JPH08509501A

JPH08509501A - Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類

Info

Publication number: JPH08509501A
Application number: JP52524294A
Authority: JP
Inventors: 邦夫佐竹
Original assignee: ファイザー製薬株式会社
Priority date: 1993-05-19
Filing date: 1994-05-13
Publication date: 1996-10-08
Anticipated expiration: 2013-11-11
Also published as: JP2822274B2

Abstract

(57)【要約】炎症性疾患、中枢神経系障害その他の病状に有効な化学式（I）で表される化合物、およびその薬剤学的に許容される塩（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；Ｘはヘテロ原子を介して結合した１つまたはそれ以上の置換基を持つＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；Ａr¹およびＡr²はそれぞれ独立に１つの置換基を有してもよいアリール基（置換基はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、フェノキシ基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン置換アルキル基およびＣ₁〜Ｃ₆のハロゲン置換アルコキシ基より選ばれる）；Ｙは水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、Ｚ-(CH₂)ｐ-基、またはＷ-(CH₂)ｍ-CHR₂-(CH₂)_n-NR¹CO-基から選ばれ、Ｙはキヌクリジン環上の４、５または６位に結合；Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ベンジル基または-(CH₂)_r-Ｗ基；Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基（水酸基、アミノ基、メチルチオ基、またはメルカプト基、ベンジル基、４-ヒドロキシベンジル基、３-インドリルメチル基または-(CH₂)r-Ｗ基で置換されていてもよい）；ＺはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、-CONR⁴R⁵，-CO₂R⁴，-CHR⁴OR⁵，-CHR⁴NR⁵R⁶，-COR⁴，−CONR⁴OR⁵または置換されてもよいアリール基；それぞれＷは独立にシアノ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシメチル基、アミノメチル基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノメチル基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノメチル基、カルボキシル基、カルバモイル基、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または複素環基；Ｐは０から６の整数；ｍ、ｎ、およびｒはそれぞれ独立に０から３の整数である。）

Description

【発明の詳細な説明】Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類技術分野本発明は、医化学および化学療法の分野の人々に興味を持たれる新規かつ有用な置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン化合物に関するものである。より詳細には、本発明はＰ物質に対する拮抗作用の点で特に有用なヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジンおよびその薬剤学的に許容される塩、さらにそれらからなる薬剤組成物に関するものである。そのため、これらの化合物はほ乳類における胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、喘息、疼痛、偏頭痛および嘔吐の治療に用いることができる。また、本発明は新しい治療法もその範囲に含む。技術背景Ｐ物質は、タキキニンに属するペプチドであって、天然に存在するウンデカペプチドである。タキキニンの名称がついたのは、平滑筋組織に対する刺激作用が速効性であるためである。より具体的に述べると、Ｐ物質は哺乳動物において生成される薬理学的に活性な神経ペプチドであり（消化管から最初に単離された）、ベバーら（D.F.Veber et al.）の米国特許第4680283号に示されているように、特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾病に関する病理において、Ｐ物質その他のタキキニンが広範囲に関わっていることは、十分判明している。たとえば、最近では、サンドバーグら（B．E．B．Sandberg et al.）が、J．Med．Chem. ，25，1009（1982）において、Ｐ物質が疼痛または偏頭痛の伝達に関係することを、また、レゴリは、（Ｄ．Regoli in”Trends in Cluster Headache”edited by F．Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，1987， PP．85-95）において、不安症や精神分裂症のような中枢神経系障害、喘息等の呼吸器疾患およびリウマチ性関節炎等の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸障害および胃腸管の疾病などにも関係することを報告している。また最近Ｐ物質拮抗剤が嘔吐の治療に有効であることも報告されている（ＥＰ 0533280Ａ）。くわえてＰ物質と日焼けの関係が議論されている。ここ数年来、上記のような障害や疾病をより有効に治療することを目的に、Ｐ物質を初めとするタキキニンペプチドに対する拮抗体となるペプチド様物質を開発する努力がなされてきた。このような物質はペプチド様の性質があるために代謝されやすく、実際的な治療薬として疾病の治療に用いるには安定性を欠くという問題がある。これに対して本発明のアミノキヌクリジン拮抗体にはこのような問題がなく、上で述べた従来のものに比べて代謝的にはるかに安定している。一方、本発明の目的化合物と類似の化学構造および同様の薬理活性を有する化合物は、PCT出願05729/90号、PCT出願20676/92号および日本特許出願平3-307179 号に開示されている。特に、PCT出願05729/90号においては、一連のシス-３-［（環状基）メチルアミノ］-２-［（α−置換）アリールメチル］キヌクリジンが開示されており、その２位に置換される置換基としてベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基（その置換基としてはアルキル基、アルコキシ基およびハロゲン等）および２-（ビス-（２-チエニル）メチル）基等がある。また、PCT出願20676/92号には、主として一連の３-［２-メトキシ-５-（置換）ベンジルアミノ］-２-ベンズヒドリルキヌクリジン化合物（４-アルケニル誘導体、６-フェネチル誘導体、５-および６-ジアルキルアミノカルボニル誘導体、５-ジアルキルアミノアルキル誘導体、５-および６-ヒドロキシアルキル誘導体、５-アルキルアミノカルボニル誘導体、５-アミノカルボニル誘導体、５-および６-カルボキシル誘導体、５-および６-アルコキシカルボニル誘導体、５-（Ｎ-アルコキシ-Ｎ-アルキル）アミノカルボニル誘導体および５-モルホリノカルボニル誘導体等を含む）が開示されている。またこの特許に開示されている化合物は、それらのベンジルアミノ基部分のベンゼン環の５位にも、さまざまな種類の置換基を有している。たとえば、アルコキシ基（メトキシ基等）、アルキル基（イソプロピル基等）、アルキルチオ基（メチルチオ基等）、ハロ置換アルコキシ基（トリフルオロメトキシ基等）、ハロゲン、アルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基等）およびジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基等）等が挙げられる。日本特許出願平3-307179号は、キヌクリジン環上にアミド側鎖を有するペプチド性３-アミノキヌクリジン誘導体を開示している。さらに、PCT出願05729/90号、PCT出願20676/92号および日本特許出願平3-3071 79号は、それらに開示されている化合物群がＰ物質拮抗剤としての活性、抗炎症活性および抗精神病活性を持つことを示している。またPCT出願21677/92に開示されクレームされているＮ-［５-（１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミンをホモジナイズしたラットの肝臓の上清とインキュベートしたところ、小量の本発明の化合物（化学式（I）においてＡr¹、Ａr² はそれぞれフェニル基、Ｙは水素原子、ORは２-メトキシおよびＸが５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル基）および（化学式（I）においてＡr¹、Ａr²はそれぞれフェニル基、Ｙは水素原子、ORは２-メトキシおよびＸが５-（１-メトキシ- １-メチルエチル基））が検出された。