to reflux, 360 ml of 182.
  • Hydrochloric acid are added dropwise within 15 to 20 minutes and the mixture is heated to reflux with stirring overnight.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature, filtered and the zinc amalgam is washed with 500 ml of methylene chloride.
  • the filtrate is made alkaline with 1 liter of concentrated ammonium hydroxide and the alkaline phase is extracted, once with 1 liter of ethylene chloride and twice, each time with 500 ml of methylene chloride.
  • the combined organic phases are washed with water, dried and evaporated.
  • the (4RS) -5-ethyl-4,5-di-hydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-n-propy1-dibenz [cd, f] indole obtained in Example 1b) can also be prepared as follows are: a) 9-amino-3,4-dimethoxy-phenanthrene (compound of the formula X) A mixture of 430 ml (3.08 M) trifluoroacetic anhydride and 430 ml (5.62 M) trifluoroacetic acid is added at room temperature under a nitrogen atmosphere 53.6 g (0.19 M) of 3,4-dimethoxyphenanthrene-9-carboxylic acid were added and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • the product obtained is recrystallized in the same manner using 1.7 liters of acetone and 35 ml of methanol to obtain colorless crystals.
  • the crystals obtained are recrystallized in the same manner using 1.2 liters of acetone and 60 ml of methanol.
  • Example 4b) Using the appropriate starting materials, the following compounds can be prepared as described in Example 4b): a) (-) - (4S, 5aR) -4,5-diaethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy - dibenz [cd, f] indole hydrochloride, mp.
  • (+) - (4S, 5aR) -5-ethyl-9,10-dibenzoyloxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-4-n-propyl-di-benz [cd, f] indole- L (+) - tartrate; it melts at 161-162 ° after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether; [ ⁇ ] D 20 - + 23.5 ° (c 0.28 from methanol).
  • the compounds of formula I have pharmacological properties. In particular, they exert a stimulating effect on the central dopaminergic receptors, as can be seen from the following standard experiments.
  • the dopaminergic effect of the compounds of the formal I was studied in the rat, according to that of U. Ungerstedt in Acta Physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93 (1971). After one week, the unilateral injection of 6-hydroxydop ⁇ min into the substantia nigra causes unilateral degeneration of the nigrostriatal pathways. After intraperitoneal administration of a dose between about 0.03 and about 1 mg / kg of the compounds of the formula I, a long-lasting activation was found in the rats, which manifested itself in the fact that the rats rotated in the direction of the undenervated side.
  • Rats weighing between 180 and 222 g were placed in Perspex cylinders with a diameter of 30 cm on one latticed floor laid. After allowing the rats 30 minutes to get used to the cage, the compound to be tested was injected. The behavior of the rats was observed for 2 minutes, at intervals of 30 minutes, for 2 hours and then at intervals of 60 minutes for a total of up to 6 hours. The degree of stereotypical behavior observed was determined from that of Costall, Kaylor and Olley [Euro. J. Pharmac. 18, 83-94 (1972) 3 described evaluation system. The following evaluation criteria were applied:
  • the compounds of the formula I triggered a stereotypical sniffing, elicking and biting in the rats.
  • the compounds of the formula I are therefore known to be used to stimulate the central dopaminergic receptors, for example for the treatment of Parkinson's disease.
  • the suitable daily dose is between about 0.1 and about 20 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain between about 0.025 and about 10 mg, or also in pvetard form.
  • the compounds of the formula I also have antidepressant properties, such as the inhibition of catalepsy caused by reserpine in the mouse, after subcutaneous administration of from about 0.001 mg to about 1 mg / kg of the compounds of the formula I and the inhibition of those in the rat catalepsy caused by tetrabenazine after intraperiteneal administration of about 0.2 to about 2 mg / kg of the compounds of formula I.
  • the compounds of formula I can therefore be used as anti depressants.
  • the suitable daily dose is between about 0.05 and 2 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain about 0.01 mg to about 1 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or
  • the compounds of formula I can therefore be used as prolactin inhibitors, for example for the treatment of conditions which include hyperprolactinemia, such as menstrual disorders, for example amenorrhea and galactorrhea, or hypertension, breast cancer in connection with an increased level of prolactin in the serum, or for treatment hypogcnadism, for example sterility or impotence, or to regulate postnatal lactation.
  • hyperprolactinemia such as menstrual disorders, for example amenorrhea and galactorrhea
  • hypertension breast cancer in connection with an increased level of prolactin in the serum
  • hypogcnadism for example sterility or impotence, or to regulate postnatal lactation.
  • the suitable daily dose is between about 5 and about 50 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain about 1.25 mg to about 25 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid
  • the compounds of formula I also have antipsychotic properties, which results from the inhibition of locomotion in the mouse, after subcutaneous administration of about 0.001 to about 0.1 mg / kg of the compounds of formula I, and from the do-paminagonistic effect on the presynaptic Receptors of Rat at doses between about 1 mg and about 10 mg / kg of the compounds of formula I, according to the following experiment;
  • the dopamine agonistic effect of the compounds of the formula I on the presynaptic receptors was determined in the rat according to the method described by J.R. Walters and co-workers in Naunyn Schmiede.erg's Arch. Pharmacol. 296, 5-14 (1976) described in vivo method.
  • the dopaminergic impulse flow was inhibited pharmacologically by means of ⁇ -butyrolactone.
  • the action of the aromatic amino acid decarboxylase was inhibited by means of hydroxybenzylhydrazine (NSD 1015) and the rats were sacrificed half an hour later.
  • the resulting DOPA accumulation in striatal tissue over 30 minutes was taken as a measure of the in vivo action of tyrosine hydroxylase.
  • the compounds of the formula I can therefore be used as antipsychotics, for example for the treatment of schizophrenia.
  • the suitable daily dose is between about 0.01 and about 1 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain about 0.0025 mg to about 0.5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
  • the preferred indication is anti-parkin diction.

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Abstract

Compounds of 4, 5, 5a, 6-tetrahydro-dibenz(cd,f) indole having the formula I (FORMULA) wherein R1 and R2, independently from each other, represent an ethyl or n-propyl group, and wherein the substituents R3 are the same and represent hydroxy- or acyloxy- groups, these compounds, either in their racemic form of relative configuration 4R*, 5aS*, or in their optically active isomeric form of absolute configuration 4S, 5aR, are particularly efficient for the stimulation of dopaminergical central receptors.

Description

Heterozyklische Verbindungen, Verfahren zu deren. Herstellung und pharmazeutische Zusarmensetzungen, welche diese Verbindungen ent¬Heterocyclic compounds, process for their. Production and pharmaceutical compositions containing these compounds
haltenhold
Die Erfindung betrifft heterozyklische Verbindungen Verfahren zu deren Herstellung und pharoazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten.The invention relates to heterocyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds.
Das belgische Patent Nr.877169 beschreibt eine Klasse von 4,5,5a,6-Tetrahydro-dibenz [cd,f] indol-Derivaten, welche eine stimulierende Wirkung auf die zentralen dopaninergischen Rezeptoren ausüben. Alle spezifisch aufgeführten Verbindungen, welche Alkylgruppen in den Stellungen 4 und 5 aufweisen, enthalten als eine Alkylgrυppe eine Hethylgruppe. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine Gruppe von (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-Tetrahydro-dibenz [cd, f] indol-Derivaten, welche Aethyl- und n-Propylgruppen in den Stellungen 4 und 5 aufweisen und welche in dieser Patentschrift nirgends eingehend beschrieben oder aufgeführt sind, ein besonders interessantes pharmakologisches Spektrum besitzen, u.a. eine langandauernde Wirkung und/oder eine beachtenswerte Wirksamkeit als zentraldcpaminergische Agenzien, sowie gute Verträglichkeit. Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IBelgian Patent No. 877169 describes a class of 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole derivatives which have a stimulating effect on the central dopaninergic receptors. All specifically listed compounds which have alkyl groups in positions 4 and 5 contain a methyl group as an alkyl group. It has now surprisingly been found that a group of (4R *, 5aS *) - 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole derivatives which contain ethyl and n-propyl groups in positions 4 and 5 and which are not described or listed in detail in this patent, have a particularly interesting pharmacological spectrum, including a long-lasting effect and / or a remarkable effectiveness as central anti-inflammatory agents, and good tolerance. The invention relates to compounds of the formula I.
worm.
Figure imgf000004_0001
worm.
Figure imgf000004_0001
R1 und R2, unabhängig voneinander, eine Aethyl- oder n-Propylgrup- pa und diei beiden R3-Substituenten identisch sind und Hydroxy- oder Acyl- oxygruppen bedeuten, R 1 and R 2 , independently of one another, are an ethyl or n-propyl group and the two R 3 substituents are identical and denote hydroxyl or acyloxy groups,
in racemischer Form mit der relativen Konfiguration 4R*,5aS* oder in Form eines optisch aktiven Isomers mit der absoluten Konfiguration 4S,5aR.in racemic form with the relative configuration 4R *, 5aS * or in the form of an optically active isomer with the absolute configuration 4S, 5aR.
