JPH11228411A

JPH11228411A - 掻痒症の治療法

Info

Publication number: JPH11228411A
Application number: JP10338757A
Authority: JP
Inventors: George Bellfield Eric; エリック・ジョージ・ベルフィールド; Tomashini Ivan; アイヴァン・トマシーニ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 1998-11-30
Publication date: 1999-08-24
Anticipated expiration: 2018-11-30
Also published as: EP0938898A3; BR9804749A; JP3436701B2; US5972962A; EP0938898A2; CA2254533C; GB9725114D0; CA2254533A1

Abstract

(57)【要約】【課題】ヒトおよび動物の掻痒症の治療のため方法お
よび薬剤が提供される。【解決手段】特定の公知の1,3,4トリ置換4−アリール
−ピペリジン類をヒトおよび動物の掻痒症の治療のため
使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、動物およびヒトに
おける、アレルギー性皮膚炎およびアトピーを包含する
掻痒症の治療における特定の4−フェニルピペリジン類
の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】かゆみまたは掻痒症は、ヒトおよび動物
の両者において、かなりの苦痛を起こし得る一般的な皮
膚科学的症状である。掻痒症はしばしば、一般に過敏性
反応（昆虫の咬傷、例えばノミの咬傷、にたいする反応
またはハウスダストダニまたは花粉のような環境アレル
ゲンに対する反応のような）、皮膚の細菌および真菌感
染または外寄生生物感染によって引き起こされ得る炎症
性の皮膚病に関係している。掻痒症のこれまでの治療法
としては、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤の
使用があるが、しかしながら両者とも望ましくない副作
用を有する。その他の療法としては、作用するのが遅く
そしてアレルギー性皮膚炎に対して限られた効力のみを
与える必須脂肪酸飲食用補充物の使用がある。

【０００３】ＷＯ84/00889および米国特許第4,181,726
号には、掻痒症の治療におけるオピオイド拮抗物質であ
るナロキソンの使用が開示されているが、しかしながら
ナロキソンは、掻痒症の制御のためには商業的に開発さ
れず、安価で有効な治療薬が引き続き必要とされてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】特定の1,3,4−トリ置
換4−アリール−ピペリジン誘導体は、ＧＢ−Ａ−15255
84に、鎮痛性をも示す有力な麻薬拮抗物質として開示さ
れている。これらの化合物はまた、ミューまたはカッパ
受容体でアゴニストの作用をブロックして、食事障害、
アヘン製剤の過剰投与、鬱病、喫煙、アルコール中毒
症、性機能不全、ショック、発作、脊椎損傷および頭部
外傷のようなこれらの受容体に関係する種々の病気を治
療する際に可能な有用性を有するオピオイド拮抗物質と
して、ＥＰ−Ａ−0287339において特許請求されてい
る。この一連の化合物の構造と活性との関係は、J．Med
icinal Chemistry、1993、36、2833において精密に調査
されており、肥満ズーカー（Zuker）ラットにおける食
物消費に関するそれらの効果は、J．Medicinal Chemist
ry 1993、36、2842に記載されている。可能な有用性と
しては、減量のための食欲抑制剤が示唆される。さらに
関連する1−N−置換−4−アリールピペリジンは、ＥＰ
−Ａ−0506468およびＥＰ−Ａ−0506478に、末梢に選択
的なオピオイド拮抗物質として開示されている。可能な
有用性は、末梢が介在する望ましくないアヘン製剤の作
用を予防することならびに特発性便秘および過敏性腸症
候群の症状を軽減することにおいて示唆される。我々は
このたび予想外のことに、このような化合物はまた、止
痒剤としての活性をも有することを発見した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】その結果、本発明は、ヒ
トまたは動物における掻痒症の治療に使用するための薬
剤の製造のための化合物の使用法を提供し、ここで上記
の化合物は：（i）式1：

【化１４】［上記式Ｉ中、R₁は、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈アルケニ
ル、C₃−C₈アルキニル、C₄−C₈（シクロアルキル）アル
キル、

【化１５】（ここで：nは、1、2または3であり；mは、0または1で
あり；Xは、C(＝O)、CH(OH)、CH＝CH、S、O、またはNR₈
であって、ここで：R₈は、H、C₁−C₄アルキルまたはC₁
−C₄アルカノイルであり；Zは、C(＝O)、CH(OH)、また
はCH＝CHであり、Wは、OまたはSであり；R₅は、C₁−C₃
アルキルチオ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、またはR₆であり；R₆は、H、C₁−C₃アルキ
ル、C₁−C₃アルコキシ、またはハロゲンであり；R₇は、
Hまたはメチルである）であり；R₂は、H、C₁−C₄アルキ
ル、またはC₂−C₆アルケニルであり；R₃は、C₁−C₄アル
キルまたはC₂−C₆アルケニルであり；そしてR₄は、H、
ヒドロキシ、C₁−C₃アルコキシ、C₁−C₁₂アルカノイル
オキシ、または

【化１６】であるが；但しXまたはZがCH(OH)またはC(＝O)であると
き、nは、3以外である］の化合物またはその薬学的また
は獣医学的に受容できる塩；または（ii）式2：

【化１７】［上記式2中、R¹は、HまたはC₁−C₄アルカノイルであ
り；R²は、H、C₁−C₄アルキルまたはC₂−C₆アルケニル
であり；R³は、C₄−C₈シクロアルキル、C₄−C₈シクロア
ルケニル、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₁−C₄
アルキル置換C₄−C₈シクロアルキル、C₁−C₄アルキル置
換C₄−C₈シクロアルケニルまたはチオフェンであり；Z
は、CH(OR⁴)、(C＝O)または1つの結合であって；R⁴は、
水素、C₁−C₆アルキル、

【化１８】であり；R⁵は、C₁−C₄アルキルまたは

【化１９】であり；そしてnは、1、2または3である］の化合物また
はその薬学的または獣医学的に受容できる塩；または
（iii）式3：

【化２０】［上記式3中、R¹は、Hまたは(C₁−C₅)アルキルであり；
R²は、H、(C₁−C₅)アルキル、または(C₂−C₆)アルケニ
ルであり；R³は、H、(C₁−C₁₀)アルキル、(C₃−C₈)シク
ロアルキル；(C₃−C₁₀)アルケニル、(C₃−C₈)シクロア
ルキル−(C₁−C₃)アルキル、フェニル、(C₅−C₈)シクロ
アルケニル、(C₅−C₈)シクロアルケニル−(C₁−C₃)アル
キル、またはフェニル−(C₁−C₃)アルキルであり；R
⁴は、H、(C₃−C₈)シクロアルキル、(C₁−C₁₀)アルキ
ル、(C₃−C₁₀)アルケニル、(C₃−C₈)シクロアルキル−
(C₁−C₃)アルキル、フェニルまたはフェニル−(C₁−C₃)
アルキルであり；R⁵は、H、(C₁−C₁₀)アルキル (C₁−C
₁₀)アルカノイル、C(O)CH-[(CH₂)₃NHC−(NH)NHNO₂]−NH
C(O)W、C(O)NH(C₁−C₁₀)アルキル、[C(O)−(CH₂)_mC(O)]
_qR⁶、または[C(O)(CH₂)_mNHC(O)]_q−R⁶であって、Wは、
(C₁−C₁₀)アルキル、O(C₁−C₁₀)アルキル、(C₁−C₄アル
キル)−NHC(O)−(C₁−C₆)−アルキル、または(C₁−C₄ア
ルキル)C(O)NHBであって、ここでBは、(C₁−C₁₀)-アル
キル、フェニルまたはフェニル−(C₁−C₃)アルキルであ
り；R⁶は、OR⁷；NHR⁷、OCH₂C(O)NR⁸R⁹、O(C₁−C₄)アル
キル)OC−(O)R¹⁰、(C₁−C₁₀)アルキルまたはNHCHR¹¹C
(O)R¹²であって、R⁷は、H、(C₁−C₁₀)アルキル、(C₃−C
₈)シクロアルキル、(C₃−C₈)シクロアルキル−(C₁−C₃)
アルキルまたは(CH₂)_mC(O)NR⁸R⁹であり、R⁸は、H、また
は(C₁−C₁₀)アルキルであり；R⁹は、H、または(C₁−
C₁₀)アルキルであり；R¹⁰は、(C₁−C₁₀)アルキル、(C₃
−C₈)シクロアルキル、または

