JP2003535058A - 痴呆およびドーパミン誘発精神障害の症状の治療における（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはそのプロドラッグの使用 - Google Patents

痴呆およびドーパミン誘発精神障害の症状の治療における（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはそのプロドラッグの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、痴呆およびドーパミン誘発精神障害の症状に対して、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはそのプロドラッグ（式(II)）を患者の治療に使用することを目的とする。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来技術】
痴呆は学習および認識不全を特徴とする精神変性疾患で、典型的には行動に関
する症状、心理学的症状および運動に関する症状を伴う。痴呆には、アルツハイ
マー病、レーヴィ小体痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病痴呆、前頭側頭性痴呆
、ピック病および皮質基底部変性が含まれる。
【０００２】 アルツハイマー病（症例の５０〜６０％を占める）は、痴呆のもっとも一般的
な形態である。その次に一般的な形態は血管性痴呆であると考えられていた。レ
ーヴィ小体に関する痴呆（ＤＬＢ）は、相当数の症例を占める可能性があり、現
在は二番目に一般的な痴呆の形態であろうといわれている最近特定された形態で
ある（Pharmacotherapy (1999) 19(7): 795-803 (p795); J. Neural Transm (19
98) [補遺] 54: 107-116 (p107)。レーヴィ小体は、パーキンソン病患者の脳幹
核内に認められる球状の封入小体である。最近になって、それらは大脳皮質およ
び辺縁皮質でも同様に特定された。レーヴィ小体は、もっぱら神経フィラメント
および他のタンパク質（例えばユビキチン）を含んでいる。それらの発生起源は
不明である。
【０００３】 アルツハイマー病およびＤＬＢは分子レベルおよび臨床観察で区別できる。ア
ルツハイマー病は、アミロイドタンパク質の沈積および微小管結合タンパク質タ
ウの高リン酸化を特徴とし、ＤＬＢは、神経フィラメントの異常（構成タンパク
質のリン酸化、ユビキチン化、タンパク質分解および架橋を含む）を特徴とする
。前記二疾患はしたがって、超微細構造および分子構造において異なるようであ
り、ＤＬＢおよびアルツハイマー病に付随する臨床症状は十分に弁別的であり、
正確な生前診断が可能であるという事実と一致すると結論できよう（J. Neural
Transm (1998) [補遺] 54: 107-116 (p107))。
【０００４】 疾患初期の精神病理学的異常の存在によって、ＤＬＢは他の痴呆と区別される
（Am J Psychiatry 156(7): 1039-45）。パーキンソン病患者の運動上の特徴は
、典型的には軽度で偶発的なもの、例えば運動緩徐および硬直である。仮面状顔
貌、発声不全および遅速なすり足歩行もまた一般的である。レボドーパ（levodo
pa）で治療された患者は反応が低下し、前記薬剤は幻覚を悪化させるかまたは幻
覚を惹起させる（Pharmacotherapy (1999) 19(7): 795-803 (p796))。
【０００５】 パーキンソン病の患者では症状の進行につれてしばしば痴呆が発生し、幻覚は
レボドーパ療法の一般的な副作用である（“ドーパミン誘発精神障害”）。痴呆
およびパーキンソン病の開始が互いに１２ヶ月以内に発生する場合は、ＤＬＢと
診断することができる。ミオクロヌスの徴候、静止期振せんの欠如、レボドーパ
に対する応答の欠如またはレオドーパ投与の必要性が感知されないことは、パー
キンソン病の場合よりもＤＬＢで１０倍高いようである（上掲書）。本発明の化
合物は、ドーパミンレセプターにおいてほとんど活性をもたないので（他のいく
つかの５ＨＴ2A拮抗物質とは異なる）、これらの化合物はドーパミン誘発精神障
害に感受性を有する患者の治療に有用である。
【０００６】 神経弛緩薬に対する感受性の増加はＤＬＢのもう１つの重要な指標であり、薬
理治療的に重要な意味を有する。多くの患者が精神異常の治療に神経弛緩薬を必
要とするが、神経弛緩薬は、ＤＬＢにおけるパーキンソン病的な症状（錐体外路
系症状、“ＥＰＳ”）を悪化させる。したがって、ＤＬＢにおける神経弛緩薬は
、ともかくも注意深く処方する必要がある（上掲書、p796）。本発明の化合物は
ＥＰＳを悪化させない。 神経弛緩薬に対する感受性、患者の年齢および状態、並びにＤＬＢで出現して
いる症状の組合せによって、医師は薬剤の処方に窮する。これまでに多くの治療
法が提唱されたが、いずれも成功は限定的または混在的であった。
【０００７】 ピック病は、主に前頭葉および側頭葉を中心とする痴呆疾患である。臨床的に
は、それは、人格および行動変化、脱抑制、言語機能の障害、並びに記憶および
知性の低下の中年期（５０−６５歳）の潜行性開始を特徴とする（Neuropathy o
f Dementing Disorders, Wm. R. Markesberry, MD, editor, Arnold, Hodder He
adline）。 前頭側頭性痴呆は、前頭葉および側頭葉の変性を特徴とする痴呆疾患である。 皮質基底部変性は、主に錐体外路系運動異常である痴呆疾患である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は痴呆症状の治療である。前記症状には以下が含まれる： ａ）行動に関する症状、例えば睡眠障害、せん妄（変動を含む）、攻撃性、お
よび興奮； ｂ）心理学的症状、例えば幻覚、妄想、不安および抑うつ； ｃ）運動に関する症状、これは、運動機能が無傷であるにもかかわらず運動活
動を発揮する能力が傷害されることを意味する；および ｄ）学習および認識障害、例えば新しい情報を学習する能力または以前に学習
した情報を思い出す能力の障害（例えば社会的記憶の障害）、失語症、行動不能
症、認知不能症、機能実行の障害（disturbance in executive functioning）な
ど。
【０００９】 本発明はまた、ドーパミン誘発精神異常の治療を目的とする。 本発明のまた別の目的は、パーキンソン病またはＤＬＢの患者の痴呆またはド
ーパミン誘発精神障害を、ＥＰＳまたはドーパミン誘発精神障害を悪化または発
生させることなく治療することである。
【００１０】 本発明の化合物、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−
（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたは医薬的に
許容できるその塩は、セロトニン５ＨＴ2Aレセプターにおける強力な拮抗物質で
ある（J. Pharm. Exp. Ther.(1996) 277: 968-9881（この文献は参照により本明
細書に含まれる))。
【００１１】 本発明の他の化合物には、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのプロ
ドラッグまたは医薬的に許容できるその塩が含まれる。前記は、（＋）−α−（
２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］
−４−ピペリジンメタノールとは異なる化合物が投与されるが、（＋）−α−（
２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］
