DE60133385T2 - (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol oder prodrug davon zur behandlung von demenzsymptomen oder kognitiven störungen - Google Patents

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Description

  • Demenzen sind neurodegenerative Krankheiten, die durch Lern- und Denkschwächen gekennzeichnet sind und typischerweise von Verhaltenssymptomen, psychologischen Symptomen und motorischen Symptomen begleitet werden. Zu den Demenzen zählen Alzheimer-Krankheit, Lewy-Körperchen-Demenz, vaskuläre Demenz, Demenz bei Morbus Parkinson, frontotemporale Demenz, Pick-Krankheit und corticobasale Degeneration.
  • Alzheimer-Krankheit, die 50–60% der Fälle ausmacht, ist die häufigste Form von Demenz. Man nahm an, daß es sich bei der zweithäufigsten Form um vaskuläre Demenz handelt. Bei Demenz mit Lewy-Körperchen ("Dementia with Lewy bodies", DLB) handelt es sich um eine vor kurzem identifizierte Form, die eine beträchtliche Anzahl von Fällen ausmachen kann, und es wurde nun vorgeschlagen, daß es sich hierbei um die zweithäufigste Art von Demenz handeln kann (Pharmacotherapy (1999) 19(7): 795–803 auf Seite 795; J Neural Transm (1998) [Ergänzungsband] 54: 107–116 auf Seite 107). Bei den Lewy-Körperchen handelt es sich um kugelförmige Einschlußkörper, die man in den Hirnstamm-Zellkernen von Patienten mit Morbus Parkinson findet. Sie wurden vor kurzem auch in cerebralen und limbischen Kortizes identifiziert. Lewy-Körperchen enthalten vorwiegend Neurofilamente und andere Proteine wie Ubiquitin. Der Ursprung ihrer Entwicklung ist unbekannt.
  • Alzheimer-Krankheit und DLB können auf der molekularen Ebene und durch klinische Beobachtung unterschieden werden. Die Alzheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch Ablagerungen von amyloidem Protein und Hyperphosphorilierung des mikrotubulusassoziierten Proteins tau, und DLB durch Neurofilament-Anomalitäten einschließlich Phosphorilierung, Ubiquitinierung, Proteolyse und Quervernetzung von Proteinkomponenten.
  • Die beiden Krankheiten scheinen sich daher auf ultrastrukturellem und molekularem Niveau zu unterscheiden, eine Schlußfolgerung, die mit der Tatsache übereinstimmt, daß die mit DLB und Alzheimer-Krankheit assoziierten Symptome ausreichend unterschiedlich sind, um eine genaue antemortale Diagnose zu ermöglichen (J Neural Transm (1998) [Ergänzungsband] 54: 107–116 auf Seite 107).
  • Das Vorliegen von Psychopathologie früh im Krankheitsverlauf unterscheidet DLB von anderen Demenzen (Am J Psychiatry 156(7): 1039–45). Die parkinsonschen motorischen Merkmale sind typischerweise milde, spontane Merkmale, wie Bradykinesie und Steifheit. Erstarrte Gesichter, Hypophonie und ein langsamer, schlürfender Gang sind ebenfalls verbreitet. Mit Levodopa behandelte Patienten reagieren schlecht, und das Arzneimittel kann Halluzinationen verschlimmern oder verursachen (Pharmacotherapy (1999) 19(7): 795–803 auf Seite 796).
  • Bei Patienten mit Morbus Parkinson kommt es mit dem Fortschreiten der Krankheit häufig zur Entstehung von Demenz, und bei Halluzinationen handelt es sich um eine verbreitete Nebenwirkung der Therapie mit Levodopa ("dopamininduzierte Psychose"). Treten Demenz und die Symptome von Morbus Parkinson innerhalb von 12 Monaten voneinander auf, so kann DLB diagnostiziert werden. Die Symptome Myoklonus, fehlen von Ruhetremor, fehlendes Ansprechen auf Levodopa bzw. kein wahrgenommenes Bedürfnis zur Verabreichung von Levodopa sind bei DLB 10mal wahrscheinlicher als bei Morbus Parkinson, id. auf Seite 798. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung am Dopaminrezeptor wenig wirksam sind (im Gegensatz zu einigen anderen 5HT2A-Antagonisten), eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung von Patienten, die gegenüber einer dopamininduzierten Psychose empfindlich sind.
  • Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber neuroleptischen Mitteln ist ein weiterer wichtiger Indikator bei DLB und hat signifikante pharmacotherapeutische Implikationen. Bei vielen Patienten sind Neuroleptika zur Behandlung psychotischer Symptome erforderlich, jedoch können Neuroleptika die Parkinson-Symptome (extrapyramidalen Symptome, "EPS") bei DLB verschlimmern. Bei DLB dürfen Neuroleptika daher, wenn überhaupt, nur unter Vorsichtsmaßnahmen verschrieben werden, id. auf Seite 796. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschlimmern die EPS nicht.
  • Die Kombination der Empfindlichkeit gegenüber neuroleptischen Mitteln, dem Alter und dem Zustand des Patienten und den manifest gewordenen Symptomen bei DLB bringen für den Arzt beim Verschreiben von Medikamenten ein Dilemma mit sich. Viele Therapievorschläge wurden veröffentlicht, alle Therapien jedoch hatten einen eingeschränkten oder gemischten Erfolg.
  • Bei der Pick-Krankheit handelt es sich um eine Demenzerkrankung, die hauptsächlich die Stirn- und Schläfenlappen betrifft. Klinisch ist sie gekennzeichnet durch ein schleichendes Einsetzen von Persönlichkeits- und Verhaltensänderungen, Desinhibition, Störung der Sprachfunktion und Abnahme von Gedächtnis und Intellekt in der Lebensmitte (im Alter von 50–65 Jahren). NEUROPATHY OF DEMENTING DISORDERS, Wm. R. Markesberry, MD, Herausgeber, Arnold, Hodder, Headline.
  • Bei der frontotemporalen Demenz handelt es sich um eine Demenzerkrankung, die durch eine Degeneration der Stirn- und vorderen Schläfenlappen gekennzeichnet ist.
  • Bei der corticobasalen Degeneration handelt es sich um eine Demenzerkrankung, die vorwiegend eine extrapyramidale Motorerkrankung ist.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Demenzen und kognitive Störungen, zum Beispiel die gestörte Fähigkeit zum Lernen neuer Informationen oder zum Erinnern an zuvor gelernte Informationen (z. B. ein gestörtes soziales Gedächtnis), Aphasie, Apraxie, Agnosie, Störungen beim Ausführen von Funktionen usw. zu behandeln.
  • Eine weitere Aufgabe ist die Behandlung von Demenz bei Patienten.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, oder ihr pharmazeutisch unbedenkliches Salz, ist ein wirksamer Antagonist des Serotonin-5HT2A-Rezeptors (J. Pharm. Exp. Ther. (1996) 277: 968–9881), die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird. Sie wurde in der US-Patentschrift Nr. 5,134,149 beschrieben.
  • Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Prodrugs von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon ein, was bedeutet, daß man eine Verbindung verabreicht, die sich von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol unterscheidet, das jedoch (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol nach der Verstoffwechselung im Körper verfügbar wird. So, wie der Ausdruck hier verwendet wird, hat "Prodrug" die spezielle Bedeutung der in der US-Patentschrift Nr. 6,028,083 offenbarten Verbindungen, im folgenden als Formel II gezeigt:
    Figure 00050001
    FORMEL II wobei R für C1-C20-Alkyl steht, oder eines Stereoisomers oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon. "Alkyl" bedeutet eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe, bei der die Menge von Kohlenstoffen in der Alkylgruppe angegeben ist, C1-C20-Alkyl zum Beispiel bedeutet verzweigtes oder geradkettiges Alkyl mit einem, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf, dreizehn, vierzehn, fünfzehn, sechzehn, siebzehn, achtzehn, neunzehn oder zwanzig Kohlenstoffen oder Bereiche davon, zum Beispiel, jedoch nicht darauf beschränkt, C1-C15, C5-C20, C3-C15, C5-C15, C7-C15 und C7 bis C9.
