JPH07501337A

JPH07501337A - キノロン誘導体

Info

Publication number: JPH07501337A
Application number: JP5509935A
Authority: JP
Inventors: カーリング，ウイリアム・ロバート; リースン，ポール・デイビツド; ムア、ケビン・ウイリアム; ロウリー，マイケル
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1991-11-29
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1995-02-09
Also published as: US5614532A; GB9125515D0; WO1993011115A2; EP0620812A1; CA2122840A1; WO1993011115A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キノロン誘導体本発明は、３位において、任意に置換されるアリール置換基で置換される型のゼ（ＩＨ）−キノロン誘導体に関する。これらの化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤ＾）受容体の選択非競合的拮抗物質である。本発明によって得られる型の化合物は特に、ＮＭＤ＾受容体のストリキニーネ非感受性グリシン調節部位用配位子であり、従って病的状態［例えば卒中、低血糖症、脳性麻痺、一過性脳虚血性発作、心肺手術又は心拍停止中での脳虚血、分娩時の仮死、１１１ｍ、ハンチントン舞踏病、アルツ／％イマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、沈溺による無酸素症、を髄や頭部の損傷、外因性／内因性ＮＭＤ＾受容体作動物質及び神経毒素（例えば環境神経毒素）による中毒］の結果として生じる神経変性障害の治療及び／又は予防に有用である。

本発明の化合物は、ＮＭＤ＾受容体の拮抗物質特性によって、抗痙撃剤及び制吐剤としても有用であり、依存−誘発剤（例えば麻酔薬）への依存を回避又は抑制するのに有効である。

最近、ＮＭＤ＾受容体の拮抗物質が、鎮痛作用（例えばＤｉｃｋｅｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ａｙｄａｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｙ　１９９１，１２１．２６３；Ｍｕｒｒａｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐａ１ｎ、１９９１．　４４．　１７９；　１ｏｏｌｆ　ａｎｄ　Ｔｈｏｍｐｓ本発明の化合物は、痛みや不安の処置に有用であり得る。

ＮＭＤＡ受容体錯体に対して機能的な拮抗物質特性を有する化合物が気分障害（例えば重症のうつ病、双極性障害、気分変調及び季節的情動障害）の治療に有効であるとＷＯ−＾−９明の化合物はこのような障害の治療及び／又は予防に有効であり得る。

最近、ＮＭＤＡ受容体の拮抗物質とドパミン作用系の調節とがこのようにドパミン作用系の障害（例えば精神分裂病及びパーキンソン病）の予防及び／又は治療に役立ち得ることを示唆している。

最近、ＮＭＤ＾受容体の拮抗物質が皮質に及ぶうつ病（Ｃ３Ｄ）を阻止することも報告された（Ｌａｕｒｉｔｚｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９１．　ｖｏｌ、　１１、５ｕｐｐ１．２．＾ｂｓｔｒａｃｔ　ＸＶ−４参照）　。Ｃ３Ｄは偏頭痛の要因と考えられるため、このことは臨床学的に重要であり得る。

選択的ＮＭＤ＾拮抗物質であるとしてＥＰ−Ａ−０４２０８０６に記載されている型の置換２−アミノ−４−ホスホノメチルアルク−３−エンカルボン酸及びエステルは、中でも偏頭痛の治療で潜在的な有用性を示すと開示されている。

興奮性アミノ酸受容体拮抗物質（例えば中でもＮＭＤ＾受容体の拮抗物質）は嘔吐抑制に有用であるとＥＰ−＾−０４３２９９４＋こ開示されている。

文献に最近掲載された論文では更に、あるウィルスの神経毒性と、興奮性アミノ酸受容体を介しての神経伝達の相乗作用によってこれらのウィルスが生体に及ぼす有害作用との関係が示唆された。従って、本発明の化合物（まＮＭＤ＾受容体の拮抗物質として活性を有するために、神経ウィルス疾病［例えば麻疹、狂犬病、破傷風（Ｂａｇｅｔｔａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９９０．１０１．７７６比較参照）及びエイズに有効であり得る。

更には、ＮＭＤ＾拮抗物質が神経内分泌系に作用することが３参照）。従って、本発明の化合物は哺乳動物の季節的繁殖の抑制にも有効であり得る。

更には、本発明のある化合物は、キスカレート受容体としても知られている２− アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（＾ＭＰＡ）受容体の拮抗物質である。前頭葉前方皮質からｎｕｃｌｅｕｓ　ａｃｃｕｓｂｅｎＳ（ドパミン感受性ニューロンを有する前脳の特定領域）への興奮性アミノ酸の放出が存在することはよく知られている（例えばＪ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ（、１９８５，４５，４７７参照）　。ｎｕｃｌｅｕｓ　ａｃｃｕｍｂｅｎｓでのＡＭＰ＾によるドパミン系のシナプス前部刺激と関係する活動先進状態（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　１９８１．２８．１５９７比較参照）と同様に、線条体でのドパミン作用性伝達がグルタミン酸塩によって調節される（例えばＮｅｕｒｏｃｈｅｔ　Ｉｎｔ、、　１９８３．５．４７９参照）こともよく知られている。従うて、ＡＩＩＰＡ受容体の拮抗物質である化合物は神経弛緩剤として有効である。

４位が１個〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の非置換アルコキシ基で、７位が２個〜１０個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖の非置換アルコキシ基又は１個〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルの中から選択された少なくとも１個の置換基を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基で置換された型の３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン誘導体がＪＰ−＾− ６３−２９５５６１に開示されている。同明細書では、これらの化合物は骨吸収の強い阻害作用及び骨化の刺激作用を示し、従って骨粗雲症の予防／治療薬として有用であると記述されている。

６位又は７位にハロゲン置換基、４位に任意のカルボン酸置換基を有する型の３ −（２−メトキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロンがＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８９．２６゜２８１に開示されている。化合物：４ −カルボキシ−６−ヨード−３−フェニル−２（１）（）−キノロンはＪ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓ五、１９２９．２９１１に開示されている。

４位がアミノ又はベンジルアミノ基で、７位がメチル又はメトキシ基で置換された３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン誘導体族はＭｏｎａｔｓｈ、　Ｃｈｅｗ、　、　１９８２．１１３．７５１　；及びシ本ユ１−」↓１Ｌ−人ユ、一旦、ヮエ、　１９８６．暮、２７１に開示されている。

前述のＪＰ−＾−６３−２９５５６１を除くいずれの文献も、開示されている種々の３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン誘導体が治療に有用であるとは記載していない。更には、従来技術の文献のいずれも、開示されている化合物が、ＮＭＤ＾及び／又は＾ＭＰＡ受容体の拮抗物質の投与を必要とする状態の治療及び／又は予防に効果的な薬剤の提供という問題の解決に役立つとは示唆していない。

従って、本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒは水素原子、アミン基、カルボキシ若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基、又は式−Ａ−Ｂ−Ｅ　：（式中、Ａは化学結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−Ｎ）Ｉ−基を示し、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）若しくはスルホニル（ＳＯｘ）基又は１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、ＥはＣ１−６アルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、−ＮＩ？’ｌ？ｂ、−ＣＯＲ ’、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ”）Ｒｂ、−Ｃｏ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”　Ｒ”、−ＣＯＮｌ？’−０Ｒｈ又は−Ｃｌ（、ＣＯ，Ｉ？”を示す）で表される基を示し、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ１、−５Ｒ”、−３ＯＲ’、−ＳＯ，Ｉ？’、−５Ｏ２ＮＲ’Ｒｈ、　−Ｎｌ？”Ｒｂ、−ＮＲ”Ｃ□Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ０ｔＲ５、 −ＣＯＲ″、−Ｃｏ２Ｒ“若しくは−ＣＯＮＲ″Ｒ１′を示すか又はＲ１及びＲ２は一緒になって炭素環若しくは複素環の残基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のひとつは、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ”、−３Ｒ’、−５ＯＲ”、−５ｏ２１？”、−５Ｏ，ＮＲ” Ｒ’、−ＮＲ”Ｒｂ１−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯ，Ｒ’、−ＣＯ！？’、 −ＣＯ，ｌ？”又は−ＣＯＮＲ’Ｊ？ｂを示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の他の３つは独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ’、−３Ｒ’、−３ＯＲ’、−３ｏ２Ｒ”、−８ＯＩＮＲ”Ｒｈ、−ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ＠ＣＯＲ’、−ＮＲ″Ｃｏ、Ｒｂ１−ＣＯＲ ”、−ＣＯ，Ｒ”又は−ＣＯＮＲ“Ｒ５（前記式中のＲｏ及びＲｂは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）を示す〕で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはブロードラッグを使用して、ＮＭＤ＾受容体の選択的非競合的拮抗物質の投与を必要とする症状、特に神経変性障害の治療薬及び／又は予防薬を製造することに関する。

本発明は更に、先に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグを使用して、ＡＭＰＡ受容体の拮抗物質の投与を必要とする症状（例えば精神分裂病）の治療薬及び／又は予防薬を製造することに関する。

本発明で使用する化合物には、ＥがＣ３−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニル、−ＮＲ″Ｒ５、−ＣＯ！Ｒ＠又は−Ｃ１ｌ、ＣＯ，Ｒ”を示し、残りの置換基が前記式■で定義した通りの化合物が含まれる。

式Ｉの化合物は、互変異性体型として存在し得る。式ｌで表される全ての互変異性体型の化合物及びその考えられる全ての混合物が本発明の範囲に包含されると理解すべきである。

本明細書で使用する“炭化水素”という用語には、１８個まで、適切には１５個まで、好都合には１２個までの炭素原子を含む直鎖基、分枝鎖基及び環式基が含まれる。適切な炭化水素基には、ＣＩ−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃｌ −、アルキニル、Ｃ３−、シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃｌ−ｓ）アルキル、アリール、アリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル及びアリール（Ｃｚ−ｓ）アルキニルが含まれる。

本明細書で使用する“複素環式基”という用語は、１８個までの炭素原子と、好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択される少な（とも１個のへテロ原子とを含む環式基を含んでいる。複素環式基は適切には１５個まで、好都合には１２個までの炭素原子を含んでおり、好ましくは炭素で結合されている。適切な複素環式基の例には、Ｃ３−７へテロシクロアルキル基、Ｃ３−７へテロシクロアルキル（Ｃｌ−ｓ）アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール（Ｃｌ−ａ）アルキル基が含まれる。

適切なアルキル基には、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基が含まれる。典型例としてはメチル基、エチル基、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル基及びブチル基が含まれる。特定のアルキル基はメチル、エチル及びｔ− ブチルである。

適切なアルケニル基には、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルケニル基が含まれる。典型例としてはビニル基及びアリル基が含まれる。

適切なアルキニル基には、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキニル基が含まれる。典型例としてはエチニル基及びプロパルギル基が含まれる。

適切なシクロアルキル基には、３個〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。特定のシクロアルキル基はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。

適切なアリール基にはフェニル基及びナフチル基が含まれる。

特定のアリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル基はベンジルである。

特定のアリール（Ｃ２−６）アルケニル基はフェニルエチニルである。

特定のアリール（Ｃｚ−ａ）アルキニル基はフェニルエチニルである。

適切なヘテロシクロアルキル基にはピペリジル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が含まれる。

特定のへテロシクロアルキル（Ｃｌ−ａ）アルキル基はモルホリニルエチルである。

適切なヘテロアリール基にはピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾフリル基、チェニル基、ベンズチェニル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基及びチアジアゾリル基が含まれる。特定のへテロアリール基はピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チェニル、ベンズチェニル及びオキサジアゾリルである。

特定のへテロアリール（Ｃ＋−ａ）アルキル基にはピリジルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、フリルメチル及びチェニルメチルが含まれる。

Ｒ１及びＲ２が一緒になって炭素環又は複素環の残基を示す場合、飽和環であっても、不飽和環であってもよい。環は適切には４員環〜９員環であり得るが、好ましくは５員環又は６員環である。Ｒ１及びＲ２が一緒になって複素環の残基を示す場合、この環は、酸素、窒素及び硫黄の中から選択される４個までのへテロ原子を含み得る。Ｒ１及びＲ２が一緒になって残基を示す適切な炭素環には、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロへキサジエン環及びベンゼン環が含まれる。Ｒ１及びＲ２が一緒になって残基を示す適切な複素環には、ジオキソラン環、ジオキサン環、ピリジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、チアゾール環及びチアジアゾール環が含まれる。

炭ざヒ水素基及び複素環式基は、Ｒ１及びＲ２によって完成される炭素環又は複素環と同様に、Ｃｌ−６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃトロハロアルキル、モルホリニル（Ｃ＋−ｅ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシ、Ｃｌ−６アルコキシ（Ｃｌ−５）アルキル、ｃＩ −６アルコキシ（Ｃｌ−ｓ）アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−、アルコキシカルボニル、Ｃｌ−６アルコキシカルポニル（Ｃ＋−５）−アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ｃＩ−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルスルフイニル、Ｃ１−、アルキルスルホニル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノ、Ｃ８−６アルキルカルポニルアミノ及びＣ２−６アルコキシ力ルポニルアミノの中から選択される１個以上の基で順次任意に置換され得る。

本明細書で使用する“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含んでおり、特に塩素を意味する。

前記式Ｉの化合物のＲが式−＾−Ｂ−Ｅ　（式中、Ｂは１個〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を示す）で表される基を示す場合、このアルキレン鎖は例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン又は２ −メチルプロピレン、好ましくはメチレン、エチレン又はプロピレンであり得る。

基Ｒで表される適切な置換基の例としては、水素、カルボキシ（Ｃ＋−ｓ）アルコキシ、Ｃ，−、アルコキシカルボニル（ＣＩ−６）アルコキシ、Ｃ３−１０アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、シアノ（ＣＩ−ａ）アルコキシ、アミノ（Ｃ＋−ｓ）アルコキシ、ジ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ３−。アルカノイル（Ｃ＋−ａ）アルコキシ、オキシミノ（ＣＩ− ｓ）アルコキシ、Ｃ１−６アルキルオキシミノ（ＣＩ−６）アルコキシ、アミノカルボニル（ＣＩ−ｓ）アルコキシ、ジ（ＣＩ−ｅ）アミノカルボニル（ＣＩ。

）アルコキシ、０１〜６アルコキシアミノカルボニル（ＣＩ−ｇ）アルコキシ、アミノ、フェニル（Ｃ１，□６）アルキルアミノ、アミノ（ＣＩ−ｇ）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノ（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノ、カルボキシ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、カルボキシ−カルボニルアミノ、Ｃ２−。アルコキシカルボニル−カルボニルアミノ、カルボキシメチル−カルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルメチルーカルポニルアミノ、ＣＩ−＠アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ（ＣＩ−＠）アルキル、０２−６アルコキシカルボニル（Ｃ＋−ｓ）アルキル、シアノ（Ｃ＋−ｓ）アルキル、テトラゾリル（Ｃ＋−ａ）アルキル、メチルオキサジアゾリル（ＣＩ−ｓ）アルキル、及びアミノカルボニル（Ｃ＋−ａ）アルキルが含まれる。