−４−ピペリジンメタノールが代謝後に利用可能になることを意味する。本明細
書で用いられるように、“プロドラッグ”は、米国特許6,028,083（この文献は
参照により本明細書に含まれる）に開示された、下記で式IIとして示される化合
物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩という固有の意味を有す
る：
【化５】 式中、ＲはＣ1−Ｃ20アルキルである。“アルキル”とは、アルキル基の炭素の
量によって個々に特定される分枝または直鎖アルキル基を意味する。例えば、Ｃ1 −Ｃ20アルキルは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素の直鎖または分
枝鎖アルキルを意味するか、またはその範囲内のもの、例えばＣ1−Ｃ15、Ｃ5−
Ｃ20、Ｃ3−Ｃ15、Ｃ5−Ｃ15、Ｃ7−Ｃ15およびＣ7−Ｃ9を指すが、ただしこれ
らに限定されない。
【００１２】 （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールは、５ＨＴ2Aレセプターにおいて
セロトニンの作用と拮抗し、したがって多様な症状の治療に有用である。（＋）
−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）
エチル］−４−ピペリジンメタノールの使用のいくつかは、特許および特許出願
に開示されている。米国特許5,169,096号では、（＋）−α−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン
メタノールを包含する包括的範囲を有する化合物がクレームされ、神経性食欲不
振、種々のアンギナ、レイノー現象、冠状動脈痙攣の治療、片頭痛の予防的治療
、心脈管系疾患、例えば高血圧、末梢血管疾患、血栓性エピソード、心肺救急事
故および不整脈の予防的治療の使用が開示され、さらに麻酔特性を有する。さら
にまた以下を参照されたい：米国特許4,783,471号；同4,912,117号；および同5,
021,428号（これらは米国特許5,169,096号の分割出願である）。さらにまた以下
を参照されたい：米国特許4,877,798号（線維筋肉痛）、米国特許4,908,369号（
不眠症）、米国特許5,106,855号（緑内障）、米国特許6,004,980号（不安、レイ
ノー現象、心不整脈、錐体外路系症状、薬物中毒、食欲不振、線維筋肉痛）。前
述の文献は全て参照により本明細書に含まれる。
【００１３】 さらに米国特許5,134,149号では、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル
）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール
が特にクレームされ、前記特許では、５ＨＴ２レセプターでセロトニンと拮抗さ
せるための使用が以下の治療について開示された：不安、種々のアンギナ、神経
性食欲不振、レイノー現象、間欠性跛行、冠状動脈もしくは末梢血管痙攣、線維
筋肉痛、錐体外路系症状、不整脈、血栓性疾患、一過性虚血発作、薬物中毒、お
よび精神障害（例えば精神分裂病および躁病）。さらにまた以下を参照されたい
：米国特許5,561,144号；同5,700,812号；同5,700,813号；同5,721,249号（これ
らは米国特許5,134,149号の分割出願）。さらにまた以下を参照されたい：米国
特許5,618,824号（強迫性症状）、およびPCT／US97／02597（抑うつ疾患（主要
抑うつ性エピソードおよび気分変調を含む))、並びに不眠症および睡眠無呼吸に
関するもの（前記の文献は参照により本明細書に含まれる）。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本明細書で用いられる用語は、この節または本明細書のいずれかの場所で定義
される意味を有する。 ａ）“医薬的に許容できる塩”とは、本発明の化合物を用いて製造することが
できる酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。 “医薬的に許容できる酸付加塩”は、式Ｉで表される塩基性化合物の任意の無
毒な有機または無機酸付加塩である。適切な塩を生成する適切な無機酸の例には
、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸が含まれ、その酸性金属塩は、オルトリ
ン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムである。適切な塩を形成する有機
酸の例には、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸が含まれる。前記の酸を例示
すれば、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、桂皮酸、サリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸（例えばメタ
ンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸）である。一酸または二酸
塩のいずれかを生成することができ、そのような塩は水和物としてもまたは実質
的に無水物としても存在できる。一般に、これら化合物の酸付加塩は水および疎
水性有機溶媒により溶解性が高く、さらに、それらの遊離塩基形と比較して、一
般により高い融点を示す。
【００１５】 “医薬的に許容できる塩基付加塩”とは、式（Ｉ）の化合物またはその任意の
中間体の無毒な有機塩基または無機塩基付加塩を意味する。例は、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、またはバリウム）；アンモニア、脂肪族、非脂肪族、ま
たは芳香族有機アミン（例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリン
）である。エステルが加水分解されないように適切な塩の選択は重要であろう。
適切な塩の選別基準は当業者には周知である。
【００１６】 ｂ）“患者”とは、温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモッ
トおよび霊長類（例えばヒト）である。 ｃ）“治療”または“治療する”とは、症状を軽減すること、一過性もしくは
永久的に症状を除去すること、または指摘の疾患もしくは障害の症状の出現を防
止もしくは遅らせることを意味する。
【００１７】 ｄ）“治療的に有効な量”とは、指摘の疾患または障害の治療に有効な化合物
の量を意味する。 ｅ）“医薬的に許容できる担体”とは、無毒な溶媒、分散剤、賦形剤、アジュ
バント、または、医薬組成物（すなわち患者に投与できる投与形）の形成を可能
にするために本発明の化合物と混合されるその他の物質を指す。前記の担体の一
例は、非経口投与に典型的に用いられる医薬的に許容できる油である。
【００１８】 ｆ）“睡眠障害”とは、分断化睡眠、睡眠発作、および“ＲＥＭ”または“急
速眼球運動”行動障害、間断のない足および／または周期的な手の運動を意味す
る。 ｇ）“ＥＰＳ”“または錐体外路系症状”とは、神経弛緩薬の投与により出現
することのある症状である。前記症状にはパーキンソン様症状が含まれ、患者は
筋肉の硬直および振せんを示す。ある患者は正座不能および急性ジストニー反応
を示す。
【００１９】 ｈ）“立体異性体”は、それらの原子の空間配置のみが異なる個々の分子の全
ての異性体を指す一般的名称である。前記異性体には鏡像異性体（エナンチオマ
ー）、幾何学（cis／trans）異性体、および２つ以上のキラル中心をもつ化合物