【化２１】であり；R¹¹は、H、(C₁−C₁₀)アルキル、またはフェニ
ル−(C₁−C₃)アルキルであり；R¹²は、OR¹³またはNR¹³R
¹⁴であり；R¹³は、Hまたは(C₁−C₁₀)アルキルであり；R
¹⁴は、Hまたは(C₁−C₁₀)アルキルであり；n＝1−3であ
り；m＝1−3であり；q＝1−3である］の化合物またはそ
の薬学的または獣医学的に受容できる塩；または（iv）
式4

【化２２】｛上記式4中；R₁は、HまたはC₁−C₅アルキルであり；R₂
は、H、C₁−C₅アルキルまたはC₂−C₆アルケニルであ
り；R₃は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₁−C₁₀アルケニル、
フェニル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、
シクロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロア
ルケニル−置換C₁−C₃アルキルまたはフェニル−置換C₁
−C₃アルキルであり； Aは、OR⁴またはNR⁵R⁶であっ
て；ここで：R⁴は、H、C₁−C₁₀アルキル C₂−C₁₀アル
ケニル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シ
クロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロアル
ケニル−置換C₁−C₃アルキルまたはフェニル−置換C₁−
C₃アルキルであり；R⁵は、H、C₁−C₃アルキルであり；R
⁶は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、シクロ
アルキル、フェニル、シクロアルキル−置換C₁−C₃アル
キル、C₅−C₈シクロアルケニル、C₅−C₈シクロアルケニ
ル−置換C₁−C₃アルキル、フェニル−置換C₁−C₃アルキ
ル、または(CH₂)_q−Bであるか；またはR⁵およびR⁶は、
各々CH₂であって、Nとともに4−ないし6−員複素環を形
成するが；ここで：Bは、

【化２３】またはNR⁷R⁸[式中：R⁷は、HまたはC₁−C₃アルキルであ
り；R⁸は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、
シクロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、シクロアルキ
ル、C₅−C₈シクロアルケニル、C₅−C₈シクロアルケニル
−置換C₁−C₃アルキル、フェニルまたはフェニル−置換
C₁−C₃アルキルであるか；またはR⁷およびR⁸は、各々CH
₂であって、Nと共に4−ないし6−員複素環を形成し；W
は、OR⁹、NR¹⁰R¹¹、またはOEであり；ここで：R⁹は、水
素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、シクロアル
キル、C₅−C₈シクロアルケニル、シクロアルキル−置換
C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロアルケニル−置換C₁−C₃
アルキルまたはフェニル−置換C₁−C₃アルキルであり；
R¹⁰は、水素またはC₁−C₃アルキルであり；R¹¹は、水
素、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、フェニル、
シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シクロアル
キル−置換C₁−C₃アルキル、フェニル−置換C₁−C₃アル
キル、または

【化２４】であるか；またはR¹⁰およびR¹¹は、各々CH₂であって、N
とともに4−ないし6−員複素環を形成し；Eは、

【化２５】であって、ここで：R¹²は、C₁−C₃アルキル置換メチレ
ンであり、R¹³は、C₁−C₁₀アルキルであり；Dは、OR¹⁴
またはNR¹⁵R¹⁶(ここで:R¹⁴は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₂
−C₁₀アルケニル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアル
ケニル、シクロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、または
C₅−C₈シクロアルケニル−置換C₁−C₃アルキルまたはフ
ェニル−置換C₁−C₃アルキルであり；R¹⁵は、H、C₁−C
₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、フェニル、フェニル
−置換C₁−C₃アルキル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロ
アルケニル、シクロアルキル−置換C₁−C₃アルキルまた
はC₅−C₈シクロアルケニル−置換C₁−C₃アルキルであ
り；R¹⁶は、HまたはC₁−C₃アルキルであり；R¹⁵およびR
¹⁶は、各々CH₂であって、Nとともに4−ないし6−員複素
環を形成する）であり；Yは、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹(ここ
で：R¹⁷は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、
シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シクロアル
キル−置換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロアルケニル−
置換C₁−C₃アルキル、またはフェニル−置換C₁−C₃アル
キルであり；R¹⁸は、水素またはC₁−C₃アルキルであ
り；R¹⁹は、水素、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニ
ル、フェニル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニ
ル、シクロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シク
ロアルケニル−置換C₁−C₃アルキル、またはフェニル−
置換C₁−C₃アルキルであるか；またはR¹⁸およびR¹⁹は、
各々CH₂であって、Nとともに4−ないし6−員複素環を形
成する)である］であり；nは、0−4であり；qは、1−4
であり；mは、1−4である｝の化合物またはその薬学的
または獣医学的に受容できる塩；である。

【０００６】本発明で使用するための特に好ましい化合
物群は、式5：

【化２６】［上記式5中：R²⁰は、HまたはC₁−C₄アルカノイルであ
り；R²¹は、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈アルケニル、C₃−C
₈アルキニル、C₃−C₈シクロアルキル(C₁−C₆)アルキ
ル、C₅−C₈シクロアルケニル(C₁−C₆)シクロアルキル、
または式−(CH₂)_n−G−A¹の基であって；ここでnは、
1、2または3であり；Gは、C＝O、CH(OH)、Oまたは直接
結合であり；そしてA¹は、C₃−C₈シクロアルキル、フェ
ニルであって、これらは場合により、別個にハロ、C₁−
C₄アルキルおよびC₁−C₄アルコキシから選択される1個
以上の置換基で置換されていてもよいか、またはA¹は、
チエニル、フリル、またはピリジルである］の化合物お
よびその薬学的または獣医学的に受容できる塩である。

【０００７】本発明はまた、治療上または予防上有効な
量の、上に定義したとおりの式1、2、3、4または5の化
合物またはその薬学的または獣医学的に受容できる塩を
投与することより成る、ヒトまたは動物における掻痒症
を治療する方法をも提供する。

【０００８】本発明のピペリジン類は、広範囲にわたる
種々の無機および有機酸と薬学的または獣医学的に受容
できる酸付加塩を形成する。塩の形成に使用される特定
の酸は、臨界的ではないが；しかしながら、形成される
相当する塩は、動物にとって事実上無毒でなくてはなら
ない。一般に使用される典型的な酸には、硫酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、
クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒
石酸、桂皮酸、安息香酸、アスコルビン酸および関連す
る酸がある。このピペリジン類は、さらに、例えば種々
の硫酸、ハロゲン化水素酸および芳香族スルホン酸の有
機エステルと、第四級アンモニウム塩を形成する。

【０００９】本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を
含み、そのためこれらは、エナンチオマーおよびジアス
テレオマーとして存在することができる。本発明は、分
離した個々の異性体ならびに異性体の混合物類の両者の
使用法を包含する。

【００１０】本発明において使用するための上に定義し
た化合物は、上述の出版物に記載された方法に従って製
造することができる。掻痒症の治療に使用するために特
に好ましい化合物には、R²⁰がHまたはCOCH₃であって、R
²¹がC₂ないしC₈アルキル、特にn−ヘキシルまたは2−メ
チル−ペンチル、または、C₃−C₈シクロアルキルによっ
て置換されたC₁−C₆アルキル、特にシクロヘキシルエチ
ル、である上記式（5）の化合物が包含される。