本発明の開示発明者らは上記に鑑みＰ物質拮抗活性を有する化合物の創製を意図し鋭意研究の結果、化学式（I）で示される新規複素原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類およびその薬剤学的に許容される塩が、Ｐ物質拮抗活性に基づく、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、喘息、疼痛および偏頭痛に対する優れた治療活性を有することを見いだした。（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；Ｘはヘテロ原子を介して結合した１つまたはそれ以上の置換基を持つＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；Ａr¹およびＡr²はそれぞれ独立に１つの置換基を有してもよいアリール基（置換基はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、フェノキシ基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン置換アルキル基およびＣ₁〜Ｃ₆のハロゲン置換アルコキシ基より選ばれる）；Ｙは水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、Ｚ-(CH₂)ｐ-基、またはＷ-(CH₂)ｍ-CHR²-(CH₂)_n-NR¹CO-基から選ばれ、Ｙはキヌクリジン環上の４、５または６位に結合；Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ベンジル基または-(CH₂)_r-Ｗ基；Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基（水酸基、アミノ基、メチルチオ基、またはメルカプト基、ベンジル基、４-ヒドロキシベンジル基、３-インドリルメチル基または-(CH₂)r-Ｗ基で置換されていてもよい）；ＺはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、-CONR⁴R⁵，-CO₂R⁴，-CHR⁴OR⁵，-CHR⁴NR⁵R⁶，-COR⁴ ，-CONR⁴OR⁵または置換されてもよいアリール基；それぞれＷは独立にシアノ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシメチル基、アミノメチル基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノメチル基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノメチル基、カルボキシル基、カルバモイル基、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または複素環基；Ｐは０から６の整数；ｍ、ｎ、およびｒはそれぞれ独立に０から３の整数である。）で表される化合物、およびその薬剤学的に許容される塩。化学式（I）の化合物はＰ物質拮抗剤としての薬剤学的活性を示す。本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息および炎症性大腸炎）、不安症、抑鬱症、精神病、疼痛、嘔吐、逆流性胃食道炎、各種アレルギー症状（湿疹および鼻炎）、慢性気道閉鎖症、各種過敏症（たとえばツタウルシ過敏症）、各種血管痙攣症状（アンギナ、偏頭痛およびレイノード（Reyn aud）病）、繊維病および膠原病（たとえば強皮症および好酸性肝蛭病）、各種反射交感神経異栄養症（たとえば頸腕症候群）、各種耽溺（依存）症（たとえばアルコール中毒）、ストレス性染色体異常、末梢神経疾患、神経痛、各種神経病理学的異常（アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖尿病性神経痛および多発性硬化症）、免疫増強および免疫抑制に関する諸症状（たとえば全身性紅斑性狼瘡）、リウマチ病（たとえば繊維組織炎）の治療および予防に用いられる。従って、本発明はまた、哺乳動物のＰ物質拮抗剤として用いられる薬剤組成物を包含するものであって、化学式（I）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の治療有効量と、薬剤学的に許容される担体または希釈剤とからなるものである。これらの薬剤組成物はヒトを含めた哺乳類における上記症状の内任意のものを治療または予防するために用いられる。本発明は、また、哺乳類におけるＰ物質に対する拮抗方法に関するものであり、上記哺乳類に対する有効量の投与に関する。ここでは、化学式Ｉの化合物はヒトを含む哺乳類における上記症状の治療および予防に有用である。発明の詳細な説明なお本明細書中において、「アルキル」とは、直鎖状炭化水素、または分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルケニル」は一つの二重結合を持つ直鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられており、エテニル、１-及び２-プロペニル、２- メチル-１-プロペニル、１-及び２-ブテニル等を包含するが、これらに限定されるものではない。「アルコキシ」は-Ｏ-アルキル基を表す用語として用いられており、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、ｔ-ブトキシ等を包含するが、これらに限定されるものではない。「アルカノイル」は-ＣＯ-アルキル基を表す用語として用いられており、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ-ブチルカルボニル等を包含するが、これらに限定されるものではない。「アルカノイルオキシ」は -Ｏ-ＣＯ-アルキル基を表す用語として用いられており、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ-ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔ-ブチルカルボニルオキシ等を包含するが、これらに限定されるものではない。「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は -Ｎ(R⁷)Ｒ⁸（Ｒ⁷は水素原子またはアルキル基、Ｒ⁸はアルキル基）を表す用語として用いられており、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ-ブチルアミノ、ｔ-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を包含するが、これらに限定されるものではない。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素由来の残基を意味するものである。「ハロゲン置換アルキル」とは、一つまたは複数のハロゲンによって置換されたアルキル残基を意味するもので、たとえばクロロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリクロロエチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ハロゲン置換アルコキシ」とは、一つまたは複数のハロゲンによって置換された上記アルコキシ残基を意味するもので、たとえばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルキルチオ」は -Ｓ-アルキル基を表す用語として用いられており、メチルチオ、エチルチオ、ｎ-プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ-ブチルチオ等を包含するが、これらに限定されるものではない。「複素環基」は環中に１つまたはそれ以上の複素原子を有するシクロアルキル基、たとえば、ピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフリル、ピラゾリジノ、ピペラジニル等を包含するが、これらに限定されるものではない。「アリール基」は、芳香族基、たとえば、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等を表すが、これらに限定されるものではなく、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、フェノキシ基、モノまたはジアルキルアミノ基などで置換されていてもよい。「ヘテロ原子を介して結合した１つまたはそれ以上の置換基を持つＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基」とは、ヘテロ原子を有する置換基が１つまたはそれ以上結合したアルキル基を意味するものであり、ヘテロ原子を有する置換基としては、水酸基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルカノイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アジド基等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。