の異性体（互いに鏡像ではない）（ジアステレオマー）が含まれる。 ｉ）Ｍ１００９０７は、−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４
−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体を
指す。
【００２０】 −（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体は、米国特許5,134,149号
に記載された方法により製造できる。適当な方法の１つは下記に示す。
【化６】
【００２１】 スキームＩの工程Ａでは、エステル化反応は、ラセミ体アルファ−（２,３−
ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピ
ペリジンメタノール（構造１）およびアルファメトキシフェニル酢酸の（＋）−
異性体（構造２）との間で実施される。このエステル化によって、構造３として
特定されるジアステレオマー混合物が生成される。これらのジアステレオマーを
、２つのジアステレオマーを分離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、そ
れによって工程（Ｂ）に示すように（＋,＋）ジアステレオマーを分離する。工
程Ｃでは、前記（＋,＋）ジアステレオマーを加水分解して、アルファ（２,３−
ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピ
ペリジンメタノールの（＋）−異性体が生成される。
【００２２】 エステル化反応は当分野で公知の技術を用いて実施できる。典型的にはほぼ同
量のラセミ体アルファ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールおよびアルファメトキシ
フェニル酢酸の（＋）−異性体を有機溶媒（例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、クロ
ロホルムまたはトルエン）中で接触させ、５〜２４時間の範囲で加熱し還流させ
る。エステル化は、典型的には同量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施する
。生じたジアステレオマーは、ジシクロヘキシルウレアのろ過および溶媒の蒸発
により単離することができる。
【００２３】 続いて、前記ジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（＋
,＋）および（−,＋）ジアステレオマーに分離する。このクロマトグラフィー分
離は、当分野で公知のように実施できる。ヘキサンおよび酢酸エチル１：１の混
合物は適切な溶離液の１つである。
【００２４】 続いて、得られた（＋,＋）ジアステレオマーを加水分解反応に付し、アルフ
ァ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−エナンチオマーを得る。前記ジア
ステレオマーを過剰な塩基（例えばアルコール水溶液中の炭酸カリウム）と接触
させることによって加水分解を実施する。加水分解は約１５〜３０℃の温度で２
から２４時間の範囲の時間で実施する。得られたアルファ−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン
メタノールの（＋）−異性体は、水で希釈し塩化メチレンで抽出することによっ
て回収できる。これを続いて再結晶化によって溶媒系（例えばシクロヘキサン／
ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサン）から精製する。
【００２５】 スキームＩの出発物質を製造する方法は当分野で公知である。例えば、米国特
許4,783,471号は、ラセミ体アルファ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［
２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造方法
を開示している（前記特許文献は参照により本明細書に加入される）。本出願の
実施例１および２もまた適切な方法を開示する。また別の選択肢として、ラセミ
体アルファ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールは、以下の態様で調製できる。最初
に、ｐ−フルオロフェニルエチルブロミドを用いて４−ヒドロキシピペリジンを
Ｎ−アルキル化反応に付し、４−ヒドロキシ−１−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］−ピペリジンを生成する。この化合物をＰｈ3Ｐ・Ｂｒ2を用いて臭
素付加して、４−ブロモ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリ
ジンを生成する。前記化合物をＭｇと接触させ、それによってグリナード（Grin
ard）試薬を生成し、これを続いて２,３−ジメトキシベンゾアルデヒドと反応さ
せ、所望の生成物（±）−アルファ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［
２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得る。ア
ルファメトキシフェニル酢酸の（＋）−異性体は当分野では公知である。
【００２６】 下記スキームIIは、式IIの化合物、プロドラッグの合成を示している。
【化７】
【００２７】 スキームIIを参照すれば、Ｘはクロロまたはブロモで、クロロが好ましく、Ｒ
は上記で定義したとおりである。本スキームは、アルコール（５）から式（Ｉ）
の徐放性化合物の製造を示している。 アルコール（５）を酸ハロゲン化物（ＲＣ(Ｏ)Ｘ）、ＲＣＯ2Ｈまたは酸無水
物（ＲＣＯ)2Ｏと十分量の適当な塩基の存在下で反応させる。適当な塩基は、酸
ハロゲン化物または酸無水物からエステルの生成を許容する塩基である。適当な
塩基の例は、トリアルキルアミン、ピリジン（例えばジメチルアミノピリジン）
、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンで、トリエチルアミンが
好ましい。当業者は、式Ｉの化合物の生成を可能にする塩基の十分量を確認する
ことができる。
【００２８】 好ましくは、塩基をアルコール（５）に添加し、この混合物を適当な溶媒中の
酸ハロゲン化物または酸無水物に滴下して加える。適当な溶媒の例は、クロロホ
ルム、塩化メチレン、またはトルエンで、前記はいずれも容易に入手できる。ク
ロロホルムが好ましい。 反応温度は約０〜２５℃の範囲であろう。前記反応混合物は数時間から一晩攪
拌して反応を促進できる。触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジンなど）もま
た反応時間の促進のために添加してもよい。
【００２９】 酸ハロゲン化物（ＲＣＯＸ）のための出発物質は当業者は容易に入手できる。
例えば、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company）は、ステアロイ
ルクロリド、ヘプタデカノイルクロリド、パルミトイルクロリド、ミリストイル
クロリド、イソバレリルクロリド、バレリルクロリド、ヘキサノイルクロリド、
ヘプタノイルクロリド、オクタノイルクロリド、ノナノイルクロリド、デカノイ
ルクロリド、ウンデカノイルクロリド、およびラウリルクロリドを提供している
。これらの酸ハロゲン化物が容易に入手できない場合は、当業者は所望の酸ハロ
ゲン化物を調製することができる。例えば、カルボン酸をハロゲン供与体と混合
し、所望の酸ハロゲン化物を製造してもよい。前記の一例は、カルボン酸（０.