【００１１】本発明の化合物を何ら製剤化することなく
直接投与することは可能であるけれども、本化合物は好
ましくは、薬学的または獣医学的に受容できるキャリヤ
ー、希釈剤または賦形剤および本発明の化合物より成る
医薬または獣医学用製剤の形で使用する。このような組
成物は、0.1重量パーセントないし90.0重量パーセント
の活性成分を含有するであろう。

【００１２】本化合物を獣医学的使用のために投与する
ことができる方法には、カプセル剤、巨丸剤、錠剤また
は飲薬による経口投与、軟膏、浴びせ用、局所適用用、
浸液、スプレー、ムース、シャンプー、首環または粉末
製剤としての局所投与があり、または別法としてこれら
は、注射（例えば皮下、筋肉内または静脈内）により、
またはインプラントとして、投与することができる。

【００１３】このような製剤は、標準的な獣医学的方法
に従って一般に行われているようにして製造する。その
結果カプセル剤、巨丸剤または錠剤は、活性成分を、付
加的に澱粉、乳糖、滑石またはステアリン酸マグネシウ
ムなどのような崩解剤および／または結合剤を含む適当
な微細希釈剤またはキャリヤーと混合することによって
製造することができる。経口用飲薬は、活性成分を適当
な媒質中に溶解または懸濁させることによって製造す
る。浴びせ用または局所適用用製剤は、活性成分を、ブ
チルジゴール（butyl digol）、流動パラフィンまたは
不揮発性エステルのような受容できる液体キャリヤー賦
形剤に溶解させ、場合によりプロパン−2−オールのよ
うな揮発性成分を加えることにより、製造することがで
きる。別法として、浴びせ用、局所適用用またはスプレ
ー製剤は、動物の表面上に活性物質の残留物を残すため
にカプセル化によって製造することができる。注射用製
剤は、他の物質、例えばこの溶液を血液と等張にするの
に十分な塩またはグルコース、を含有してもよい無菌溶
液の形で製造することができる。受容できる液体キャリ
ヤーとしては、ゴマ油のような植物油、トリアセチンの
ようなグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イ
ソプロピルおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体
のようなエステル、ならびにピロリジン−2−オンおよ
びグリセロールホルマールのような有機溶媒がある。こ
れらの製剤は、最終的な製剤が0.1ないし10重量％の活
性成分を含有するように、活性成分を液体キャリヤー中
に溶解または懸濁させることによって製造する。

【００１４】これらの製剤は、治療されるべき動物の
種、感染の重篤性と型およびその動物の体重に依って、
その中に含有される活性化合物の重量に関して変化する
であろう。非経口、局所および経口投与については、活
性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重1kg当たり0.0
1ないし100mgである。好ましくは、この範囲は、1kg当
たり0.1ないし10mgである。

【００１５】本組成物は好ましくは、単位投与形に製剤
化され、各投与形は、約1ないし約500mg、より普通には
約5ないし約300mg、の活性成分を含有する。“単位投与
形”という言葉は、ヒトの患者およびその他の哺乳動物
に対する単一の用量として適当な物理的に分別ある単位
を指し、各単位は、適当な製剤用キャリヤーとともに、
所望の治療効果を生ずるように計算された予め決定され
た量の活性物質を含有する。

【００１６】獣医学的使用については、本発明の化合物
は、ネコおよびイヌのような家畜および馬における掻痒
症を治療するために特に価値がある。こうして本発明は
また、上に定義したとおりの式1、2、3、4または5の化
合物ならびに獣医学的に受容できる希釈剤またはキャリ
ヤーより成る獣医学用製剤をも提供する。このような製
剤には、特に軟膏、浴びせ用製剤、局所適用用製剤、浸
液、スプレー、ムース、シャンプー、首輪および粉末製
剤がある。

【００１７】動物を治療するための別法として、本化合
物は、動物飼料とともに投与することができ、そしてこ
の目的のためには通常の動物飼料と混合するために濃縮
飼料添加物またはプレミックスを製造することができ
る。

【００１８】ヒトに使用するためには、本化合物は、活
性成分ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリ
ヤーを含有する医薬製剤として投与する。

【００１９】本発明の化合物は、ＧＢ−Ａ−1525584、
ＥＰ−Ａ−0287339、ＥＰ−Ａ−0506468、ＥＰ−Ａ−05
06478またはJ．Medicinal Chemistry 1993、36、2833に
記載された手順を用いて製造する。下記の実施例は、典
型的な例の製法を具体的に説明するものである：融点
は、ギャレンカンプ（Gallenkamp）融点装置を使用して
決定し、補正はしていない。

【００２０】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータ
は、ブルーカー（Bruker）ＡＣ300またはＡＭ300スペク
トロメーターを使用して得たが、観察された化学シフト
（δ）は、提案された構造と一致した。

【００２１】質量スペクトル（ＭＳ）データは、フィン
ニガン（Finnigan）Mat．ＴＳＱ 7000またはフィソンズ
・インストラメンツ・トリオ（Fisons Instruments Tri
o）1000スペクトロメーター上で得た。引用された計算
および実測イオンは、最低質量の同位体組成物に関連す
る。

【００２２】ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー
を意味する。

【００２３】室温は、20ないし25℃を意味する。

【００２４】

【実施例】実施例 1：（±）−N−（n−ヘキシル）−4
−（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチ
ルピペリジン塩酸塩（i）窒素の雰囲気下、−50℃で撹拌した乾燥テトラ
ヒドロフラン（70ml）中の3−ブロモアニソール（12.83
g、0.069モル）の溶液に、反応容器内の温度が−50℃よ
り高くならないことを確実にしながら、sec−ブチルリ
チウム（ヘキサン中1.3M、68.5ml、0.089モル）を滴加
した。このsec−ブチルリチウムの添加が完了した後、
白色沈殿が形成され、反応物を−50℃で1時間撹拌し
た。乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中のN−エチル−4
−（3−メトキシフェニル）ピペリジン（10.5ml、0.079
モル）を、反応温度を−40℃より低く保持する速度で滴
加すると、橙色溶液が得られた。この反応混合物を1.5
時間かけて−20℃まで温めた後、さらに1時間かけて室
温まで温めた。この時間の後、反応混合物を、飽和ブラ
イン（21ml）および水（30ml）の添加によって反応停止
させた。反応停止した反応物をさらに30分間撹拌した
後、2つの相を分離して、有機相を保留した。水性相を
ジクロロメタン（3×75ml）で抽出し、2つの有機分を合
わせて、塩酸（1N、2×50ml）で洗浄した。水性層を分
離して、水酸化アンモニウムでpH10まで塩基性化し、ジ
クロロメタン（3×40ml）で抽出した。ジクロロメタン
抽出物を濃縮すると粘稠な油が得られ、このものを、固
体が得られるまで冷ヘキサン中で研和した。この粗製固
体を熱ヘキサン中で撹拌し、冷却し、濾過して、N−エ
チル−4−ヒドロキシ−4−（3−メトキシフェニル）ピ
ペリジン（5.5g、33.7％）を白色固体として得た。融点
＝86.7−91.1℃ ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］236.4；C₁₄H
₂₀NO₂＋Hの必要値236.2。

【００２５】（ii） p−トルエンスルホン酸（0.56g、
2.98ミリモル）を、トルエン中の上記生成物（0.5g、1.
49ミリモル）の懸濁液に加えて、ディーン（Dean）およ
びスターク（Stark）装置を使用して2.5時間加熱して還
流させた。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し
てから水（4ml）を加え、得られた二相系を数分間激し
く撹拌した。2つの相を分離して、トルエン層を水（2×
3ml）で洗浄した。水性分を合わせて、水酸化ナトリウ
ム（1M、0.2ml）の添加によって塩基性にすると、白色
沈殿が形成された。水性懸濁液をヘキサン（3×5ml）で
抽出し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮して、1,2,3,6−テ
トラヒドロ−4−（3−メトキシフェニル）−N−エチル
ピリジンを油（0.31g）として生成させた。このもの
は、さらに精製することなく使用した。