Ａｒ¹とＡｒ²の好ましい例としては、フェニル基またはハロゲン基で置換されたフェニル基があげられるが、フェニル基がより好ましい。Ａｒ¹−ＣＨ−Ａｒ² としてはジフェニルメチルがとくに好ましい。Ｘの好ましい例としては、一つまたは二つの置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（置換基は水酸基、ハロゲン基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルカノイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基またはアジド基より選ばれる）があげられる。Ｘのより好ましい例として、一つまたは二つの置換基を有するＣ₁〜Ｃ₆アルキル基があげられる（置換基は、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基より選ばれる）。Ｘの特に好ましい例として、-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、-Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃または-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₂ＣＨ₃が挙げられる。Ｙの好ましい例としては水素原子またはＺ-（ＣＨ₂）_p-があげられる。特に好ましいＹは水素原子とカルボキシ基が挙げられる。化学式Ｉの化合物からなる本発明の化合物の特に好ましい一群の構成要素として、Ａｒ¹とＡｒ²が各々フェニル基；Ｒがメチル基で、ＯＲ基が２位に結合しており；Ｘが-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、-Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ₃）₂ ＯＣＨ₃または-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₂ＣＨ₃；そしてＹは水素原子またはカルボキシ基で５位または６位に結合しているものが挙げられる。本発明の好ましい立体化学は、本発明の好ましい化合物としては、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザピシクロ［2.2.2］オクタン-３- アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２-メトキシ-５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）フェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）-３-［５-（ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-５-カルボン酸；（２Ｓ，３Ｓ）-２-ジフェニルメチル-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３-［５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）-２- メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-５-カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）-３-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２- メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2. 2］オクタン-５-カルボン酸；および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）-３-［５-（１-エチルチオ-１-メチルエチル）-２- メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2. 2］オクタン-５-カルボン酸；が挙げられる。上記一般式の化合物は、酸付加塩の形であってもよい。薬剤学的に許容される酸付加塩は、非毒性の塩を形成することのできる酸の塩である。本発明の複素原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類（Ｉ）は、当業者によく知られた種々の方法で合成できる。すなわち、下記の式に示す式１および式２の経路が本発明の目的物質を製造するために利用できる：式１式２式１で示す第一の経路は、２-ジアリールメチルキヌクリジン-３-オン（ｉ）と置換ベンジルアミン（ｉｉ）を縮合した後、得られた中間体であるイミンを還元することを経由するものである。この過程では、初め（ｉ）とベンジルアミン（ii）からイミンを生成することになるが、多くの場合、熱トルエン中で酸触媒（たとえばカンファースルホン酸）が脱水条件下に用いられることが多い。次いで、イミンは還元によって化合物（I）に導かれる。この還元には、触媒を用いた水素添加、適当な還元剤、たとえば、アルミニウム系還元剤、ボラン類、水素化ホウ素類、トリアルキルシラン類などが利用できる。特に、トリアルキルボラン（たとえば９-BBN）NaBH₄、NaB H₃CNやNaBH(OAc)₃との反応を塩化メチレン、メタノール、アセトニトリル、THF 、DMF等の不活性溶媒中、酢酸等の酸触媒存在下、反応温度は室温で、数分から数日の反応時間で行うと良い結果が得られることが多い。上記の二段階の反応は、中間体であるイミンを単離することなく行うこともできる。その際、酢酸の存在下、メタノール中、NaBH₃CNを用いる還元的アミノ化が有効である。出発原料である２-ジアリールメチルキヌクリジン-３-オン誘導体（i）は式３に従って製造できる。式３これらのキヌクリジン-３-オン誘導体（v）は、適当に置換されたイソニコチン酸エステルをOrg．Synth．Coll．Vol.，V，989（1973）に記載された無置換のキヌクリジン-３-オンと同様の方法で製造できる。たとえば、５-メチル-、５- メトキシカルボニル-、５-カルバモイル-、５-ジエチルアミノカルボニル-、６- ジメチルアミノカルボニル-、５-ジエチルアミノカルボニル-、６-ジエチルアミノカルボニル−、５-カルボキシ−、４-アリル、６-フェネチル-キヌクリジン- ３-オンは、既にこの方法で製造されている（J．Chem.Soc．Perkin Trans.，1,4 09（1991）およびPCT出願20676/92）。キヌクリジン-３-オン（v）の２位にＡr¹Ａr²CH-基（ベンツヒドリルまたはその同族体など）の導入には次に述べるJ．Med.Chem.，18,587（1975）の方法が用いられる。化合物（v）は、極性溶媒中、塩基性触媒（水酸化ナトリウム等）の存在下、還流温度で芳香族アルデヒド（Ａr¹CHO）とアルドール縮合させることにより２- アリーリデン化合物（vi）に誘導できる。もうひとつのアリール基（Ａr²）を導入するには、THF、エーテル、またはトルエンのような非極性溶媒中、グリニヤール反応によって達成できる。1,4-付加体の収率を向上させるには、臭化第１銅やヨウ化第１銅などのハロゲン化第１銅を触媒的に加えるよい。反応は、通常低温、たとえば、-78℃から０℃までで行われる。若しくは、クワジマにより報告されている方法（Tetrahedron，45,349(1989)）すなわち、塩化トリメチルシリル、HMP AおよびCuBr-DMSを用いることが、選択性の改善に好ましい場合もある。式１の置換ベンジルアミン（ｉｉ）は、当業者によく知られた方法、たとえば（ａ）塩化メチル化/アジド置換/還元、（ｂ）アミドメチル化/加水分解または（ｃ）ホルミル化/イミン、ヒドラゾン、オキシム等の導入/還元（式４およびＰＣＴ出願20676/92号参照）で合成することができる。式４本発明の化合物（I）を得るための第二の経路は、式２で示すが、３-アミノ- ２-ジアリールメチルキヌクリジン（iii）と置換ベンズアルデヒド（iv）を縮合した後、還元することを経由するものである。式２中、原料である３-アミノキヌクリジン誘導体（iii）は、既知の方法〔たとえば、J．Med．Chem.，18,587(1975)〕と同様にして得ることができる。この反応を式５に示す。式５（式中Ｑは、アミノ基、ＮＭｅ₂、水酸基、またはＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）。化合物（vii）は、オキシム類、ヒドラゾン類、またはイミン類等のイミノ型の誘導体であり、（i）と対応するアンモニアまたは一級アミン類（Ｑ-NH₂）たとえば、ヒドロキシルアミン（Ｑ=OH）、Ｎ,Ｎ-ジメチルヒドラゾン（Ｑ=NMe₂）、またはベンジルアミン（Ｑ＝CH₂Ph）との反応によって形成される。得られた生成物（vii）は、種々の還元剤たとえば、水素化アルミニウムリチウム、ボラン系反応剤、接触水素化、またはそれらの組み合わせにより還元される。アンモニアのイミンの場合には特に、ギ酸もまた還元剤として使用しうる。得られた３-アミン誘導体（iii）は、次に、還元的アミノ化の通常の条件下、適当なベンズアルデヒド（iv）によりアリールメチル化される（たとえば、メタノール中、NaB(CN)H₃：J．