１７mol）、塩化メチレン（６６０mL）およびジメチルホルムアミド（０.５mL）
を窒素雰囲気下で混合することである。塩化オキサリル（０.２mol）を攪拌しな
がら約５分かけて添加する。周囲温度で３時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させ
酸塩化物を得る。また別の方法は、カルボン酸（１０mmol）を塩化メチレン（５
０mL）に溶解する。０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置き、塩化チオニル（１１mm
ol）を滴下して加える。室温で数時間攪拌し、真空中で揮発成分を蒸発させ、酸
塩化物を得る。カルボン酸は容易に入手でき、また当業者は容易にこれを製造で
きる。
【００３０】 当業者は、酸無水物（ＲＣＯ)2Ｏのための出発物質を容易に入手できる。例え
ば、アルドリッチケミカル社は、酪酸無水物、イソ酪酸無水物、吉草酸無水物、
２,２−ジメチルグルタル酸無水物、および無水フタル酸を提供している。また
別の選択肢として、酸無水物は、当分野で周知の方法によって合成してもよい。
【００３１】 酸（ＲＣＯ2Ｈ）のための出発物質は容易に入手でき、また当分野で周知の方
法によって合成できる。例えば、以下の文献を参照されたい：Advanced Organic
Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 4th ed., John Wiley & S
ons, New York 1992（この文献は参照により本明細書に含まれる）。アルドリッ
チケミカル社はまた、イソ吉草酸、吉草酸、tert−ブチル酢酸、２，２−ジメチ
ル酪酸、２−エチル酪酸、ヘキサン酸、３−メチル吉草酸、４−メチル吉草酸、
ヘプタン酸、オクタン酸、２−プロピルペンタン酸、ナノン酸、デカン酸、ラウ
リン酸、トリデカン酸、ミリストオレイン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、
パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸を
提供している。 以下の実施例は本発明をさらに説明するために提供する。しかしながら、それ
ら実施例は本発明を制限するものと一切解釈してはならない。
【００３２】
【実施例】実施例１−出発物質 実施例１、工程Ａ〜Ｄは、出発物質（±）−アルファ（２,３−ジメトキシフ
ェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタ
ノール（構造１、スキームＩ）の製造を示す。 Ａ）１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシ アミド イソニペコタミド（１０.９ｇ，８５.０mmol）、２−（４−フルオロフェニル
）エチルブロミド（１５.７ｇ，７７.３mmol）およびＫ2ＣＯ3（２.３ｇ，１６
７mmol）の溶液をＤＭＦ（２８０mL）中で調製し、アルゴン下９０〜９５℃で一
晩攪拌した。前記冷却溶液を濃縮して白色油状固体にした。前記固体を水とＣＨ2 Ｃｌ2で分配した。層を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。一緒にまとめ
た有機層を２回水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させ油状固
体を得た。前記固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させて１−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアミドを白色粉末として得た（
ｍ.ｐ．１７７〜１７８℃（分解））。Ｃ14Ｈ19ＦＮ2Ｏの計算値：Ｃ，６７.１
８；Ｈ，７.６５；Ｎ，１１.１９。実測値：Ｃ，６７.２５；Ｈ，７.６７；Ｎ，
１１.１３。
【００３３】 Ｂ）４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン オキシ塩化リン（２５mL，４１.１２ｇ，２６８mmol）および塩化ナトリウム
（５.１ｇ，８７.３mmol）の攪拌溶液に、１−［２−（４−フルオロフェニル）
エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（８.９ｇ，３５.６mmol）を一部ずつ
加えた。添加完了後に、溶液を２時間還流させた。冷却溶液を希薄なＮＨ4ＯＨ
に注意深く注ぎ入れてＰＯＣｌ3を破壊した。前記水溶液を０℃に冷却し、続い
て２回ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。一緒にまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、ろ過して蒸発させ８.１ｇの油状固体を得た。前記固体を蒸留し（ｂ.ｐ．１５
０℃，０.１mmHg）、固化した透明な無色の油を得た。この物質をヘキサンから
結晶化させて、白色針状物として４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］ピペリジンを得た（ｍ.ｐ．４７〜４８℃）。Ｃ14Ｈ17ＦＮ2の計算
値：Ｃ，７２.３９；Ｈ，７.３８；Ｎ，１２.０６。実測値：Ｃ，７２.６２；Ｈ
，７.４９；Ｎ，１２.１２。
【００３４】 Ｃ）１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシ アルデヒド ＴＨＦ（２０mL）中の４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］ピペリジン（１.００ｇ，４.３mmol）の攪拌溶液に、アルゴン下０℃で注射
筒からＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液４.６mL，４.６mmol）を添加し
た。室温で一晩攪拌した後、１０％のＨＣｌ（２５mL）水溶液を添加し、この溶
液を３時間攪拌した。続いてこの混合物全体を１０％のＮａＯＨ水溶液（５０mL
）に注ぎいれ、エーテルで２回抽出した。一緒にまとめた有機層をブラインで洗
浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）ろ過し、蒸発させて青黄色の油を得た。前記油
をシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。適切
な分画を一緒にまとめて蒸発させ油を得た。この油を蒸留し（ｂ.ｐ．１６６℃
，０.０５mmHg）、無色の油として１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル
］−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドを得た。Ｃ14Ｈ18ＦＮＯの計算値：Ｃ
，７１.４６；Ｈ，７.７１；Ｎ，５.９５。実測値：Ｃ，７１.０８；Ｈ，７.８
１；Ｎ，５.８６。
【００３５】 Ｄ）（±）−アルファ（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フル
オロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール ＴＨＦ（２０mL）中のベラトロール（０.９３ｇ，６.７mmol）の攪拌溶液に、