Die Acyloxygruppen sind zweckmässigerweise Gruppen der Formel Ra - CO - O - worin Ra eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlen stoffatomen, eine Phenylgruppe oder einen 5-6 gliedrigεn hetero cyclischen Ring bedeutet.The acyloxy groups are expediently groups of the formula R a - CO - O - in which R a is an alkyl group, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a phenyl group or a 5-6 membered heterocyclic ring.
Falls Ra eine Alkylgruppe bedeutet, so besitzt diese zweckmässi gerweise 1-17 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatome, und kann geradkettig oder verzweigt sein.If R a is an alkyl group, this conveniently has 1-17 carbon atoms, preferably 1-7 carbon atoms, and can be straight-chain or branched.
Ra kann eine substituierte Alkylgruppe sein, die in der Alkylkette zweckmässigerweise 1-5 Kohlenstoffatooe enthält. Zweckmässigerweise ist es eine monosubstituierte Alkylgruppe. Beispiele der entsprechenden Substituenten sind Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Di-(C alkylamino, Halogen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, eine Phenylgruppe, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino oder Morpholino, und zweckmässigerweise eine Phenylgruppe. Ra kann ebenfalls beispielsweise eine Alkylgruppe sein, die in der Alkylkette 1-4 Kohlenstoffatome enthält und durch eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen substituiert ist.R a can be a substituted alkyl group which suitably contains 1-5 carbon atoms in the alkyl chain. It is expediently a monosubstituted alkyl group. Examples of the corresponding substituents are carboxy, hydroxy, amino, alkylamino with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, di- (C alkylamino, halogen, alkylthio with 1-4 carbon atoms, phenoxy, a phenyl group, 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino, and expediently a phenyl group R a can also be, for example, an alkyl group which contains 1-4 carbon atoms in the alkyl chain and is substituted by a cycloalkyl group having 3-7 carbon atoms.
Falls Ra einen Phenylrest oder eine Alkylgruppe, die durch einenIf R a is a phenyl radical or an alkyl group which is represented by a
Phenylrest substituiert ist, bedeutet, so kann der Phenylring unsubstituiert oder durch 1 , 2 oder 3 identische oder verschiedene Substituenten substituiert sein, die aus Halogen, Tri-fluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen , Alkoxy mi 1-4 Kohlenstoff atomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenεtoffatomen und Di-(C 1 -4) al kylamino oder aus einer Kethylendioxygruppe ausgewählt sind. Vorzugsweise ist der Phenylring mono- oder disubstituiert.Phenyl radical is substituted, means that the phenyl ring can be unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents which consist of halogen, trifluoromethyl, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy mi 1-4 carbon atoms, alkylthio with 1-4 carbon atoms and di- (C 1 -4 ) al kylamino or selected from a Kethylenendioxygruppe. The phenyl ring is preferably mono- or disubstituted.
Falls Ra eine durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppe bedeutet, so ist Ra vorzugsweise ein Benzylrest. Der Phenylring kann Substituenten tragen, die beispielsweise aus Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sein können.If R a is an alkyl group substituted by a phenyl radical, R a is preferably a benzyl radical. The phenyl ring can carry substituents which can be selected, for example, from halogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms and alkylthio with 1-4 carbon atoms.
Falls Ra für einen heterocyclischen Ring steht, handelt es sich zweckmässigerweise um einen heterocyclischen Ring, der Sauerstoff,If R a stands for a heterocyclic ring, it is expediently a heterocyclic ring which contains oxygen,
Stickstoff oder Schwefel als einziges Heteroatσm besitzt, beispielsweise um den Pyridin-, Thiophen- oder Furanrest.Has nitrogen or sulfur as the only heteroate, for example around the pyridine, thiophene or furan residue.
Vorzugsweise steht Ra für eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mono- oder disubstituiert ist durch Chlor, Fluor , Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes Benzyl oder ein Benzyl, das nono- oder disubstituiert ist durch Chlor, Flifor, eine Alkylgruppe mit 1-4 KohlenStoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 KohlenStoffatomen.R a preferably represents an alkyl group having 1-7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms, an unsubstituted phenyl or a phenyl which is mono- or disubstituted by chlorine, fluorine, trifluoromethyl, alkyl having 1-4 carbon atoms or alkoxy 1-4 carbon atoms, an unsubstituted benzyl or a benzyl which is non- or disubstituted by chlorine, fluorine, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or an alkoxy group with 1-4 carbon atoms.
Halogen kann Chlor, Brom oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Fluor bedeuten.Halogen can be chlorine, bromine or fluorine, preferably chlorine or fluorine.
In einer Gruppe von Verbindungen bedeutet R1 eine n-Propylgruppe und R2 eine Aethylgruppe. In einer anderen Gruppe von Verbindungen sind R1 und R2 identisch und bedeuten eine Aethyl-oder n-Propylgruppe. In den Verbindungen der Formel I bedeuten die R3-Substituenten vorzugsweise eine Hydroxygruppe. Die bevorzugten Verbindungen sind die optischen (4S,5aR)-Isomere. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder a) zu Verbindungen der Formel IaIn a group of compounds, R 1 represents an n-propyl group and R 2 represents an ethyl group. In another group of compounds, R 1 and R 2 are identical and represent an ethyl or n-propyl group. In the compounds of formula I, the R 3 substituents are preferably a hydroxyl group. The preferred compounds are the optical (4S, 5aR) isomers. The invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, which is characterized in that either a) to compounds of the formula Ia
Figure imgf000007_0001
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man die Aethergruppen Z von Verbindungen der Formel II
Figure imgf000007_0001
wherein R 1 and R 2 have the above meaning, is obtained by the ether groups Z of compounds of formula II
Figure imgf000007_0002
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, und Z eine aufspaltbare Gruppe darstellt, in facemischer Form mit der relativen Konfiguration 4R*,5aS* oder in Form eines optisch aktiven Isomers mit der absoluten Konfiguration 4S,5aR, aufspaltet, oder b) zu Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000007_0002
wherein R 1 and R 2 have the above meaning, and Z represents a cleavable group, cleaved in facemic form with the relative configuration 4R *, 5aS * or in the form of an optically active isomer with the absolute configuration 4S, 5aR, or b) Compounds of formula Ib
Figure imgf000007_0003
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, und die Reste R'3 iden tische Acyloxygruppεn bedeuten, gelangt, indem man Verbindungen der Forrel Ia, in.racemischer Form mit der relativen Konfigura tion 4R*,5aS* oder in Form eines optisch aktiven Isomers mit der absoluten Konfiguration 4S,5aR, acyliert.
Figure imgf000007_0003
in which R 1 and R 2 have the above meaning, and the radicals R ' 3 denote identical acyloxy groups, by using compounds of Forrel Ia, in. racemic form with the relative configuration 4R *, 5aS * or in the form of an optically active Isomers with the absolute configuration 4S, 5aR, acylated.
Die im Verfahren a) beschriebene Aetherspaltung kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung durch Behandlung des Ausgangsπaterials mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise einer Brocwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, bei Temperaturen von mindestens 100°C, vorzugsweise von 100°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, insbesondere bei etwa 130°C, erfolgen. Die Aethergruppe Z ist vorzugsweise eine Mεthoxygruppe.The ether cleavage described in process a) can be carried out in a manner known per se. For example, the reaction can be carried out by treating the starting material with a strong Mineral acid, for example a hydrochloric acid or hydroiodic acid, at temperatures of at least 100 ° C., preferably from 100 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, in particular at about 130 ° C. The ether group Z is preferably a methoxy group.
Die im Verfahren b) beschriebene Acylierung kann auf an. sich bekannte Weise unter Verwendung der für die selektive Acylierung von Phenolgruppen in Gegenwart von Aminogruppen bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann als Acylierungsmittel ein funktionelles Derivat einer Säure, beispielsweise ein Säurechlorid,The acylation described in process b) can be based on. known manner using the methods known for the selective acylation of phenol groups in the presence of amino groups. For example, a functional derivative of an acid, for example an acid chloride, can be used as the acylating agent.