Amer．Chem.Soc.，93,2897(1971)）。その他、幾つかの還元剤たとえば、NaBH₄、NaBH(OAc)₃またはトリアルキルシラン、接触還元もまたこの変換に使用できる。置換ベンズアルデヒド（ｉｖ）は、次に挙げる文献に掲載された当業者によく知られた標準的な方法により製造できる。：（Ａ）ダフ反応（Duff's reaction ）（ヘキサメチレンテトラミン／トリフルオロ酢酸），Svnth．Commun.，15，61 （1985），（Ｂ）TiCl₄/ジクロロメチルエーテル，J．Orq．Chem.，51，4073（1 986），（Ｃ）二段階の反応（塩酸／HCHOの後２-ニトロプロパン／NaOMe）， JP-58-501127，（Ｄ）ヴィルスメーアー（Vilsmeier）反応。式６（式中、Ｒ，r^lおよびr²はそれぞれ独立にアルキル基を表し、r³は水素原子またはアルキル基、Ｎｕはヘテロ原子を有する求核剤に対応した置換基を表す。）また得られた置換ベンズアルデヒドは、当業者によく知られた置換基変換の方法によって、他のベンズアルデヒドに導くことができる。たとえば、ベンゼン環上に電子供与基を有する化合物のベンジル位は酸化されやすく、適当な求核剤の存在下、DDQを酸化剤とし、種々の置換基を導入することができる（A．B．Turne r et al.，J．Chem．Soc．Chem．Commun.，126(1975)；T．Mukaiyamaet al.，Ch em．Lett.，1811(1987)；A．Guyetal.，Synthesis，900(1988)；O．Yonemitsu e t al.，Ｃhem．Pharm．Bull.，36,4244(1988)）。すなわち式６に示すように、ベンズアルデヒド（viii）を水の存在下、室温でDDQで酸化するとヒドロキシ体（ix）が得られる。（ix）は、酸触媒下、求核剤と反応させれば、ベンジル位に様々な置換基を有するアルデヒド（x）が得られる。またDDQによる酸化反応を適当な求核剤（アルコール類、アルキルチオール類、TMSアジド、TMSCN、エノールシリルエーテル類、ケテンシリルアセタール類、アルキルシラン類、アリール錫類等）の存在下に行うと、ベンジル位に様々な置換基を有するアルデヒド（x）を直接合成できる。また、同様の反応はキヌクリジンを有する化合物（xi）においても行うことができる（式７）。式７（式中、Ａは水酸基、アルコキシ基等、求核置換反応されうる基を表し、他の記号は、式６で定義した通りである。）他のｘ基の導入には二重結合の酸化も有効である。酸化剤としてＯｓＯ₄/Ｎ− メチルモルフォリンＮ−オキサイドが使用できる。この例を式８に示す。式８目的化合物の（I）キヌクリジン環上の側鎖（Y）もまた、当業者によく知られた化学修飾により他の側鎖に変換できる。たとえば、Ｙがアミドを含む化合物の場合、水素化リチウムアルミニウムなど適切な還元剤により、対応するアミン誘導体に変換できるし、また加水分解によって対応するカルボン酸に誘導できる。得られたカルボン酸は、標準的な方法、たとえば、適当なアルコール中、酸または塩基触媒により、またはジアゾメタンによるメチル化などにより対応するエステルに導ける。Ｙにエステルまたはカルボン酸を含む化合物は、適当な還元剤たとえば、水素化リチウムアルミニウムで処理することにより、対応するヒドロキシメチル基に変換できる。上記の変換反応には、反応に不活性な溶媒、たとえば、塩化メチレン、エーテル、THF、アルコール類、ジメチルホルムアミドおよびトルエンが好ましい。さらに、Ｙに保護されたアミノ酸（Ｗ-(CH₂)ｍ-CHR₂-(CH₂)_n-NR¹CO-）を有する化合物は、Ｎ．イズミヤらの「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善、1985年に記載されているペプチド合成の種々の良く利用される方法に従って行うことができる。たとえば、酸クロリドまたは混合酸無水物等を経由する活性エステル法または、適当な縮合剤を用いる方法があり、それらの縮合剤としては DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、水溶性カルボジイミド、２-エトキシ-Ｎ-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、Bop試薬、ジエチルアザカルボキシレート -トリフェニルフォスフィン、ジエチルシアノホスホン酸およびジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。この縮合反応には、反応に不活性な溶媒、たとえば、塩化メチレン、THF、ジメチルホルムアミドおよびトルエンが好ましい。必要に応じてトリエチルアミンのような３級アミンを添加すると反応が促進され、また、ラセミ化を防ぐ必要がある時はＮ-ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは3,4-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-1,2,3- ベンゾトリアジン等を添加すると良い結果が得られる。もしベンジルアミノ部分が変換に障害となる場合には、NH基の保護が必要である。そのような保護基は、Cbz基または BOC基等が適している（T．W．Greene， ”Protective Groups in Organic Synthesis”，J．Wiley & Sons(1981)）。変換終了後その保護基は、適当な標準的方法により除去され目的化合物を与える。上記側鎖変換反応は、予め、中間の化合物たとえばケトン類（i）、（v）、（ vi）または、アミン（iii）にも適応できる。実際、上記の方法により、キヌクリジン環上に種々の側鎖（Y）を有する生成物、たとえば、メトキシカルボニル、カルバモイル、エチルアミノカルボニル、Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、チアモルホリノカルボニル、（４-スルホキシピペリジノ）カルボニル、（４−スルホジオキシピペリジノ）カルボニル、カルボキシ、ハイドロキシメチル、アリル並びにフェネチル、カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ-（２-カルバモイルピロリヂン−１−イル）カルボニル、Ｎ−（１-カルバモイルエチル）カルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−（１-カルバモイル−３−メチルブチル）カルバモイル、Ｎ−（２-カルバモイルエチル）カルバモイル、Ｎ−（１-カルバモイル−２− フェネチル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ-ビス（シアノメチル）カルバモイルが既に製造されている（PCT出願05729/90、PCT出願20676/92および特願平4-307179）。式１、２で述べられた反応において、好ましい反応温度は、氷温から溶媒の還流温度（５〜100℃）であるが、所望により、それ以上またはそれ以下の温度も適用できる。反応はTLCにより容易に追跡できる。反応時間は、一般に数分から数時間である。以上、化学式（I）の化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法によって単離精製される。本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少なくとも２個の不斉中心を持っているため、種々の立体異性体が存在し得る。従って、本発明の化合物は、（+）および（-）の別々の光学異性体として、およびラセミ体または（±）混合物として存在し得る。本発明は、これらすべての型をその範囲に包含するものである。たとえば、光学活性体は当業者によく知られた方法で得ることができる（分別結晶、クロマトグラフィーによる文画、不整合成など）。こうして、当業者は本発明の化合物を使用することができ、本発明の化合物の光学異性体、光学活性体、ジアステレオマー等の任意の異性体、またはその混合物を任意に選択することができる。本発明のキヌクリジン化合物は塩基性の化合物であるから、有機または無機の種々の酸と種々の塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容されるものでなければならないが、実際には、単離した時に薬剤学的に許容されない塩であっても、アルカリ性試薬で処理して遊離の塩基に戻した後、この遊離塩基を薬剤学的に許容される酸付加塩にすることもできる。本発明の塩基性キヌクリジンの酸付加塩は、実質的に当量の好適な無機酸または有機酸と、水溶性溶媒中またはメタノール、エタノール等の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると所望の固体塩が容易に得られる。上記のような本発明の塩基性キヌクリジンの薬剤学的に許容される酸付加塩の製造に使用する酸としては、非毒性の酸付加塩である塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（1,1 ’-メチレン-ビス-（２-ヒドロキシ-３-ナフトエ酸塩））等のような薬剤学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸が挙げられる。酸性の性質も有する本発明のキヌクリジンは、種々の薬剤学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することもできる。