アルゴン下０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液２.７mL，６.７５mmo
l）を添加した。２.５時間攪拌した後、この溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（
２５mL）中の１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカ
ルボキシアルデヒド（１.３０ｇ，５.５mmol）を添加ロートから加えて処理した
。冷却浴を取り除き、溶液を２時間攪拌した。水を加えて層を分離させ、水層を
ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にまとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて
（ＭｇＳＯ4）ろ過し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、アセトン
で溶出させた。適切な分画を一緒にまとめて蒸発させ白色固体を得た。この固体
をヘキサンから再結晶化させて、ラセミ体アルファ−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノ
ールを光沢のある白色針状物として得た（ｍ.ｐ．１２６〜１２７℃）。Ｃ22Ｈ2 8 ＦＮＯ3の計算値：Ｃ，７０.７５；Ｈ，７.５６；Ｎ，３.７５。実測値：Ｃ，
７０.８７；Ｈ，７.６５；Ｎ，３.６８。
【００３６】実施例２−出発物質 実施例２、工程Ａ−Ｆは、（±）−アルファ（２,３−ジメトキシフェニル）
−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（
構造１）のまた別の製造態様を示す。 Ａ）１−（１,１−ジメチルエチル）−１,４−ピペリジンジカルボン酸 １ＮのＮａＯＨ（９００mLのＨ2Ｏ中の４０ｇ ＮａＯＨ）およびtert−ブタノ
ール（１８００mL）中の攪拌イソニペコチック酸（１０７.５ｇ，８３２mmol）
に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（２００ｇ，９１６mmol）を一部ずつ添加
した。一晩攪拌した後、溶液を濃縮し、生じた水層を塩酸で酸性化した。この酸
性の水層をエーテルで３回抽出した。一緒にまとめた有機層を水、ブラインで洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過して蒸発させ白色固体を得た。これをＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（３００mL／２００mL）から再結晶化させて１−（１,１−ジ
メチルエチル）−１,４−ピペリジンジカルボン酸を白色針状物として得た（ｍ.
ｐ．１４７〜１４９℃）。
【００３７】 Ｂ）４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）−１−ピペリジンカル ボン酸１,１−ジメチルエチルエステル 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５００mL）中の１−（１,１−ジメチルエチル）−１,４−ピ
ペリジンジカルボン酸（５０.０ｇ，２１８mmol）の攪拌溶液に、２Ｌのフラス
コ中でＮ2下で１,１′−カルボニルジイミダゾール（３８.９ｇ，２４０mmol）
を一部ずつ加えた。１時間攪拌した後で、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド（２３.４ｇ，２４０mmol）を一部ずつ加えた。一晩攪拌した後
、溶液を１Ｎの塩酸で２回，飽和ＮａＨＣＯ3で２回、ブラインで１回洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過して蒸発させて油を得た。蒸留によって、４−（
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）−１−ピペリジンカルボン酸１,
１−ジメチルエチルエステルを透明な油状物として得た（ｂ.ｐ．１２０〜１４
０℃，０.８mm）。
【００３８】 Ｃ）４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１− ジメチルエチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液１４.５mL，３６.３mmol）を
、ＴＨＦ（５０mL、無水物）中のベラトロール（５.００ｇ，３６.２mmol）の攪
拌溶液に注射筒からアルゴン下で０℃で添加した。氷浴を取り除き、混合物を９
０分攪拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０mL，無水物）中の
４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）−１−ピペリジンカルボン
酸１,１−ジメチルエチルエステル（９.２０ｇ，３３.８mmol）で注射筒を介し
て処理した。ドライアイス−アセトン冷浴を取り除き、混合物を室温にした。３
時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、この混合物を一晩攪拌した。
層を分離させ、水層をエーテルで抽出した。一緒にまとめた有機層をブラインで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過して蒸発させ黄土色の油状物を得た。こ
の油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、ヘキサン中の２０％Ｅ
ｔＯＡｃで溶出させた。適切な分画を一緒にまとめて蒸発させ黄土色の油状物を
得た。この油状物を蒸留して４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
リジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステルを無色の油状物として得た（
ｂ.ｐ．２２５〜２５０℃，０.５mm）。Ｃ19Ｈ27ＮＯ5の計算値：Ｃ，６５.３１
；Ｈ，７.７９；Ｎ，４.０１。実測値：Ｃ，６５.０４；Ｈ，７.９２；Ｎ，４.
１１。
【００３９】 Ｄ）４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン ４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジ
メチルエチルエステル（７.７５ｇ，２２.２mmol）をトリフルオロ酢酸（５０mL
、６５０mmol）中に溶解させ、４５分攪拌した。全溶液をエーテル（９００mL）
に注ぎいれ、一晩静置した。ろ過して４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４
−ピペリジニルメタノントリフルオロアセテートを微細な白色針状物として得た
（ｍ.ｐ．１２３℃）。Ｃ14Ｈ19ＮＯ3・ＣＦ3ＣＯ2Ｈの計算値：Ｃ，５２.８９
；Ｈ，５.５５；Ｎ，３.８６。実測値：Ｃ，５２.７７；Ｈ，５.６２；Ｎ，３.