Säurebromid oder ein Säureanhydrid, verwendet werden. Zweckmässigerweise erfolgt die Umsetzung mit Hilfe von Säurechloriden in Gegenwart von Trifluoressigsaure bei Temperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des ReaIctionsgetmisches oder in Gegenwart von Pyridin bei Temperaturen von 0°C bis zur Raumtemperatur.Acid bromide or an acid anhydride can be used. The reaction is expediently carried out with the aid of acid chlorides in the presence of trifluoroacetic acid at temperatures from 20 ° C. to the boiling point of the reaction mixture or in the presence of pyridine at temperatures from 0 ° C. to room temperature.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I kennen auf bekannte Weise aus dem Reaktionsgemiseh isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen der Verbindungen der Formel I können auf bekannte Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. für die Salzbildung geeignete Säuren sind, beispielsweise, die Salzsäure, Weinsäure, Di-0,0-p-Toluoyl-D- oder L-Wainsäure und die Bromwasserstoffsäure.The compounds of formula I obtained can be isolated and purified in a known manner from the reaction mixture. The free bases of the compounds of formula I can be converted in a known manner into acid addition salts and vice versa. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, tartaric acid, di-0.0-p-toluoyl-D- or L-wainic acid and hydrobromic acid.
Die Racemate der Formel I können aus racεmischen AusgangsVerbindungen erhalten werden. Die optisch aktiven Isomere der Formel I können aus den entsprechenden optisch aktiven Ausgangsverbinduxtgen mit der Konfiguration (4S,5aR) oder aus den Racematen erhalten werden. Das 4S,5aR-Enantiomer kann auf bekannte Weise aus dem Racemat erhalten werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der ciastereoisomeren Salze, beispielsweise ihrer Salze mit (+)-di-0,0-p-Toluoyl-D- Weinsäure oder (-)-di- 0,0-p-Toluoyl-L-Weinsäure. Die Auftrennung der Racemate in die optisch aktiven Isomere erfolgt vorzugsweise in einer früheren Stufe der Synthese, beispielsweise vor der Aufspaltung der Aether gruppen.The racemates of the formula I can be obtained from racemic starting compounds. The optically active isomers of the formula I can be obtained from the corresponding optically active starting compounds having the configuration (4S, 5aR) or from the racemates. The 4S, 5aR enantiomer can be obtained from the racemate in a known manner, for example by fractional crystallization of the ciastereoisomeric salts, for example of their salts with (+) - di-0,0-p-toluoyl-D-tartaric acid or (-) - di-0,0-p-toluoyl-L-tartaric acid. The racemates are preferably separated into the optically active isomers in an earlier stage of the synthesis, for example before the ether groups are split up.
Die Ausgεngsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IIIThe starting compounds of formula II can be prepared by using compounds of formula III
Figure imgf000009_0001
worin R1, R2 und Z obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Figure imgf000009_0001
where R 1 , R 2 and Z have the above meaning, reduced.
Die Reduktion erfolgt zweckmässigerweise unter sauren,. für die Reduktion von Enaminen oder Ininen geeigneten Bedingungen, beispielweise mit Hilfe von Zink in wässriger Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, zweckmässigerweise in Gegenwart eines Quecksilber(II) salzes, beispielsweise Quecksilber(II) chlorid. Die Reduktion erfolgt zweckmässigerweise z.B. in Aethsnol und bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches.The reduction is conveniently carried out under acid. conditions suitable for the reduction of enamines or inines, for example with the aid of zinc in aqueous mineral acid, preferably hydrochloric acid, advantageously in the presence of a mercury (II) salt, for example mercury (II) chloride. The reduction is conveniently carried out e.g. in Aethsnol and at temperatures from 50 ° C to the boiling point of the reaction mixture.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III kennen beispielsweise gemäss folgendem Real:tionsSchema hergestellt werden: The starting compounds of the formula III are known, for example, according to the following implementation scheme:
Figure imgf000010_0001
Im Reaktionsschema besitzen R1, R2 und Z die obige Bedeutung und R'2 stellt eine Methyl- oder Aethylgruppe dar. Die Umsetzungen können auf übliche Weise durchgeführt werden, und die erhaltenen Produkte können auf bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Figure imgf000010_0001
In the reaction scheme, R 1 , R 2 and Z have the above meaning and R ' 2 represents a methyl or ethyl group. The reactions can be carried out in a conventional manner, and the products obtained can be isolated and purified in a known manner.
In den obigen Zwischenprodukten bedeuten die Aethergruppen Z vorzugsweise Methoxygruppen.In the above intermediates, the ether groups Z are preferably methoxy groups.
Falls die Herstellung von einzelnen Ausg≤ngsverbindungen nicht beschrieben ist, können diese auf übliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise sind die Phenanthrenderivate - die Ausgangs- Verbindungen der Formel XI -, in Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Band 13, Tricyclic compounds, Elsevier Publishing Company Inc., New York (1946) beschrieben.If the production of individual output connections is not described, these can be produced in the usual way. For example, the phenanthrene derivatives - the starting compounds of formula XI - are described in Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Volume 13, Tricyclic Compounds, Elsevier Publishing Company Inc., New York (1946).
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturangaben in Grad-Celsius angegeben und unkorrigiert.In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
BEISPIEL 1 a) 9-(N-Aethyl-N-butyryl-amino)-3-brom-3,4-dimethosy-phenanthren (Verbindung der Formel IV)EXAMPLE 1 a) 9- (N-ethyl-N-butyrylamino) -3-bromo-3,4-dimethosyphenanthrene (compound of the formula IV)
Eine Lösung von 50 g (138 mM) 9-Aethylamino-S-brom-3,4-dimetoxy-phenanthren in 57,5 ml (333 mM) N-Aethyl-diisopropylamin und 420 ml Hethylenchlorid wird tropfenweise, unter Rühren in Stickstoffatmosphäre und innert 20 Minuten, zu einer Lösung von 28,8 ml (276 mM) Butyrylchlorid in 420 ml Methylenchlorid gegeben. Während der Zugabe wird das Reaktionsgemisch durch Kühlung in einem Wasserbad bei Raumtenperatur gehalten. Die so erhaltene gelb-rote Lesung wird dann auf bekannte Weise aufgearbeitet, wobei das 9-(N-Aethyl- N-butyryl-amino)-8-brom-3,4-dimethoxy-phenanthren erhalten wird. Smp. 102-104°.A solution of 50 g (138 mM) of 9-ethylamino-S-bromo-3,4-dimetoxy-phenanthrene in 57.5 ml (333 mM) of N-ethyl-diisopropylamine and 420 ml of ethylene chloride is added dropwise, with stirring in a nitrogen atmosphere and added within 20 minutes to a solution of 28.8 ml (276 mM) butyryl chloride in 420 ml methylene chloride. During the addition, the reaction mixture is kept at room temperature by cooling in a water bath. The yellow-red reading thus obtained is then worked up in a known manner, the 9- (N-ethyl-N-butyrylamino) -8-bromo-3,4-dimethoxy-phenanthrene being obtained. M.p. 102-104 °.