このような塩の中には、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が含まれるが、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることができる。これらの塩は、いずれも従来技術で製造できるものである。本発明の薬剤学的に許容される塩基塩の製造に使用する塩基は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と共に非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような薬剤学的に許容される陽イオンから製造されるものが包含される。これらの塩は上記酸性キヌクリジンを所望の薬剤学的に許容される陽イオン水溶液で処理した後、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって製造できる。また、別の方法として、酸性キヌクリジンの低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、得られた溶液を上の場合と同じように蒸発乾固させる方法で製造してもよい。いずれの場合でも化学量論的な量の試薬を用いて、反応を完全に行わせると共に、最終製品の収率を最大にできるようにするのが望ましい。本発明の活性キヌクリジンは、優れたＰ物質受容体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作用が過剰にあることを特徴とする前記の様々な病状の治療に有効である。このような病状の中には潰瘍および大腸炎のような胃腸障害およびその他の胃腸病、不安症、精神病等の中枢神経系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎のような炎症性疾患の他、嘔吐、日焼け、偏頭痛も含めて上記のような病状が含まれる。したがって、本発明の化合物はヒトを含めた哺乳動物の上記のような病状の抑制および／または治療を行う目的で、Ｐ物質拮抗剤として使用できるものである。本発明の化合物は特に抗炎症剤として有用である。これら化合物はマスタードの油で誘発されたラットの足の浮腫に対して優れた効果を示す〔ナガヒサら（A ．Nagahisa et al）のEuroDean Journal of Pharmacology，217，191(1992)）における報告を参照〕。放射性同位元素で標識した上記式の化合物は、薬物動態と代謝の研究または、動物とヒト両方における薬物の結合評価において、研究用および診断用の手段として有用である。研究の分野では、特に放射性リガンドのバインディング・アッセイ、オートラジオグラフィーおよびインビボでのバインディングの研究に用いられ、また、診断の分野では、特に人間の脳の中のＰ物質受容体の研究、たとえば病気の状態での上昇／下降調整、および炎症に関係している組織、たとえば免疫型の細胞や炎症性大腸炎等に直接関係している細胞におけるバインディングの研究に用いられる。特に、本発明のキヌクリジン化合物の放射性標識形としては、置換３-アミノキヌクリジンのトリチウムおよび14C-同位体が用いられる。本発明の活性キヌクリジン化合物（I）は、経口、非経口のいずれの経路で哺乳類に投与してもよい。一般に、ヒトに対するこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あたり約３mgから約750mgの間であるが、症状、治療対象の動物種、薬剤に対する個々の反応や選択される薬剤学的形態、投与時間とその間隔により当然変動する。しかし、ヒトの炎症には体重１kgにつき１日に約0.06mgから約２mgの投与量が最も望ましいと言える。しかしながら治療する動物の種類およびその動物の前記薬物に対する感受性の差異、さらに薬剤の処方の仕方、投与期間および投与間隔によっても投与量に変動が生じてくる。場合によっては前記範囲の下限より低い投与量が適当なこともあるし、前記範囲より投与量を多くしてもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有害な副作用を生じない場合もある。本発明の化合物は、前記の投与経路のいずれをとっても単独または薬剤学的に許容される担体または希釈剤と共に投与することができ、またその投与は１回または数回に分けて行うことができる。より具体的に述べると、本発明の新規な治療剤は、様々な種類の投与形態で投与することができ、たとえば各種の薬剤学的に許容される不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態とすることができる。これらの担体には、固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性有機溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適宜に甘味付けおよび／または香味付けを行っても良い。一般に本発明の治療上有効な化合物は、上記のような形態で約5.0重量％から70重量％の濃度範囲で投与される。経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカリウム、グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共に使用することができる。非経口投与の場合、本発明の化合物をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用する場合、局所的に投与することも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト軟膏の形で局所投与するのが望ましい。Ｐ物質拮抗剤としての本発明の化合物の作用を測定するためには、ヒトのNK１受容体を発現させたCHO細胞またはＩＭ−９細胞のＰ物質受容部位においてＰ物質の結合を阻止する能力を、放射性リガンドを用いて測定する。上述のキヌクリジン化合物のＰ物質拮抗作用は、カシエリら（M．A．Cascieri et al）の文献Jo urnai of Biological Chemistry ，258,5158（1983）に記載されている標準検定法を用いて評価する。この方法は本質的に、前記のヒトのNK１受容体を発現させたCHO細胞またはＩＭ-９細胞のＰ物質受容部位における放射性同位元素で標識したＰ物質リガンドの量を50％低減するのに必要な個々の化合物の濃度を測定することによって、被験化合物毎に特徴的なIC₅₀値を求めるものである。この試験で、いくつかの好ましい化合物は、Ｐ物質の受容部位結合阻害に関して、0.1nM以下の低いIC₅₀値を示した。また、モルモットの輸尿管におけるカプサイシン誘導血漿漏出試験でも、その抗炎症作用が証明されている。この試験は、カプサイシンの腹腔内注射に応答して麻酔下で雄のハートレー系モルモット（体重300−350ｇ）の輸尿管に生じる血漿の漏出を抑制する割合により抗炎症作用を測定するものである。本発明の化合物は、0.1％のメチルセルロースを含む水溶液に溶解し、カプサイシンを注射する１時間前に経口投与する。エバンスブルー注射液（30mg/kg）をカプサイシンを注射する５分前に静脈注射する。カプサイシンを注射から10分後、モルモットを屠殺して左右の輸尿管を取り出す。得られた組織中のエバンスブルーを抽出し比色定量する。上記２つの試験において、本発明の化合物で処置した群と非処置群との応答の相違が、統計学的に有意のものであれば、活性化合物と判断される。これらの試験においてはいくつかの好適な化合物は高い血漿漏出防止率を示した。各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤としての本発明の化合物の抗精神病作用の測定は、主としてそれらの化合物がラットのＰ物質誘導亢進症を抑制する能力を調べる方法で行う。この調査は、まずラットに対照化合物または適当な本発明の被験化合物を投与した後、Ｐ物質をカニューレにより脳内注射し、個々のラットの前記刺激に対する運動応答を測定する方法で行う。実施例以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明は、これらの実施例において細部にわたって特定された事項に限定されるものではない。実施例で用いられる融点は、ビューキ製ミクロ融点測定器（未補正）により、赤外吸収スペクトルは、島津製赤外分光光度計（IR-470）で測定した。また、¹Ｈおよび¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に指示がないかぎり、重クロロホルム（CDCl₃ ）の溶液で、日本電子製核磁気共鳴装置（JNM-GX270，270MHz）により測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメチルシランからダウンフィールドへ100万分の１単位（ppm）で表現する。ピーク形状は次のように表す。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード。実施例１（2S,3S）-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミンの製造（i）５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒドおよび５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒド。 