置換基Ｒの特定例には、水素、カルボキシ−メトキシ、メトキシカルボニル−メトキシ、アリルオキシ、プロピニルオキシ、シアノ−メトキシ、ジメチルアミノ −エトキシ、メチルカルボニル−メトキシ、オキシミノ−プロピルオキシ、メチルオキシミノ−プロピルオキシ、アミノカルボニル−メトキシ、ジメチルアミノカルボニル−メトキシ、メトキシアミノカルボニル−メトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ−エチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシメチル−カルボニルアミノ、カルボキシ−カルボニルアミノ、メトキシカルボニル−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、カルボキシメチル、メトキシカルボニル−メチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル−エチル、シアノエチル、テトラゾリル−エチル、メチルオキサジアゾリル−エチル及びアミノカルボニル−エチルが含まれる。

置換基Ｒ１及びＲ２の適切な例としては、Ｃトロアルキル、アリール、アリール（Ｃ＋−ｓ）アルキル、アリール（Ｃｚ−＋）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール（ＣＩ−ｓ）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（ＣＩ−ａ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（ＣＩ−ａ）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル（これらの基はいずれも任意に置換され得る）、及び水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシが含まれる。基Ｒ１及び／又はＲ２上の任意の置換基の例としては、ＣＩ−Ｓアルキル、モルホリニル（ＣＩ−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＩ−ａ）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＩ−ｅ）アルコキン、Ｃ１−６アルキルチオ及びジ（ＣＩ−６）アルキルアミノが含まれる。

置−換基Ｒ１及びＲ２の特定例には、水素、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル−ベンジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−ベンジル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエチニル、フェニルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキシ、メチル−フェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチルアミノーフエノシキ、ベンジルオキシ、フリルオキシ、チェニルオキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、アミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フリルカルボニル、チェニルカルボニル及びカルボキシ、特にヒドロキシ、メトキシ、フェノキン、アミノ及びカルボキシが含まれる。

Ｒ１及びＲ２の一方が水素を示すことが適切である。Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素以外であることが好ましい。

Ｒ１及びＲ２が一緒になって炭素環又は複素環の残基を示す場合、これは特にジオキソラン環又は任意に置換されるベンゼン環であり得る。

前記式■で表される２（ＩＨ）−キノロン環系のベンゾ部分は少なくとも１個の非水素置換基を含んでいる。特定の置換基には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃトロアルキル、Ｃ２− ６アルケニル、Ｃｌ−１１アルコキシ、Ｃトロアルキルチオ及びＣ２−７アルコキシカルボニルが含まれる。Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の少なくとも１個が水素以外であるとすれば、Ｒ６が水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃｌ−６アルキル又はＣ２−６アルケニルを示すことが適切である。Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素を示し、Ｒ３及びＲ１１の一方がシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、エチル、ビニル又はハロゲン（特に塩素若しくはヨウ素）を示し、Ｒ３及びＲｆｉの他方が水素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、エチル、ビニル又はハロゲン（特に塩素若しくはヨウ素）を示すことが好ましい。特定例では、Ｒ１はシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はハロゲン（特に塩素）を示し、Ｒ３は水素又はエチルである。

他の実施態様では、本発明は式ＩＡ：（１＾）［式中、ＲＩＧは水素原子、アミノ基、カルボキシ若しくはＣ２−６アルコキシカルポニル基、又は式−＾−Ｂ−Ｅ　：（式中、Ａは化学結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−ＮＨ−基を示し、Ｂはカルボニル（Ｃ＝０）若しくはスルホニル（ＳＯ□）基又は１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、ＥはＣｌ−Ｓアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアン、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、−ＮＲ″Ｒｂ、−ＣＯＲ”、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ”）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”Ｒｂ、　−ＣＯＮＲ” ・ＯＲｂ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’を示す）で表される基を示し、Ｒ１１及びＲｈ２は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ”、−３Ｒ°、−３ＯＲ’、−３Ｏ２Ｒ”、−３ｏ２ＮＲ ”Ｒ’、　−ＮＲ”Ｒｂ、　−ＮＲ”Ｃ０Ｒｂ、　−ＮＲ”Ｃ０２Ｒ’、　−ＣＯＲ”、−ＣＯ２Ｒ’若しくは−ＣＯＮＲ″Ｒｂを示すか又はＲ′′及びＲ′２は一緒になって炭素環若しくは複素環の残基を示し、Ｒｈ３、Ｒｈ４、Ｒｈ５及びＲ１’のひとつは、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−〇Ｒ°、−３Ｒ’、−３ＯＲ”、 −３Ｏ２Ｒ”、−５０２ＮＲ’Ｒｂ、−ＮＲ”Ｒｂ１−ＮＲ”Ｃ０Ｒ１′、−ＮＲ”Ｃ０２Ｒ’、−ＣＯＲ“、−Ｃｏ、Ｒ”又は−ＣＯＮＲ”Ｒｈを示し、Ｒ１、Ｒｈ、ＲＩｌｌ及びＲｈ８の他の３つは独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−０１’？”、−３Ｒ”、 −３ＯＲ”、−３Ｏ，Ｒ”、−３Ｏ□Ｎｌ？”Ｒｂ１−ＮＲ”ｌ？ｂ。

−ＮＩ？’Ｃ０Ｒｂ、−Ｒ’ＣＯ２＋？ｂ１−ＣＯＲ”、−ＣＯ２Ｒ”又は−ＣＯＮ＋？”ｌ？ｂ（前記式中のＲ′及びＲ５は独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）を示し、ＲＩＧが２個〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を示し、ＲＩ　Ｉ、Ｒｈ２、Ｒｌｓ、Ｒｈ４及びＲｈがそれぞれ水素を示す場合、Ｒ１１１は、２個〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の非置換アルコキシ基も、１個〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルの中から選択される少なくとも１個の置換基を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基も示さないものとする］で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグを、１種以上の医薬的に許容できる担体及び／又は賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。

本発明は更に、治療に使用する先に定義した式ＩＡで表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグを提供する。

前述の定義を前提とすれば、式ＩＡの化合物の置換基ＲＩＧ及びＲ目〜Ｒ１６は式■の化合物についてそれぞれ定義した置換基Ｒ及びＲＩ、　Ｒ６に対応する。

本発明の特定の医薬組成物は、以下の化合物［７−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン、並びにその医薬的に許容できる塩及びプロドラッグ］のうち少なくとも１種を活性成分として含んでいる。

前記式■の定義に包含されるある化合物は新規である。

従って、本発明は他の実施態様において、式ＩＢ：（ＩＢ）［式中、Ｒ２０は水素原子、アミノ基、カルボキシ若しくはＣ２−６アルコキシカルポニル基、又は式−Ａ−Ｂ−Ｅ　：（式中、Ａは化学結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−ＮＨ−基を示し、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）若しくはスルホニル（ＳＯり基又は１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、ＥはＣＩ−ａ７　ルキル、Ｃ２−６７Ｊ’ｖ　’Ｔ　−１−ル、Ｃ２−６７ル＊ −ル、シアノ、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、−ＮＲ”Ｒｈ、−ＣＯＲ”、−Ｃ（＝Ｎ・ＯＲ”）Ｒｂ、−Ｃｏ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ”ｌ？ ’、−ＣＯＮＲ”・ＯＲｂ又は−Ｃ■ｚｃＯ２Ｒ’を示す）で表される基を示し、Ｒ２１及びＲ”は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ”、−３Ｒ”、−３ＯＲ’、−３Ｏ２Ｒ” 、　−３ＯＺＮＲ”Ｒｂ、　−ＮＲ’Ｒ’、　−ＮＲ’Ｃ０Ｒｂ、　−ＮＲ”Ｃ０３Ｒ″′、−ＣＵＲ”、−Ｃｏ２Ｒ”若しくは−ＣＯＮＲ”Ｒ’を示すか又はＲ２１及びＲ”は−緒になって炭素環若しくは複素環の残基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ”及びＲ２Ｈのひとつは、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−〇Ｒ°、−３Ｒ”、−３ＯＲ’、− ３ｏ、Ｒ”、−３Ｏ，ＮＲ″Ｒ’、　−ＮＲ”Ｒｈ、　−ＮＲ’Ｃ０Ｒｂ、　− ＮＲ”ＣＯ，Ｒｂ、−ＣＯＲ’、−Ｃｏ２Ｒ”又は−ＣＯＮＲ”　Ｒｂを示し、Ｒ２３、Ｒ”、Ｒ２５及びＲ２６の他の３つは独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ”、−３Ｒ’１ −３ＯＲ”、−３Ｏ２Ｒ＠、−３Ｏ，ＮＲ”Ｒｈ、　−ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ“Ｃ０Ｒｂ、　−ＮＲ″Ｃｏ２Ｒｂ、−ＣＯＲ”、−ＣＯ□Ｒ“又は−ＣＯＮＲ”Ｒｂ（前記式中のＲｏ及びＲｂは独立して水素、炭化水素゛又は複素環式基を示す）を示し、但し、Ｒ２１及びＲ２２がそれぞれ水素を示す場合、（ｉ）Ｒ２０が２個〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を示し、Ｒ１３、Ｒ２４及びＲ２６がそれぞれ水素を示すときにＲ２Ｈは２個〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の非置換アルコキシ基も、１個〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルの中から選択される少なくとも１個の置換基を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基も示さず、（ｉｉ）　Ｒ”がヨードであり、Ｒ”、Ｒ１及びＲ２６がそれぞれ水素を示すときにＲ”はカルボキシを示さず、（１ｉｉ）　Ｒ”がメチル又はメトキシを示し、Ｒ２Ｈ、Ｒ２４及びＲ”がそれぞれ水素を示すときにＲ”はアミノもベンジルアミノも示さないものとし、更には、Ｒ２１が２°−メトキシであり、Ｒ１２、Ｒ２３及びＲ”がそれぞれ水素を示す場合、（ｉ）Ｒ”及びＲ２５の一方がフルオロ又はクロロを示し、他方が水素を示すときにＲ２０は水素もカルボキシも示さず、（ｉｆ）　Ｒ”及びＲ２３の一方がブロモ又はヨードを示し、他方が水素であるときにＲ２０はカルボキシを示さないものとする］で表される化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。

前述の定義を前提とすれば、式ＩＢの化合物の置換基Ｒ２゜及びＲ”＝　Ｒ２６は式Ｉの化合物についてそれぞれ定義した置換基Ｒ及びＲ１−Ｒ６に対応する。

医薬品で使用する式ＩＢの化合物の塩は医薬的に許容できる無毒性塩である。しかしながら、他の塩も本発明の化合物又はその医薬的に許容できる無毒性塩の製造に有用であり得る。

前記の式Ｉ、■＾及びＩＢで表される化合物の医薬的に許容でき−る適切な塩には、アルカリ金属塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）及び適切な有機配位子と共に生成される塩（例えば第四アンモニウム塩）が含まれる。例えば、本発明の化合物の溶液を医薬的に許容できる無毒性酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸又はリン酸）の溶液と混合して適宜酸付加塩を生成してもよい。

前記式１．Ｉ＾及びＩＢで表さ−れる化合物のプロドラッグは本発明の範囲に包含される。一般に、このようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にｉｎ　ｖｉｖｏ変換し得る式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択／製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　（ｅｄ、　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、　１９８５）に記載されている。

本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、これらの化合物は鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、これらの化合物は更にジアステレオマーとして存在し得る。このような全ての異性体及びその混合物は本発明の範囲に包含されると理解すべきである。

本発明のある型の化合物は、式ＩＩＡ　：Ｒ”はＣｌ−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−、アルキニル、アリール、アリール（Ｃ＋−ｓ）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２４）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ＋−ｓ）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−。アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（ＣＩ−ａ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ， −、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ：＋−ｓ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル若しくはＣ２−７アルコキシカルボニル（これらの基はいずれも任意に置換され得る）、又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシを示し、Ｒ３２はＣ２−６アルキル、Ｃｚ−ｓ７／Ｌｚケニル、Ｃｘ−ａフルキ＝ル、アリール、アリール（Ｃ＋−ｓ）アルキル、アリール（Ｃ２１）アルケニル、アリール（Ｃ１−６）アルキニル、ヘテｏ７リー）Ｌ’ 　（Ｃ＋−ｓ）　７　ｋキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ，−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（ＣＩ−ｓ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＩ−。アルキルチオ、アリールチす、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル若しくはｃ　２−７アルコキシカルボニル（これらの基はいずれも任意に置換され得る）、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシを示すか、Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって炭素環又は複素環の残基を示し、Ｒ３３は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２１アルケニル、Ｃｌ−６アルコキシ、ＣＩ−Ｓアルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルボニルを示し、Ｒ”は水素又はハロゲンを示し、Ｒ３５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−、アルキル、Ｃ２−。

アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ−６アルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルボニルを示すコで表される化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。

基Ｒ３１及び／又はＲ３２上の任意の置換基の例としては、ＣＩ−Ｓアルキル、モルホリニル（ＣＩ−ｓ）アルキル、ヒドロキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１− ６アルコキシ（ＣＩ−ｅ）アルキル、Ｃｌ−１１アルコキン（ＣＩ−Ｊアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ及びジ（ＣＩ−６）アルキルアミノが含まれる。

式ＩＩ＾のＲ３１の特定例には水素、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、アミノ及びカルボキシが含まれ、好ましくは水素又はメトキシである。式ＩＩＡのＲ３２の特定例には、ヒドロキシ、フェノキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。

特定の実施態様では、Ｒ３１は水素であり、Ｒ３２はヒドロキシ、アミン又はカルボキシである。

Ｒ３３が水素、ニトロ、メチル、エチル、ビニル又はハロゲク（特に塩素若しくはヨウ素）を示すことが適切である。

Ｒ３３が水素、エチル又はヨウ素であることが好ましい。

Ｒ３４が水素又は塩素、好ましくは水素を示すことが適切である。

Ｒ３Ｂがシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル又はハロゲン、好ましくは塩素を示すことが適切である。

本発明の他の型の化合物は、式ＩＩＢ　：［式中、Ａ１は化学結合、酸素原子又は−ＮＨ−基を示し、Ｂ′はカルボニル（Ｃ＝０）若しくはスルホニル（ＳＯり　基又は式−（ＣＨＩ）−（式中、ｎは１．２．３又は４である）で表される基を示し、ＥｌはＣｌ−８アルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、アミノ、Ｃｌ−６アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−Ｊアルキルアミノ、Ｃ，−、アルカノイル、オキシミノ（ＣＩ−ｓ）アルキル、Ｃ，−６アルキルオキシミノ（ＣＩ−ｓ）アルキル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノカルボニル、Ｃ，−、アルコキシアミノカルボニル、カルボキシメチル又はＣＺ−Ｓアルコキシカルボニル−メチルを示し、Ｒ’ｌ及びＲ４２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール（ＣＩ−ｇ）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール（ＣＩ−ｓ）アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ＣＩ、アリールオキシ、アリールオキシ、アリール（ＣＩ−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ，−６アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（ＣＩ−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋　−ｓ）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル者しくはＣｌ−□アルコキシカルボニル（これらの基はいずれも任意に置換され得る）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシを示すか、Ｒ”及びＲ４２は一緒になって炭素環又は複素環の残基を示し、Ｒ４３及びＲ４４は独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、０１−６アルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルボニルを示し、Ｒ４Ｂはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルポニルを示す］で表される化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。