【００２６】ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［Ｍ
Ｈ⁺］218.3；C₁₄H₁₉NO＋Hの必要値218.2 （iii）塩酸塩を、2−プロパノールを用いる再結晶段
階において使用したことを除き、相当するN−メチル化
合物に対するチンマーマン（Zimmerman）外、J．Org．C
hem．、1991、56、1660によって記載された手順に従っ
て、上記生成物を（±）−N−エチル−4−（3−メトキ
シフェニル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン塩
酸塩に変換した。この生成物は、白色結晶質固体として
得られ、このものを直ちに次の段階に使用した。

【００２７】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選
択されたデータ）：0.8（d、3H）、1.05 （t、3H）、1.
3（s、3H）、1.6−1.8（m、2H）、3.8（s、3H）、2.3−
2.65（m、6H）、6.7−7.3（m、4H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］248.3；C₁₆H
₂₅NO＋Hの必要値248.3。

【００２８】（iv）（±）−N−エチル−4−（3−メト
キシフェニル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン
の遊離塩基は、pHが9−10に達するまで（試験紙）水溶
液に5N NaOHを加えることによって、製造した。得られ
た塩基性懸濁液をジクロロメタン中に抽出し、有機分画
を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空濃縮して粘稠な油を得た。
得られた遊離塩基（3.93g、0.016モル）をクロロギ酸α
−クロロエチル（3.35ml、0.032モル）と合わせて、5時
間加熱して還流させた。この時間の後、過剰の試薬を真
空除去すると黒っぽい油が生成され、これをメタノール
（15ml）に溶解させて、1時間加熱して還流させた。こ
の時間の後、メタノールを真空除去し、黒っぽい油とし
て得た（±）−4−（3−メトキシフェニル）−トランス
−3,4−ジメチルピペリジン（3.5g）をさらに精製する
ことなく使用した。

【００２９】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基）：0.95（d、
3H）、1.4（s、3H）、1.85（m、2H）、2.2（bs、1H）、
2.5（t、1H）、3.2（bt、2H）、3.4（m、2H）、3.8
（s、3H）、6.7−7.3（m、4H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］219.9；C₁₄H
₂₁NO＋Hの必要値220.2。

【００３０】（v）上記の生成物を、チンマーマン（Z
immerman）外、J．Org．Chem．、1991、56、1660によっ
て記載された手順に従ってHBr／氷酢酸中で加熱して還
流させて、（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−ト
ランス−3,4−ジメチルピペリジンを淡褐色固体（4.09
g）として得た。融点179−180℃。

【００３１】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選
択されたデータ）：0.75（d、3H）、1.40（s、3H）、6.
7−7.2（m、4H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］206.5；C₁₃H
₁₉NO＋Hの必要値206.2。

【００３２】（vi）テトラヒドロフラン（115ml）中の
（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,
4−ジメチルピペリジン（3g、15ミリモル）の溶液に、
（順番に）酢酸（0.84ml、15ミリモル）、ヘキサナール
（1.93ml、16ミリモル）そして最後に水素化トリアセト
キシホウ素ナトリウム（4.92g、22ミリモル）を等量の1
0部に分けて5分かけて加えた。得られた混合物を5.5時
間撹拌し、濾過して沈殿を除き、集めた固体を酢酸エチ
ルで洗浄した。合わせた有機分画を水（100ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（2×75ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空除去す
ると、粘稠な褐色の油が生成されたので、これを酢酸エ
チル：ヘキサン（1：1）＋0.5％アンモニアで溶離する
シリカ（150g）カラムクロマトグラフィーによって精製
した。適当な分画を濃縮して青白い油を得て、これを乾
燥エーテル（60ml）に溶解させた。2モル当量の1N塩化
水素エーテル溶液を添加すると沈殿が得られたので、こ
れを濾過によって集めて、真空オーブン中で乾燥させ
て、（±）−N−（n−ヘキシル）−4−（3−ヒドロキシ
フェニル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン塩酸
塩（2.2g、45％）を白色固体として得た。融点140.3−1
43.7℃ ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選択されたデー
タ）：0.75（d、3H）、0.85（t、3H）、1.15−1.25
（m、6H）、1.3（s、3H）、2.0（m、1H）、2.35（m、4
H）、2.6（m、2H）、6.55−7.2（m、4H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］290.2；C₁₉H
₃₁NO＋Hの必要値290.3。

【００３３】実施例 2：（±）−N−（n−ヘキシル）−
4−（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメ
チルピペリジンのエナンチオマーの分割（±）−N−（n−ヘキシル）−4−（3−ヒドロキシフェ
ニル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジンのエナン
チオマーを、キラルパック［Chiralpak（商標）］ＡＤ
カラム上の分取ＨＰＬＣ、25cm×2.0cm；流量9ml分-¹；
220nmでのＵ．Ｖ．検出を使用；溶離剤ヘキサン：プロ
パンー2−オール（91：9）＋1％（w／v）ジエチルアミ
ン；によって分離した。

【００３４】エナンチオマー純度は、キラルパック［Ch
iralpak（商標）］ＡＤカラム25cm× 0.46cm；流量1ml
分-¹；254nmでのＵＶ検出を使用；溶離剤ヘキサン：プ
ロパンー2−オール（90：10）＋1％ジエチルアミン（w
／v）；を使用して決定した。

【００３５】分画1から（R，R）−（＋）−エナンチオ
マー（保持時間4.02分、94.9％エナンチオマー過剰）を
得た、ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選択され
たデータ）：0.75（d、3H）、0.85（t、3H）、1.15−1.
25（m、6H）、1.3（s、3H）、2.0（m、1H）、2.35（m、
4H）、2.6（m、2H）、6.55−7.2（m、4H）ＭＳ（Cl）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］290.3；C₁₉H₃₁NO＋Hの必
要値290.3。

【００３６】分画2（S，S）−（−）−エナンチオマー
（保持時間4.82分、91.2％エナンチオマー過剰）、ＮＭ
Ｒ（CDCl₃）（遊離塩基についての選択されたデー
タ）：0.75（d、3H）、0.85（t、3H）、1.15−1.25
（m、6H）、1.3（s、3H）、2.0（m、1H）、2.35（m、4
H）、2.6（m、2H）、6.55−7.2（m、4H）ＭＳ（Cl）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］290.3；C₁₉H₃₁NO＋Hの必
要値290.3。

【００３７】実施例 3：（±）−4−（3−ヒドロキシフ
ェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−（4−メチル
ペンチル）ピペリジン塩酸塩実験は、チンマーマン（Zimmerman）外、J．Med．Che
m．1993、36、2842と直接類似した方法で（±）−4−
（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチル
ピペリジンを4−メチル吉草酸および塩化オキサリルと
反応させることによって実施した。生成物は、油として
得られ、この油を、先に実施例 1（vi）に記載したよう
にして塩酸塩に変え、オフホワイトの固体として単離し
た、融点176−178℃。

【００３８】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選
択されたデータ）：0.8（d、3H）、0.9（d、6H）、1.3
（s、3H）、6.6−7.2（m、4H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］290.4；C₁₉H
₃₁NO＋Hの必要値290.4。