DDQ（10.07g，44.36mmol）を５-イソプロピル-２-メトキシベンズアルデヒド（2.63g，15.3mmol）の水（10ml）を含有した塩化メチレン（100ml）溶液に室温で加え、得られた混合物を24時間攪拌した。エーテル（200ml）を混合物に加え、不溶物を濾去した。濾液はチオ硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留した黄色油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル，２-70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、純粋な５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒド（498mg，17％）を淡黄色の油状物として、また５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒド（低極性，129mg，４％）を固体として得た。５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒド：¹ H NMRδ10.47（s，1H），7.90（d，J＝2.6Hz，1H），7.77（dd，J＝8.8，2.6Hz ，1H），6.98（d，J＝8.8Hz，1H），3.94（s,3H），1.58（s，6H）。５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒド：¹ H NMRδ10.48（s，1H），7.83（d，J＝2.6Hz，1H），7.67（dd，J＝8.8，2.6Hz ，1H），7.00（d，J＝8.8Hz，1H），3.94（s,3H），3.04（s，3H），1.52（s，6 H）（ii）（2S,3S）-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３ -アミン。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（858mg，3.99mmol）を（2S,3S）-２- ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン（743mg，2.54 mmol）および５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒド（488mg，2.52mmol）の塩化メチレン（10ml）溶液に室温で加えた。得られた溶液を4.5時間攪拌した。反応混合物は、塩化メチレンで希釈し、重曹水および食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を塩化メチレンから再結晶し、分析的に純粋な標題化合物を塩化メチレンの溶媒和物として得た（660mg，47％）。融点：89.4-93.2℃； IR（CH2Cl2）3600，1500cm^-1；¹ H NMRδ7.35-7.03（m，11H），6.97（d，J＝2.6Hz，1H），6.67（d，J＝8.4Hz ，1H），5.30（塩化メチレン由来のピーク），4.50（d，J＝12.1Hz，1H），3.68 （m，1H），3.61（d，J＝12.8Hz，1H），3.54（s，3H），3.25-3.15（m，1H）， 3.18（d，J＝12.8Hz，1H），2.93（dd，J＝7.7，4.4Hz，1H），2.78（m，2H）， 2.60（m，1H），2.10（br．s，1H），1.93（m，1H），1.70-1.45（m，2H），1.5 5（s，3H），1.54（s，3H），1.27（m，1H）；¹³ C NMRδ156.2，145.7，143.4，140.6，128.8，128.2，127.7，127.52，127.50 ，126.2，125.9，125.7，123.7，109.5，72.0，61.7，55.3，55.0，53.4（塩化メチレン由来のピーク），49.4，49.1，47.3，41.9，31.8，31.7，25.6，24.9， 19.9。実施例２（2S,3S）-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミンモノベンゼンスルホネートの製造（2S,3S）-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン（170mg，0.306mmol）の無水メタノール溶液（５ml）にベンゼンスルホン酸（ 48.4mg，0.306mg）の無水メタノール溶液（５ml）を０℃で滴下した。減圧下にて溶媒を留去し、残留物をイソプロピルアルコールより再結晶しＣＪ-12,764（1 41mg，64.6％）の白色結晶を得た。融点：253-255℃； IR（KBr）3,430，2,980，1,505，1,499，1,249，1,200，1,176，1,126，1,302， 1,017，753，717，614，562cm^-1；実施例３（2S,3S）-Ｎ-［２-メトキシ-５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）フェニル］メチル-２ -ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミンの製造トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（152mg，0.707mmol）を（2S，3S）- ２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン（135mg，0 .462mmol）および実施例１で製造した５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）-２- メトキシベンズアルデヒド（92mg，0.442mmol）の塩化メチレン（４ml）溶液に室温で加えた。得られた溶液を４時間攪拌した。反応混合物は、塩化メチレンで希釈し、重曹水および食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留した油状物を塩化メチレンから再結晶し、分析的に純粋な標題化合物を白色結晶として得た（94mg，42％）。融点：126.8-127.1℃； IR（CH2Cl2）1500，1070cm^-1；¹ H NMRδ7.33-7.03（m，11H），6.96（d，J＝2.2Hz，1H），6.65（d，J＝8.6Hz ，1H），4.50（d，J＝12.2Hz，1H），3.69-3.61（m，2H），3.52（s，3H），3.2 5-3.14（m，2H），3.03（s，3H），2.89（dd，J＝7.6，3.9Hz，1H），2.76（m， 2H），2.59（m，1H），2.09（m，1H），1.92（m，1H），1.72-1.40（m，2H），1 .50（s，3H），1.49（s，3H），1.30-1.20（m，1H）。実施例４（2S,3S）-Ｎ-［２-メトキシ-５-（１-エチルチオ-１-メチルエチル）フェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザピシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミンの製造エタンチオール（0.01ml，1.35mmol）をDL-10カンファースルホン酸（47mg，0 .202mmol）存在下、実施例１で製造した（2S,3S）-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシエチル-１-メチル）-２-メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン（1.0塩化メチレン溶媒和物）（50.5mg， 0.0909mmol）の無水アセトニトリル（５ml）溶液に室温で加えた。反応混合物は、室温で一日撹拌した後、トリエチルアミン（１ml）で反応を停止し、濃縮した。残渣を塩化メチレン-炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。油状の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ICNアルミナN，SuperI，25〜100％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。イソプロパノールより再結晶し、標題化合物を得た（15mg，32％）。 IR（CH₂Cl₂）1500cm^-1； ¹H NMRδ7.33-7.04（m，12H），6.61（d，J＝8.6Hz，1H），4.51（d，J＝12.2 Hz，1H），3.65（m，1H），3.61（d，J＝12.9Hz，1H），3.50（s，3H），3.18（ m，1H），3.16（d，J＝12.9Hz，1H），2.89（dd，J＝7.6，4.4H，1H），2.75（m ，2H），2.59（m，1H），2.24（quartet，J＝7.5Hz，2H），2.08（m，1H），1.9 2（m，1H），1.66（s，6H），1.70-1.47（m，2H），1.27（m，1H），1.10（t，J ＝7.5Hz，3H）。