８２。 得られた４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノント
リフルオロアセテートを水に溶解し、塩基性となるまでＮａＯＨ（１０％水溶液
）で処理し、３回ジクロロメタンで抽出した。一緒にまとめた有機層をブライン
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過して蒸発させ、４−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−４−ピペリジニルメタノンを油状物として得た。
【００４０】 Ｅ）（２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジニル］メタノンモノヒドロクロリド ＤＭＦ（９０mL）中の４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニ
ルメタノン（８.００ｇ，３２.１mmol）および２−（４−フルオロフェニル）エ
チルブロミド（６.５２ｇ，３２.１mmol）の溶液を調製し、Ｋ2ＣＯ3（７．０g
，５０.７mmol）で処理し、続いて攪拌し８０℃アルゴン下で一晩加熱した。冷
却した前記溶液を２／１のＥｔＯＡｃ／トルエンおよび水の分配液に注ぎいれた
。層を分離させ、水層を２／１のＥｔＯＡｃ／トルエンで抽出した。一緒にまと
めた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過
して蒸発させて１１.０ｇの油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーを実施しＥｔＯＡｃで溶出した。適切な分画を一緒にまとめて濃縮
し、酢酸エチルに溶解しＨＣｌ／酢酸エチルで処理した。（２,３−ジメトキシ
フェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル
］メタノンモノヒドロクロリドを沈殿物として得た（ｍ.ｐ．２２５〜２２７℃
（分解）。Ｃ22Ｈ26ＦＮＯ3・ＨＣｌの計算値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，６.６７；
Ｎ，３.４３。実測値：Ｃ，６４.４４；Ｈ，６.７３；Ｎ，３.４１。
【００４１】 Ｆ）（±）−アルファ（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フル
オロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール ０℃のメタノール（１００mL）中の（２,３−ジメトキシフェニル）［１−［
２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン（６.０
ｇ，１６.２mmol）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ4（１２４０mg，３２.８mmol）を半
分ずつ１時間かけて加えた。一晩攪拌した後、溶液を濃縮して固体にした。この
固体を水とエーテルで分配した。層を分離させ、水層をエーテルで抽出した。一
緒にまとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過して蒸
発させて固体を得た。この油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し
アセトンで溶出した。適切な分画を一緒にまとめ蒸発させて白色固体を得た。こ
の固体をシクロヘキサンから再結晶化させて、（±）−アルファ（２,３−ジメ
トキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−ピペ
リジンメタノールを白色の針状物質として得た（ｍ.ｐ．１２６〜１２７℃）。
Ｃ22Ｈ28ＦＮＯ3の計算値：Ｃ，７０.７５；Ｈ，７.５６；Ｎ，３.７５。実測値
：Ｃ，７０.８６；Ｈ，７.７２；Ｎ，３.９３。
【００４２】実施例３−出発物質 本実施例はアルコール（構造５）の調製を示す。（＋）−アルファ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの調製 Ａ）ジアステレオマーの調製 クロロホルム（７５mL）中の（±）−アルファ−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−ピペリジンメタノ
ール３.９０ｇ（１０.４mmol）、Ｓ−（＋）−アルファ−メトキシフェニル酢酸
１.７４ｇ（１０.４mmol）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２.１５ｇ
（１０.４mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン０.１ｇの溶液を１７時間
還流させ、室温に冷却してろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーを実施し酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出して、２つのジアステ
レオマー、Ｒｆ＝０.１および０.２（ＴＬＣ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）
を得た。中間の分画を再度クロマトグラフィーに付し新たな物質を得た。Ｒｆ＝
０.２の分画を一緒にまとめ単一のジアステレオマーエステル、（＋,＋）−（２
,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］メチル−アルファ−メトキシベンゼンアセテートを得た。
【００４３】 Ｂ）（＋）−アルファ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの調製 ２５mLのメタノール中の上記ジアステレオマーエステル（Ｒｆ＝０.２）０.９
７ｇ（１.９mmol）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０.５ｇ，３.６mmol）および
水（５.０mL）を添加した。室温で１７時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈
し、塩化メチレンで２回抽出した。一緒にまとめた抽出物を水、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。ろ過した後、ろ液を濃縮して油状物を得て、こ
れを４０mLのシクロヘキサン／ヘキサン（１：１）から結晶化し、（＋）−アル
ファ−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）
エチル］−４−ピペリジンメタノールを得た（ｍ.ｐ．１１２〜１１３℃、［］D 20 ＝＋１３.９°）。
【００４４】実施例４ 本発明の化合物は、ヒトの臨床試験および動物のある種の行動検査で有効であ
ることが示された。 下記はヒトの臨床試験での方法例である。 １．日常生活基準のブリストール活動性（Bristol Activities of Daily Livi
ng Scale, Bucks, Ashworth, Wilcock Siegfried 1996）（この文献は参照によ
り本明細書に含まれる）。患者を観察し、一定の役割を遂行する能力（例えば食
事の準備、飲食、衣服の着脱、買い物、会話の能力など）、すなわち通常の日常
的役割を遂行する能力および適切に時間および空間を掌握する能力にしたがって
等級を付ける。
【００４５】 ２．老人性痴呆付随睡眠障害（ＳＤＡＳＤ）（Cacabelos, Laredo, Couceiro,
Alvarez 1999）（この文献は参照により本明細書に含まれる）。症状を睡眠障
害（例えば初期不眠症型、夜行性睡眠障害型、遅延性睡眠障害型、分断化睡眠障
害型など）について観察する。 ３．痴呆の抑うつ症状についてのコーネル基準（Cornell Scale for Depressi
on in Dementia, Alexopoulos, Abrams, Young, Shamoian, 1988）（この文献は
参照により本明細書に含まれる）。気分関連徴候、行動障害、身体的徴候、周期
的機能性および観念性障害（cyclic functions and ideational disturbances）
を観察し等級を付ける。
【００４６】 ４．認識評価システム（例えばLearning and Motivation 4:327-342; Interna
tional Journal of Geriatric Psychiatry 10:189-201）（この文献は参照によ
り本明細書に含まれる）。患者は言葉、絵などを認識するそれぞれの能力に関し
て等級分けされる。 ５．パーキンソン病等級分け統一基準（Unified Parkinson´s Disease Ratin
g Scale, ＵＰＤＲＳ）（Langston, Winder, Goetz, Brooks, Fahn, Freeman, W
atts 1992）。患者は、パーキンソン病に典型的な運動および歩行症状について
観察される。
【００４７】 ６．幻覚／妄想。患者を面接して幻覚および妄想に関して観察し、設定プロト
コルにしたがって等級をつける。 ７．睡眠ポリグラフでスローウェーブ睡眠（slow wave sleep）の増加を調べ
る。