  • (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol antagonisiert die Wirkungen von Serotonin am 5HT2A-Rezeptor und eignet sich daher zur Behandlung verschiedener Leiden. Einige der Anwendungen von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol sind in Patenten und Patentanmeldungen offenbart worden. In der US-Patentschrift 5,169,096 werden Verbindungen mit einem allgemeinen Umfang, der (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol einschließt, beansprucht und Anwendungen bei der Behandlung von Anorexia nervosa, Variantangina, Raynaud-Phänomen, koronaren Vasospasmen, der prophylaktischen Behandlung von Migräne, kardiovaskulären Krankheiten wie Bluthochdruck, peripherer Verschlußkrankheit, thrombotischen Episoden, kardiopulmonalen Notfällen und Arrhythmien offenbart, und hat anästhetische Eigenschaften. Siehe auch die US-Patentschriften Nr. 4,783,471 , 4,912,117 und 5,021,428 , bei denen es sich um Teilanmeldungen der US-Patentschrift Nr. 5,169,096 handelt. Siehe auch die US-Patentschrift Nr. 4,877,798 (Fibromyalgie), die US-Patentschrift Nr. 4,908,369 (Schlaflosigkeit), die US-Patentschrift Nr. 5,106,855 (Glaukom), die US-Patentschrift Nr. 6,004,980 (Angst, Raynaud-Phänomen, kardiale Arrhythmie, extrapyramidale Symptome, Drogenmißbrauch, Anorexie, Fibromyalgie).
  • (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol wurde dann spezifisch in der US-Patentschrift Nr. 5,134,149 beansprucht, wobei Anwendungen beim Antagonisieren von Serotonin am 5HT2-Rezeptor bei der Behandlung von Angst, Variantangina, Anorexia nervosa, Raynaud-Phänomen, Claudicatio intermittens, koronare oder periphere Vasospasmen, Fibromyalgie, extrapyramidale Symptome, Arrhythmien, thrombotische Erkrankungen, transiente ischämische Anfälle, Drogenmißbrauch und psychotische Erkrankungen wie Schizophrenie und Manie veröffentlicht wurden. Siehe auch die US-Patentschriften Nr. 5,561,144 , 5,700,812 , 5,700,813 , 5,721,249 – Teilanmeldungen der US-Patentschrift Nr. 5,134,149 – und auch die US-Patentschrift Nr. 5,618,824 (Zwangsneurose) und PCT/US 97/02597 (depressive Erkrankungen einschließlich schweren depressiven Episoden und Dysthymie, sowie manisch-depressiver Psychose), und Schlaflosigkeit und Schlafapnoe.
  • In der WO0021930 wird die Verwendung von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol und Prodrugs davon zur Behandlung verschiedener Leiden, wie zum Beispiel Psychosen offenbart.
  • In der EP 796619 wird die Verwendung von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4- piperidinmethanol und Salzen davon zur Behandlung von depressiven Erkrankungen und manisch-depressiven Psychosen, zum Beispiel schwerer Depression, Dysthymie oder Cyclothymie, offenbart.
  • In der WO 00/12090 wird die Verwendung von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol und dessen Salzen zur Behandlung von Schlafstörungen, zum Beispiel Schlaflosigkeit, obstruktiver Schlafapnoe, gegebenenfalls kombiniert mit der Behandlung von anderen Leiden wie zum Beispiel Schizophrenie, offenbart.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Hier verwendete Ausdrücke haben die hier und an anderen Stellen in der vorliegenden Beschreibung definierte Bedeutung.