実施例５（2S,3S）-２-ジフェニルメチル-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-（ヒドロキシメチル）エチル）-メトキシフェニル］メチル-１-アザピシクロ［2.2.2］オクタン -３-アミンの製造（２Ｓ，３Ｓ）-２-ジフェニルメチル-Ｎ−［５-（プロペン−２−イル）−２ −メトキシフェニル］メチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン（267mg，0.590 mml）とＮ-メチルモルフォリンＮ-オキサイド（145mg，1.24mmo l）をアセトニトリル（６ml）と水（３ml）の溶液に溶かした。室温でこの溶液にオスミウムテトロキサイド（0.1Ｍ，ｔ-ブタノール溶液中，0.59ml，0.059mmo l）を加えた。反応後この溶液を３時間撹拌した後、ほとんどの溶媒（アセトニトリル）は蒸発した。残留した水溶液をｐＨ10.5まで炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機性の抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後生成物をクロマトグラフィー（酸化アルミニウム90，メルク70-2 30メッシュ、25％〜100％酢酸エチル、その後０〜10％メタノール/酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、166mgの表題化合物の無定型固体を得た。融点：65.5-82.8℃ ¹H NMRδ7.35-7.05（m，11H），6.93（d，J＝1.5Hz，1H），6.70（d，J＝8.8H z，1H），4.50及び4.49（2 d，J＝12Hz，合計1H），3.74-3.53（m，5H），3.54 及び3.53（2 s，合計3H），3.25-3.13（m，2H），2.95（dd，J＝8,4H，1H），2. 75（m，2H），2.58（m，1H），2.09（m，1H），1.95-1.20（m，4H），1.49（s， 3H）。実施例６（3R,4S,5S,6S）-３-［５−（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-カルボン酸の製造（1）（3R,4S,5S,6S）-５-アミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザピシクロ［2.2. 2］オクタン-３-カルボン酸２塩酸塩（3R,4S,5S,6S）-５-（５-イソプロピル-２-メトキシベンジルアミノ）-６-ジフェニルメチル-１-アザピシクロ［2.2.2］オクタン-３-カルボン酸（500mg，0. 88mmol）とＰｄ-Ｃ（10％，500mg）の水溶液（20mL）を水素雰囲気下（50気圧）、室温で20時間撹拌した。触媒をフィルターで濾過し、濾液を濃縮し薄い黄色の個体として表題の化合物を得た（200mg，0.49mmol，54％）。融点：270℃（dec）；¹ H NMR（DMSO-d₆）δ8.57（br，2H），8.24（br，1H），7.75-7.22（m，10H）， 5.70-5.38（m，2H），4.30-2.80（m，9H），2.20-1.70（m，2H）。（ii）（3R,4S,5S,6S）-３-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-５-カルボン酸の製造（3R,4S,5S,6S）-５-アミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-カルボン酸２塩酸塩（100mg，0.25mmol）と５-（１−ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシベンズアルデヒド（60mg，0.3mmol）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（25mg，0.4mmol）を室温で17時間撹拌した。溶媒を除去した。得られた個体を水（５ｍＬ）に溶解し、この溶液を疎水性インタラクションクロマトグラフィーを充填したカラムに通し、固体（80mg）を得た。この固体をＲＰ -シリカゲル（コスモシル（cosmosil）40C18-PREP，159）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（30mg，0.05mmol，20％）。融点：150.0-153.0℃（dec）；¹ H NMR δ 7.45-6.65（m，13H），4.55（d，J＝12Hz，1H），4.20-2.53（m，11H ），3.48（s，3H），2.10-1.30（m，3H），1.54（s，6H）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年７月１０日【補正内容】請求の範囲１．化学式（I）：（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；Ｘは一つまたは二つの置換基を有するＣ₃〜Ｃ₆のアルキル基（置換基は水酸基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基およびアジド基より選ばれる）；Ａr¹およびＡr²はそれぞれハロゲン置換されていても良いフェニル基；そしてＹは４位、５位または６位に結合した水素原子、-ＣＯ₂Ｒ⁴、または-ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵（ここでＲ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基））で表される化合物およびその薬剤学的に許容される塩。２．Ｘが一つまたは二つの置換基を有するＣ₂〜Ｃ₆のアルキル基（置換基は水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基より選ばれる）である請求項１の化合物。３．Ｒがメチル基およびＯＲ基が２位に結合；Ａr¹およびＡr²はそれぞれフェニル、モノクロロフェニルまたはモノフルオロフェニル；Ｙは水素原子またはカルボキシ基；およびＹが５位または６位に結合した請求項２の化合物。４．Ｘが-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、-Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ₃）₂ ＯＣＨ₃または-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＥｔ；Ａr¹およびＡr²がそれぞれフェニルである請求項３の化合物。５．（２Ｓ，３Ｓ）-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２−メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-1-アザピシクロ［2.2.2］オクタン- ３-アミン；（２Ｓ，３Ｓ）-Ｎ-［２-メトキシ-５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）フェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）-３-［５-（ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-５-カルボン酸；（２Ｓ，３Ｓ）-２-ジフェニルメチル-Ｎ-［５-（１-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-１-アザピシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）-３-［５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-５-カルボン酸；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）-３-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２- メトキシフェニル］メチルアミノ-２-ジフェニルメチル-１-アザピシクロ［2.2. 2］オクタン-５-カルボン酸；および（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）-３-［５-（１-エチルチオ-１-メチルエチル）-２- メトキシフェニル］メチルアミノ-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2. 2］オクタン-５-カルボン酸；より選ばれる請求項４の化合物。６．化学式（Ａr¹およびＡr²はそれぞれハロゲン置換されていても良いフェニル基；そしてＹは４位、５位または６位に結合した水素原子、-ＣＯ₂Ｒ⁴、または-ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵（ここでＲ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基））の化合物。７．Ａr¹およびＡr²はフェニル基；ＹはCO₂HまたはCONH₂；およびＹは５位に結合した請求項６の化合物。８．請求項１に記載の化合物の治療有効量をほ乳類に投与するＰ物質拮抗方法。９．請求項１に記載の化合物の治療有効量をほ乳類に投与してなる胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、喘息、疼痛、偏頭痛および嘔吐の治療または予防方法。１０．請求項１に記載の化合物の治療有効量と薬剤学的に許容される担体からなるほ乳類におけるＰ物質拮抗用薬剤組成物。１１．請求項１に記載の化合物の治療有効量と薬剤学的に許容される担体からなるほ乳類における胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、喘息、疼痛、偏頭痛および嘔吐の治療または予防用薬剤組成物。１２．還元剤の存在下での（Ａ）構造式の化合物と構造式のベンジルアミン化合物との反応；または還元剤の存在下で（Ｂ）構造式の化合物と構造式のベンジルアルデヒドとの反応からなる請求項１の化合物の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 ＡＣＤ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/435 ＡＣＤＡＣＪ 9454−4ＣＡＣＪ【要約の続き】から３の整数である。）