【００４８】実施例５ スコポラミン（アセチルコリンムスカリンレセプターにおける拮抗物質）の投
与は、ヒトでは幻覚および行動障害を伴う（Brain and Cognition (1995) 28:24
0-258）。さらにまた、ラットのスコポラミン誘発過剰運動が、コリン作動性不
全状態に関連する行動障害のモデルとして用いられている（Jpn J Pharmacol (1
999) 79(補遺１): 43p）。コリン作動性不全状態には種々の神経変性疾患、例え
ばアルツハイマー病、レーヴィ小体痴呆、チャールズボンネット症候群、せん妄
およびパーキンソン病が含まれる。
【００４９】 実験方法：全工程を通常の白色光の下で実施した。ラット（１箱に１匹）を先
ず初めに９０分検査箱（４５×２２×２０cm；プラスチックのふたが付いた透明
なポリカーボネート）に馴らした。続いて、各ラットに２度の腹腔内注射を実施
し（担体＋担体、担体＋スコポラミン、テスト化合物投与量１＋スコポラミン、
テスト化合物投与量２＋スコポラミン、テスト化合物投与量３＋スコポラミン、
またはテスト化合物投与量４＋スコポラミン）、それぞれの検査箱に戻した。前
記検査箱を活動計測装置（Opto-Varimex Mini, Columbus Instruments, Columbu
s, OH）に入れた。直ちに検査を開始した。運動活性は活動計測装置で６０分間
記録した。前記装置には、床から１cm上にそれぞれ２cm間隔で配置された１５の
光電気照明原が備えつけてあった。マイクロプロセッサー統御コントロールシス
テムによって光電気光線が遮られる度に１活動カウントとして記録した。検査は
午前１０：００から午後５：００の間に実施し、時間および検査実施について全
群の釣り合いをとった。検査者は実験の間処置群を知らされていない。
【００５０】 結果：Ｍ１００９０７（０.０３〜１mg／kg）およびリスペリドン（risperido
ne）（０.０３〜１mg／kg）は、スコポラミン刺激運動に顕著に拮抗した（図１
〜２および表１〜２参照；略語：ＶＨＥ＝担体、ＳＣＯＰ＝スコポラミン）。Ｍ
１００９０７はベースライン（担体）レベルに活動を回復させたが、リスペリド
ンはより高い投与量の２つでベースラインレベル以下に活動を低下させた。
【００５１】 結論：この結果は、選択的５−ＨＴ２Ａ拮抗物質であるＭ１００９０７は、ラ
ットのスコポラミン刺激運動に拮抗し、ベースライン以下に活動レベルを低下さ
せないことを示した。５−ＨＴ2A／Ｄ2拮抗物質であるリスペリドンもまたスコ
ポラミン刺激運動に拮抗するが、より高い２つの投与量で活動レベルはベースラ
イン以下に低下した。これは、リスペリドンの強力なＤ2拮抗活性による可能性
があり、それによって鎮静および運動不全がもたらされたのかもしれない。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】 ニューマン−ケウルステスト（Newman-Keuls Test） ＶＨＥ＋ＶＨＥに対して＃はｐ＜０.０５、＃＃はｐ＜０.０１ ＶＨＥ＋ＳＣＯＰに対して＊はｐ＜０.０５、＊＊はｐ＜０.０１、＊＊＊はｐ
＜０.００１。
【００５５】実施例６ Ｍ１００９０７（０.１および１mg／kg）はマウスの社会的記憶を顕著に増強
した。雄のＣＤ−１マウス（３０〜３５グラム）を先ず検査室に１時間馴らした
。続いて、マウスに担体またはＭ１００９０７（０.０１、０.１または１mg／kg
p．o.）をベースライン検査の２時間前に投与した。ベースライン検査の場合は
、互いに未知のマウスペアを検査チャンバー（プレキシガラスのマウスケージで
おがくずの巣床を含む）に入れた。２匹のマウスの社会的反応（匂いを嗅ぐ、肛
門性器の探査、鼻の押し付け（nosing）、身づくろい、舐める、足で引っかく（
pawing）、交尾の試み（playing copulatory attempts））の時間を観察して５
分間記録し、接触の総秒数として累積的に記録した。２４時間後に、薬剤処置を
全く与えずに動物を再検査した。再検査では、ベースライン検査以来既に互いに
知っているパートナーを検査チャンバーに二回目の対面のために入れ、再び社会
的反応の時間を測定した。社会的記憶は、ベースラインから再検査の間の社会的
接触時間の顕著な減少と定義される。検査は、午前８：３０から午後３：００の
間に通常の白色光の条件下で実施した。実験者は、実験の終了までいずれが処置
群であるかを知らない。結果は２つの実験のデータをまとめたものを示す（ｎ＝
３６／群総数）。データは、マン−ウィットニー検定（Mann-Whitney test）を
用いて分析した。
【００５６】
【表３】
【００５７】 ＤＬＢの患者の治療で式Ｉの化合物がその能力を示す投与量の範囲は、疾患の
重篤度、患者、製剤、患者がもつ他の重要な症状、および患者に同時に投与され
ている他の医薬にしたがって変動する。一般には、式Ｉの化合物は、１日当たり
患者の体重１ｋｇにつき約０.００１mgから約１００mg／kg／日の間で治療活性
を示す。本発明の化合物の投与量は、動物に本化合物を投与し、公知の方法によ
って活性成分の血中レベルを決定することによって求めることができる。
【００５８】 本発明の化合物は、当分野で周知の技術を用いて投与薬剤形に製剤化できる。
経口投与の場合は、本化合物は固体または液体調製物、例えばカプセル、ピル、
錠剤、ロゼンジ、溶融剤、散剤、懸濁剤、または乳液に製剤化できる。非経口投
与の場合は、本化合物またはその塩は生理学的に許容できる医薬担体に溶解し、
溶液または懸濁液のいずれかとして投与できる。適当な医薬担体の例は、水、食
塩水、デキストロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、動、植物または合
成由来の油である。前記医薬担体は、当分野で公知のように保存料、緩衝剤など
を含むことができる。 本明細書に引用した全ての刊行物および特許は参照により本明細書に含まれる
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャニス・ヒッチコック アメリカ合衆国インディアナ州46038．フ ィッシャーズ．ミッドナイトパス11050 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF12 4C086 AA01 AA02 BC21 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15 ZA16 (54)【発明の名称】 痴呆およびドーパミン誘発精神障害の症状の治療における（＋）−α−（２，３−ジメトキシフ ェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはそ のプロドラッグの使用

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 痴呆の行動に関する症状、心理学的症状または運動に関する
    症状の治療に有用な医薬組成物の製造のための、化合物（＋）−α−（２,３−
    ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピ
    ペリジンメタノールもしくは医薬的に許容できるその塩、または次の式II 【化１】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ20アルキルである）で表わされるプロドラッグ、その立体
    異性体もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
  2. 【請求項２】 行動に関する症状が攻撃性または睡眠障害である、請求項１
    に記載の使用。
  3. 【請求項３】 心理学的症状が幻覚、妄想または抑うつである請求項１に記
    載の使用。
  4. 【請求項４】 痴呆がレーヴィ小体痴呆、アルツハイマー病またはパーキン
    ソン病である請求項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 ＲがＣ5−Ｃ20である請求項１に記載の使用。
  6. 【請求項６】 ＲがＣ9である請求項１に記載の使用。
  7. 【請求項７】 医薬組成物が、化合物（＋）−α−（２,３−ジメトキシフ
    ェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタ
    ノールまたは医薬的に許容できるその塩を含む請求項１に記載の使用。
  8. 【請求項８】 医薬組成物が、式IIのプロドラッグ、その立体異性体または
    医薬的に許容できるその塩を含む請求項１に記載の使用。
  9. 【請求項９】 ドーパミン誘発精神障害の治療に有用な医薬組成物の製造の
    ための、化合物（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４
    −フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールもしくは医薬的に許
    容できるその塩、または次の式II 【化２】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ20アルキルである）で表わされるプロドラッグ、その立体
    異性体もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