    • a) "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" bedeutet entweder ein Säureadditionssalz oder ein Basenadditionssalz, je nachdem, was mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung darstellbar ist. "Pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz" ist jedes nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der durch die Formel I wiedergegebenen Basenverbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für derartige Säuren sind zum Beispiel Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren wie Methanesulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können entweder die Mono- oder die Disäuresalze gebildet werden, und solche Salze können entweder in einer hydratisierten oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen besser in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und zeigen im Vergleich zu ihren freien Basenformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte. "Pharmazeutisch unbedenkliche Basenadditionssalze" bedeutet nichttoxische organische oder anorganische Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Zwischenprodukte. Beispiele sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Bariumhydroxid, Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine wie Methylamin, Trimethylamin und Picolin. Die Auswahl des entsprechenden Salzes kann dahingehend von Bedeutung sein, daß der Ester nicht hydrolisiert wird. Die Auswahlkriterien für das geeignete Salz werden dem Fachmann bekannt sein.
    • b) "Patient" bedeutet Warmblüter wie zum Beispiel Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Meerschweinchen und Primaten wie Menschen.
    • c) "Behandeln" oder "Behandlung" bedeutet die Linderung von Symptomen, die Beseitigung der Ursache der Symptome auf zeitweiliger oder permanenter Basis oder die Verhinderung oder die Verlangsamung des Auftretens von Symptomen der genannten Erkrankung bzw. des genannten Zustands.
    • d) "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die bei der Behandlung der genannten Erkrankung bzw. des genannten Zustands wirksam ist.
    • e) "Pharmazeutisch unbedenklicher Träger" ist ein nichttoxisches Lösungsmittel, ein nichttoxisches Dispergiermittel, ein nichttoxischer Exzipient, ein nichttoxisches Adjuvans oder ein anderes nichttoxisches Material, das bzw. der zur Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, d. h. einer an den Patienten verabreichbaren Dosierungsform, mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung gemischt wird. Ein Beispiel für einen derartigen Träger ist ein pharmazeutisch unbedenkliches Öl, das typischerweise für die parenterale Verabreichung verwendet wird.
    • f) "Schlafstörungen" bedeutet fragmentierter Schlaf, Narkolepsie und "REM"- bzw. "Rapid Eye Movement"-Verhaltensstörungen, Syndrom der unruhigen Beine und/oder periodische Bewegungen der Gliedmaßen.
    • g) "EPS" bzw. "extrapyramidale Symptome" sind Symptome, die bei der Verabreichung von neuroleptischen Arzneimitteln manifest werden. Zu den Symptomen zählt ein Parkinson-ähnliches Syndrom, bei dem der Patient unter Muskelsteifkeit und Zittern leidet. Einige erfahren Akathisie und akute dystonische Reaktionen.
    • h) "Stereoisomere" ist ein allgemeiner Begriff für alle Isomere der einzelnen Moleküle, die sich nur in der räumlichen Orientierung ihrer Atome unterscheiden. Hierzu zählen Spiegelbildisomere (Enantiomere), geometrische Isomere (cis/trans-Isomere) und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, bei dem es sich nicht um Spiegelbilder handelt (Diastereoisomere).
    • i) M100907 bezeichnet das (+)-Isomer von -(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol.
  • Das (+)-Isomer von -(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol läßt sich durch die in der US-Patentschrift Nr. 5,134,149 beschriebenen Methoden darstellen. Eine geeignete Methode folgt.