Claims

【特許請求の範囲】１．化学式（I）：（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；Ｘはヘテロ原子を介して結合した１つまたはそれ以上の置換基を持つＣ₁〜Ｃ₆ のアルキル基；Ａr¹およびＡr²はそれぞれ独立に１つの置換基を有してもよいアリール基（置換基はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、フェノキシ基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン置換アルキル基およびＣ₁〜Ｃ₆のハロゲン置換アルコキシ基より選ばれる）；Ｙは水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、Ｚ-(CH₂)ｐ-基、またはＷ-(CH₂)ｍ-CHR₂-(CH₂)_n-NR¹CO-基から選ばれ、Ｙはキヌクリジン環上の４、５または６位に結合；Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ベンジル基または-(CH₂)_r-Ｗ基；Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基（水酸基、アミノ基、メチルチオ基、またはメルカプト基、ベンジル基、４-ヒドロキシベンジル基、３-インドリルメチル基または-(CH₂)r-Ｗ基で置換されていてもよい）；ＺはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、-CONR⁴R⁵，-CO₂R⁴，-CHR⁴OR⁵，-CHR⁴NR⁵R⁶，-COR⁴ ，-CONR⁴OR⁵または置換されてもよいアリール基；それぞれＷは独立にシアノ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシメチル基、アミノメチル基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノメチル基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノメチル基、カルボキシル基、カルバモイル基、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または複素環基；Ｐは０から６の整数；ｍ、ｎ、およびｒはそれぞれ独立に０から３の整数である。）で表される化合物、およびその薬剤学的に許容される塩。２．Ｘが一つまたは二つの置換基を有するＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（置換基は水酸基、ハロゲン基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、モノＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、ジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基およびアジド基より選ばれる）である請求項１に記載の化合物。３．Ｒがメチル基でＯＲ基が２位に置換しており；Ａｒ¹およびＡｒ²は独立にフェニル基、モノクロロフェニル基またはモノフルオロフェニル基；Ｙは水素原子またはＺ-（ＣＨ₂）_p-、ここでＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、-ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂ Ｒ⁴、-ＣＨＲ⁴ＯＲ⁵、-ＣＨＲ⁴ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＣＯＲ⁴または-ＣＯＮＲ⁴ＯＲ⁵；およびＹは５位または６位である請求項２に記載の化合物。４．Ｘが一つまたは二つの置換基を有するＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（置換基は水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基より選ばれる）；Ａｒ¹ およびＡｒ²はおのおのフェニル基；およびＹは水素原子またはカルボキシ基である請求項３の化合物。５．Ｘが-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、-Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃または-Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₂ＣＨ₃である請求項４の化合物。６．（２Ｓ，３Ｓ）-Ｎ−［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン- ３-アミン；（２Ｓ，３Ｓ）-Ｎ-［２-メトキシ-５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）フェニル］メチル-２-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）-３-［５-（ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-５-カルボン酸；（２Ｓ，３Ｓ）-２-ジフェニルメチル-Ｎ−［５-（１-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチル-１-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-３-アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）-３-［５-（１-メトキシ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-５-カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）-３-［５-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）-２- メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2. 2］オクタン-５-カルボン酸；および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）-３-［５-（エチルチオ-１-メチルエチル）-２-メトキシフェニル］メチルアミノ-６-ジフェニルメチル-１-アザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-５-カルボン酸；より選ばれる請求項５の化合物。７．請求項１に記載の化合物の治療有効量をほ乳類に投与するＰ物質拮抗方法。８．請求項１に記載の化合物の治療有効量をほ乳類に投与してなる胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、喘息、疼痛、偏頭痛および嘔吐の治療または予防方法。９．請求項１に記載の化合物の治療有効量と薬剤学的に許容される担体からなるほ乳類におけるＰ物質拮抗用薬剤組成物。 10．請求項１に記載の化合物の治療有効量と薬剤学的に許容される担体からなるほ乳類における胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、喘息、疼痛、偏頭痛および嘔吐の治療または予防用薬剤組成物。 11．還元剤の存在下での（Ａ）構造式の化合物と構造式のベンジルアミン化合物との反応；または還元剤の存在下で（Ｂ）構造式の化合物と構造式のベンジルアルデヒドとの反応からなる請求項１の化合物の製造法。 12．反応不活性な溶剤中でトリアルキルボラン、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃から選ばれる還元剤の存在下で反応させる請求項11、（Ａ）の製造法。 13．反応不活性な溶剤中でトリアルキルボラン、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃から選ばれる還元剤の存在下で反応させる請求項11、（Ｂ）の製造法。