【００３９】実施例 4：（±）−4−（3−ヒドロキシフ
ェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−［3−（チエ
ン−3−イル）プロプ−1−イル］ピペリジンピリジン（5ml）中の（±）−4−（3−ヒドロキシフェ
ニル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン（0.2g、
0.97ミリモル）の溶液に、ピリジン（5ml）中の、チオ
フェン−3−プロピオン酸［ミハイロ（Mihairo）、ミハ
イロビック（Miha−ilovic）およびトット（Tot）の方
法（J．Org．Chem．、1957、22、653）によって製造し
た］および塩化チオニルから製造した塩化チオフェン−
3−プロピオニル（187mg、10.7ミリモル）の溶液を加え
た。こうして得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌し
た。ピリジンを回転蒸発器上で除去し、生成物を酢酸エ
チル（20ml）に溶解させた。この溶液を20％w／vクエン
酸水溶液（5ml）、水（5ml）、ブライン（5ml）で洗浄
して、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を回
転蒸発器上で除去して、琥珀色のガム状物（135mg）を
得た。

【００４０】ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［Ｍ
Ｈ⁺］344.1；C₂₀H₂₅NO₂S＋Hの必要値344.1。

【００４１】このガム状物をテトラヒドロフラン（5m
l）に溶解させた。乾燥窒素でパージし、周囲温度で撹
拌したこの溶液に、水素化アルミニウムリチウムの1.0M
溶液（ジエチルエーテル中）（390μl、0.39ミリモル）
を注意深く加えて、撹拌を30分間続けた。反応混合物の
ＴＬＣ（シリカプレートを10％v／vのメタノールを含む
ジクロロメタンで溶離した）は、出発物質が存在しない
ことを示した。この反応混合物を、酢酸エチル（10ml）
を加え、5分後に水（10ml）を加えて反応停止させた。
濾過して乳化固体を除去した後、各層を分離し、水性層
を酢酸エチル（10ml）で再抽出した。合わせた抽出物を
水（5ml）そして次にブライン（5ml）で洗浄し、溶媒を
回転蒸発器上で除去した。生成物を、5％のメタノール
を含むジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た
（22mg、2段階を通して7％）。

【００４２】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選
択されたデータ）：0.8（d、3H）、1.3（s、3H）、1.65
（幅広d、1H）、1.9（m、2H）、 2.05（幅広m、1H）、
2.9（幅広m、１H）、6.6−7.3（m、7H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］330.4；C₂₀
H₂₇NOS＋Hの必要値330.18 。

【００４３】実施例 5：（±）−N−（2−シクロヘキシ
ルエチル）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トランス
−3,4−ジメチル−ピペリジン塩酸塩実験は、チンマーマン（Zimmerman）外、J．Med．Che
m．1993、36、2842と直接類似した方法で（±）−4−
（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチル
ピペリジンをシクロヘキサン酢酸および塩化オキサリル
と反応させることによって実施した。生成物は油として
得られ、この油を先に実施例 1（vi）に記載したように
して塩酸塩に変え、白色固体として単離した、融点204
−207℃。

【００４４】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選
択されたデータ）：0.8（d、3H）、0.9−2.8（m、13
H）、2.0（m、1H）、2.3（m、2H）、2.5（m、2H）、2.8
（m、2H）、6.6−7.2（m、4H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］316.4 C₂₁H
₃₃NO＋Hの必要値316.4。

【００４５】実施例 6：（±）−4−（3−ヒドロキシフ
ェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−［3−（チエ
ン−2−イル）プロプ−1−イル］ピペリジン 3−（2−チオフェン）プロパン酸（220mg、1.4ミリモ
ル）［トト（Toth）外、Synth．Commun．1995、25、306
7と直接類似した方法で製造した］、1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（204mg、1.5ミリモル）、1−（3−ジメ
チルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸
塩（320mg、2.0ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（50ml）を一緒にして室温で、すべての固体が溶解する
まで撹拌した。（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）
−トランス−3,4−ジメチルピペリジン（300mg、1.5ミ
リモル）を加えて、反応混合物を室温で18時間撹拌し
た。この時間後に、反応混合物を水（25ml）で希釈し、
ジエチルエーテル（25ml）で抽出した。ジエチルエーテ
ル抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空濃縮して透明な無
色油を生成させた。粗生成物を、酢酸エチルで溶離する
シリカ（10g）カラムクロマトグラフィーによって精製
した。適当な分画を合わせて真空濃縮して、300mgの白
色固体を得た。この固体を次に、無水テトラヒドロフラ
ン（25ml）に溶解させて、ジエチルエーテル中の水素化
アルミニウムリチウムの1M溶液（10ml）をこの溶液に加
えた。反応物を室温に15分間おいた後、水（25ml）で希
釈し、酢酸エチル（25ml）で抽出した。この酢酸エチル
抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空濃縮して、標題化合
物を透明な褐色油として生成させた（310mg、2段階を通
して64％）。

【００４６】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選
択されたデータ）：0.85（d、3H）、1.30（s、3H）、6.
65（d、1H）、6.8（s、1H）、6.85（d、1H）、6.90（d
d、1H）、7.10−7.20（m、3H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］330.4；C₂₀H
₂₇NOS＋Hの必要値330.18。

【００４７】実施例 7：（±）−4−（3−ヒドロキシフ
ェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−（3−フェニ
ルプロピル）ピペリジン撹拌したジメチルホルムアミド（5ml）中の（±）−4−
（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチル
ピペリジン（0.15g、0.731ミリモル）の溶液に、炭酸水
素ナトリウム（0.068g、0.804ミリモル）および1−ブロ
モ−3−フェニルプロパン（0.16g、0.804ミリモル）を
加えた。撹拌した反応混合物を1.5時間加熱して還流さ
せた後、水（20ml）で反応停止させ、ジエチルエーテル
（2×20ml）で抽出した。有機分画を、飽和ブライン（2
0ml）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、真空濃
縮して粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン、続い
てジクロロメタン：エタノール：0.880アンモニア（10
0：8：1）、で溶離するシリカ（15g）カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油として
得た、（209mg、88％）。

【００４８】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基）：0.8（d、3
H）、1.3（s、3H）、1.6（m、1H）、1.7−1.9（m、2
H）、1.9−2.1（m、2H）、2.2−2.5（m、4H）、2.5−2.
7（m、4H）、2.9（m、1H）、6.5−6.6（m、1H）、6.7−
6.8（m、2H）、7.1−7.3（m、6H）。ＭＳ（エレクトロ
スプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］324.2；C₂₂H₂₉NO＋Hの必
要値 324.23。

【００４９】実施例 8：（±）−4−（3−ヒドロキシフ
ェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−（2−フェノ
キシエチル）ピペリジン還流冷却器および窒素入口を備えた乾燥した丸底フラス
コに、（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トラン
ス−3,4−ジメチルピペリジン（82mg、0.4ミリモル）、
臭化2−（フェノキシ）エチル（88mg、0.44ミリモ
ル）、炭酸水素ナトリウム（37mg、0.44ミリモル）およ
びジメチルホルムアミド（5ml）を装入した。撹拌した
反応混合物を36時間50℃に加熱した後、これを室温まで
冷却し、ジクロロメタン（30ml）で希釈した。こうして
得た溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で
洗浄し、有機層を保留した。水性層をさらに別のジクロ
ロメタン（2×30ml）で再抽出して、有機分画を合わ
せ、ブライン（25ml）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、
濾過し、真空濃縮して褐色油を得た。これを、シリカカ
ラムクロマトグラフィー（1：98.9：0.1ないし2：97.
8：0.2メタノール：ジクロロメタン：アンモニア）によ
って精製して、標題化合物を淡黄色油として得た、（33
mg、25％）。

【００５０】ＮＭＲ（C₆D₆）（遊離塩基についての選択
されたデータ）：0.9（d、3H）、1.15（s、3H）、3.9
（t、2H）、6.6−7.1（m、9H）ＭＳ（ＡＰＩ＋）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］326.2；C₂₁H₂₇NO₂
＋Hの必要値326.43。