  • SCHEMA I – Ausgangsmaterialien
    Figure 00100001
  • In Schritt A von Reaktionsschema I wird eine Veresterungsreaktion zwischen razemischem alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (Struktur 1) und dem (+)-Isomer von alpha-Methoxyphenylessigsäure (Struktur 2) durchgeführt. Diese Veresterung liefert die als Struktur 3 identifizierte diastereoisomere Mischung. Diese Diastereoisomere werden einer Kieselgelchromatographie unterzogen, bei der die beiden Diastereoisomere getrennt werden, wodurch das (+,+)-Diastereoisomer wie in Schritt B gezeigt isoliert wird. In Schritt C wird das (+,+)-Diastereoisomer hydrolysiert, was das (+)-Isomer von alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol liefert.
  • Die Veresterungsreaktion kann unter Anwendung von dem Stand der Technik bekannten Verfahren durchgeführt werden. Typischerweise bringt man in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF, Chloroform oder Toluol in etwa äquivalente Mengen von razemischem alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol und dem (+)-Isomer von alpha-Methoxyphenylessigsäure miteinander in Kontakt und erhitzt über einen Zeitraum im Bereich von 5 bis 24 Stunden auf Rückfluß. Die Veresterung wird typischerweise in Gegenwart einer äquivalenten Menge von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) durchgeführt. Die auf diese Weise erhaltenen Diastereoisomere können durch Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffs und Eindampfen des Filtrats isoliert werden.
  • Die Diastereoisomere werden dann einer Kieselgelchromatographie unterzogen, bei der die (+,+)- und die (–,+)-Diastereoisomere getrennt werden. Diese chromatographische Trennung kann wie im Stand der Technik bekannt durchgeführt werden. Ein geeignetes Laufmittel ist eine 1:1-Mischung von Hexan und Essigsäureethylester.
  • Das auf diese Weise erhaltene (+,+)-Diastereoisomer wird dann einer Hydrolysereaktion unterzogen, was das (+)-Enantiomer von alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol liefert. Die Hydrolyse wird durchgeführt, indem man das Diastereoisomer in einer wäßrigen alkoholischen Lösung mit einem Überschuß einer Base wie Kaliumcarbonat in Kontakt bringt. Die Hydrolyse wird bei einer Temperatur von etwa 15 bis 30°C über einen Zeitraum im Bereich von 2 bis 24 Stunden durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene (+)-Isomer von alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol kann dann durch Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid zurückgewonnen werden. Es wird dann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelsystem wie Cyclohexan/Hexan oder Essigsäureethylester/Hexan aufgereinigt.
  • Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien von Reaktionsschema I sind im Stand der Technik bekannt. So lehrt zum Beispiel die US-Patentschrift Nr. 4,783,471 die Darstellung von razemischem alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol. Die Beispiele Nr. 1 und 2 dieser Anmeldung lehren ebenfalls geeignete Verfahren. Alternativ dazu läßt sich razemisches alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol auf die folgende Weise darstellen. Zunächst wird 4-Hydroxypiperidin einer N-Alkylierungsreaktion mit p-Fluorphenylethylbromid unterzogen, wodurch man 4-Hydroxy-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin erhält. Diese Verbindung wird mit Ph3P·Br2 bromiert, was 4-Brom-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin liefert. Diese Verbindung wird mit Mg in Kontakt gebracht, wodurch ein Grignard-Reagenz gebildet wird, was dann mit 2,3-Dimethoxybenzaldehyd umgesetzt wird, was das gewünschte Produkt (±)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol liefert. Das (+)-Isomer von alpha-Methoxyphenylessigsäure ist im Stand der Technik bekannt.
  • Schema II zeigt die Synthese von Verbindungen der Formel II, Prodrugs:
  • SCHEMA II
    Figure 00130001
    FORMEL II
  • Unter Bezug auf Schema II steht X für Chlor oder Brom, wobei Chlor bevorzugt ist, und R ist wie oben definiert. Dieses Reaktionsschema zeigt die Darstellung der Verbindungen der Formel I mit anhaltender Freisetzung aus dem Alkohol (5).