dibenz [cd,f] indol (Verbindung der Formel. III) 25 g (58,14 mM) 9-(N-Aethyl-N-butyrylamino)-8-brom-3,4-dimethoxy-phenanthren werden unter Rühren in 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung wird auf -25° mit Hilfe eines Bades aus Methylenchlorid und Trockeneis abgekühlt. 73 ml (116,28 mM) einer 1,7 molaren Lösung von tert. Butyllithium in Pentan werden dann tropfenweise innert 4 Minuten zugegeben. An echliessend lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches innert 30 Minuten auf +5° ansteigen, giesst das Reaktionsgemisch auf 500 ml einer Mischung aus Wasser und Eis, extrahiert es dreimal, jedesmal mit 500 ml Methylenchlorid und wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Nach dem Trocknen des Produktes im Hochvakuum, erhält man das (4RS)-5-Aethyl-4 ,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-nrpropyl-dibenz [cd, f] -indol in Form eines gelbgrünen Schaumes. c) (±)-(4R*,5as*)-5-Aethyl-4,-5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4-n propyl-dibenz [cd, f] indol (Verbindung der Formel II)dibenz [cd, f] indole (compound of the formula III) 25 g (58.14 mM) 9- (N-ethyl-N-butyrylamino) -8-bromo-3,4-dimethoxy-phenanthrene are dissolved in 450 ml of anhydrous tetrahydrofuran with stirring and the solution obtained is brought to -25 ° with Cooled using a bath of methylene chloride and dry ice. 73 ml (116.28 mM) of a 1.7 molar solution of tert. Butyllithium in pentane are then added dropwise within 4 minutes. Then the temperature of the reaction mixture is allowed to rise to + 5 ° within 30 minutes, the reaction mixture is poured onto 500 ml of a mixture of water and ice, extracted three times, each time with 500 ml of methylene chloride, and the organic phases are washed with water, dried and she evaporates. After drying the product under high vacuum, the (4RS) -5-ethyl-4, 5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-nrpropyl-dibenz [cd, f] -indole is obtained in the form of a yellow-green foam. c) (±) - (4R *, 5as *) - 5-ethyl-4, -5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4-n propyl-dibenz [cd, f] indole (compound of Formula II)
Eine Suspension von 40,6 g (116 mM) (4RS) -5-Aethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-n--ρropyl-dibenz [cd,f] indol in 1060 ml Aethanol wird unter Rühren zu einer Suspension von 140 g Zinkpulver und 31,6 g (116 mM) Quecksilber(II) chlorid inA suspension of 40.6 g (116 mM) (4RS) -5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-n-ρropyl-dibenz [cd, f] indole in 1060 ml of ethanol is stirred with a suspension of 140 g of zinc powder and 31.6 g (116 mM) of mercury (II) chloride in
1060 ml distilliertem Wasser gegeben (die Zinkpulver-Quecksilberchlorid-Mischung kann auch dem Dibenzindol zugesetzt werden). Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt, 360 ml 182. Chlorwasserstoffsäure werden tropfenweise innert 15 bis 20 Minuten zugegeben und die Mischung wird über Nacht unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird' auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Zinkamalgam wird mit 500 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit 1 Liter konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und die alkalische Phase extrahiert, einmal mit 1 Liter Hethylenchlorid und zweimal, jedesmal mit 500 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das erhaltene Oel wird auf einer Kieselgelsäule chromatografiert, wobei man als Fliess mittel Methylenchlorid mit 2% Methanol verwendet. Man erhält so das (±)-(4R*,5aS*)-5-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4- n-propyl-dibenz [cd, f] indol in Form eines Oeles. BEISPIEL 2Added 1060 ml of distilled water (the zinc powder-mercury chloride mixture can also be added to the dibenzindole). The reaction mixture is heated to reflux, 360 ml of 182. Hydrochloric acid are added dropwise within 15 to 20 minutes and the mixture is heated to reflux with stirring overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered and the zinc amalgam is washed with 500 ml of methylene chloride. The filtrate is made alkaline with 1 liter of concentrated ammonium hydroxide and the alkaline phase is extracted, once with 1 liter of ethylene chloride and twice, each time with 500 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried and evaporated. The oil obtained is Chromatographed on a silica gel column using methylene chloride with 2% methanol as the fluid. This gives the (±) - (4R *, 5aS *) - 5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole in Shape of an oil. EXAMPLE 2
Das im Beispiel lb) erhaltene (4RS)-5-Aethyl-4,5-di- hydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-n-proρy1-dibenz [cd, f] indol kann auch wie folgt hergestellt werden: a) 9-Amino-3,4-dimethoxy-phenanthren (Verbindung der Formel X) Eine Mischung von 430 ml (3 ,08 M) Trifluoressigsäure anhydrid und 430 ml (5,62 M) Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zu 53,6 g (0,19 M) 3,4-Dimethoxy phenanthren-9-carbonsäure gegeben und die Mischung wird während 10 Minuten gerührt. Nachdem die Mischung auf -5° abgekühlt wurde, werden 15,2 g (0,234 M) Natriumazid in fester Form sorgfältig zugesetzt, die Mischung wird während 3 Stunden bei 2° gerührt, auf Eis gegossen und die erhaltene Suspension wird in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man das 9-Amino-3,4-dimethoxy-phenanthren in fester Form erhält. Das Hydrochlorid schmilzt ab 215° unter Zersetzung. b) 9-Acetylamino-3,4-dimethoxyphenanthren (verbindung der Formel IX)The (4RS) -5-ethyl-4,5-di-hydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-n-propy1-dibenz [cd, f] indole obtained in Example 1b) can also be prepared as follows are: a) 9-amino-3,4-dimethoxy-phenanthrene (compound of the formula X) A mixture of 430 ml (3.08 M) trifluoroacetic anhydride and 430 ml (5.62 M) trifluoroacetic acid is added at room temperature under a nitrogen atmosphere 53.6 g (0.19 M) of 3,4-dimethoxyphenanthrene-9-carboxylic acid were added and the mixture was stirred for 10 minutes. After the mixture has been cooled to -5 °, 15.2 g (0.234 M) of sodium azide in solid form are carefully added, the mixture is stirred at 2 ° for 3 hours, poured onto ice and the suspension obtained is worked up in a conventional manner, whereby the 9-amino-3,4-dimethoxy-phenanthrene is obtained in solid form. The hydrochloride melts from 215 ° with decomposition. b) 9-acetylamino-3,4-dimethoxyphenanthrene (compound of the formula IX)
55 ml (0,319 M) N-Aethyldiisopropylamin werden zu einer Losung von 38,2 g (0,151 M) 9-Amino-3,4-dimethoxyphenanthren in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Zu der erhaltenen Mischung wird tropfenweise innert 20 Minuten eine Lösung von 20,8 ml (0,292 M) Acetylchlorid in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kihlung mit¬ tels Eis bei 20° gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in bekannter Weise aufgearbeitet, wobei man das 9-Acetylamino-3,4-dimetoxy-phenenthrenerhält (Smp. 190-195° nach Uckristallisation aus Aether). c) 9-Acetylamino-3,4-dimethoxyphenanthren (Verbindung der Formel VIII) 34 g (0,124 M) 9-Acetylamino-3,4-dimethoxy--phenanthren suspendiert in 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 500 ml (0,5 M) einer molaren Lösung von Diboran in wasserfreiem Tetrahydrofuran reduziert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält so das 9-Acetylamino-3,4-dimethoxyphenanthren ; Smp. 94-95°. d) 4,5-Dihydro-9,10-dimethoxy-5-aethyl-4-oxo-dibenz [cd,f]indol
Figure imgf000014_0001
(Verbindung der Formel VI)
55 ml (0.319 M) of N-ethyldiisopropylamine are added to a solution of 38.2 g (0.151 M) of 9-amino-3,4-dimethoxyphenanthrene in 200 ml of methylene chloride. A solution of 20.8 ml (0.292 M) of acetyl chloride in 250 ml of methylene chloride is added dropwise to the resulting mixture within 20 minutes. During the addition the temperature of the reaction mixture is maintained by means of Kihlung ¬ with ice at 20 °. The reaction mixture is stirred for 14 hours at room temperature and worked up in a known manner, the 9-acetylamino-3,4-dimetoxy-phenenthrene being obtained (mp. 190-195 ° after recrystallization from ether). c) 9-acetylamino-3,4-dimethoxyphenanthrene (compound of the formula VIII) 34 g (0.124 M) of 9-acetylamino-3,4-dimethoxy-phenanthrene suspended in 450 ml of anhydrous tetrahydrofuran are reduced with 500 ml (0.5 M) of a molar solution of diborane in anhydrous tetrahydrofuran and worked up in a conventional manner. This gives 9-acetylamino-3,4-dimethoxyphenanthrene; Mp 94-95 °. d) 4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-5-ethyl-4-oxodibenz [cd, f] indole
Figure imgf000014_0001
(Compound of formula VI)
122 ml (0,2 M) einer 15% Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden, bei 0° und unter Stickstoffatmosphäre, zu einer Lösung von 28,1 g (0,1 M) 9-Aethylamino-3,4-dimethoxy-phenanthren in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben; das Reaktionsgemisch wird hellrot. Anschliessend wird Trockeneis zugefügt bis die Verfärbung verschwindet; die Bildung einer Lösung mit gelb grüner Fluoreszenz kann beobachtet werden. Nachdem die Temperatur des Reaktionsgemisches die Raumtemperatur erreicht hat, wird die Mischung auf eine Mischung aus Wasser und Eis gegossen, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhält so das 4,5-Dihydro-9,10-dimethoxy-5-aethyl-4-oxo-dibenz [cd, f3 indol , das bei 125-126° schmilzt (unter Zersetzung), nach Umkristallisation aus Aether/Petrolaether. e) i4RS)-5-Aethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9, 10-dimethoxy-4-n-propyl- dibenz [cd, f3 indol (Verbindung der Formel III) 2,1 ml (33 mM) einer Lösung von n-Propylmagnesiumbromid in Aether werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 10 g (33 mM) 4,5-Dihydro-9,10-dimethoxy-5-aethyl-4-oxo-dibenz [cd, f] indol in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten wird eine Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird getrocknet und verdampft. Man erhält so das (4RS)-5-Aethyl-4,5-di hydro-4-hydroxy-9, 10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indo in Form eines gelbgrünen Schaumes. [IR-Spektrum (CH2Cl ):3540 Das Rohprodukt wird direkt für die nächste Stufe verwendet. BEISPIEL 3 (±) - (4R* , 5aS*) -5 Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n propyl-dibenz[cd,f]indol 20 g (27,66 mM) (±)-(4R*,5aS*)-5-Aethyl-4,5,5a,6-te- trahydro-9,10-dimethoxy-4--n-propyl-dibenz[cd,f]indol in 200 ml einer 47Z wässrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure werden, bei einer Badtemperatur von 150°, während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft wurde, wird der kristalline Rückstand in Aceton gerührt und äbfiltriert. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Aceton gewaschen, dann mit122 ml (0.2 M) of a 15% solution of n-butyllithium in hexane, at 0 ° and under a nitrogen atmosphere, to a solution of 28.1 g (0.1 M) of 9-ethylamino-3,4-dimethoxy -phenanthrene in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture turns bright red. Dry ice is then added until the discoloration disappears; the formation of a solution with yellow-green fluorescence can be observed. After the temperature of the reaction mixture has reached room temperature, the mixture is poured onto a mixture of water and ice, extracted three times with methylene chloride and the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. This gives 4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-5-ethyl-4-oxodibenz [cd, f3 indole, which melts at 125-126 ° (with decomposition) after recrystallization from ether / petroleum ether. e) i4RS) -5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9, 10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f3 indole (compound of the formula III) 2.1 ml (33 mM ) a solution of n-propyl magnesium bromide in ether are added dropwise at room temperature to a solution of 10 g (33 mM) of 4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-5-ethyl-4-oxodibenz [cd, f] indole in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After 30 minutes, an ammonium chloride solution is added, the mixture is extracted with methylene chloride and the organic phase is dried and evaporated. The (4RS) -5-ethyl-4,5-di hydro-4-hydroxy-9, 10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indo is thus obtained in the form of a yellow-green foam. [IR spectrum (CH 2 Cl): 3540 The raw product is used directly for the next stage. EXAMPLE 3 (±) - (4R *, 5aS *) -5 ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n propyl-dibenz [cd, f] indole 20 g (27, 66 mM) (±) - (4R *, 5aS *) - 5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4 - n-propyl-dibenz [cd, f] indole in 200 ml of a 47% aqueous solution of hydrobromic acid are heated at a bath temperature of 150 ° for 6 hours at reflux. After the reaction mixture has been evaporated to dryness, the crystalline residue is stirred in acetone and filtered off. The precipitate is washed with acetone, then with
Aether und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das (±)-(4R*,5aS*) 5-Aethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd , f ] indol-Hydrobromid, das bei 200° unter Zersetzung schmilzt.Ether and dried in a high vacuum. This gives (±) - (4R *, 5aS *) 5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole hydrobromide that melts at 200 ° with decomposition.