基Ｒ”及び／又はＲ４２上の任意の置換基の例としては、Ｃ１−６アルキル、モルホリニル（Ｃ＋−ｅ）アルキル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＩ−ａ）アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ（ＣＩ−ａ）アルコキシ、Ｃｌ−６アルキルチオ及びジ（ＣＩ−６）アルキルアミノが含まれる。

式ＩＩＢの置換基−＾＋−Ｂ＋４＋の特定例には、カルボキシメチル、メトキシカルボニル−メチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル−エチル、シアノエチル、テトラゾリル−エチル、メチルオキサジアゾリル−エチル、アミノカルボニル−エチル、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニル−メトキシ、アリルオキシ、プロピニルオキシ、シアノ−メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、メチルカルボニル−メトキシ、オキシミノ−プロピルオキシ、メチルオキシミノ− プロピルオキシ、アミノカルボニル−メトキシ、ジメチルアミノカルボニル−メトキシ、メトキシアミノカルボニル−メトキシ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ−エチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシメチル−カルボニルアミノ、カルボキシ−カルボニルアミノ、メトキシカルボニル−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノが含まれる。

式ＩＩＢのＲ４１及び／又はＲ４２の特定例には、水素、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル−ベンジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−ベンジル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエチニル、フェニルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキシ、メチル−フェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチルアミノ−フェノキシ、ペンジルオキシ、フリルオキシ、チェニルオキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、アミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フリルカルボニル、チェニルカルボニル及びカルボキシが含まれる。更には、Ｒ４１及びＲ”は適切には一緒になってジオキソラン又は任意に置換されるベンゼン環の残基を示し得る。

Ｒ４１及びＲ４２の一方が水素を示し、他方が水素、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、アミノ又はカルボキシを示すことが好ましい。

Ｒ４３及びＲ４４が独立して水素、ニトロ、メチル、エチル、ビニル又はハロゲン（特に塩素若しくはヨウ素）を示すことが適切である。好ましくはＲ４！は水素、エチル又はヨウ素である。好ましくはＲ４４は水素である。

Ｒ４８がシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はハロゲン（好ましくは塩素）を示すことが適切である。

本発明の範囲内の特定化合物には、７−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン；３−（２−アミノフェニル）−７−クロロ−２（ＩＨ）−キノロン；３−（３−カルボキシフェニル）−７−クロロ−２（ＩＨ）−キノロン；４−カルボキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン：４−カルボキシメチル−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；４−カルボキシメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；４−アリルオキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン：４−アミノ−７−りコロ−３−フェニルー２（ＩＨ）−キノロン；４−アミノ−７−りロロー３−（２−メトキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン；４−アミノ−７−クロロ−３−（３−フェノキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン；４−ベンジルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン：７−クロロ−４−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−３ −フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；４−アセチルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；４−カルボキシメチルカルボニルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；４−カルボキシカルボニルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＬＨ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルカルボニルアミノ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン：７−クロロ−４−メチルスルホニルアミノ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−３−フェニル−４−フェニルスルホニルアミノ−２（ＩＨ）−キノロン：７−クロロ−４−メチルカルボニルメトキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−（２−オキシミノプロピル）オキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−３−フェニル−４−（２−プロピニル）オキシ−２（１４（）−キノロン。

７−クロロ−４−（２−メチルオキシミノプロピル）オキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン。

７−クロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−３−（３−フェノキンフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン；４−カルボキシメトキシ−７−クロロ−３−（３− フェノキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−シアノメトキシ−３−フェニル−２（１７−りロワー４−シアノメトキシ−３−（３−フェノキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メトキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；４−アミノカルボニルメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシアミノカルボニルメトキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；４−（２−カルボキシエチル）−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン：４−（２−アミノカルボニルエチル）−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ） −キノロン；７−クロロ−４−（２−シアノエチル）−３−フェニルー２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−３−フェニル−４−［２−（１）１−テトラゾール−５−イル）エチル］−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン；並びにこれらの塩及びプロドラッグが含まれる。

本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、非経口又は直腸内投与用の、１回量の形態（例えば錠剤、火剤、カプセル、散剤、顆粒剤、無菌溶液若しくは懸濁液又は坐剤）であることが好ましい。あるいは、組成物は週一度又は月一度の投与に適した形態であってもよい。例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて、筋肉内注射用デポ剤を提供してもよい。固体組成物（例えば錠剤）の調製では、主活性成分を医薬担体（例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような従来の錠剤調製成分）及び他の医薬希釈剤（例えば水）と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容できる無毒性塩の均質混合物を含む処方前（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）固体組成物を生成する。これらの処方前組成物が均質であるということは、組成物を、効能が均一な１回量の形態（例えば錠剤、火剤及びカプセル）に容易に分割できるように活性成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。次いで、この処方前固体組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含む前述した型の１回量の形態に分割する。新規組成物の錠剤又は火剤をコーティングするか又は他の方法で調製して、持続作用という利点を有する剤形を提供することができる。例えば錠剤又は火剤は内削成分と外削成分とからなり、外削成分は内削成分の外被の形態になっている。胃での崩壊に耐えて、内削成分を完全な状態で十二指腸に吸収させるか又は放出を遅らせ得る腸溶性層でこれら２種の成分を分離させることができる。このような腸溶性層又は被膜のために様々な材料を使用することができる。このような材料には多数の高分子酸（ｐｏｌｙＩＩｌｅｒｉｃ　ａｃｉｄ）　、及び高分子酸とシェラツク、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような材料との混合物が含まれる。

本発明の新規組成物の経口投与又は注射による導入で用いられ得る液状形態には、水溶液、適切には着香シロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（綿実油、ごま油、ヤシ油又はビーナツツ油）を含む着香乳濁液、エリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液の適切な分散剤又は懸濁剤には、合成／天然ゴム（例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が含まれる。

神経変性の治療では、適切な用量は１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００＋ｉｇ／ｋｇ、特に１日当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日１〜４回の割合で投与してもよい。特定例では、化合物を静脈内注入で投与することが好都合であり得る。

本発明の新規化合物を含む前記式■　［式中、Ｒは水素、アミノ又は式−＾−Ｂ −Ｅ　（式中、Ａは化学結合を示し、Ｂは１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示す）で表される基を示す］の化合物を、式ＩＩＩ　：（Ｉｌｌ）［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味は先に定義した通りであり、Ｇ１はアルデヒド（−ＣＨＯ）若しくはシアノ（−ＣＮ）基、又は式−Ｃｏ −Ｂ”−Ｅ　（式中、Ｂ“は１個〜６個の炭素原子を含む直鎮若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、Ｅの意味は先に定義した通りである）で表される基を示すコで表される化合物を環化することからなる方法で製造してもよい。

塩基の存在下で反応を実施し、次いで温和に酸処理することが好都合である。反応で摩用する適切な塩基には、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム及びカリウムへキサメチルジノラジドが含まれる。

前記式ＩＨで表される化合物の６１がアルデヒド基を示す場合、反応産物は式Ｉ（式中Ｒは水素である）で表される化合物である。Ｇ１がシアノ基を示す場合、反応産物は式■　（式中Ｒはアミノ基である）で表される化合物である。

Ｇｌが式−Ｃｏ−Ｂ’−Ｅで表される基を示す場合、反応産物は式■　［式中、Ｒは式−＾−Ｂ−Ｅ　（式中、Ａは化学結合を示し、Ｂは１個〜６個の炭素原子を含む直鎮又は分枝鎖のアルキレン基である）で表される基である］で表される化合物である。

強塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で、式（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ′の意味は先に定義した通りである）で表される化合物を分子内マイケル環化し、次いでハロゲン化セレニル試薬（例えば塩化フェニルセレニル）でクエンチングし、その後セレンを除去して３．４位に二重結合を形成して、式Ｉ　［式中、Ｒは−Ａ−Ｂ−Ｅ　（式中、Ａは化学結合を示し、Ｂはメチレン基であり、Ｅは−ＣＯ２Ｒ”を示す）で表される基を示す］で表される化合物を製造してもよい。

式ＩＶで表される化合物を式Ｖ二［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味は先に定義した通りであり、Ｇ２は先に定義した基Ｇ′に対応するか又は式−側＝ＣＨ−Ｃ０，Ｒ”　（Ｒ”の意味は先に定義した通りである）で表される基を示し、Ｑｌは反応性カルボキシレート部分を示す］で表される化合物と反応させて、前記式ＩＩ工及びＩＩＩ＾で表される中間体を製造することが好都合であり得る。

不活性溶媒（例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）中で試薬を混合し、反応混合物を高温（例えば使用する溶媒の還流温度）に加熱して反応させることが好都合である。

反応性カルボキシレート部分Ｑｌの適切な例には、エステル（例えばＣｌ−４アルキルエステル）：酸無水物（例えばＣｌ−４アルカン酸との混合酸無水物）：酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）；オルトエステル、並びに第一、第二及び第三アミドが含まれる。

好ましくは基ＱＩは酸ハロゲン化物基、特に酸塩化物基である。従来技術でよく知られた標準的な条件下で、式Ｖ［式中、Ｑｌはカルボキシ基−ＣＯ２Ｈ（即ち以下で定義する式ＶＡの化合物）を示す］で表される対応化合物を塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理して、式Ｖ（式中、Ｑ’は酸塩化物基を示す）で表される化合物を製造することか好都合であり得る。

式ＶＩで表される化合物を式Ｖ＾：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味は先に定義した通りである）で表される化合物と反応させることからなる方法で、本発明の新規化合物を含む式■（式中、Ｒはカルボキシ基を示す）で表される化合物を製造してもよい。

例えばＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８９．２６．２８１に記載の如く、酢酸ナトリウムの存在下、高温（例えば２００〜２３０°Ｃ）で反応させることが好都合である。

式Ｌ−Ｂ−Ｅ　［式中、■２は脱離基（例えば塩素又は臭素のようなハロゲン原子）を示し、Ｂ及びＥの意味は先に定義した通りである］で表される化合物を式ＶＩＩ　：（Ｖｌ＋）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味は先に定義した通りであり、Ａｌｏは酸素若しくは硫黄原子又は−１１１Ｈ−基を示す）で表される化合物と反応させて、本発明の新規化合物を含む式■　［式中、Ｒは一＾−Ｂ−Ｅ　（式中、Ａは酸素若しくは硫黄原子又は−ＮＨ−基を示す）で表される基を示す］で表される化合物を製造してもよい。

塩基の存在下で反応させることが好都合である。Ａ”が酸素又は硫黄を示す場合、温和な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）を使用することが有利であり、Ｎ、Ｎ −ジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることが適切である。Ａｌｅが−ＮＨ−基を示す場合、試薬Ｌ−Ｂ−Ｅの種類によって好ましい塩基は水素化ナトリウム又はカリウムへキサメチルジシラジドであり、相溶性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で反応させることが有利である。

代替方法では、弐〇２Ｎ−Ｂ−Ｅ　（式中、Ｂ及びＥの意味は先に定義した通りである）で表される化合物を前記式ＶＩＩ（式中、Ａｌｏは酸素原子を示す）で表される化合物と反応させて、本発明の新規化合物を含む式Ｉ　［式中、Ｒは式 −＾−Ｂ−Ｅ　（式中、Ａは−ＮＨ−基を示す）で表される基を示す］で表される化合物を製造してもよい。

例えばＶｅｓｔｎ、　Ｓｌ、ｏｖ、　Ｋｅｍ、Ｄｒｕｓ、、　１９８６．３３．２７１に記載の如く試薬を一緒にして混合物の還流温度に加熱するか、又は必要とあれば密封管に入れた反応混合物を数日間高温に維持して反応させることが好都合である。

ＷＯ−＾−９１１０１９７３に開示されている方法と同様に、式ＶＩＩ（式中、Ａ”は酸素を示す）で表される対応化合物をまずＮ、Ｎ−ジメチルチオカルバミルクロライドで、次いで鉱酸（例えば塩酸）で処理し、次いで塩基（例えば水酸化ナトリウム）で加水分解して、前記式ＶＩＩ　（式中、Ａｌｌ＋は硫黄を示す）で表される所与の中間体を製造してもよい。

ＥＰ−Ａ−０４８１，６７６に開示されている手順又はこれと同様の方法で、前記式ＶＩＩ　（式中、ＡＩＯは酸素を示す）で表される中間体を製造してもよい。前記式ＶＩＩ　（式中、Ａｌ６は酸素を示す）で表される化合物に対応する化合物の製造方法に関する他の参考文献としては、例えばＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｌｌ、、１９７５．尺、３５１；及び１．１９８８．翻、８５７が挙げられる。

添付の実施例に記載の方法又はこれと類似する当業者には自明の方法で、前記式ＩＪ、　ＶＳＶＡ及びＶＩで表される市販されていない芳香族中間体を製造してもよい。

本発明の化合物の製造で中間体として使用することができる、前記式ＶＩＩ　Ｃ式中Ａ”は−ＮＦＩ−基を示す）で表される化合物自体、本発明の化合物である。前述したいずれかの方法で最初に得られた式■、■＾又はＩＢで表される任意の化合物を適宜、従来技術で知られた技術を用いてそれぞれ式１、ＩＡ又はＩＢで表される他の所望の化合物に変換してもよい。例えば、最初に得られた式Ｉ（式中、Ｒはカルボキシである）で表される化合物を、従来技術では慣用的な標準エステル化手順で、式Ｉ（式中、Ｒはｃ　＋−ｅアルコキシカルボニル基を示す）で表される対応化合物に変換してもよい。

前述した本発明の化合物の製造方法で立体異性体の混合物を生成する場合、従来技術（例えば分取りロマトグラフイー）でこれらの異性体を分離してもよい。化合物をラセミ形態で製造してもよいし、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成又は分割によって製造してもよい。標準的な技術［例えば光学活性酸（例えば（−）−ジーｐ−ｔ−ルオイルーｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸）で塩を生成し、次いで分別結晶し、遊離塩基を再生して、ジアステレオマ一対を生成する］によって、化合物を例えばその成分鏡像異性体に分割してもよい。ノアステレオマ−エステル又はアミドを生成し、次いでクロマトグラフィーで分離し、キラルオキシラリー（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去して化合物を分割してもよい。

前述した任意の合成工程中に、任意の関連分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり且つ／又は所ような慣用的な保護基によって行われ得る。従来技術で知られている方法を用い、後の好都合な段階で保護基を除去してもよい。

以下の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。

本発明で有用な化合物は、ラット皮質に由来する脳切片でのＮＭＤＡ及び／又はＡＭＰＡへの応答を効果的且つ選択的に阻止し、またＮＭＤ＾受容体上に存在するストリキニーネ非感受性部位への作動物質及び拮抗物質の結合及び／又はＡ１１Ｐ＾のラット前脳膜への結合を阻害する。

皮質切片の研究本発明の化合物がＮＭＤＡ及びＡＭＰＡへの応答に及ぼす作用を、ｌｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ、　１９８６．８３．７１０４に記載の方法でラット皮質切片を用いて評価した。被試験化合物によって形成されたＮＭＤＡ又はＡＭＰ＾濃度一応答曲線の右側変動から見掛は平衡定数（Ｋｂ）を計算した。以下の実施例の被試験化合物は全て、ＮＭＤＡへの応答値Ｋｂが１５０μ麗未満であることが判明した。