  • Der Alkohol (5) wird dann mit einem Säurehalogenid (RC(O)X), RCO2H oder einem Säureanhydrid (RCO)2O in Gegenwart einer ausreichenden Menge einer geeigneten Base umgesetzt. Eine geeignete Base ist eine Base, die die Esterbildung aus dem Säurehalogenid bzw. -anhydrid erlaubt. Beispiele für geeignete Basen sind Trialkylamine, Pyridin wie Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamine, N-Methylmorpholine, wobei Triethylamin bevorzugt ist. Eine ausreichende Menge der Base, die die Bildung der Verbindung der Formel I ermöglicht, läßt sich vom Fachmann feststellen.
  • Vorzugsweise wird die Base zum Alkohol (5) gegeben, und diese Mischung wird tropfenweise zum Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid oder Toluol, die alle leicht verfügbar sind, wobei Chloroform bevorzugt ist.
  • Die Temperatur der Umsetzung kann im Bereich von etwa 0–25°C liegen. Die Reaktionsmischung kann einige Stunden lang bis über Nacht gerührt werden, um die Reaktion zu fördern. Zur Verbesserung der Reaktionszeiten können auch Katalysatoren zugesetzt werden, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen.
  • Die Ausgangsmaterialien für das Säurehalogenid (RCOX) sind dem Fachmann leicht verfügbar. Zum Beispiel liefert die Aldrich Chemical Company Stearoylchlorid, Heptadecanoylchlorid, Palmitoylchlorid, Myristoylchlorid, Isovalerylchlorid, Valerylchlorid, Hexanoylchlorid, Hexanoylchlorid, Heptanoylchlorid, Octanoylchlorid, Nonanoylchlorid, Decanoylchlorid, Undecanoylchlorid und Lauroylchlorid. Im Fall von nicht leicht verfügbaren Säurehalogeniden kann der Fachmann das gewünschte Säurehalogenid herstellen. Zum Beispiel kann man zur Darstellung des gewünschten Säurehalogenids eine Carbonsäure mit einem Halogeniddonor mischen. Ein Beispiel hierfür ist das Mischen von Carbonsäure (0,17 mol), Methylenchlorid (660 ml) und Dimethylformamid (0,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre. Im Verlauf von etwa 5 Minuten wird unter Rühren Oxalsäurechlorid (0,2 mol) zugesetzt. Es wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wodurch man das Säurechlorid erhält. Bei einem anderen Verfahren löst man die Carbonsäure (10 mmol) in Methylenchlorid (50 ml). Man kühlt auf 0°C ab, gibt den Ansatz unter eine Stickstoffatmosphäre und fügt durch tropfenweise Zugabe Thionylchlorid (11 mmol) zu. Es wird mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgedampft, wodurch man das Säurechlorid erhält. Die Carbonsäuren sind leicht verfügbar oder lassen sich leicht vom Fachmann herstellen.
  • Die Ausgangsmaterialien für die Säureanhydride (RCO)2O sind für den Fachmann leicht verfügbar. So liefert zum Beispiel die Aldrich Chemical Company Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, 2,2-Dimethylglutarsäureanhydrid und Phthalsäureanhydrid. Alternativ dazu lassen sich Säureanhydride nach dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren synthetisieren.
  • Die Ausgangsmaterialien für die Säuren (RCO2H) sind leicht verfügbar oder lassen sich nach im Stand der Technik gut bekannten Verfahren synthetisieren; siehe zum Beispiel Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Struktur, 4. Auflage, John Wiley & Sons, New York 1992. Die Aldrich Chemical Company liefert auch Isovaleriansäure, Valeriansäure, tert.-Butylessigsäure, 2,2-Dimethylbutttersäure, 2-Ethylbuttersäure, Hexansäure, 3-Methylvaleriansäure, 4-Methylvaleriansäure, Heptansäure, Octansäure, 2-Propylpentansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristoleinsäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Heptadecansäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Eicosansäure.