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte können folgende Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt werden: a) (±) - (4R* , 5aS*) -4 , 5-Diaethyl-4 ,5,5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy- dibenz[cd,f]indol (Hydrobromid, Smp.> 175° unter Zersetzung); b) (±)-(4R*,5aS*)-4,5,5a,6-Tetrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl- dibenz[cd,f]indol (Hydrobromid Smp.> 190° unter Zersetzung); c) (±)-(4R*,5aS*)-4-Aethyl-4, 5,5a, 6-tetrahycro-9,10-dihydroxy-5-n- propyl-dibenz [cd,f] indol. BEISPIEL 4Using the appropriate starting materials, the following compounds can be prepared in a similar way: a) (±) - (4R *, 5aS *) -4, 5-diaethyl-4, 5.5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy- dibenz [cd, f] indole (hydrobromide, mp> 175 ° with decomposition); b) (±) - (4R *, 5aS *) - 4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz [cd, f] indole (hydrobromide mp .> 190 ° with decomposition); c) (±) - (4R *, 5aS *) - 4-ethyl-4, 5.5a, 6-tetrahycro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz [cd, f] indole. EXAMPLE 4
(-)-(4S,5aR)-5-Aethyl- pyl - dibenz]cd,f] indol a) (-)-(4S, )-5-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4-n- propyl-dibenz[cd,f]indol(-) - (4S, 5aR) -5-ethyl-pyl-dibenz] cd, f] indole a) (-) - (4S,) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole
30 g (89 mM) (±)-(4R*,5aS*)-5-Aethyl-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol werden in 300 ml Aether gelöst und unter Rühren wird eine Lösung von 35,95 g (-)-Di- 0,0-p-toluoyl-L-weinsäure-Monohydrat in 300 ml Aether zugesetzt. Die Mischung wird während einer Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, wobei man während dieser Zeit insgesamt 1 Liter Aether portionenweise zugibt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigester gewaschen bis er hellgelb ist und getrocknet.30 g (89 mM) (±) - (4R *, 5aS *) - 5-ethyl-4,5,5a, 6-tetra-hydro-9,10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole are dissolved in 300 ml of ether and a solution of 35.95 g (-) - di- 0.0-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate in 300 ml of ether was added. The mixture is stirred for a further hour at room temperature, during which time a total of 1 liter of ether is added in portions. The precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate until it is light yellow and dried.
61,88 g der aus der ersten Kristallisation erhaltenen Kristalle werden in 1 Liter Aceton und 300 ml Methanol am Rückfluss gelöst und die Lösung wird filtriert und konzentriert bis der gröεste Teil des Produkts auskristallisiert. Die Mischung wird während etwa 15 Minuten gerührt, das Produkt wird abfiltriert, mit Essigester gewaschen bis es farblos ist und getrocknet,61.88 g of the crystals obtained from the first crystallization are refluxed in 1 liter of acetone and 300 ml of methanol, and the solution is filtered and concentrated until most of the product crystallizes out. The mixture is stirred for about 15 minutes, the product is filtered off, washed with ethyl acetate until it is colorless and dried,
Das erhaltene Produkt wird in der gleichen Weise umkristallisiert unter Verwendung von 1,7 Liter Aceton und 35 ml Methanol, wobei man farblose Kristalle erhält.The product obtained is recrystallized in the same manner using 1.7 liters of acetone and 35 ml of methanol to obtain colorless crystals.
Die erhaltenen Kristalle werden in der gleichen Weise umkristallisiert unter Verwendung von 1,2 Liter Aceton und 60 ml Methanol. Man erhält so das (-)-(4S,5aR)-5-Aethyl-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dioethoxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol(-)-di-0,0-p- toluoyl-L-tartrat in Form farbloser Kristalle die bei 178-179° schmelzen; [α]D 20 = -138° (c = 0,29 aus Methanol).The crystals obtained are recrystallized in the same manner using 1.2 liters of acetone and 60 ml of methanol. The (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetra-hydro-9,10-dioethoxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole ( -) - di-0,0-p-toluoyl-L-tartrate in the form of colorless crystals which melt at 178-179 °; [α] D 20 = -138 ° (c = 0.29 from methanol).
Unter Verwendung geeignenter Ausgangsprodukte können folgende Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt werden: - (-)-(4S,5aR)-4,5-Diaethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-disethoxy- dibenz[cd,f3indol (-)-di-0,0-p-toluoyl-L-tartrat, Scp. 187-189°; [α]D 20 = -138° (c = 0,5 aus Methanol); das racemische Ausgangsprodukt wird zuerst mit (+)-Di-0,0-p-Toluoyl-D-Weinsäure anstelle des L-Isomeren, umgesetzt, und die bei der Krisrallisation erhaltene Mutterlauge wird mit NH 0H behandelt, um die Base freizusetzen. Die Base wird mit (-)-Di-0,0-p-Toluoyl-L-Weinsäure umgesetzt und die Kristalle werden aus einer Aetherlösung gewonnen. _ (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-Tetrahydro-9,10-dimethoxy-4,5-di-n-propy1- dibenz[cd,f]indol (-)-di-0,0-p-toluoyl-L-tartrat, Smp. 165-166°; [α]D 20 = -123° (c - 0,27 aus Methanol). b) (-)-(4S,5aR)-5-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroy- 4-n-pro- py_l-dibenz[cd,f]indolThe following compounds can be prepared in a similar manner using suitable starting materials: - (-) - (4S, 5aR) -4,5-diaethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-disethoxy-dibenz [cd, f3indole (-) - di-0,0-p-toluoyl-L-tartrate, Scp. 187-189 °; [α] D 20 = -138 ° (c = 0.5 from methanol); the racemic starting material is first reacted with (+) - di-0,0-p-toluoyl-D-tartaric acid instead of the L-isomer, and the mother liquor obtained in the crystallization is treated with NH 0H to liberate the base. The base is reacted with (-) - di-0,0-p-toluoyl-L-tartaric acid and the crystals are obtained from an ether solution. _ (-) - (4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4,5-di-n-propy1- dibenz [cd, f] indole (-) - di- 0.0-p-toluoyl-L-tartrate, mp 165-166 °; [α] D 20 = -123 ° (c - 0.27 from methanol). b) (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydro-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole
Man verfährt wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält, ausgehend vom unter a) erhaltenen Tartrat, das (-)-(4S,5aR)-5-The procedure is as described in Example 3 and, starting from the tartrate obtained under a), the (-) - (4S, 5aR) -5-
Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-ρropyl-dibenz[cd,f] indolhydrobromid. Es schmilzt ab 210°; [α]D 20 = -64° (c = 0,245 aus Methanol).Ethyl 4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-ρropyl-dibenz [cd, f] indole hydrobromide. It melts from 210 °; [α] D 20 = -64 ° (c = 0.245 from methanol).
Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt ab 185° unterThe corresponding hydrochloride melts below 185 °
Zersetzung; [α]D 20 = -75° (c = 0,28 aus Methanol).Decomposition; [α] D 20 = -75 ° (c = 0.28 from methanol).
BEISPIEL 5EXAMPLE 5
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte kennen folgende Verbindungen wie im Beispiel 4b) beschrieben hergestellt werden: a) (-)-(4S,5aR)-4,5-Diaethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy- dibenz[cd,f]indolhydrochlorid, Smp. 200° unter Zersetzung; [α]D 20 = -72° (c = 0,25 aus Methanol); b) (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-Tetrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl- dibenz[cd,f]indolhydrochlorid, Smp. y 187° unter Zersetzung; [α]D 20 - -58,5° (c = 0,35 aus Methanol); c) (-)-(4S,5aR)-4-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-5-n- propyl-dibenz [cd,f] indol. BEISPIEL 6Using the appropriate starting materials, the following compounds can be prepared as described in Example 4b): a) (-) - (4S, 5aR) -4,5-diaethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy - dibenz [cd, f] indole hydrochloride, mp. 200 ° with decomposition; [α] D 20 = -72 ° (c = 0.25 from methanol); b) (-) - (4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz [cd, f] indole hydrochloride, mp y 187 ° with decomposition; [α] D 20 --58.5 ° (c = 0.35 from methanol); c) (-) - (4S, 5aR) -4-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz [cd, f] indole. EXAMPLE 6
(+)-(4S,5aR)-5-Aethy1-9, 10-dibenzoyloxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-A-n-propyl-dibenz [cd, f] indol(+) - (4S, 5aR) -5-ethyl 1-9, 10-dibenzoyloxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-A-n-propyl-dibenz [cd, f] indole
0,376 ml (3,23 mM) Benzoylchlorid werden tropfenweise unter Rühren innert 5 Minuten und bei +5° zu einer Lösung von 600mg (1,54 mM) (-)-(4S,5aR)-5-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydrosy-4-n-propyl-dibenz [cd,f] indolhydrobromid in 5 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung zuerst mit einer Mischung aus Eis und einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung, und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit Hethylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung im Hochvakuum eingedampft. Das Lesen des Rückstandes in Methylenchlorid und das Eindampfen werden noch zweimal wiederholt. 550 mg des so erhaltenen Produkts werden in Aceton gelöst und diese Lösung wird zu einer Lösung von 156 mg L(+)Weinsäure in Aceton zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so das (+)-(4S,5aR)-5-Aethyl-9,10-dibenzoyloxy-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyl-di-benz [cd, f]indol-L(+)-tartrat; es schmilzt bei 161-162° nach Umkristallisation aus einer Mischung von Essigester und Aether; [α]D 20 - +23,5° (c = 0,28 aus Methanol).0.376 ml (3.23 mM) benzoyl chloride are added dropwise with stirring within 5 minutes and at + 5 ° to a solution of 600 mg (1.54 mM) (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5, 5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydrosy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole hydrobromide in 5 ml of anhydrous pyridine are added and the reaction mixture is stirred for a further 14 hours at room temperature. The mixture is then evaporated to dryness, the residue is dissolved in methylene chloride and the solution first with a mixture of ice and a saturated potassium bicarbonate solution, and then washed with water. The aqueous phases are extracted twice with ethylene chloride and the combined organic phases are dried and evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride and the solution is evaporated in a high vacuum. The reading of the residue in methylene chloride and evaporation are repeated two more times. 550 mg of the product thus obtained are dissolved in acetone and this solution is added dropwise to a solution of 156 mg L (+) tartaric acid in acetone. The precipitate is filtered off and dried. This gives the (+) - (4S, 5aR) -5-ethyl-9,10-dibenzoyloxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-4-n-propyl-di-benz [cd, f] indole- L (+) - tartrate; it melts at 161-162 ° after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether; [α] D 20 - + 23.5 ° (c = 0.28 from methanol).
Unter Verwendung geeigneter- Ausgangsprodukte können folgende Verbindungen in analoger Weise hergestellt werden:The following compounds can be prepared in an analogous manner using suitable starting products:
- (-)-(4S, 5aR)-9 ,10-Diacetoxy-5-aethyl-4 ,5 ,5a, 6-tetrahydro-4-n- propyl-dibenz [cd, f] indolhydrochlorid, Smp. > 188° (unter Zer- setzung) ; [α]D 20 = -99° (c = 0,28 aus Methanol) ;- (-) - (4S, 5aR) -9, 10-diacetoxy-5-ethyl-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole hydrochloride, mp> 188 ° (with decomposition); [α] D 20 = -99 ° (c = 0.28 from methanol);
- (-)-(4S,5aR) -5-Aethyl-4 ,5 ,5a,6-tetrahydro-4-n--propyl-9 ,10-di- propionyloxy-dibenz [cd,f3 indolhydrochlorid, Smp. > 175° (unter Zersetzung); [α]D 20 = -76° (c = 0,25 aus Methanol);- (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-4-n-propyl-9, 10-di-propionyloxy-dibenz [cd, f3 indole hydrochloride, mp.> 175 ° (with decomposition); [α] D 20 = -76 ° (c = 0.25 from methanol);
- (-)-(4S,5aR)-9,10-Dibutyryloxy-5-aethy1-4,5,5a,6-tetrahydro-4- n-propyl-dibenz [cd,f] indolhydrochlorid, Smp. > 105° (unter Zer setzung) ; [α]D 20 = -77° (c = 0,28 aus Methanol) ; - (-)-(4S,5aR)-5-Aethy 1-4 , 5,5a, 6-tetrahydro-9 , 10-diisobutyryloxy-- (-) - (4S, 5aR) -9,10-dibutyryloxy-5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole hydrochloride, mp> 105 ° (with decomposition); [α] D 20 = -77 ° (c = 0.28 from methanol); - (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl 1-4, 5.5a, 6-tetrahydro-9, 10-diisobutyryloxy-
4-n-propyl-dibenz [cd, f ] indolhydrochlorid, Smp . > 165° (unter Zer setzung) ; [α]D 20 = -96° (c = 0,29 aus Methanol) ; - (-)-(4S ,5aR)-5-Aethy 1-4 , 5 ,5a, 6-tetrahydro-4-n-propy 1-9 , 10-diva- leryloxy-dibenz [cd, f] indolhydrochlorid;4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole hydrochloride, mp. > 165 ° (with decomposition); [α] D 20 = -96 ° (c = 0.29 from methanol); - (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl 1-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-4-n-propy 1-9, 10-divaleryloxy-dibenz [cd, f] indole hydrochloride;
- (-)-(4S, 5aR)-5-Aethy 1-4, 5,5a, 6-tetrahydro-4-n-propyl-9,10-dipi- valoyloxy-dibenz [cd, f] indolhydrochlorid; - (-)-(4S,5aR)-4,5 ,5a, 6-Tetrahydro-9 , 10-diρropionyloxy-4,5-di--n- propyl-dibenz [cd, f] indol, Smp. 115°; [α]D 20 = -67° (c = 0,51 aus- (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl 1-4, 5.5a, 6-tetrahydro-4-n-propyl-9,10-dipivaloyloxy-dibenz [cd, f] indole hydrochloride; - (-) - (4S, 5aR) -4,5, 5a, 6-tetrahydro-9, 10-diρropionyloxy-4,5-di - n-propyl-dibenz [cd, f] indole, mp. 115 ° ; [α] D 20 = -67 ° (c = 0.51 from
Methanol) .Methanol).
In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben können folgende Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2, unabhängig voneinander, eine Aethyl- oder n-Propylgruppe und R3 In an analogous manner to that described in Example 6, the following compounds of the formula I, in which R 1 and R 2 , independently of one another, can be an ethyl or n-propyl group and R 3
- acetoxy- acetoxy
- propionyloxy- propionyloxy
- butyryloxy - isobutyryloxy- butyryloxy - isobutyryloxy
- valeryloxy- valeryloxy
- pivaloyloxy bedeuten, hergestellt werden.- pivaloyloxy mean, are produced.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakologi- sehe Eigenschaften. Sie üben insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die zentralen dopaminergischen Rezeptoren aus, wie aus den folgenden Standard-Versuchen hervorgeht.The compounds of formula I have pharmacological properties. In particular, they exert a stimulating effect on the central dopaminergic receptors, as can be seen from the following standard experiments.