結合の研究被試験化合物が、ラット前脳膜のＮＭＤＡ受容体上に存在するストリキニーネ非感受性グリシン部位に結合する８■−Ｌ−６８９，５６０（トランスル２−カルボキシ−５，７−ジクロロ−４−フェニルルアミノカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）を置き換える能力を、Ｇｒｉｍｗｏｏｄ等の方法（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、　Ｊｕｌｙ　１９９１．＾ｂｓｔｒａｃｔ　Ｃ７ｇ）で測定した。特異的結合の５０％を置換させるのに必要な以下の実施例の化合物の濃度（ＩＣ，。）はそれぞれの場合で５０Ｈ菖未満である。

実施例１４−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン５−クロロ−メチルアントラニレート（２０ｇ）とアンモニアの飽和したメタノール３００ｍ１とをオートクレーブ内にて１５０℃で３日間加熱し、溶媒を１４時間蒸発させた。固体残留物をジエチルエーテルで摩砕して濾過した。得られた褐色固体をＩＮ　Ｎａ１ｌに懸濁させ、超音波処理し、濾過して１．９５ｇの純粋アミドを得た。

アミド（１，９５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０■１）に溶解した溶液を窒素雰囲気下にて０℃で撹拌し、無水トリエチルアミン（６，９５＋ａ１．）　、次いでトリフルオロ酢酸無水物（４，３ｍ１）のテトラヒドロフラン溶液で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水とジエチルエーテルとの間に分配させた。

有機相を分離し、溶媒を真空除去し、炭酸カリウム（１５ｇ）を含むメタノール −水Ｃ１：１．）　２００■ｌに残留物を溶解した。反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、冷却し、酢酸エチル中に抽出し、水（３Ｘ）及びブライン（１ｘ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）　、溶媒を真空除去して、５−クロロアントラニロニトリルを得た。

０−メトキシフェニルアセチルクロライド（０，８ｇ）と前記生成物（０，６ｇ）とを還流下、ジクロロメタン（５０ｉ１）中で１４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノールに懸濁させ、濾過してアミドを得た。

アミド（０，９ｇ）をＤＭＦ　（５０ｍｌ）に溶解した溶液を水素化ナトリウム（８０％油中分散液１．２ｇ）で処理し、反応物を１００℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル−水の間に分配させ、有機相を分離し、水（２ｘ）及びブライン（ＩＸ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ＜）。溶媒を除去し、残留物を分取■ＰＬＣで精製して、表題化合物（０，１ｇ）を得た。融点２８４−２８６℃。測定値：　Ｃ，６０，２６：Ｈ，４，３５，Ｎ、　９．０２、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０□Ｃ１・１．０Ｈ２０はＣ，６０，２９：Ｈ，４，７４：Ｎ、　８．７９％を必要１、０１（１，Ｈ，ｓ、　ＮＨＣＯ）。ｍ／ｚ（Ｃ１”）３０１（Ｍ＋１）。

実施例２４アミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＬＨ）−キノ三２５−クロロアントラニロニトリル（実施例１の中間体）（０，９ｇ、　５．９ｍｓ＋ｏｌ）とフェニルアセチルクロライドとを実施例１に記載の方法と同様の方法で反応させて、表題化合物（０，８７ｇ）を得た。融点３３７−３３８℃（ＭｅＯＨ，ＤＭＦ、　ＨｔＯ）。

測定値：　Ｃ，６６、１０；）１．４．２５；Ｎ、　１０．３５゜Ｃｌ５Ｈ＋　＋ＣＩＮ＊０はＣ，６６、５５、Ｈ，４，１０，Ｎ、　１０．３８％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）５．９６（２Ｂ、　ｂｒ　ｓ、　ＮＨ２）、　７．１４−８．０４（８Ｈ，ｒａ、芳香族）、　１１．１０（１■、ｂｒｓ、ＮＨ）　；ｍ／ｚ（ＥＩ）２７０（Ｍ”）。

実施例３４−アミノ−７−クロロ−３−（３−フェノキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン５−クロロアントラニロニトリル（０，９ｇ、　５．９ｍ＠ｏｌ）と３−フェノキシフェニル酢酸とを実施例１に記載の方法と同様の方法で反応させて、表題化合物（０，３１ｇ）を得た。

融点１９６−１９７℃（ジクロロメタン）。δ（３６０１１Ｈｚ、　ＤｉＩＳＯ −ｄｏ）６゜０９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、　ＮＨ２）、　６．７０−８．０５（１２Ｈ，Ｉｎ、芳香族）、　０．０６（ＩＨ，ｂｒ３、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ−）３６２（麗＋）。

４−アミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，５５ｇ、　２＋ｕ＋ｏｌ）　（実施例２）及びカリウム（ビストリメチルシリル）アミド（４ｍ１．０．５Ｍ　トルエン溶液）を５０園１のテトラヒドロフランに溶解した溶液を１ｏ分間撹拌し、次いでＬ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６，１■ｌ）を加えた。１０分間後、更にカリウム（ビストリメチルシリル）アミド（６，１■ｌ）を加え、更に１０分間後、メタンスルホニルクロライド（０，４８閣１）　ヲ加えた。１時間後に溶媒を真空除去し、残留物を５Ｎ　ＨＣＩ（３０ｍｌ）に懸濁させ、５分間超音波処理して、濾過した。

固体をＩＮ　ＮａＯＨに懸濁させ、再度超音波処理し、濾過して表題化合物（０，０７７ｇ）を得た。融点２２２−２２４℃（ＤＭＦ−水一ジエチルエーテル）；δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）２．１７（３４ｓ、　ＣＨｓ）、　７．３４−７．６７（８Ｈ，ｍ、芳香族）、　９．６０（１１ｂｒ　ｓ、　ＮＨ３０ｚ）、１２．１６（１）１゜７−クロロ−４−フェニルスルホンアミド−３− フェニル−２（ＩＨ）〜キノロンベンゼンスルホニルクロライド（０，９４ｍ１）と４−アミノ−７−クロロ−３ −フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（１ｇ）（実施例２）とを実施例４に記載の方法と同様の方法で反応させた。メタノール−ＨＣＩを用いて２０分間でｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去する付加的段階が必要であり、これによって表題化合物（０，０５０ｇ）を得た。融点２６８℃（エタノール）；δ（３６０璽Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）７．１４（６１，ｍ、芳香族）　、　７．３２Ｃ５Ｈ，閣、芳香族）、　７．４９＜ＬＨ，■、芳香族）、　７．６７＜ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ、　５−Ｈ）、　１０．０２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　４ＮＩ］）、　１２．１５（１Ｂ、　ｂｒ　ｓ、　ＩＮＨ）　：ｍ／ｚ４１００１”）。

実施例６４−アセトアミド−７−クロロ−３−フェニル〜２（ＩＨ）−キノロン４−アミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（１）１）　−キノロン（実施例２）（０，３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０−１）に溶解した溶液を水素化ナトリウム（０，２ｇ、　８０％油中分散液）で処理した。１時間後に塩化アセチル（０，７■ｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで還流下で１４時間加熱した。反応物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を脱水しくＭｇ５Ｏ４）、溶媒を真空除去した。

残留物をＩＮ　Ｎａ０）１に懸濁させ、５分間超音波洛中に置いた。

水性相をジエチルエーテルで抽出し、ｐＨ１に酸性化し、生成した沈殿物を濾過して採取し、表題化合物（０，０８０ｇ）を得た。融点２７５−２７７°Ｃ（ＤＩＩＦ−水）。測定値：　Ｃ，５８，３９；Ｈ。

４、８３；Ｎ、　ｓ、　０２゜Ｃ１□Ｉｔ　５ｃＩＮ２０２・２Ｈ２０はＣ，５８，５４：Ｈ，４，９１、Ｎ、　８．０３％を必要とする。δ（３６０）ＩＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）１．８８（３■、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、　７゜２２−７．５８（８Ｈ，ｍ、芳香族）、　９．６９（１１，ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）、　１２．０６（０１，ｂｒ　ｓ。

キノロン（実施例２）（０，３ｇ）とエチルオキサリルクロライド（１，１１１１）とを実施例６に記載の方法と同様の方法で反応させて、表題化合物を得た。

融点２４０℃、分解；測定値：　Ｃ，５７，７０；ｌ（、３，４６；Ｎ、　７．９３゜Ｃ＋　ｒＨＩＩＮｘＯａＣｌ・０．５８２０はＣ，５８、０５＋Ｈ，３，４４：Ｎ、　７．９６％を必要とする。６　（３６０１１Ｈｚ、　ＤｊｌＳＯ）　７．２５−７．４１（７Ｈ，Ｉｆｉ、芳香族）、７．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、５−Ｈ）、１０．６３（１■。

ｓ、　ＮＲＣＯＣＯ□）Ｉ）、　１．２．２０（ＩＩ、　ｓ、　ＮＨ）　；ｍ／ｚ（Ｃ１”）３４２（Ｍ＋１）。

実施例８実施例７の生成物（０，３４ｇ）を塩化水素の飽和したメタノールで室温にて１４時間処理した。溶媒を真空除去し、残留物をトルエン（２ｘ）で共沸させ、次いでクロマトグラフィー（３０〜２００％酢酸エチル−石油溶離剤）で精製した。次いで、分取）ＩＰＬｃを実施して、表題化合物（０，１ｇ）を得た。

融点２４０℃、分解（メタノール−水）：測定値：　Ｃ，５７，７７、Ｈ。

３、７８；Ｎ、　６．９８；Ｃ＋　ｓＨ＋　Ｊ２０４Ｃ１−１，１ＨｚＯはＣ，５７，４１；Ｈ，４，０７；Ｎ、　７゜４４％−を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）３．７７（３７１，ｓ、　Ｃ０２Ｃ１１ｘ）。

７、２５−７．４２（７Ｈ，ｍ、芳香族）、７．６５（ＩＩ、ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、６−Ｆｌ）、１２．２０（ＬＨ，ｓ、　ＮＨ）　；ｍ／ｚ（Ｃ１”）３５７（Ｍ＋１）。

実施例９４−カルボキシメチルカルボニルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン４−アミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（実施例２）（０，５ｇ）を５０−１のテトラヒドロフランに溶解した溶液を窒素雰朋気下で撹拌し、水素化ナトリウム（０，３ｇ、　８０％鉱油中分散液）で処理した。１時間後にエチルマロニルクロライド（１，８ｍ１）を加えた。反応混合物を６０℃ で１４時間加熱し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を水（２ｘ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。４Ｎ水酸化ナトリウム（１００＋ｅｌ）を用いて残留物を鹸化し、超音波処理した。濃ＲＣＩを用いて溶液をｐｎｌに調整し、次いで酢酸エチル中に抽出し、脱水しく　Ｍｇ５０４）、溶媒を真空除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２９　：Ｈ，３，８３；Ｎ、　７．６９゜Ｃ＋　ｓＨ＋　３Ｎ！０４Ｃ１はＣ，６０，６０；Ｈ，ａ、　６７；Ｎ、　７．８５％を必要とする。

７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（１ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３０ｍ　ｌ　）とを密封管内に入れて１８０℃で１０日間加熱した。

反応混合物を真空濃縮して、酢酸エチルと飽和炭酸カリウム溶液との間に分配させた。有機相を分離し、脱水しくＮａｚｓＯ＜）　、溶媒を真空除去した。残留物をＩ’ｌＣ１に溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、次いで水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル中に抽出し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、真空濃縮して、泉腹囮直ｅｌｌ　０．２４８　ｇを得た。融点２３０℃（酢酸エチル）；測定値：　Ｃ，６３，７６；Ｈ，５，６４；Ｎ、　１１．７５゜ＣｔＪ＊５ＣＩＮ３０・０．９１．０はＣ，６３，３７；ｆｌ、　６．１４；Ｎ、　１１．７６％を必要とする。６（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）１．９４（６Ｈ，ｓ、（ＣＨｓ）！Ｎ）、２．１７（２Ｈ，ｍ、ＮＣ！！ＩＣＨＪ）。

２、６９（２［１，（ＮＣ■ｚｃＨＪ）、５．８２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）、７．１７−７．９５（８Ｂ、ｍ。

芳香族）、　１１．２３（Ｉｎ、　ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）　；ｍ／ｚ（ＣＩ’）３４１（Ｍ”）。

実施例１０に記載の方法と同様の方法で、７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キ）ロン（１ｇ）と３−ジメチルアミノプロピルアミン（３０１１１）とを−緒に加熱して粗生成物を得た。これを酢酸エチル／ｌＮＨＣｌの１＝１混合物に懸濁させて、濾過した。水性相を水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化し、次いで酢酸エチル中に抽出した。有機相を脱水しくＭｇ５０４）　、溶媒を除去して、表題化合物（０，０９０ｇ　）を得た。融点１７７−１７９℃（ジエチルエーテル）。測定値：　Ｃ，６７、２７，Ｈ，６，２２，Ｎ、　１１．６１゜Ｃ３゜Ｈ！ＩＣｌＮ３０はＣ，６７、５０；Ｈ，６，２３；Ｎ、　１１．８１％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ。

Ｈ＊（ｊｊＪ（ＣＩｌｇ）　２）、　２．０４（６Ｈ，ｓ、　Ｎ（Ｃ）Ｉｊ）　２）、　２．５８（２Ｈ，ｍ、　ＮＣ！！＊ＣＬＣＨ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，５ｇ）とベンジルアミン（２（１＋＋１）とを還流下で２４時間加熱した。反応物を高真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して濾過した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ジクロロメタン溶離剤）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（０゜０４５　ｇ　）。融点１７９℃（ジエチルエーテル）。測定値：　Ｃ，７２゜６３：Ｌ　４．４５；Ｎ、　７．６５゜ＣｔｚＨ＋ｙＣＩＮ２０・０．　ｌＨ２ＯはＣ，７２，８７；Ｈ，４，７８；Ｎ、　７．７２％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）３．８１（２１，ｄ、　Ｊ−＝４、８Ｈｚ、　ＰｈＣＨ２ＮＨ）、　８．６７（１８，ｔ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　ＰｈＣＨ，ＮＨ）、　６．８５（２１１，ｄ。

７−クロロ−４−（プロプ−２−エン）オキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，２４ｇ　、　８．８ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０，０７６５■１）を炭酸水素ナトリウム（０，７４３ｇ）を含むＤＭＦ（１０厘１）と−緒にして４０時間撹拌した。１８時間後、更に０，５当量の臭化アリルを加えた。反応混合物に水（１００ｍ１）を加え、−ル）。測定値：　Ｃ，６８，７３；Ｈ，４，５９：Ｎ、　４．４８゜Ｃ＋　ａｎｔ　４ＣＩＮＯ２・０゜２■２０はＣ，６８，５５；Ｈ，４，６０，Ｎ、　４．４４％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ。

、　１１．９０（Ｉｎ、　ｂｒ、　ｓ、　ＮＨ）　；ｍ／ｚ（ＣＩ−）３１１（Ｍ”）。

７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，５ｇ）のＤＭＦ溶液にブロモ酢酸メチル（２０６μｌ）及び重炭酸ナトリウム（１，５５ｇ　）を加えて１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。水性相を別の酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｘ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、溶媒を真空除去して粗生成物を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させて表題化合物２０８ｍ　ｇを得た。