【００５１】実施例 9：（±）−N−（2−シクロヘキシ
ルプロピル）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トラン
ス−3,4−ジメチルピペリジン還流冷却器および窒素入口を備えた乾燥した丸底フラス
コに、（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トラン
ス−3,4−ジメチルピペリジン（82mg、0.4ミリモル）、
3−（シクロヘキシル）クロロプロパン（71mg、0.4ミリ
モル）、炭酸水素ナトリウム（37mg、0.44ミリモル）、
ヨウ化ナトリウム（3mg、0.02ミリモル）およびジメチ
ルホルムアミド（5ml）を装入した。撹拌した反応混合
物を8時間70℃に加熱した後、これを室温まで冷却し、
水（30ml）で反応停止させた。こうして得た混合物を、
ジクロロメタン（30ml）で抽出し、有機層を保留した。
水性層をジクロロメタン（2×20ml）で再抽出して、有
機分を合わせ、ブライン（40ml）で洗浄し、乾燥させ
（Na₂SO₄）、濾過し、真空濃縮して粗製物質を得た。こ
れを、1：98.9：0.1ないし2：97.8：0.2メタノール：ジ
クロロメタン：アンモニアの勾配系で溶離するシリカカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を無色粘稠油として得た、（56mg、42％）。

【００５２】ＮＭＲ（C₆D₆）（遊離塩基についての選択
されたデータ）：0.9（d、3H）、1.2（s、3H）、1.8
（m、1H）、2.8（m、1H）、6.6−7.1（m、4H）ＭＳ（ＡＰＩ＋）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］330.3；C₂₂H₃₅NO＋
Hの必要値330.49。

【００５３】実施例 10：（±）−4−（3−ヒドロキシ
フェニル）−N−（（R）−3−ヒドロキシ−3−フェニル
プロピル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン還流冷却器および窒素入口を備えた乾燥した丸底フラス
コに、（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トラン
ス−3,4−ジメチルピペリジン（82mg、0.4ミリモル）、
R−（＋）−1−クロロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプ
ロパン（75mg、0.44ミリモル）、炭酸水素ナトリウム
（37mg、0.44ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（6mg、0.0
4ミリモル）およびジメチルホルムアミド（5ml）を装入
した。撹拌した反応混合物を16時間80℃に加熱した後、
これを室温まで冷却し、水（20ml）で反応停止させた。
こうして得た混合物を、酢酸エチル（10ml）で抽出し、
有機層を保留した。水性層を酢酸エチル（3×10ml）で
再抽出して、有機分画を合わせ、水（3×15ml）、そし
てブライン（20ml）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾
過し、真空濃縮して粗製物質を得た。これを、シリカカ
ラムクロマトグラフィー（1：98.9：0.1ないし2：97.
8：0.2メタノール：ジクロロメタン：アンモニア）によ
って精製した。適当な分画を真空濃縮して、ジアステレ
オ異性体の1：1混合物としての標題化合物を無色油とし
て得た、（47mg、35％）。

【００５４】ＮＭＲ（C₆D₆）（遊離塩基についての選択
されたデータ）：（ジアステレオマーの1：1混合物）0.
75および0.8（2×d、3H）、1.0および1.05（2×s、3
H）、4.9および4.95（m、1H）、6.6−7.5（m、9H）ＭＳ（ＡＰＩ＋）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］340.3；C₂₂H₂₉NO₂
＋Hの必要値340.45。

【００５５】実施例 11：（±）−4−（3−ヒドロキシ
フェニル）−N−（（S）−3−ヒドロキシ−3−フェニル
プロピル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン R−（＋）−1−クロロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプ
ロパンの代わりにS−（−）−1−クロロ−3−ヒドロキ
シ−3−フェニルプロパンを使用することを除き実施例
10の手順に従って、51mg、38％の、ジアステレオ異性体
の1：1混合物を得た。

【００５６】ＮＭＲ（C₆D₆）（遊離塩基についての選択
されたデータ）：（ジアステレオ異性体の1：1混合物）
0.8および0.85（2×d、3H）、1.0および1.05（2×s、3
H）、4.9および4.95（m、1H）、6.6−7.5（m、9H）ＭＳ（ＡＰＩ＋）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］340.2；C₂₂H₂₉NO₂
＋Hの必要値340.45。

【００５７】実施例 12：（±）−N−（（S）−3−シク
ロヘキシル−3−ヒドロキシプロピル）−4−（3−ヒド
ロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジ
ン撹拌した1,2−ジメトキシエタン（10ml）中の（±）−4
−（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチ
ルピペリジン（0.2g、0.97ミリモル）の溶液に、炭酸水
素ナトリウム（0.122g、1.455ミリモル）および（4−ブ
ロモベンゼンスルホン酸）（S）−3−シクロヘキシル−
3−ヒドロキシプロピル［ワーナー（Werner）外、J．Or
g．Chem．1996、61、587と直接類似した方法で製造し
た］（0.368g、0.97ミリモル）を加えた。撹拌した反応
混合物を16時間加熱して還流させ、室温まで冷却し、0
℃で1時間撹拌した。得られた白色沈殿をセライトを通
す濾過によって除去し、テトラヒドロフラン（5ml）で
洗浄した。濾液を炭酸カリウムの飽和水溶液（2×10m
l）およびブライン（10ml）で洗浄した。得られた有機
相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、真空濃縮して粗製物
質を得た。これを、ジクロロメタン、続いてジクロロメ
タン：酢酸エチル（1：1）、で溶離するシリカ（10g）
カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を褐色油として得た、（87mg、26％）。

【００５８】ＮＭＲ（CDCl₃）（遊離塩基についての選
択されたデータ）：0.6（d、3H）、1.3（s、3H）、1.5
（m、2H）、1.7−1.9（m、2H）、1.6−1.75（m、5H）、
1.9（m、2H）、2.85（m、1H）、6.5−6.6（m、1H）、6.
65（m、2H）、7.05（m、6H）ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］346.3；C₂₂H
₃₅NO₂＋Hの必要値346.28。

【００５９】実施例 13：（±）−（3−アセトキシフェ
ニル）−N−（n−ヘキシル）−トランス−3,4−ジメチ
ルピペリジン塩酸塩乾燥した丸底フラスコに、（±）−N−（n−ヘキシル）
−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジ
メチルピペリジン塩酸塩（114mg、0.39ミリモル）、ト
リエチルアミン（1ml）およびジクロロメタン（5ml）を
装入した。撹拌した反応混合物を0℃まで冷却し、塩化
アセチル（0.055ml、0.78ミリモル）を滴加した。4時間
後に反応混合物を水（10ml）で希釈し、ジクロロメタン
（3×25ml）で抽出した。有機分画を乾燥させ（Na₂S
O₄）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。これを、
酢酸エチル：ヘキサン（3：7）＋1％アンモニアで溶離
するシリカ（5g）カラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を油（79mg、56％）として得た。こ
の油を乾燥エーテル（2ml）に溶解させ、1.1モル当量の
1N塩化水素エーテル溶液を加えて、沈殿を得た。この沈
殿を濾過によって集めて、真空オーブン中で乾燥させ
て、標題化合物を白色固体として得た。融点165−167
℃。

【００６０】ＮＭＲ（CDCl₃）（塩酸塩についての選択
されたデータ）：0.8（d、3H）、2.3（s、3H）、3.7
（m、2H）、6.9−7.4（m、4H）、11.5および12.3（2×b
s、1H）。ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］332.3；C₂₁H
₃₃NO₂＋Hの必要値332.5。

【００６１】生物学的活性本発明の化合物は、それらが公知の掻痒症誘発剤（prur
itogenic agent）の投与によりラットにおいて誘発され
る後脚引っ掻き行動を抑制する能力を測定することによ
り、それらの止痒剤としての活性について評価される。
これらの研究は、ザ・ユーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー（the European Journal of Pharma
cology）、1991、194、201にベレンドセン（Berendse
n）およびブレクカンプ（Broekkamp）によって記載され
た手順に基づく。この試験は、以下のように実施する：
オスのウイスター（Wistar）ラット（体重ほぼ150g）
を、生理的食塩水に溶解させた5−メトキシトリプタミ
ン塩酸塩（4mg／3ml／kg）のえり首への皮下注射によっ
て掻痒症誘発物質で攻撃する。この用量で、90分まで続
く一定した定量できる後脚引っ掻き反応が得られる。