  10. 【請求項１０】 ＲがＣ5−Ｃ20である請求項１２に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 ＲがＣ9である請求項１２に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 痴呆の行動に関する症状、心理学的症状または運動に関す
    る症状の治療に有用な、化合物（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−
    １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールもし
    くは医薬的に許容できるその塩、または次の式II 【化３】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ20アルキルである）で表わされるプロドラッグ、その立体
    異性体もしくは医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 ドーパミン誘発精神障害の治療に有用な、化合物（＋）−
    α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
    チル］−４−ピペリジンメタノールもしくは医薬的に許容できるその塩、または
    次の式II 【化４】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ20アルキルである）で表わされるプロドラッグ、その立体
    異性体もしくは医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514663A (ja) * 2004-09-30 2008-05-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 認知障害の処置用の組成物および方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009586A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders
US7713954B2 (en) 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE102006040278A1 (de) * 2006-08-21 2008-03-20 Technische Universität Dresden Arzneimittel zur Behandlung des Charles-Bonnet-Syndroms
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
WO2017172757A1 (en) * 2016-03-29 2017-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. 5-ht2a serotonin receptor inverse agonists or antagonists for use in reducing amyloid-beta peptides and accumulation of amyloid plaques
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997034603A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. USE OF (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL IN TREATING DEPRESSIVE DISORDERS AND BIPOLAR DISORDERS
JPH09510441A (ja) * 1994-03-09 1997-10-21 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体による強迫反応の病気の処置
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
WO2000012090A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. THE USE OF R(+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL FOR THE TREATMENT OF SLEEP DISORDERS
WO2000021930A1 (en) * 1998-10-14 2000-04-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Esters of (+)-alpha-( 2,3- dimethoxyphenyl) -1-[2-(4- fluorophenyl) ethyl]-4- piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169096A (en) * 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US5021428A (en) 1985-07-02 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
US4783471A (en) 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US4912117A (en) 1985-07-02 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds
US4877798A (en) 1987-11-23 1989-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of fibromyalgia
DE3888340T2 (de) 1988-01-21 1994-06-30 Merrell Dow Pharma Verwendung von 1,4-disubstituierten-Piperidinyl-Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaflosigkeit.
US5106855A (en) 1989-12-20 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
WO1991018602A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
US6004980A (en) 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1999020315A1 (en) * 1997-10-23 1999-04-29 The Research Foundation Of State University Of New York Methods of screening potential atypical antipsychotic drugs
US6455526B1 (en) * 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09510441A (ja) * 1994-03-09 1997-10-21 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体による強迫反応の病気の処置
WO1997034603A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. USE OF (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL IN TREATING DEPRESSIVE DISORDERS AND BIPOLAR DISORDERS
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
WO2000012090A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. THE USE OF R(+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL FOR THE TREATMENT OF SLEEP DISORDERS
WO2000021930A1 (en) * 1998-10-14 2000-04-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Esters of (+)-alpha-( 2,3- dimethoxyphenyl) -1-[2-(4- fluorophenyl) ethyl]-4- piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514663A (ja) * 2004-09-30 2008-05-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 認知障害の処置用の組成物および方法

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