融点１８８−１９１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。測定値、Ｃ，６３゜２７；■ 、４．２４；Ｎ、４．０７゜Ｃ，、Ｈ，、ＣｌＮＯ４はＣ，６２，８９：Ｈ，４，１１，Ｎ、　４．０７％を必要とする。６　（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）３．５５（３Ｌ　ｓ、　Ｃ（ｈｃＨｓ）、　４゜１９（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｃ０２）、　７．２８（Ｉｆｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝２．６．８．７Ｈｚ、　６−Ｈ）、　７．３５−７．４０（６Ｈ，Ｌ芳香族）、　８．０１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ！８．７Ｈｚ、　５−Ｈ）、　１１．９２（Ｉｎ、　ｓ、　ＮＵ）；ｍ／ｚｃＩ” ３４４（「）。

実施例１５４−カルボキンメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン４−メトキシカルボニルメトキシ−７−クロ０−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（実施例１４）　（０，１３ｇ）を５０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した溶液に水酸化リチウム（１８，２＋ｗ１．０．５Ｍ溶液）を加えて室温で３０分間撹拌した。

溶媒を真空除去し、残留物を水に溶解し、ｐＨ１に酸性化した（ｆＮ　ＨＣＩ）。沈殿物を濾過して採取し、表題化合物２３ｍｇを得た。融点２６９−２７２℃ （プロパン−２−オール、次いでＤＭＦ−水）；測定値：　Ｃ，６１，６３；ｆｆ、３．６１；Ｎ、４．６０．Ｃ＋ｙＬｘＮ０４Ｃ１はＣ，６１，９２；Ｈ，３，６９；Ｎ、　４．２５％を必要とする。δ（３６０１１Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）４．０５（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨｄ、　７．２９（Ｉｌ、　ｄｄ、　！＝２．７．８．７Ｈｚ、　６ＪＩ）、　７．３５４−メトキシカルボニルメチル−７− クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロンメチル３−（２−アミノ−４−クロロ）−フェニルプロブ−２−エンーオエート（４ｇ　＋　１９ｅｎｏｌ）及び塩化フェナセチル（５ｍｌ、　３８ａ＋ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍ１）に溶解した溶液を還流下で１４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール（１００ｍｌ）で共沸させた。メタノールで摩砕して、中間体のアミドを得た。δ（３６０ＭＨｚ、　Ｄに５Ｏ−ｄ、）３゜７３（３ＦＩ、　Ｓ、　Ｃ０２Ｃ！！３）、　６．６０（ＩＨ，ｄ、　２＝１５．９Ｈｚ、　ＣＨＡ＝Ｃ！！５ＣＯｔＣＨｓ）、　７゜２４−７．３８（６Ｌ　ｍ、芳香族＋Ｈ−４）、　７．５５（Ｉ）Ｉ、　ｄ、　７−２．１Ｈｚ、　Ｈ−６）、　７．７６（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ＝１５．９Ｈ２，Ｃ！！Ａ＝Ｃ）ＩｌｌＣＯＩＣＨ３）、　７．８５（ＩＮ、　ｄ、　！＝８．６）１ｚ、　Ｈ−３）。

このアミド（０，５ｇ、　１．５＋＋＋＋ｗｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を窒素雰囲気下で一７８℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３，６４ｒａｌ、　０．５Ｍ溶液）を滴下して処理した。１０分後にｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０，４１８＋ｅｌ）を加え、反応混合物を更に４５分間撹拌し、更に１．２当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。１０分後にフェニルセレニルクロライド（０，３１６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０■ｌ）に溶解した溶液を加えた。反応混合物を一７８℃で３０分間、次いで室温で１４時間撹拌した。

反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液との間に分配させた。水性相を別の酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相を飽和水性ブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、全ての溶媒を真空除去した。残留物をクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン溶離剤）で精製した。精製したセレナイドを２０ｍ１のメタノール−水（７：１）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２４５ｍｇ）で１時間処理した。沈殿物を濾過して採取し、クロマトグラフィー（３０−５０％酢酸エチル−ヘキサン溶離剤）及び分取１１ＰＬｃ（４０％アセトニトリル−水溶離削）で精製して、表題化合物（０，０２１ｇ）を得た。融点２２７℃；測定値：　Ｃ，６３，９５，Ｈ，４，３４；Ｎ、　４．１３゜Ｃ＋　８Ｌ　４ＣＩＮＯ３＋０．５Ｈ２０はＣ，６４，１９；Ｆｌ、　４．４９；Ｎ、　４．１６％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）３．５８（３Ｈ，ｓ、メチルエステル）、　３．７５（２Ｈ，ｓ、　ＣＨｚＣＯ＊ＣＨ３）、　７．１８（２Ｈ，ｓ、　ｌｌ−８＋芳香族）、７．２４−カルボキシメチル− ７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロンメ訃キシカルボニルメチル−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，１２ｇ）　（実施例１６）を５０％メタノール−水（２０ｍ１）に懸濁させた懸濁液に水酸化ナトリウム（２００ｍｇ）を加えて還流下で１時間加熱した。メタノールを真空除去し、残留物をジエチルエーテルで３度抽出した。水性相を酸性化しく濃ＨＣＩ）　、酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水しく１１ｇ５Ｏ４）　、溶媒を真空除去して、表題化合物（０，０５ｇ　）を得た。融点１７５°Ｃ（エタノール）；測定値：　Ｃ，６４；　８０；Ｈ，４゜２３；Ｎ、　４．４２゜Ｃ１７）１１２ＣＩＮＯ３はＣ，６５，０８；Ｈ，３，８６；Ｎ、　４．４６％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）５．６５（２Ｈ，ｓ、　−（ＪｊｔＣＯＪ）、　７．２３（２Ｈ。

芳香族）、　７．２６（１８，ｄｄ、　Ｊ＝２．１．８．６Ｈｚ、　Ｈ−６）、　７．４１（４Ｈ，ｍ、芳香族）実施例１８４−及び６−クロロイサチン（２，７２ｇ）と、フェニル酢酸（３，５７ｇ）と、酢酸ナトリウム（０，３ｇ）との混合物を２２０℃で１時間加熱した。高温の反応混合物に酢酸（２０■ｌ）を加え、冷却した溶液を飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。水性層をｐＨ１に酸性化しく濃ＨＣＩ）、沈殿物を濾過して採取して、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。

融点２５８℃（エタノール）：（測定値：　Ｃ，６３，９４；Ｈ，ａ、　３２；Ｎ。

４．５９゜自８［’ｌ。Ｃ１，Ｎ、０．はＣ，６４，１２，Ｈ，３，３６；Ｎ、　４．６７％を必要とオキサリルクロライド（２０ＩＩｌｌ）のＣＪＣ１２（３００市１）溶液を、２−ニトロフェニル酢酸（２７ｇ）のＤＭＦ　（０，５１）溶液に１時間で加えた。２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（９，４ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ＊　（２００ｍ１）　ヲ加；ｔ、反応混合物を還流下で１時間加熱した。冷却した溶液を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、脱水しく１１ｇ５０４）、溶媒を真空除去して、黒色固体を残した。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させて、褐色固体２０．１ｇを残した。

この生成物を、炭酸カリウム（３ｇ）を含むメタノール（３００ｍ１）と−緒に室温で１４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏｎ）　、溶媒を真空除去した。残留物を再結晶化させて、アミド７．８ｇを得た。融点１５５ −１５７℃（プロパン−２−オール）。

アミドをＣＨ２Ｃｌ２　（１００１１１）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（４ｇ）を加えて２時間撹拌し、酢酸エチルを加え、反応混合物をシリカで濾過した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルから再結晶化させて、アルデヒド１．８３ｇを白色立方体として得た。

アルデヒドを、ナトリウムメトキシド（０，６ｇ）を含むメタノール（１００ＩＩｌｌ）と−緒に３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、容量を２０ｍ１にした。トリフルオロ酢酸を加え、固体を採取し、メタノールで洗浄し、脱水して、黄色固体１．４８　ｇを残した。

芳香族ニトロ化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍ１）中にて５０ｐｓｉで９０分かけてＰｔ０ｇ　（２０１ｇ）で水素化した。反応混合物を濾過し、固体を高温メタノールに溶解し、合わせ（測定値：　Ｃ，６４，２２：Ｈ，４，４９；Ｎ、　９．８５゜Ｃ＋　ｓｌＩ＋　＋　Ｎｚ０Ｃ１＋０．５Ｈ２０はＣ，６４，４１；Ｈ，４，３２；Ｎ、　ｉｏ、旧％を必要とする）。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳ２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（４ｇ　、　２５゜３■ ｏｌ）と４−メトキシフェニル酢酸（１４，０ｇ　、　７６、４ｖ＋＋ｏｌ）とを実施例１９に記載の方法と同様の方法で反応させて、７−クロロ−３−（４− メトキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロンを得た。融点２５６−２５７℃（酢酸エチル）。

前記生成物（２００ｍｇ、　０．７ｍｍｏｌ）をＣＴｌ２Ｃ１２（４０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を室温にて三臭化ホウ素（０，７ｇ、　２．８ｗｍｏｌ）で処理した。２時間後に更に当量のＢＢｒＨを加え、５時間後に反応を終了させた。

反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を白−色針状物として得た。融点２６２℃（ＥｔＯＡｃから）：（測定値：　Ｃ，６５，５７；Ｈ，３，９７；Ｎ、　５．１１゜自５）ｉｔ。Ｎ０ｘＣＩ＋０．１５ＨｔＯはＣ，６６、３１：Ｈ，３，７１；Ｎ、　５．１５％を必要とする）。δｕ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）６゜ｓ、　ＮＨ）　；ｍ／ｚ（ＥＩ”）２７１（Ｍ”）。

２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（２ｇ、　１２゜８６ａｍｏｌ）と２−メトキシフェニル酢酸（４，７０ｇ　、　２８．３■ｏｌ）とを実施例１９に記載の方法と同様の方法で反応させて、７−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロンを細い白色針状物として得た。融点２３５−２３６℃（ＭｅＯＩＩ）。（測定値：　Ｃ，６７、４９，■、　４．２２；Ｎ、　４．９３゜Ｃｌ５Ｌ　２ＣＩＮＯ７はＣ，６７、２６；Ｈ，４，２３；Ｎ、　４．９０％を必要とする）　。ｋｃ３６０ＭＨｚ。

ｄａ−ＤＩＩＳＯ）３．７３（ＩＨ，Ｓ、　ＣＬ）６．９７（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝０．８及び７．４Ｈｚ、　５’　−Ｈ）７．８７（ＬＨ，ｓ、４−Ｈ）１１．８７（１８，ｂｒ　ｓ、Ｎ■）；ｍ／ｚ（ＥＩ’）２８５（Ｍ”）、キノロン（３００＋ｇ）と三臭化ホウ素（３，１５ｇ＋１．　ＩＮ　ＣＨ，ＣＩ、溶液）とを実施例２０に記載の方法で反応させて、７−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン２８６＋ｇを黄色結晶質固体として得た。融点２４６−２４８℃（分解）（メタノール）。（測定値：　Ｃ，６６、４３；Ｈ，３，７０，Ｎ、　５．１７゜Ｃｌ５ＨｏｃｌＮｏ、はＣ，６６，３１；■、　３．７１　；Ｎ、　５．１５％を必要とする）。

δ−（３６０１１１Ｔｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）６．８７（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　５’　−Ｈ）、　６．９０（ＩＨ，ｄ。

０３（１１ｓ、４−Ｈ）、９．５６（ＩＬ　ｂｒ　ｓ、ＯＨ）、１２．１４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｎｉ１）；ａ／ｚ（ＥＩ”）２７１（「）。

実施例２３７−クロロ−３−（３−カルボキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロンメチル−３−ヒドロキシフェニルアセテート（３，３２ｇ。

２０＋ｕ＋ｏｆ）とＦＩＵｎｉｇ塩基（４，３６ｍ１）とを０℃で１（１０■ｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物でゆっくりと処理した。反応物を０℃で０．５時間、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応物を水（５０■ｌ）　、１０％クエン酸（５０１１）　、炭酸水素ナトリウム（５０＊１）で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、シリカで処理し、溶媒を真空除去して、トリフレート５．９２ｇを淡黄色油状物として残した。

６（ＣＤＣＩｇ）３．６７（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ，ｓ、　Ｏ！ｅ）、７．１８−７．２３（２Ｌ　ｍ。

２−■及び４−Ｈ）、　７．３１（Ｉ）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ、　６−Ｈ）及び７．３９−７．４３ＣＩＨ，ｍ。

５−Ｈ）。

トリフレート（ｆ、４９ｇ）をトリエチルアミン（１，４謬ｌ）、メタノール（５ｍｌ）　、　ＤＭＦ　（１０■ｌ）　、酢酸パラジウム（４０ｍｇ）及び１．１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（２２１ｍｇ）と混合して、褐色溶液を得た。反応物を一酸化炭素で５分間掃去し、次いで一酸化炭素雰囲気下で６０℃に加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物をブラインと酢酸エチルとの間に分配させた。有機抽出物をブライン、ＩＮ　ＨｃＩ、ブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、溶媒を真空除去した。残留物をクロマトグラフィー（１５％〜２５％酢酸エチル−石油）にかけ、３−（カルボキシ）フェニル酢酸のジメチルエステルを油状物として得た（　０．８７　ｇ　）。６及び７．９４ −７．９６（２８，１１，２−Ｈ及び４−Ｈ）。

ジメチル−３−カルボキシフェニル酢酸（８７０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍ１を０℃にて水酸化リチウム（８゜５ｒａｌ、　０．５）Ｉ溶液）で処理した。室温で４時間撹拌した後に、全ての溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。水性相を分離し、酸性化しくＩＮ　ＨＣＩ）　、ジクロロメタン（２Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。

合わせた有機相を脱水しくＭｇ５０４）、溶媒を除去して、３−（カルボキンメチル）フェニル酢酸（融点９６−９８℃）を残した。

４−クロロ−２−二トロベンジルアルコール（１５ｇ、　１０Ｑａ＋ｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ　（８ｈｌ）に溶解した溶液に、イミダゾール（１４，３ｇ）及びｔ −ブチルジメチルシリルクロライド（１６，６ｇ）を加えた。反応物を１４時間撹拌し、ジエチルエーテルと水との間に分配させた。有機相を脱水しくＭｇ５０４）、溶媒を除去して、ｔ−ブチルジメチルシリルを保護したアルコールを得た。δ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）０．０（６８，Ｓ）、　０．８（９４ｓ）。

保護したアルコール（２４ｇ）を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解した溶液を５０ｐｓｉで３時間かけてＰｔＯｓ　（２ｇ）で水素化した。反応物を濾過し、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−石油溶離剤）で精製して、ｔ−ブチルジメチルシリルを保護した４−クロロ−２−アミノベンジルアルコールを得た。Ｊ（３６０ｊｆＨｚ、　ＣＤＣｌ５）０．０７（６Ｈ。

ｓ）、　０．９１（２Ｈ，ｓ）、　４．５９（２１，ｓ）、　６，６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．９４（ＩＦｉ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　７．２８（ＩＨ，ｓ）。

ＤＭＦ（３滴）を含むＣＨｚＣＬｚ　（３０１１）に（前記項３で得た）３−（カルボキンメチル）−フェニル酢酸（２，０４ｇ　）を溶解した溶液に塩化オキサリル（１，４０ａ＋１）を加えた。反応物を２時間撹拌し、蒸発させ、ＣＣｌ４　（２Ｘ２０１１）で共沸させた。