【００６２】試験化合物は、水性ミセル製剤での皮下注
射によって試験動物に投与される。試験化合物は、以下
のように製造する。本化合物を、賦形剤（組成v／v％：
グリセロールホルマール、24；ツイーン80、17；ベンジ
ルアルコール、1.5および精製水、100になるまで）に溶
解させ、次に7部の精製水を3部の賦形剤に加えて、水性
ミセル製剤とする。本化合物は、攻撃−前または−後に
投与することができ、あるいは掻痒症誘発物質攻撃と同
時に投与してもよい。

【００６３】掻痒症誘発物質攻撃後に、各30秒の間隔中
の引っ掻きの存在または不在を各々1または0の得点とし
て記録することにより、各動物について後脚引っ掻きを
採点する。各動物に対するスコアを25分後に合計する
（最大スコア50）。化合物の効力は、それらが、スコア
がほぼ30近辺である対照群と比較して処理群においてス
コアを有意に減少させる能力によって評価する。試験化
合物についての止痒活性は、下式：

【００６４】

【式１】（式中、aは、処理されないで攻撃されたラットの平均
後脚引っ掻きスコアであり、bは、処理されて攻撃され
たラットの平均後脚引っ掻きスコアである）を使用する
後脚引っ掻きのパーセント減少として表される。

【００６５】上記の試験を使用して下記の結果を得た。

【００６６】

【表１】化合物用量（mg／kg）引っ掻きの％減少実施例 1 10 90 実施例 2（＋）−エナンチオマー 10 95 実施例 2（−）−エナンチオマー 10 82 実施例 3 10 92 実施例 4 10 75 実施例 5 10 82 実施例 6 10 69 実施例 7 10 54 実施例 8 10 94 実施例 9 10 80 実施例 10 10 77 実施例 11 10 85 実施例 12 10 81 実施例 13 10 90