Die dopaminergischε Wirkung der Verbindungen der Formal I wurde an der Ratte studiert, gemäss der von U. Ungerstedt in Acta Physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93 (1971) beschriebenen Methode. Die unilaterale Injektion von 6-Hydroxydopεmin in die substantia nigra bewirkt, nach einer Woche, eine unilaterale Degenerierung der nigrostriatalen Bahnen. Nach intraperitonealer Verabreichung einer Dosis zwischen etwa 0,03 und etwa 1 mg/kg der Verbindungen der Formel I konnte bei den Ratten eine langanhaltende Aktivierung festgestellt werden, die sich darin äusserte, dass die Ratten in Richtung der nicht denervierten Seite rotierten.The dopaminergic effect of the compounds of the formal I was studied in the rat, according to that of U. Ungerstedt in Acta Physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93 (1971). After one week, the unilateral injection of 6-hydroxydopεmin into the substantia nigra causes unilateral degeneration of the nigrostriatal pathways. After intraperitoneal administration of a dose between about 0.03 and about 1 mg / kg of the compounds of the formula I, a long-lasting activation was found in the rats, which manifested itself in the fact that the rats rotated in the direction of the undenervated side.
Die stimulierende Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die zentralen dopaminergischen Rezeptoren wurde anhand des folgenden Versuches bestätigt.The stimulating effect of the compounds of the formula I on the central dopaminergic receptors was confirmed on the basis of the following experiment.
Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 222 g wurden in Perspex-Zylindern mit einem Durchmesser von 30 cm auf einem vergitterten Boden gelegt. Nachdem man den Ratten 30 Minuten Zeit gelassen hatte, um sich an den Käfig zu gewöhnen, wurde ihnen die zu prüfenden Verbindung injiziert. Das Verhalten der Ratten wurde 2 Minuten lang, in Abständen von 30 Minuten, während 2 Stunden und anschliessend in Abständen von 60 Minuten insgesamt bis zu 6 Stunden beobachtet. Der Grad des beobachteten stereotypen Verhaltens wurde anhand des von Costall, Kaylor und Olley [Euro. J. Pharmac. 18, 83-94 (1972)3 beschriebenen Bewertungssystem beurteilt. Folgende Bewertungskriterien wurden, angewandt:Rats weighing between 180 and 222 g were placed in Perspex cylinders with a diameter of 30 cm on one latticed floor laid. After allowing the rats 30 minutes to get used to the cage, the compound to be tested was injected. The behavior of the rats was observed for 2 minutes, at intervals of 30 minutes, for 2 hours and then at intervals of 60 minutes for a total of up to 6 hours. The degree of stereotypical behavior observed was determined from that of Costall, Kaylor and Olley [Euro. J. Pharmac. 18, 83-94 (1972) 3 described evaluation system. The following evaluation criteria were applied:
1) Intermittierendes Eeschnüffeln1) Intermittent sniffing
2) Andauerndes Beschnüffeln, gelegentliches Belecken2) Continuous sniffing, occasional licking
3) Belecken, gelegentliches Beissen3) Licking, occasional biting
4) Intensives und andauerndes Beissen. Kach peritonealer Verabreichung in Dosen zwischen etwa4) Intense and persistent biting. Kach peritoneal administration in doses between about
0,03 und etwa 30 mg/kg Körpergewicht, lösten die Verbindungen der Formel I bei den Ratten ein stereotypes Beschnüffeln, Eelecken und Beissen aus.0.03 and about 30 mg / kg body weight, the compounds of the formula I triggered a stereotypical sniffing, elicking and biting in the rats.
Die Verbindungen der Formel I kennen daher zur Stimulierung der zentralen dopaminergischen Rezeptoren verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit. Für diese Indikation liegt die geeignete Tagesdosis zwischen etwa 0,1 und etwa 20 mg und wird zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Form von Einzeldosen, welche zwischen etwa 0,025 und etwa 10 mg enthalten, oder auch in Pvetardform verabreicht.The compounds of the formula I are therefore known to be used to stimulate the central dopaminergic receptors, for example for the treatment of Parkinson's disease. For this indication, the suitable daily dose is between about 0.1 and about 20 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain between about 0.025 and about 10 mg, or also in pvetard form.
Die Verbindungen der Formel I besitzen aussεrdem antidepressive Eigenschaften, vie dies aus der Eemmung der bei der Maus durch Reserpin hervorgerufenen Katalepsie, nach subkutaner Verabreichung von etwa 0,001 mg bis etwa 1 mg/kg der Verbindungen der Formel I und aus der Eemmung der bei der Ratte durch Tetrabenazin verursachten Katalepsie, nach intraperitenealer Verabreichung von etwa 0,2 bis etwa 2 mg/kg der Verbindungen der Formel I, hervorgeht. Die Verbindungen der Formel I können daher als Anti depressiva verwendet werden.The compounds of the formula I also have antidepressant properties, such as the inhibition of catalepsy caused by reserpine in the mouse, after subcutaneous administration of from about 0.001 mg to about 1 mg / kg of the compounds of the formula I and the inhibition of those in the rat catalepsy caused by tetrabenazine after intraperiteneal administration of about 0.2 to about 2 mg / kg of the compounds of formula I. The compounds of formula I can therefore be used as anti depressants.
Die geeignete Tagesdosis liegt zwischen etwa 0,05 und 2 mg und wird zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Form von Einzeldosen, welche etwa 0,01 mg bis etwa 1 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oderThe suitable daily dose is between about 0.05 and 2 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain about 0.01 mg to about 1 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or
Verdünnungsmitteln enthalten, verabreicht.Contain diluents administered.
Die Verbindungen der Formel I bewirken ferner eineThe compounds of formula I also cause
Hemmung der Prolaktinsekretion, was aus der Senkung des Prolaktin spiegels im Serum der Ratte, nach subkutaner Verabreichung von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg der Verbindungen der Formel I, unter Verwendung radio-immunologischer Techniken, beispielsweise wie von G.D..Niswender und andere in Biol. & Med. 130, 793 (1969) und J.J. Keil und andere in Endocrinology 88, 548 (1971) beschrie ben hervorgeht.Inhibition of prolactin secretion resulting from lowering the level of prolactin in the serum of the rat after subcutaneous administration of about 0.1 to about 1 mg / kg of the compounds of formula I using radio-immunological techniques, for example as described by GD.Niswender and others in Biol. & Med. 130, 793 (1969) and JJ Keil and others described in Endocrinology 88, 548 (1971).
Die Verbindungen der Formel I können daher als Prolak tinhemmer verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Zuständen, die eine Hyperprolaktinämie einschliessen, wie Menstruationsstörungen, beispielsweise Amenorrhoe und Galaktorrhoe, oder der Hypertonie, des Mammakarzinons in Verbindung mit einem erhöhten Prolaktinspiegel im Serum, oder zur Behandlung des Hypogcnadismus, zum Beispiel Sterilität oder Impotenz, oder auch zur Regulierung der postnatalen Laktation.The compounds of formula I can therefore be used as prolactin inhibitors, for example for the treatment of conditions which include hyperprolactinemia, such as menstrual disorders, for example amenorrhea and galactorrhea, or hypertension, breast cancer in connection with an increased level of prolactin in the serum, or for treatment hypogcnadism, for example sterility or impotence, or to regulate postnatal lactation.