残留物をＣＪＣｌｔ　（１５ｍ１．）に溶解し、（前記項５で得た）アミン（３，２６ｇ）をビリジ：／　（１０ｍｌ）及びＣＩ（ｔｃｂ　（７５１１）　ニ溶解した溶液を０℃で加えた。反応物を１４時間撹拌し、蒸発させ、次いで酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を分離し、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル−石油溶離剤）で精製して、アミドをＨ，ｓ、　−ＣＨｚＯ−）、　６．９６（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、　７．４２（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　５’　−Ｈ）、　７゜５２−７．５５（ＩＨ，ａ＋、　ＡｒＨ）、　７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、　８．２５（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）及び８．８６（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）。

（前記項６で得た）アミド（３，０９ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及びピリジン（１０ｍ１）に溶解した溶液にＩＦ−ピリジン（２ｍｌ）を加えた。１．５時間後に更に１ｍｌのＨＦ−ピリジンを加えて、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ　ＨＣｌ、　（３Ｘ）　、ブラインで洗浄し、脱水しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、５ｘ０２で処理して、蒸発させた。

酢酸エチル−石油エーテルからベンジルアルコールを再結４、４９（２Ｌ　ｓ、　−ＣＨ２０Ｈ）、　６．９８−７．０３（２０，ａ、ＡｒＨ）、　７．４６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７゜ベンジルアルコール（］、６６５ｇを実施例１９に記載の方法と同様の方法で酸化、環化して、エステル（１，２ｇ）；融点２６３−２６５℃（ＤＭＦ−水）を得た。

メタノール（１５厘ｌ）及び水酸化ナトリウム（３ｍｌ、　ＩＮ溶液）を用いて、エステル（２８０ｍｇ）を室温で１５分間鹸化し、次いで０．５時間還流加熱した。テトラヒドロフラン（５ｉ＋１）を加え、還流を２時間継続した。溶媒を真空除去し、残留物を水に懸濁させ、ｐ［１１に調整した（ＩＮ　ＨＣＩ）。沈殿物を採取し、水、次いでメタノールで洗浄し、脱水して、表題傷念勿：融点〉３３０℃（ＤＭＦ−水）を得た。測定値：　Ｃ，６０，９５：Ｈ，３，９２；Ｎ、　４．６２゜ＣＩ　Ｊ＋　ｏｃｌＮＯ３＋０．９ＬｏはＣ，６０，８３；Ｈ，３，７６；Ｎ。

ｚ、　５’　−Ｈ）、　７．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．４■ｚ、５−■）、　７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ、　４’　−Ｈ及び６’　−ｔＴ）、　８．２３（ＩＩ、　ｓ、　４−Ｈ）、　８．３５（ｉｎ、　ｓ、　２°−Ｈ）及び１２．０９（１■、ｂ実施例２４７−クロロ−３−フェニル−４−［（２−オキソ）プロポキシ］　−２（ＩＨ） −キノロン７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，５０ｇ　、　０．００１８ｍｏｌ）と、炭酸水素ナトリウム（１，５５ｇ、　０．０１８ｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０，２０ｇ）とを撹拌しながらＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｈｌ）に懸濁させた懸濁液にクロロアセトン（０，２０ｇ　、　０．００２０ｍ。

１）を加えた。反応物を２４時間撹拌し、水（５０１ｍ１）を加えて生成物を沈殿させた。生成物を濾過して採取し、水（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空下、６０℃で脱水した。酢酸エチル／６０〜８０石油から再結晶化させて、白色結晶質固体を得た。

収量：　３９０ｍｇ、融点：　１８５−１８６℃。測定値：Ｃ，６５，２０；Ｈ，４，３３；Ｎ、　４．２０；ＣＩ　８ＨＩ　４ＣＩＮＯ３はＣ，６５，９６；Ｈ，４，３１；Ｎ、　４．２７を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ− ｄ、）、　１．８４（３Ｌ　ｓ、　ＣＪｌｓＣＯ）、　４．２６（２Ｈ，ｓ、　ＣＩ）ｍ／ｚ＝３２８（ＭＨ）”。

実施例２５７−クロロ−３−フェニル−４−［（２−オキシミノ）プロポキシ］　−２（ＩＨ）−キノロン実施例２４で得た生成物（０，５０ｇ　、　０．００１５ｍｏｌ）と、塩酸ヒドロキシル７　ミン（０，２１ｇ、　０．００３１ｍｏｌ）と、４人モレキュラーンーブとをピリジン（１０ｍ１）に懸濁させ、６０℃で１４時間加熱した。更に塩酸ヒドロキシルアミン（０，４２ｇ。

０、００６２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で更に２４時間加熱し−た。

反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ｈｉｆｌＯで濾過した。混合物をＩＮ塩酸（１００■ｌ）で洗浄した。酸性相を酢酸エチル（２Ｘ２Ｏｎ＋１）で抽出して戻し、合わせた有機相を水（２０ｍｌ）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍ１）及びブライン（２０ＩＩｌｌ）で順次洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、真空濃縮して、白色固体を得た。これをエタノール／水から再結晶化させて、白色結晶質固体を得た。収量：　２７８ｍｇｏ融点：　１９６−１９８℃。測定値：　Ｃ，６２，９３；Ｈ，４，３７；Ｎ、　８．１０゜ＣＩ　ｇＨ＋　５ｃＩＮＯｚ０３はＣ，６３：０７．Ｈ，４，４１，Ｎ、　８．１７を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）、　１．６０（３１１，ｓ、　ＣＨ３）、　４．０６（２Ｈ，ｓ、　０ＣＲ２）、　７．２８（ＩＨ，ｄｄ、↓＝８．６及び２．１Ｈｚ、　６−Ｈ）、　７．３２−７．４８（６■ 、　ｍ、芳香族）、　７．７８（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　５−Ｈ）、　ｔｏ、　８８（ＩＨ，ｓ、　Ｎ０Ｈ）、　１１．９２（ＩＨ，ｓ、　ｂｒ、ＮＨ）、ＭＳ（ＣＩ）ａ＋／ｚ＝３４３［ＩＨド。

７１０ロー３−フェニル−４−（プロブ−２−イニルオキシ）−２（ＩＨ）−キノロンこれを実施例２４と同様に製造した。但し、臭化プロパルギル（０，４８ｇ、　０．００４４■ｏｌ）及び７−クロロ−４−ヒドロキシ３　７エー１−ル２　（ＩＨ）　＋／　口：／　（０，５０ｇ。

０、００１８履ｏ１）を使用し、生成物をエタノール／水から白色結晶質固体として再結晶化させた。収量：　２１０ｍｇ、融点：１８３−１８５℃。測定値：　Ｃ，６９，２１；Ｈ，３，６８；Ｎ、　４．３４．Ｃ＋　ｓＨ＋　ｚｃｌＮＯｔ＋０．１ＨｚＯはＣ，６９，３９，Ｈ，３，９５；Ｎ、　４．５０を必要とする。δ（３６０ＭＩＩｚ。

ＤＭＳＯ−ｄｓ）、　３．５０（［１，ｔ、　！＝２．３Ｈｚ、　ＣＣＵ）、　４．２６（２１，ｄ、　！＝２．５Ｈｚ、　ＱＣ［１２Ｃ）、　７．２８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．５及び１．９Ｈｚ、　Ｈｓ）、　７．３２−７．４８（６Ｈ，（芳香族）、　７．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　Ｈｓ）、　１１．９６（ＩＨ，ｓ、　ｂｒ、　ＮＨ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ旧＋。

キシミノ］プロピルオキシ−２（ＩＨ）−キノリノン実施例２４で得た生成物（０，５０ｇ　、　０．００１５ｍｏｌ）と、０−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０，２５ｇ。

０．００３１ｍ０１）と、４Ａモレキユラーシーブとをピリジン（ｌｈｌ）に懸濁させ、６０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）に再溶解した。溶液をＩＮ塩酸（５０ｍ１）で洗浄し、酸性相を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出して戻し、合わせた有機相を水（２０ｍｌ）　、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍ１）で順次洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏａ）、濾過し、溶媒を真空除去して、白色固体を得た。これをエタノール／水から再結晶化させて、所望の生成物を白色針状物として得た。収量＋　１８５ｍｇ、融点＋　１９２−１９５℃。測定値：　Ｃ，６３，５２；Ｈ，４，８３；Ｎ、　７．６６、Ｃ＋　９Ｈ１ｙｃＩＮｚｏｓ　・ｏ、　ＩＨｚｏｌｌ　Ｃ，６３゜６３、Ｈ，４，８３；Ｎ、　７．８１を必要とする。６（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）１．５８（３Ｈ，ｓ、　ＣＣＨｓ）、　３．７１（３８，ｓ、　Ｎ０ＣＨｓ）、　４．０６（２Ｒ，ｓ、　０ＣＲｓ）、　７．２８（１■。

実施例２８７−クロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−３−（３−フェノキン）フェニル−２（ＬＨ）−キノロン７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ）フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（１，５ｇ）を窒素下、室温でＤＭＦ　（５０ｍｌ）に溶解した溶液にＮａＨＣＯ３（３，５ｇ　）を加え、次いでブロモ酢酸メチル（０，５７ｍ１）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１１０＋＋＋１）に注入し、酢酸エチル（２Ｘ１．００ｍ１）で抽出した。合わせた有機相をブライ”　（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）　、濾過し、溶媒を真空除去して、固体残留物を残した。酢酸エチル、石油（６Ｏ−８０）混合物から再結晶化させ、次いでジクロロメタン、石油（６Ｏ−８０）混合物から再結晶化させて、表題化合物（０，３６ｇ）を得た。融点：　１９０−１９２℃。測定値：Ｃ，６５゜９３；）Ｉ、　４．３ａ；Ｎ、　３．３１　：Ｃ２４１＋１８ＮＯ，Ｃ１はＣ，６６、１４、Ｈ，４，１，６；Ｎ、　３．２１％を必要とする。δ（３６０１１（ｚ、　ＤｉｌＳＯ−ｄｅ）３．５９（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２Ｃ（ｈＣＨ８）、４．３０（２Ｒ，Ｓ、　０ＣＬＣＯ□ＣＨ３）、　７．０３−７．４８（１１Ｈ，ＩＩＩ、　Ｐｈ＋Ｐｈ＋６−Ｈ＋８−！り、　７．９９（１８，ｄ、　Ｊ＝８．６５１１２．５−Ｅり、　１１．９１　（１８，ｂｓ、　ＮＨ）。ｍ／ｚ（ＣＩ”）、　４３６．　（ｍ＋１）。

実施例２９４−カルボキシメトキシ−７−クロロ−３−（３−フェノキシ）フェニル−２（ＩＨ）−キノロン７−クロロ−４−メトキシカルボニルメチルオキシ−３−（３ −フェノキシ）−２（ＩＨ）−キノロン（実施例２８．０．２４　ｇ　）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍ１）に溶解した溶液に０．５Ｎ水酸化リチウム溶液（２６，４５１１１）を加えた。

反応群合物を室温で１時間撹拌し、次いで有機溶媒を真空除去した。ａＨｃＬを用いて水性残留物をｐＨ１に酸性化し、生成した沈殿物を濾過して採取し、５０ ℃で２時間脱水して、表題化合物（０，０５ｇ）を得た。融点２４６−２４９℃ 。測定値；Ｃ，６２，６１；Ｈ，３，７２；Ｎ、　３．３０；Ｃ２５Ｌ　ＪＯａＣｌ・■、０はＣ，６２，８０，）ｌ、　４．１２；Ｎ、　３．１９％を必要とする。δ（３６０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｇ）４．１８（２ＪＪ、　ｓ、　０ＣＬＣＯＪ）、７．０４−７．４８（１１Ｈ，ｍ、　Ｐｈ＋Ｐｈ＋６−Ｈ＋８− Ｈ）、　８．０２（１１，ｄ、　！＝８、５５Ｈｚ、　５４）、　Ｉｆ、　９３（Ｉｎ、　ｂｓ、　Ｎ！り、　ｍ／ｚ（ＦＡＢ”）、　４２２．　（ｍ＋１）。

７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，５０ｇ　、　１．８４ａ＋ｍｏｌ）を窒素下、室温でジメチルホルムアミド（５０ｍ１　）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリラム（１，５０ｇ　）を加え、次いでブロモアセトニトリル（１゜９ｍ１）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水に注入し、酢酸エチル（３Ｘ５０■１）で抽出した。合わせた有機相を水（２Ｘ５０ｍ１．）で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ＜）　、濾過し、溶媒を真空除去して、油状残留物を残した。ジエチルエーテルで摩砕し、酢酸エチル、石油（６０−８０）　ｆｉ合物から再結晶化させて、表題化合物（０，１５ｇ）を白色固体として得た。融点２０９−２１１℃。測定値：　Ｃ，６５，６０；Ｈ，３，７４：Ｎ、８゜７５；Ｃ＋　７１１１１Ｎ２０２ｃ１はＣ，６５，７１：Ｈ，３，５７；Ｎ、　９．０２％を必要とする。

７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ）フェニル−２（ＩＨ）− キノロン（０，７５ｇ　、　２．０６ａ＋ａ＋ｏｌ）を窒素下、室温でジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（１，８０ｇ）を加え、次いでブロモアセトニトリル（０，２１ｍ１）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１００ａｌ）に注入し、生成した沈殿物を濾過した。ＥｔＯＡｃ、石油（６０−８０）混合物から再結晶化させて、表題化合物を１６％の収率（０，１３ｇ）で得た。

融点２１８−２２０℃。測定値：　Ｃ，６８，９７；［１，３，６７；Ｎ、　６．８８；Ｃａ５Ｈ＋　ｅＮ、０．ＣＩはＣ，６８，５８；Ｈ，３，７５；Ｎ、　６．９５％を必要とする。δ（３６０Ｍ１１１’）、　４０３．　（Ｍ＋１）。

実施例３２７−クロロ−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−３−フェニル− ２（ＩＨ）−キノロンジメチルアミンを０℃でメタノール（２００ａｌ）に飽和させた溶液に、７−クロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−３−フェニル− ２（ＩＨ）−キノロン（実施例２８．０．３０ｇ）を加えた。反応混合物を密閉して、５日間放置した。溶媒を真空除去し、ＥｔＯＡｃ、　ＭｅＯＨ混合物から再結晶化させて、表題化合物（０，２１ｇ）を得た。融点２３２−２３４℃。測定値：　Ｃ，６４，３８；Ｈ，４，９２；Ｎ、　７．７８；Ｃ＋　ｓＨ＋７Ｎｚｏｓｃ１はＣ，６３，９６；Ｈ。

４、８０　；Ｎ、　７．８５％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ− ｄｏ）２．４２（３Ｈ。

２）、　７．２４（ＩＦＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝８．６２１（ｚ、　Ｊ＝＝２．０５Ｈｚ、　６−Ｈ）、　７．３２−７．４７（６Ｉｌ、　ｍ。

Ｉ”）、４０３．（＋＋＋＋１）。

７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（５，００ｇ）を窒素下、室温でジメチルホルムアミド（１５０ａｌ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（１５゜４７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで臭化アリル（２，３９＋＋＋１）を加え、室温で更に３６時間撹拌を継続した。混合物を水（２００ｍ１）に注入し、生成した沈殿物を濾過し、沸騰メタノールで摩砕して、所望の化合物をベージュ色固体として５０％の収率で得た。’ＨＮＭＲ（３６０１ｇＨｚ。