  • Die folgenden Beispiele sind zur eingehenderen Erläuterung der Erfindung angeführt. Sie sollten jedoch nicht so ausgelegt werden, daß sie die Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
  • BEISPIEL 1 – Ausgangsmaterial
  • In Beispiel 1, Schritte A–D, wird die Darstellung des Ausgangsmaterials (±)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, Struktur 1, Schema I, gezeigt.
  • A) 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidincarbonsäureamid
  • Eine Lösung von Isonipecotamid (10,9 g, 85,0 mmol), 2-(4-Fluorphenyl)ethylbromid (15,7 g, 77,3 mmol) und K2CO3 (2,3 g, 167 mmol) wurde in DMF (280 ml) zubereitet und über Nacht bei 90–95°C unter Argon gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde zu einem weißen, öligen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde zwischen Wasser und CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2× mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem öligen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus EtOAc umkristallisiert, wodurch man 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidincarbonsäureamid als ein weißes Pulver erhielt, Schmp. 177–178°C (Zers.). Anal. berechnet für C14H19FN2O: C, 67,18; H, 7,65; N, 11,19. Gefunden: C, 67,25; H, 7,67; N, 11,13.
  • B) 4-Cyano-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin
  • Gerührtes Phosphoroxychlorid (25 ml, 41,12 g, 268 mmol) und Natriumchlorid (5,1 g, 87,3 mmol) wurde portionsweise mit 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidincarbonsäureamid (8,9 g, 35,6 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zum Zerstören des POCl3 vorsichtig in verdünnte NH4OH gegossen. Die wäßrige Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann 2× mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man 8,1 g eines öligen Feststoffs erhielt. Der Feststoff wurde destilliert (Sdp. 150°C, 0,1 mm Hg), was ein klares, farbloses Öl lieferte, das fest wurde. Dieses Material wurde aus Hexan kristallisiert, wodurch man 4-Cyano-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin als weiße Nadeln erhielt, Schmp. 47–48°C. Anal. berechnet für C14H17FN2: C, 72,39; H, 7,38; N, 12,06. Gefunden: C, 72,62; H, 7,49; N, 12,12.
  • C) 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidincarboxaldehyd
  • Eine gerührte Lösung von 4-Cyano-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin (1,00 g, 4,3 mmol) in THF (20 ml) wurde unter Argon bei 0°C mittels einer Spritze mit DIBAL-H (4,6 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 4,6 mmol) versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10%iger wäßriger HCl (25 ml) versetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die gesamte Mischung wurde dann in 10%ige wäßrige NaOH (50 ml) gegossen und anschließend 2× mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man ein hellgelbes Öl erhielt. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc als Laufmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde destilliert (Sdp 166°C, 0,05 mm Hg), wodurch man 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidincarboxaldehyd als ein farbloses Öl erhielt. Anal. berechnet für C14H18FNO: C, 71,46; H, 7,71; N, 5,95. Gefunden: C, 71,08; H, 7,81; N, 5,86.
  • D) (±)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol
  • Eine gerührte Lösung von Veratrol (0,93 g, 6,7 mmol) in THF (20 ml) wurde unter Argon bei 0°C mit n-BuLi (2,7 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 6,75 mmol) versetzt. Nach 2,5 h Rühren wurde die Lösung auf –78°C abgekühlt und mittels eines Zugabetrichters mit 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidincarboxaldehyd (1,30 g, 5,5 mmol) in THF (25 ml) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 2 Stunden lang rühren gelassen. Wasser wurde zugesetzt, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und an Kieselgel unter Verwendung von Aceton als Laufmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, was razemisches alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol als glänzende weiße Nadeln lieferte,
    Schmp. 126–127°C.
    Anal. berechnet für C22H28FNO3: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75.
    Gefunden: C, 70,87; H, 7,65; N, 3,68.