Die geeignete Tagesdosis liegt zwischen etwa 5 und etwa 50 mg und wird zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Form von Einzeldosen verabreicht, welche etwa 1,25 mg bis etwa 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigenThe suitable daily dose is between about 5 and about 50 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain about 1.25 mg to about 25 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid
Trägersύbstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten.Carrier substances or diluents included.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner antipsychotische Eigenschaften, was aus der Hemmung der Lokomotion bei der Maus, nach subkutaner Verabreichung von etwa 0,001 bis etwa 0,1 mg/kg der Verbindungen der Formel I, und aus der do-paminagonistischen Wirkung auf die präsynaptischen Rezeptoren der Ratte mit Dosen zwischen etwa 1 mg und etwa 10 mg/kg der Verbindungen der Formel I, gemäss folgendem Versuch hervorgeht;The compounds of formula I also have antipsychotic properties, which results from the inhibition of locomotion in the mouse, after subcutaneous administration of about 0.001 to about 0.1 mg / kg of the compounds of formula I, and from the do-paminagonistic effect on the presynaptic Receptors of Rat at doses between about 1 mg and about 10 mg / kg of the compounds of formula I, according to the following experiment;
Die dopaminagonistische Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die präsynaptischen Rezeptoren wurde an der Ratte gemäss der von J.R. Walters und Mitarbeitern in Naunyn Schmiede.erg's Arch. Pharmacol. 296, 5-14 (1976) beschriebenen in vivo Methode untersucht. Der dopaminergische Impulsfluss wurde pharmako-logisch mittels α-Butyrolacton gehemmt. Die Wirkung der aromatischen Aminosäuredecarboxylase wurde mittels Hydroxybenzylhydrazin (NSD 1015) gehemmt und eine halbe Stunde später wurden die Ratten geopfert. Die resultierende DOPA-Akkumulation während 30 Minuten im striatalen Gewebe wurde als Mass für die in vivo Wirkung der Tyrosinhydroxylase genommen. Nach oraler Verabreichung der Verbindungen der Formel I konnte eine Umkehrung der Wirkungen des α -Butyrolactons in einer dosisabhängigen Weise festgestellt werden.The dopamine agonistic effect of the compounds of the formula I on the presynaptic receptors was determined in the rat according to the method described by J.R. Walters and co-workers in Naunyn Schmiede.erg's Arch. Pharmacol. 296, 5-14 (1976) described in vivo method. The dopaminergic impulse flow was inhibited pharmacologically by means of α-butyrolactone. The action of the aromatic amino acid decarboxylase was inhibited by means of hydroxybenzylhydrazine (NSD 1015) and the rats were sacrificed half an hour later. The resulting DOPA accumulation in striatal tissue over 30 minutes was taken as a measure of the in vivo action of tyrosine hydroxylase. After oral administration of the compounds of the formula I, a reversal of the effects of the α-butyrolactone was found in a dose-dependent manner.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Antipsychotika beispielsweise zur Behandlung der Schizophrenie verwendet werden. Die geeignete Tagesdosi liegt zwischen etwa 0,01 und etwa 1 mg und wird zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Form von Einzeldosen verabreicht, die etwa 0,0025 mg bis etwa 0,5 mg der Verbindungen der Formel I enthalten neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.The compounds of the formula I can therefore be used as antipsychotics, for example for the treatment of schizophrenia. The suitable daily dose is between about 0.01 and about 1 mg and is expediently administered 2 to 4 times a day in the form of single doses which contain about 0.0025 mg to about 0.5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Die bevorzugte Indikation ist die Anti-Parkinscn-In-dikstion.The preferred indication is anti-parkin diction.
Die Verbindungen (4S , 5aR)-5-Aethy 1-4 , 5 ,5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f [indol, (4S ,5aR) -4-Aethyl-4 ,5 ,5a,6-tetrahydro-9 , 10-dihydroxy-5-n--propyl-9 ,10-dihydroxy-di-benz [cd, f] indol, (4S,5aR) -4 ,5-Diaethyl-4, 5 ,5a, 6-tetrahydro-9 , 10-dihydroxy-dibenz [cd, f] indol und (4S , 5aR) -4,5 , 5a, 6-tetrahydro-9 , 10-dihydroxy-4, 5-di-n--propyl-dibenz [cd, f] indol sowie die entsprechenden Di-n-propionyl- und Di-isobutylester-Derivate sind die bevorzugten Verbindungen, Die Verbindungen der Formel I können in Form ihrer pharmakologischverträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Diese Salze üben die gleiche Wirkung aus wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Heilmittel, die Verbindungen der Formel I, in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze enthalten, neben Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.The compounds (4S, 5aR) -5-ethyl 1-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f [indole, (4S, 5aR) -4 -Aethyl-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-5-n-propyl-9, 10-dihydroxy-di-benz [cd, f] indole, (4S, 5aR) -4, 5-diaethyl-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-dibenz [cd, f] indole and (4S, 5aR) -4,5, 5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy- 4,5-di-n-propyl-dibenz [cd, f] indole and the corresponding di-n-propionyl and di-isobutyl ester derivatives are the preferred compounds, The compounds of formula I can be administered in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts. These salts have the same effect as the free bases. The present invention also relates to medicinal products which contain compounds of the formula I, in the form of the free bases or in the form of their acid addition salts, in addition to carrier substances or diluents.
Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung, eine Kapsel oder eine Tablette, können nach üblichen Methoden hergestellt werden. These remedies, for example a solution, a capsule or a tablet, can be produced by customary methods.

Claims

Patentansprüche Claims
1. Verbindungen der Formel I1. Compounds of formula I.
worm
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worm
Figure imgf000024_0001
R1 und R2, unabhängig voneinander, eine Aethyl- oder n-Propylgrup pe und die beiden R3 -Substituenten identisch sind und Hydroxy- oder Acyl oxygruppen. bedeuten, in racemischer Form mit der relεtiven Konfiguration 4R*,5aS* oder in Form eines optisch aktiven Isomers mit der absoluten Konfiguration 4S,5aR.R 1 and R 2 , independently of one another, are an ethyl or n-propyl group and the two R 3 substituents are identical and hydroxyl or acyl oxy groups. mean in racemic form with the relative configuration 4R *, 5aS * or in the form of an optically active isomer with the absolute configuration 4S, 5aR.
2. Das (4S , 5 aR) -5-Aethyl-4 ,5,5a, 6- te tr ahydro-9 , lC-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indol.2. The (4S, 5 aR) -5-ethyl-4, 5,5a, 6th tr ahydro-9, IC-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole.
3. Das (4S,5aR)-4-Aethy 1-4, 5 ,5a, 6-tetrahydro-9 ,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz [cd, f ] indol. 3. The (4S, 5aR) -4-ethyl 1-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz [cd, f] indole.
4. Das (4S,5aR) -4 ,5-Diaethyl-4 ,5 , 5a, 6-tetrahydro-9 ,10-dihydroxy-dibenz [cd, f ] indol. 4. The (4S, 5aR) -4, 5-diaethyl-4, 5, 5a, 6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-dibenz [cd, f] indole.
5. Das (4S,5aR)-4,5,5a,6-Tetrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-pro- pyl-dibenz [cd,f] indol.5. The (4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz [cd, f] indole.
6. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, in Form freier Basen oder in Form von Säureadditionssalzen. 6. A compound according to claims 1 to 5, in the form of free bases or in the form of acid addition salts.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 5 in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen zusammen mit pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. 7. A pharmaceutical composition containing compounds according to claims 1 to 5 in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts together with pharmaceutical carriers or diluents.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) zu Verbindungen der Formel Ia8. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that either a) to compounds of formula Ia
Figure imgf000025_0001
gelangt, worin R1 und R2 im Anspruch 1 definiert sind , indem man in den Verbindungen der Formel II
Figure imgf000025_0001
arrives, wherein R 1 and R 2 are defined in claim 1 by in the compounds of formula II
Figure imgf000025_0002
worin R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert -sind, und Z eine auf spaltbare Aethergruppe darstellt, die Aethergruppen Z aufspaltet, oder b) zu Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000025_0002
wherein R 1 and R 2 are as defined in claim 1, and Z represents a cleavable ether group which cleaves ether groups Z, or b) to give compounds of the formula Ib
Figure imgf000026_0001
gelangt, worin R1 e R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, und die Reste R'3 identisch sind und jeweils Acyloxygruppen bedeuten, indem man Verbindungen der Formel Ia acyliert.
Figure imgf000026_0001
arrives, wherein R 1 e R 2 are as defined in claim 1, and the radicals R ' 3 are identical and each represent acyloxy groups by acylating compounds of the formula Ia.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2524882A1 (en) * 1982-04-13 1983-10-14 Sandoz Sa NOVEL DIBENZ (CD, F) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS AS ACTIVE INGREDIENTS OF DRUGS
EP0216072A2 (en) * 1985-07-27 1987-04-01 Sandoz Ag Use of dibenz[cd,f]indole derivatives in the prevention of alcohol abuse
US5220536A (en) * 1989-09-01 1993-06-15 Quantronix, Inc. Measuring method and apparatus
US5422861A (en) * 1989-09-01 1995-06-06 Quantronix, Inc. Measuring method and apparatus

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT381090B (en) * 1983-04-12 1986-08-25 Sandoz Ag MANUFACTURE OF NEW (4R *, 5AS *) 2,4,5-TRIALKYLCH8204132231 / 8

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE877169A (en) * 1978-06-23 1979-12-21 Sandoz Sa NEW PHENANTRENE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK249379A (en) * 1978-06-23 1980-01-22 Sandoz Ag PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHENANTHRENDER DERIVATIVES

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE877169A (en) * 1978-06-23 1979-12-21 Sandoz Sa NEW PHENANTRENE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2524882A1 (en) * 1982-04-13 1983-10-14 Sandoz Sa NOVEL DIBENZ (CD, F) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS AS ACTIVE INGREDIENTS OF DRUGS
EP0216072A2 (en) * 1985-07-27 1987-04-01 Sandoz Ag Use of dibenz[cd,f]indole derivatives in the prevention of alcohol abuse
EP0216072A3 (en) * 1985-07-27 1989-11-23 Sandoz Ag Use of dibenzûcd,f¨indole derivatives in the prevention of alcohol abuse
US5220536A (en) * 1989-09-01 1993-06-15 Quantronix, Inc. Measuring method and apparatus
US5422861A (en) * 1989-09-01 1995-06-06 Quantronix, Inc. Measuring method and apparatus

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