８．７−クロロ−４−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ４−（プロブ−２−エニルオキシ）−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，３０ｇ）を−７８℃でジクロロメタン（５０ｍ１）に溶解した溶液を１５分間オゾンに通した（溶液は鋼青色に変色した）。反応混合物を室温に暖めて一１時間撹拌し、硫化ジメチル（０，５０ａ＋１）を加えた。更に３０分間撹拌した後に、真空下で溶媒を除去して、固体残留物を残した。残留物をメタノール（５０ｉ１）に溶解し、塩酸ジメチルアミン（０，４０ｇ）及びシアノボロ水素化ナトリウム（０，０６ｇ）を加えた。溶液ｐＨを測定して、４であることを観察した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＩＮ水酸化ナトリウムを用いて混合物をｐＨ９に塩基性化し、溶液を酢酸エチル（３Ｘ５０ＩＩｌｌ）で抽出した。合わせた有機相をＩ　Ｎ　ＨＣＩ　（ＩＸｌｏｏｍｌ）で抽出し一水性相を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＩＮ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ５ｈｌ）で再抽出した。合わせた有機相を脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、溶媒を真空除去して、固体残留物を残した。酢酸エチル、次いで酢酸エチル／石油（６〇−８０）混合物から再結晶化させて、表題化合物を１０％の収率（０，０３ｇ）　テ得た。融点１８５−１８７℃。測定値：　Ｃ，６６、３１；Ｂ、　５．９５　：　Ｎ、　７．４６　；Ｃ＋　ＪＩ　Ｊ＊０ｚＣ１０，ＩＣ５Ｈ＋　４０．６ＨｚＯハＣ，６５，９７；Ｈ。

５、９３；Ｎ、　７．８５％を必要とする。６（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）２．００（６Ｒ。

−！り、　１１．６７ＣＩＩＩ、　ｂｓ、　Ｎｐ）。ｓ／ｚ（Ｃ１”）、　３４３．　（ｍ＋１）。

実施例３４４−アミノカルボニルメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン４〜カルボキシメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（０，９３ｇ、実施例１５）を窒素下、室温でテトラヒドロフラン（５０＋ｌ１１）に溶解した溶液に、トリエチル７　ミン（１，９０ｍ１）　、酢酸アンモニウム（ｏ、５０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６０ｇ）及び１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，９０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで水（１００ｍ１）に注入し、酢酸エチル（３Ｘ５０ａ＋１）で抽出した。合わせた有機相をＩＮクエン酸（１ｘ７５＋ａｌ）、水（１×７５１１１１）、飽和炭酸水素ナトリウム（ｌＸ７５ｍ１）及びブライン（ｌＸ７５！１１）で洗浄し、脱水シ（ＭｇＳＯ３）、濾過シ、溶媒を真空除去して、固体残留物を残した。ＭｅＯＨから再結晶化させて、表題化合物（０，２９ｇ）を得た。融点２６２−２６４℃。測定値：　Ｃ，６６、３１；Ｈ，５，９５；Ｎ、　７．４６．Ｃ＋　ｏＨ＋　ＪｚＯｘＣＩｏ、　ＩＣ５Ｈ１４０、６ｔｌｔ０１；ｔｃ、　６５．９７；）ｌ、　５．９３；Ｎ、　７．８５％ヲ必要とする。Ｊ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）３．９１（２Ｌ　ｓ、　０ＣＨ２ＣＯＮＨｚ）、　７．２５−７．４５Ｃ９Ｈ，ｍ、　Ｐｈ＋６−４＋８Ｊｊ＋０ＣＨｚＣＯＮＨ２）、　８．０１（ＬＨ，ｄ、　！＝８．６６Ｈｚ、　５一連、　１１．９２（１８，ｄ７−クロロ−４−メトキシアミノカルボニルメトキシ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン４−カルボキシメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（実施例１５．１．８３　ｇ　）を窒素下、室温でテトラヒドロフラン（１５０＋ａｌ）に溶解した溶液にトリエチルアミン（３，６５ｍ１）　、０−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０，９６ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，１５ｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１，７３ｇ）を加えた。

反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１５０ｍ１）に注入し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１ｘｌＯＯｍＬ）　、１８り−Ｌ　ンａ　（Ｉｘｌｏｏｉｌ）　、ブライン（ＩＸｌｏｏｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ＩＸ５０■ｌ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、溶媒を真空除去して、固体残留物を残した。酢酸エチルから再結晶化させて、表題化合物（０，１２ｇ）を得た。融点２０５−２０７℃ｏｍ／ｚ（ＣＩっ。

３５９、　（ｍ＋１）。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）６３．３２（３Ｈ，ｓ、　ＮＨＯＣＨｓ）。

６０、５７　；Ｈ，４，２６；Ｎ、　７．８２＋Ｃ＋　ｓＨ＋　ａＮｚｏ４Ｃ１はＣ，６０，２６；Ｈ，４，２１，Ｎ、　７゜８１％を必要とする。

実施例３６ツークロロ−４−（２−カルボキシ）エチル−３−フェニ４−クロロー２−二トロベンジルアルコール（２５，ＯＯｇ）を窒素下、室温でメタノール（１１）に溶解した溶液に硫化炭素上の白金（２，５ｇ、　１０重量％）を加えた。理論上水素の取込み（ｕｐｔａｋｅ）が生じるまで、５Ｑｐｓｉの水素圧下で反応混合物を振盪させた。濾過し、次いで溶媒を真空除去して、所望の化合物を固体として得た（２１．００ｇ）。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）４．３５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．９５Ｈｚ、　ＣＨｚＯｔ（）、　５．１７（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４゜５−クロロ−２−ヒドロキシメチルアニリン（８，００ｇ）を窒素下、室温でジクロロメタン（４００＋ａｌ）に懸濁させた懸濁液にトリエチルアミン（１５，６ｍ１）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでフェニルアセチルクロライド（１４，８０ｍ１）を１０分間で滴下し、反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。混合物をＩ　Ｎ　ＭＣＩ　＜２Ｘ２５０ｒａｌ）及びブライン（ｌＸ２５０ｍ１）で洗浄した。ＣＬＣ１２（ｌＸ２５釦ｌ）を用いて水性相を再抽出し、合わせた有一様相を脱水しくＭｇ５０４）　、濾過し、溶媒を真空除去して、橙色固体を残した。固体をＭｅＯＨ（４００ｔａｌ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム（２，２０ｇ）を水（１００ｍ１）に加え、反応混合物を穏やかに加熱しながら（５０°Ｃ）４５分間撹拌した。メタノールを真空除去し、次いで水性残留物をジクロロメタン（ｌＸ２００ｉ１）で抽出し、有横桁をブライン（１，Ｘ１５０ｍ１）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｌＸ１５０■ｌ）で洗浄した。有機相を脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、溶媒を真空除去して、固体を残した。ジエチルエーテルで摩砕して、必要な化合物（１０，００ｇ　）を得た。

Ｎ−（ベンジルカルボニル）−５−クロロ−２−ヒドロキシメチルアニリン（１５，５０ｇ）を窒素下、室温でジクロロメタン（４００ＩＩｌｌ）に溶解した溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（２４，３０ｇ）及び圧潰４人モレキュラーシーブ（０，５０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、２インチのシリカゲルプラグで溶液を濾過した。溶媒を真空除去し、材料を酢酸エチルに再溶解し、シリカゲルで濾過した。溶媒を真空除去し、固体残留物をジエチルエーテルで摩砕して、所望の化合物−エトキシ力ルボニル−１−ヒドロキシ−プロピル）−ア２−（ベンジルカルボニルアミノ）−４− クロロ−ベンズアルデヒド（１０，５０ｇ）を窒素下、７８℃でジクロロメタン（１００■ｌ）に溶解した溶液にＴｉＣｌ４　（４，３ｍ１）を加え、次いで１ −１　［１−（エトキシシクロプロパン）オキシ］−トリメチルシラン（８，８０ｍ１）を含むジクロロメタン（３０鵬ｌ）を１０分間で滴下した。反応混合物を一７８℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に暖めて４５分間撹拌し、次いで室温に暖めて３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍ１）を加え、次いで水性相と有機相とを分配し、水性相をジクロロメタン（２Ｘ７５ａ＋１）で再抽出した。合わせた有機相を脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、溶媒を真空除去した。（２０−６０％ＥｔＯ＾Ｃのヘキサンを溶離剤として使用する）シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物（７，７８ｇ）を油状物として得た。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１６（３Ｈ，ｔ、ジＮＢＣＯ（４４Ｐｈ）、　４．０１（２８，ｑ、　Ｊ”７．１０Ｈｚ、　ＣＨ（ＯＲ）ＣＨｚＣＨ２ＣＯｚＣＨｘＣ■、）。

４．６８（１■、　ｂｓ、　Ｃ１（０■）Ｃｕｔ）、　５．７３（ＬＨ，ｂｓ、　ＣＨ（ＯＨ）Ｃｕｔ）、　７．１６−７、３４（７１１，■、　Ｐｈ＋４−Ｈ＋６−Ｈ）、　？、７９（ＩＨ，ｄ、　３−Ｈ）、　９．６８（１■、　ｂｓ、　ＮＨＣＯＣＨｚｐｈ＞。

Ｅ、Ｎ−（ベンジルカルボニル）−５−クロロ−２−［１針びり］シ１上望丑牡」二Ｊ差土玉／ｌ／）２（すＧ±−アニリンＮ−（ベンジルカルボニル）−５−クロロ−２−（３−エトキシ力ルポニルーヒドロキシブロビル）−アニリン（８，８０ｇ）を窒素下、室温でジクロロメタン（４００ｍ１）に溶解した溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１０，１０ｇ　）及び圧潰４人モレキュラーシーブ（０，５０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで更にクロロクロム酸ピリジニウムのアリコート（２，５３ｇ）を加えて、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｉＬ）を加え、次いで混合物を１インチのシリカゲルプラグで濾過し、溶媒を真空除去して、所望の化合物（８，ＯＯｇ）を固体として得た。６（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）１．１９（３Ｈ，ｔ、　！＝７．１Ｈｚ）、　２゜５９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　３．２６（２Ｈ，ｔ、　！＝６．４Ｈｚ）、　３．７６（２８，ｓ）、　４．０６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　７．２７−７、３７（６Ｈ，ｍ）、　８．０６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　８゜４７（１１１，ｓ）、　１１．３０（ＬＨ，ｓ）　；ｍ／ｚ（ＣＩ″１）３７４（Ｍ＋１）。

−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロンＮ−（ベンジルカルボニル）−５−クロロ−３−［（３−エトキシカルボニル−１−カルボニル）プロピルゴーアニリン（８，００ｇ　、　２１．４２ｍ５＋ｏｌ）を室温でＥｔＯＨ（２００謹１）に溶解した溶液にＮａＨ（１，４２ｇ）の８０％分散液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで塩化水素含有エタノール−（５０鵬ｌ）を加え、溶媒を真空除去して、固体残留物を残した。残留物を酢酸エチル（２００ａ＋１）とＦＩ２０　（２００■ｌ）との間に分配させ、水性相を酢酸エチル（ｌＸ２００ ■１）で抽出して戻した。合わせた有機相を水（ｌＸ１５（１＋＋１）及びブライン（ｌＸ１５０鵬ｌ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ＊）　、濾過し、溶媒を真空除去して、所望の化合物（７，６ｇ）を得た。Ｊ（３６０Ｈ（７Ｈ，ｍ、　Ｐｈ＋６−Ｈ＋８−Ｈ）、　７．８１（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝９．７６Ｈｚ、　５−Ｈ）、　１１．９８（１Ｂ、　ｂ７−クロロ−４−［（２−エトキシカルボニル）エチル］−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（７，６０ｇ　）を室温でエタノール（５００ｍ１）に溶解した溶液に水酸化ナトリウム及び水（１００ｍ１）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで更に水酸化ナトリウムのアリコート（３，５０ｇ）を加え、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。エタノールを真空除去し、５Ｎ　ＨＣＩを用いて水性残留物をｐＨ１に酸性化した。生成した沈殿物を濾過して、所望の化合物（５，５０ｇ）　、融点３１６−３１８℃を得た。測定値：　Ｃ，６５，９９，）ｌ。

４、３６；Ｎ、　４．２９゜Ｃ＋　８ＨＩ　４ＣＩＮＯ３はＣ，６５，９６；Ｈ，４，３１，Ｎ、　４．２７％を必要とする。Ｊ　（３６０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）２．３７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．６）１ｚ）、　２．８３（２７−クロロ−４−［（２−メトキシカルボニル）エチル］＝３−フェニル−２（ＩＨ） −キノロン塩化水素を脱水メタノール（１００ｍ１）に飽和させた溶液に７−クロロ−４−［（２−エトキシカルボニル）エチル］−３−フェニル−２（ＩＨ） −キノロン（実施例３６、項Ｆ、１．１７ｇ）を溶解し、室温で３時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールから再結晶化させて、必要な生成物（０，４２ｇ）　：融点１９３−１９４℃を得た。測定値：Ｃ，６７゜３８；Ｈ，４，７５；Ｎ、　４．１１．Ｃ＋　ｓ■＋５ＣＩＮＯｓ・０．　ｉｎ、ｏはＣ，６７、１８、Ｈ，５，Ｏｆ　；Ｎ、　４．００％を必要とする。６（３６０輩Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）２．４７（２Ｂ、　ｔ、　Ｊ−８゜（ＣＩ＋）３４２（Ｍ＋１）。