【００６７】止痒活性はまた、ノミアレルギー皮膚炎に
かかっている犬においても証明された。皮下注射による
投与により、1−10mg／kgの用量水準で引っ掻き行動が
有意に減少した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ (72)発明者アイヴァン・トマシーニイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化合物が：（i）式1：【化１】［上記式Ｉ中、 R₁は、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈アルケニル、C₃−C₈アル
キニル、C₄−C₈（シクロアルキル）アルキル、【化２】（ここで：nは、1、2または3であり；mは、0または1で
あり；Xは、C(＝O)、CH(OH)、CH＝CH、S、O、またはNR₈
であって、ここで：R₈は、H、C₁−C₄アルキルまたはC₁
−C₄アルカノイルであり；Zは、C(＝O)、CH(OH)、また
はCH＝CHであり、 Wは、OまたはSであり；R₅は、C₁−C₃アルキルチオ、ニ
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、また
はR₆であり；R₆は、H、C₁−C₃アルキル、C₁−C₃アルコ
キシ、またはハロゲンであり；R₇は、Hまたはメチルで
ある）であり；R₂は、H、C₁−C₄アルキル、またはC₂−C
₆アルケニルであり；R₃は、C₁−C₄アルキルまたはC₂−C
₆アルケニルであり；そしてR₄は、H、ヒドロキシ、C₁−
C₃アルコキシ、C₁−C₁₂アルカノイルオキシ、または【化３】であるが；但しXまたはZがCH(OH)またはC(＝O)であると
き、nは3以外である］の化合物またはその薬学的または
獣医学的に受容できる塩；または（ii）式2：【化４】［上記式2中、 R¹は、HまたはC₁−C₄アルカノイルであり；R²は、H、C₁
−C₄アルキルまたはC₂−C₆アルケニルであり；R³は、C₄
−C₈シクロアルキル、C₄−C₈シクロアルケニル、C₁−C₆
アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₁−C₄アルキル置換C₄−
C₈シクロアルキル、C₁−C₄アルキル置換C₄−C₈シクロア
ルケニルまたはチオフェンであり；Zは、CH(OR⁴)、C(＝
O)または1つの結合であり；R⁴は、水素、C₁−C₆アルキ
ル、【化５】であり；R⁵は、C₁−C₄アルキルまたは【化６】であり；そしてnは、1、2または3である］の化合物また
はその薬学的または獣医学的に受容できる塩；または
（iii）式3：【化７】［上記式3中、 R¹は、Hまたは(C₁−C₅)アルキルであり；R²は、H、(C₁
−C₅)アルキル、または(C₂−C₆)アルケニルであり；R³
は、H、(C₁−C₁₀)アルキル、(C₃−C₈)シクロアルキル；
(C₃−C₁₀)アルケニル、(C₃−C₈)シクロアルキル−(C₁−
C₃)アルキル、フェニル、(C₅−C₈)シクロアルケニル、
(C₅−C₈)シクロアルケニル−(C₁−C₃)アルキル、または
フェニル−(C₁− C₃)アルキルであり；R⁴は、H、(C₃−C
₈)シクロアルキル、(C₁−C₁₀)アルキル、(C₃−C₁₀)アル
ケニル、(C₃−C₈)シクロアルキル−(C₁−C₃)アルキル、
フェニルまたはフェニル−(C₁−C₃)アルキルであり；R⁵
は、H、(C₁−C₁₀)アルキル (C₁−C₁₀)アルカノイル、C
(O)CH-[(CH₂)₃NHC−(NH)NHNO₂]−NHC(O)W、C(O)NH(C₁−
C₁₀)アルキル、[C(O)−(CH₂)_mC(O)]_qR⁶、または[C(O)(C
H₂)_mNHC(O)]_q−R⁶であって、 Wは、(C₁−C₁₀)アルキル、O(C₁−C₁₀)アルキル、(C₁−C
₄アルキル)−NHC(O)(C₁−C₆)−アルキル、または(C₁−C
₄アルキル)C(O)NHBであって、ここでBは、(C₁−C₁₀)-ア
ルキル、フェニルまたはフェニル−(C₁−C₃)アルキルで
あり；R⁶は、OR⁷；NHR⁷、OCH₂C(O)NR⁸R⁹、O(C₁−C₄)ア
ルキルOC−(O)R¹⁰、(C₁−C₁₀)アルキルまたはNHCHR¹¹C
(O)R¹²であって、 R⁷は、H、(C₁−C₁₀)アルキル、(C₃−C₈)シクロアルキ
ル、(C₃−C₈)シクロアルキル−(C₁−C₃)アルキルまたは
(CH₂)_mC(O)NR⁸R⁹であり、 R⁸は、H、または(C₁−C₁₀)アルキルであり；R⁹は、H、
または(C₁−C₁₀)アルキルであり；R¹⁰は、(C₁−C₁₀)ア
ルキル、(C₃−C₈)シクロアルキル、または【化８】であり；R¹¹は、H、(C₁−C₁₀)アルキル、またはフェニ
ル−(C₁−C₃)アルキルであり；R¹²は、OR¹³またはNR¹³R
¹⁴であり；R¹³は、Hまたは(C₁−C₁₀)アルキルであり；R
¹⁴は、Hまたは(C₁−C₁₀)アルキルであり；n＝1−3であ
り；m＝1−3であり；q＝1−3である］の化合物またはそ
の薬学的または獣医学的に受容できる塩；または（iv）
式4 【化９】｛上記式4中；R₁は、HまたはC₁−C₅アルキルであり；R₂
は、H、C₁−C₅アルキルまたはC₂−C₆アルケニルであ
り；R₃は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₁−C₁₀アルケニル、
フェニル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、
シクロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロア
ルケニル−置換C₁−C₃アルキルまたはフェニル−置換C₁
−C₃アルキルであり； Aは、OR⁴またはNR⁵R⁶であっ
て；ここで：R⁴は、H、C₁−C₁₀アルキル C₂−C₁₀アル
ケニル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シ
クロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロアル
ケニル−置換C₁−C₃アルキルまたはフェニル−置換C₁−
C₃アルキルであり；R⁵は、HまたはC₁−C₃アルキルであ
り；R⁶は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、
シクロアルキル、フェニル、シクロアルキル−置換C₁−
C₃アルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、C₅−C₈シクロア
ルケニル−置換C₁−C₃アルキル、フェニル−置換C₁−C₃
アルキル、または(CH₂)_q−Bであるか；またはR⁵およびR
⁶は、各々CH₂であって、Nとともに4−ないし6−員複素
環を形成するが；ここで：Bは、【化１０】またはNR⁷R⁸[式中：R⁷は、HまたはC₁−C₃アルキルであ
り；R⁸は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、
シクロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、シクロアルキ
ル、C₅−C₈シクロアルケニル、C₅−C₈シクロアルケニル
−置換C₁−C₃アルキル、フェニル、またはフェニル−置
換C₁−C₃アルキルであるか；またはR⁷およびR⁸は、各々
CH₂であって、Nと共に4−ないし6−員複素環を形成し；
Wは、OR⁹、NR¹⁰R¹¹、またはOEであり；ここで：R⁹は、
水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、シクロア
ルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シクロアルキル−置
換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロアルケニル−置換C₁−
C₃アルキルまたはフェニル−置換C₁−C₃アルキルであ
り；R¹⁰は、水素またはC₁−C₃アルキルであり；R¹¹は、
水素、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、フェニ
ル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シクロ
アルキル−置換C₁−C₃アルキル、フェニル−置換C₁−C₃
アルキル、または【化１１】であるか；またはR¹⁰およびR¹¹は、各々CH₂であって、N
とともに4−ないし6−員複素環を形成し；Eは、【化１２】であって、ここで：R¹²は、C₁−C₃アルキル置換メチレ
ンであり、 R¹³は、C₁−C₁₀アルキルであり；Dは、OR¹⁴またはNR¹⁵R
¹⁶(ここで:R¹⁴は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケ
ニル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シク
ロアルキル−置換C₁−C₃アルキル、またはC₅−C₈シクロ
アルケニル−置換C₁−C₃アルキルまたはフェニル−置換
C₁−C₃アルキルであり；R¹⁵は、H、C₁−C₁₀アルキル、C
₃−C₁₀アルケニル、フェニル、フェニル−置換C₁−C₃ア
ルキル、シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シ
クロアルキル−置換C₁−C₃アルキルまたはC₅−C₈シクロ
アルケニル−置換C₁−C₃アルキルであり；R¹⁶は、Hまた
はC₁−C₃アルキルであり；R¹⁵およびR¹⁶は、各々CH₂で
あって、Nとともに4−ないし6−員複素環を形成する）
であり；Yは、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹(ここで：R¹⁷は、H、C
₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、シクロアルキ
ル、C₅−C₈シクロアルケニル、シクロアルキル−置換C₁
−C₃アルキル、C₅−C₈シクロアルケニル−置換C₁−C₃ア
ルキル、またはフェニル−置換C₁−C₃アルキルであり；
R¹⁸は、水素またはC₁−C₃アルキルであり；R¹⁹は、水
素、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、フェニル、
シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、シクロアル
キル−置換C₁−C₃アルキル、C₅−C₈シクロアルケニル−
置換C₁−C₃アルキル、またはフェニル−置換C₁−C₃アル
キルであるか；またはR¹⁸およびR¹⁹は、各々CH₂であっ
て、Nとともに4−ないし6−員複素環を形成する)であ
る］であり；nは、0−4であり；qは、1−4であり；m
は、1−4である｝の化合物またはその薬学的または獣医
学的に受容できる塩；である、ヒトまたは動物の掻痒症
の治療に使用するための薬剤の製造のための上記化合物
の使用法。
【請求項２】化合物が式：【化１３】［上記式5中：R²⁰は、HまたはC₁−C₄アルカノイルであ
り；R²¹は、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈アルケニル、C₃−C
₈アルキニル、C₃−C₈シクロアルキル(C₁−C₆)アルキ
ル、C₅−C₈シクロアルケニル(C₁−C₆)シクロアルキル、
または式−(CH₂)_n−G−A¹の基であって；ここでnは、
1、2または3であり；Gは、C＝O、CH(OH)、O、または直
接結合であり；そしてA¹は、C₃−C₈シクロアルキル、フ
ェニルであって、これらは場合により、別個にハロ、C₁
−C₄アルキルおよびC₁−C₄アルコキシから選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよく、またはA¹は、
チエニル、フリルまたはピリジルである］の化合物およ
びその薬学的または獣医学的に受容できる塩である、請
求項１に記載の化合物の使用法。
【請求項３】 R²⁰がHまたはCOCH₃であり、そしてR²¹が
C₂ないしC₈アルキル、またはC₃−C₈シクロアルキルによ
って置換されたC₁−C₆アルキルである、請求項２に記載
の化合物の使用法。
【請求項４】 R²¹がn−ヘキシル、2−メチルペンチル
またはシクロヘキシルエチルである、請求項３に記載の
化合物の使用法。
【請求項５】化合物が：（±）−N−（n−ヘキシル）
−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジ
メチルピペリジン塩酸塩；（±）−4−（3−ヒドロキシ
フェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−（4−メチ
ルペンチル）ピペリジン塩酸塩；（±）−4−（3−ヒド
ロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−［3
−（チエン−3−イル）プロプ−1−イル］ピペリジン；
（±）−N−（2−シクロヘキシルエチル）−4−（3−ヒ
ドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチル−ピペ
リジン塩酸塩；（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）
−トランス−3,4−ジメチル−N−［3−（チエン−2−イ
ル）プロプ−1−イル］ピペリジン；（±）−4−（3−
ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N−
（3−フェニルプロピル）ピペリジン；（±）−4−（3
−ヒドロキシフェニル）−トランス−3,4−ジメチル−N
−（2−フェノキシエチル）ピペリジン；（±）−N−
（2−シクロヘキシルプロピル）−4−（3−ヒドロキシ
フェニル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン；
（±）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−N−（（R）−
3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル）−トランス−3,
4−ジメチルピペリジン；（±）−4−（3−ヒドロキシ
フェニル）−N−（（S）−3−ヒドロキシ−3−フェニル
プロピル）−トランス−3,4−ジメチルピペリジン；
（±）−N−（（S）−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキ
シプロピル）−4−（3−ヒドロキシフェニル）−トラン
ス−3,4−ジメチルピペリジン；または（±）−（3−ア
セトキシフェニル）−N−（n−ヘキシル）−トランス−
3,4−ジメチルピペリジン塩酸塩；である、請求項２に
記載の化合物の使用法。
【請求項６】薬剤がネコ、イヌまたは馬の掻痒症の治
療用である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の
化合物の使用法。
【請求項７】請求項１で定義したとおりの式1、2、3
または4または請求項２で定義したとおりの式5の化合物
ならびに獣医学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー
より成る、動物の掻痒症の治療のための獣医学用製剤。
【請求項８】製剤が、軟膏、浴びせ用製剤、局所適用
用製剤、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、首輪ま
たは粉末製剤の形である、局所適用のための請求項７に
記載の獣医学用製剤。
【請求項９】請求項１項で定義したとおりの式1、2、
3または4または請求項２で定義したとおりの式5の化合
物またはその薬学的または獣医学的に受容できる塩を投
与することより成る、ヒトおよび動物の掻痒症を治療す
る方法。