実施例３８４−（２−アミノカルボニル）エチル−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ） −キノロン７−クロロ−４−（２−カルボキシ）エチル−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノリノン（１，７０ｇ）を窒素下、室温でテトラヒドロフラン（１００ｍ１）に溶解した溶液にトリエチルアミン（３，２５ｍ１）　、酢酸アンモニウム（０，８０ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，０５ｇ）及び１−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１，４９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、更に酢酸アンモニウム（０，２０ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３５ｇ）及び１−　（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，４９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で更に４８時間撹拌し、次いで水（１００ｍ１）に注入し、酢酸エチル（３Ｘ１０（１ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＩＮクエン酸（ＩＸｌｏｏｍｌ）、水（ＩＸｌｏｏｍｌ）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｘ１００＋ａｌ）及びブライン（ＩＸｌｏｏｍｌ）で洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、溶媒を真空除去した。Ｍｅａｌから再結晶化させて、表題化合物（０，０５ｇ）を得た。融点２９７−２９９℃。測定値：Ｃ，６６、３１：Ｈ，５，９５；Ｎ、　７．４６゜ｃ、　９Ｈ１１ｌＮ２０！す０−　ＩＣａＨ＋　４０．６１２０はＣ９６５、９７，Ｈ，５，９３；Ｎ、　７．８５％を必要とする。δ（３６０輩Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）４−（２−アミノカルボニル）エチル−７−クロロ−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（実施例３８．０．６０　ｇ　）を窒素下、０℃でテトラヒドロフラン（８０ｍ１）に溶解した溶液にトリエチルアミン（１，１３０１１）　、次いでトリフルオロ酢酸無水物（０，７０＋ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）に注入し、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（ｌＸｌ０ｈｌ）及びブライン（ＩＸｌｏｏｍｌ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、溶媒を真空除去した。水／メタノール混合物から再結晶化させて、表題化合物（０，０８ｇ）を得た。融点２５２−２５４℃ 。測定値：　Ｃ，７０，２６；Ｈ，４，３８；Ｎ、　９．０４；Ｃ＋　ｓＨ＋５Ｎ２０ｃ１はＣ，７０，０２：Ｈ，４，２４：Ｎ、９．０７％を必要とする。δ （３６０ＭＦＩｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）２゜６６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．６５Ｈｚ、　ＣＨ２ＣＨｚＣＮ）、　２．９６（２１１，ｔ、　Ｊ＝７．６５Ｈｚ、　ＣＨｚＣＨｔＣＮ）、　７．２４−７．４８（７Ｈ，ｍ、　Ｐｈ＋６−１１＋８ −Ｈ）、　７．９１（１■、　ｄ、　！＝８．７９Ｈｚ、　５−７−クロロ−３ −フェニル−４−（２−テトラゾール−５−イＩし）エチル−キノリン−２（ｌＨン一才ン７−クロロ−４−（２−シアノエチル）−３−フェニル−キノリン− ２（ＬＨ）−オーン（実施例３９．０．４５　ｇ　）を窒素下、室温で１−メチル−２−ピロリジノン（５００１）に溶解した溶液にアジ化ナトリウム（０，２８ｇ）　、次いで塩酸トリエチルアミン（０，３０ｇ）を加えた。反応混合物を１５０℃に加熱し、４８時間撹拌した。冷却後、混合物を水（ＬＯＯｔａｌ）に注入し、！ＨＣＩで１１）＋１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ７５■１）で抽出した。合わせた有機相をＩＮ水酸化ナトリウム（３Ｘ７５■１）で抽出し、合わせた水性相をジエチルエーテル（２Ｘ７５■ｌ）で洗浄し、次いで濃ＨＣ１を用いてｐｔｌｌに酸性化した。水性相を酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を脱水しくＭｇ５０４）　、濾過し、溶媒を真空除去して、固体残留物を残した。水／メタノール混合物、次いで酢酸エチルから再結晶化させて、表題化合物（０，０５ｇ）を得た。

融点２３１−２３３℃。測定値：　Ｃ，６１，３１；Ｈ，４，２０；Ｎ、　１９．４１：Ｃ＋ａＨ＋４Ｎ、ＯＣＩ・０．　ｌＨ２ＯはＣ，６１，１４；■、４．０５；Ｎ、１９．８１％を必要とする。

６（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ３．０５Ｃ４Ｈ，ｂｓ、　Ｃ！！、Ｃｐ、Ｔｅｔ））、　７．１０−７．４２（７アセトアミドオキシム（０，２６ｇ）を窒素下、室温でテトラヒドロフラン（５０ｍ１）に溶解した溶液に水酸化ナトリウム（０，１４ｇ）の８０％分散液を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、９０分間撹拌し、次いで７−クロロ−４−（２−メトキシカルボニル）エチル）−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロン（実施例３７．０．５０　ｇ　）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１００ｍ１）に注入し、酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＩＮクエン酸（Ｉχ７５■Ｉ）、水（ＩＸ７５■Ｉ）、飽和炭酸水素すトリウム溶液（ｌＸ７５ａｌ）及びブライ：／　（ｌＸ７５ａｌ）で洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、溶媒を真空除去して、固体残留物を残した。酢酸エチル／メタノール混合物から再結晶化させて、表題化合物（０，０８ｇ）を白色固体として得た。融点２３５−２３８℃。測定値：　Ｃ，６５，３８：Ｈ，４，４１：Ｈ。

１１．３５；Ｃｚ。Ｈ，、Ｎ３０．ＣＩはＣ，６５，６７：Ｈ，４，４１；Ｎ、　１１．４９％を必要とする。δ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）２．２５（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ）、　３．０４（４ｔ１．　ｔａ、　ＣＨ２゜Ｃ！Ｌ）、　７．１６（ＩＨ，ｄｄ、　！＝８．７７Ｈｚ、　Ｊ＝１．３３１１２．６−！り、　７．１８−７．４４（６Ｈ。

ｍ、Ｐｈ＋８−Ｈ）、７．８７（１０，ｄ、ＪＰ８．７７Ｈｚ、５−！り、１２．００（Ｈｆ、ｂｓ、Ｎ［Ｉ）。ｍ／ｚ（ＣＩ−）、３６５（Ｉｎ）。

錠剤の調製４−アミノ−７−クロロ−３−（３−フェノキシフェニル）−２（ＩＨ）−キノロン７−クロロ−４−シアノメトキシ−３−（３−フェノキシ）フェニル−２（ＬＨ）−キノロン７−クロロ−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルコー３−フェニル−２（ＩＨ）−キノロンをそれぞれ１．０．２．０．２５．０．２６．０．５０．０及び１００．０Ｉ１ｇ含む錠剤を以下に示すように調製する。

１−２５ｍｇの活性化合物を含む錠剤の成分組成表量ｍｇ活性化合物　１．０　２．０　２５．０微小結晶質セルロース　４９．２５　４８．７５　３７．２５化工食品用トウモロコシデンプン　４９．２５　４８．７５　３７．２５ステアリン酸マグネシウム　０．５０　０．５０　０．５０２６　１００ｍｇの活性化合物を含む錠剤の成分組成表量ｍｇ活性化合物　２６．０　５０．０　１００．０微小結晶質セルロース　５２．０　１００．０　２００．０化工食品用トウモロコシデンプン　２．２１　４．２５　８．５ステアリン酸マグネシウム　０．３９　０．７５　１．５活性化合物、セルロース全てと、トウモロコシデンプンの一部分とを混合し、顆粒化して、１０％トウモロコシデンプンペーストにする。得られた顆粒を篩過し、脱水し、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次いで、得られた顆粒を圧縮して、錠剤１個当たり１．０ｍｇ、　２、Ｏｍｇ、　２５．０ｉｇ、　２６．０ｍｇ、　５０．０−ｇ及びｆｏｏｍｇの活性成分を含む錠剤にする。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）エエ。工、１２□。慣

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）［式中、Ｒは水素原子、アミノ基、カルボキシ若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基、又は式−Ａ−Ｂ−Ｅ：（式中、Ａは化学結合、酸素若しくは硫黄原子、又は− ＮＨ−基を示し、Ｂはカルボニル（Ｃ＝０）若しくはスルホニル（ＳＯ２）基又は１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、ＥはＣｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリノレ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ・ＯＲａ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａ・ＯＲｂ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａを示す）で表される基を示し、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ若しくは−ＣＯＮＲａＲｂを示すか又はＲ１及びＲ２は一緒になって炭素環若しくは複素環の残基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のひとつは、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、 −ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、− ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ又は−ＣＯＮＲａＲｂを示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の他の３つは独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、 −ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、− ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（前記式中のＲａ及びＲｂは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）を示す］で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグの有効量を、治療を必要とする患者に投与することからなる、ＮＭＤＡ受容体の選択的非競合的拮抗物質の投与を必要とする症状の治療及び／又は予防方法。
２．請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグの有効量を、治療を必要とする患者に投与することからなる、ＡＭＰＡ受容体の拮抗物質の投与を必要とする症状の治療及び／又は予防方法。
３．ＮＭＤＡ受容体の選択的非競合的拮抗物質の投与を必要とする症状の治療薬及び／又は予防薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグの使用。
４．ＡＭＰＡ受容体の拮抗物質の投与を必要とする症状の治療薬及び／又は予防薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグの使用。
５．式ＩＡ：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＡ）［式中、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、カルボキシ若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基、又は式−Ａ−Ｂ−Ｅ：（式中、Ａは化学結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−ＮＨ− 基を示し、Ｂはカルボニル（Ｃ＝０）若しくはスルホニル（ＳＯ２）基又は１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、ＥはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリノレ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ・ＯＲａ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａ・ＯＲｂ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａを示す）で表される基を示し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、 −ＣＯ２Ｒａ若しくは−ＣＯＮＲａＲｂを示すか又はＲ１１及びＲ１２は一緒になって炭素環若しくは複素環の残基を示し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のひとつは、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ又は−ＣＯＮＲａＲｂを示し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の他の３つは独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯｂ−、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（前記式中のＲａ及びＲｂは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）を示し、但し、Ｒ１０が２個〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を示し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６がそれぞれ水素を示す場合、Ｒ１５は、２個〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の非置換アルコキシ基も、１個〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルの中から選択される少なくとも１個の置換基を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基も示さないものとする］で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグを、１種以上の医薬的に許容できる担体及び／又は賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
６．治療に使用する請求項５に記載の式ＩＡで表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグ。
７．活性成分が、７−クロロー３−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、並びにその医薬的に許容できる塩及びプロドラッグの中から選択される請求項５に記載の組成物。
８．式ＩＢ：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＢ）［式中、Ｒ２０は水素原子、アミノ基、カルボキシ若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基、又は式−Ａ−Ｂ−Ｅ：（式中、Ａは化学結合、酸素着しくは硫黄原子、又は−ＮＨ− 基を示し、Ｂはカルボニル（Ｃ＝０）着しくはスルホニル（ＳＯ２）基又は１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、ＥはＣ１− ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−Ｃ（＝ＮａＯＲａ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａ・ＯＲｂ又は −ＣＨ２ＣＯ２Ｒａを示す）で表される基を示し、Ｒ２１及びＲ２２は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ若しくは−ＣＯＮＲａＲｂを示すか又はＲ２１及びＲ２２は一緒になって炭素環若しくは複素環の残基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６のひとつは、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ又は− ＣＯＮＲａＲｂを示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６の他の３つは独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、− ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（前記式中のＲａ及びＲｂは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）を示し、但し、Ｒ２１及びＲ２２がそれぞれ水素を示す場合、（ｉ）Ｒ２０が２個〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６がそれぞれ水素を示すときにＲ２５は２個〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の非置換アルコキシ基も、１個〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルの中から選択される少なくとも１個の置換基を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基も示さず、（ｉｉ）Ｒ２４がヨードであり、Ｒ２３、Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ水素を示すときにＲ２０はカルボキシを示さず、（ｉｉｉ）Ｒ２５がメチル又はメトキシを示し、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６がそれぞれ水素を示すときにＲ２０はアミノもペンジルアミノも示さないものとし、更には、Ｒ２１が２′−メトキシであり、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２６がそれぞれ水素を示す場合、（ｉ）Ｒ２４及びＲ２５の一方がフルオロ又はクロロを示し、他方が水素を示すときにＲ２０は水素もカルボキシも示さず、（ｉｉ）Ｒ２４及びＲ２５の一方がブロモ又はヨードを示し、他方が水素であるときにＲ２０はカルボキシを示さないものとする］で表される化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。
９．式ＩＩＡ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＡ）［式中、Ｒ３１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル若しくはＣ２−７アルコキシカルボニル（これらの基はいずれも任意に置換され得る）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシを示し、Ｒ３２はＣ１ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル若しくはＣ２−７アルコキシカルボニル（これらの基はいずれも任意に置換され得る）、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシを示すか、Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって炭素環又は複素環の残基を示し、Ｒ３３は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルボニルを示し、Ｒ３４は水素又はハロゲンを示し、Ｒ３５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルボニルを示す］で表される請求項８に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
１０．式ＩＩＢ：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＢ）［式中、Ａ１は化学結合、酸素原子又は−ＮＨ−基を示し、Ｂ１はカルボニル（Ｃ＝０）若しくはスルホニル（ＳＯ２）基又は式−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３又は４である）で表される基を示し、Ｅ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、フェニル、テトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、オキシミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシアミノカルボニル、カルボキシメチル又はＣ２−６アルコキシカルボニルーメチルを示し、Ｒ４１及びＲ４２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル若しくはＣ２−７アルコキシカルボニル（これらの基はいずれも任意に置換され得る）、又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシを示すか、Ｒ４１及びＲ４２は一緒になって炭素環又は複素環の残基を示し、Ｒ４３及びＲ４４は独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルボニルを示し、Ｒ４３はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ２−７アルコキシカルボニルを示す］で表される請求項８に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
１１．７−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン；３−（２−アミノフェニル）−７−クロロ−２（１Ｈ）−キノロン；３−（３−カルボキシフェニル）−７−クロロ−２（１Ｈ）−キノロン；４−カルボキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−カルボキシメチル−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−カルボキシメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−アリルオキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−アミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン；４−アミノ−７−クロロ−３−（３−フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン；４−ベンジルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−３ −フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−アセチルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−カルボキシメチルカルボニルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−カルボキシカルボニルアミノ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルカルボニルアミノ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−メチルスルホニルアミノ−３−フェニルー２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−３−フェニル−４−フェニルスルホニルアミノー２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−メチルカルボニルメトキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−（２−オキシミノプロピル）オキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−３−フェニル−４−（２−プロビニル）オキシ−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−（２−メチルオキシミノプロピル）オキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−３−（３ −フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン；４−カルボキシメトキシ−７ −クロロ−３−（３−フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−シアノメトキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−シアノメトキシ−３−（３−フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メトキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェニル−２−（１Ｈ）−キノロン；４−アミノカルボニルメトキシ−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−メトキシアミノカルボニルメトキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−（２−カルボキシエチル）−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；４−（２−アミノカルボニルエチル）−７−クロロ−３−フェニル−２（１Ｈ） −キノロン；７−クロロ−４−（２−シアノエチル）−３−フェニルー２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−３−フェニルー４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン；並びにこれらの塩及びプロドラッグの中から選択される請求項８に記載の化合物。
１２．（Ａ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味は請求項１に記載の通りであり、Ｇ１はアルデヒド（− ＣＨＯ）若しくはシアノ（−ＣＮ）基、又は式−ＣＯ−Ｂａ−Ｅ（式中、Ｂａ１個〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を示し、Ｅの意味は請求項１に記載の通りである）で表される基を示す］で表される化合物を環化するか、（Ｂ）式ＩＩＩＡ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩＡ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲａの意味は請求項１に記載の通りである）で表される化合物を強塩基の存在下で分子内マイケル環化し、次いでハロゲン化セレニル試薬でクエンチングし、その後セレンを除去して３，４位に二重結合を形成するか、（Ｃ）式ＶＩで表される化合物を式ＶＡ：▲数式、化学式、表などがあります▼ （ＶＩ）▲数式、化学式、表などがあります▼（ＶＡ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味は請求項１に記載の通りである）で表される化合物と反応させるか、（Ｄ）式Ｌ−Ｂ−Ｅ（式中、Ｌは脱離基を示し、Ｂ及びＥの意味は請求項１に記載の通りである）で表される化合物を式ＶＩＩ：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味は請求項１に記載の通りであり、Ａ１０は酸素若しくは硫黄原子又は−ＮＨ−基を示す）で表される化合物と反応させるか、又は（Ｅ）式Ｈ２Ｎ− Ｂ−Ｅ（式中、Ｂ及びＥの意味は請求項１に記載の通りである）で表される化合物を前記式ＶＩＩ（式中、Ａ１０は酸素原子を示す）で表される化合物と反応させ、（Ｆ）公知の方法を用いて、最初に得た式Ｉで表される化合物を適宜、式Ｉで表される他の化合物に変換することからなる請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法。