  • BEISPIEL 2 – Ausgangsmaterial
  • In Beispiel 2, Schritte A–F, ist eine alternative Herstellung von (±)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, Struktur 1, gezeigt.
  • A) 1-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-piperidindicarbonsäure
  • In 1 N NaOH (40 g NaOH in 900 ml H2O) und tert.-Butanol (1800 ml) gerührte Isonipecotinsäure (107,5 g, 832 mmol) wurde portionsweise mit Di-tert.-butyldicarbonat (200 g, 916 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann eingeengt, und die auf diese Weise erhaltene wäßrige Phase wurde mit wäßriger HCl angesäuert. Diese saure wäßrige Phase wurde 3× mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt, der aus EtOAc/Hexan (300 ml/200 ml) umkristallisiert wurde, was 1-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-piperidindicarbonsäure als weiße Nadeln lieferte, Schmp. 147–149°C.
  • B) 4-(N-Methoxy-N-methylcarbonsäureamido)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine gerührte Lösung von 1-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-piperidindicarbonsäure (50,0 g, 218 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (500 ml) wurde unter N2 in einem 2-l-Kolben portionsweise mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (38,9 g, 240 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde in einer Portion mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (23,4 g, 240 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann zweimal mit 1 N HCl, zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Destillation lieferte 4-(N-Methoxy-N-methylcarbonsäureamido)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester als ein klares Öl, Sdp. 120–140°C; 0,8 mm.
  • C) 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • n-Butyllithium (14,5 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 36,3 mmol) wurde unter Argon bei 0°C mittels einer Spritze zu einer gerührten Lösung von Veratrol (5,00 g, 36,2 mmol) in THF (50 ml, wasserfrei) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 90 Minuten lang rühren gelassen. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und mittels einer Spritze mit 4-(N-Methoxy-N-methylcarboxamido)-1-piperidincarbonsäure- 1,1-dimethylethylester (9,20 g, 33,8 mmol) in THF (50 ml, wasserfrei) versetzt. Das Trockeneis-Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur wärmen gelassen. Nach 3 Stunden Rühren wurde mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung versetzt, und die Mischung wurde über Nacht rühren gelassen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft. Das Öl wurde unter Verwendung von 20% EtOAc in Hexan als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft. Das Öl wurde destilliert, wodurch man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester als ein farbloses Öl erhielt (Sdp. 225–250°C, 0,05 mm). Anal. berechnet für C19H27NO5: C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01. Gefunden: C, 65,04; H, 7,92; N, 4,11.
  • D) 4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinylmethanon
  • 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7,75 g, 22,2 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (50 ml, 650 mmol) gelöst und 45 Minuten lang gerührt. Die gesamte Lösung wurde in Ether (900 ml) gegossen und über Nacht stehen gelassen. Durch Filtrieren erhielt man 4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinylmethanontrifluoracetat als feine weiße Nadeln, Schmp. 123°C. Anal. berechnet für C14H19NO3·CF3CO2H: C, 52,89; H, 5,55; N, 3,86. Gefunden: C, 52,77; H, 5,62; N, 3,82.
  • Das auf diese Weise erhaltene 4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinylmethanontrifluoracetat wurde in Wasser gelöst, mit NaOH (10%ig, wäßrig) bis zur basischen Reaktion versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man 4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinylmethanon als ein Öl erhielt.
  • E) (2,3-Dimethoxyphenyl)[1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanonmonohydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinylmethanon (8,00 g, 32,1 mmol) und 2-(4-Fluorphenyl)ethylbromid (6,52 g, 32,1 mmol) wurde in DMF (90 ml) zubereitet, mit K2CO3 (7,0 g, 50,7 mmol) versetzt und dann gerührt und unter Argon über Nacht auf 80°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in eine 2/1-Mischung von EtOAc/Toluol und Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit 2/1 EtOAc/Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2× mit Wasser und 2× mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man 11,0 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde unter Verwendung von EtOAc als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, in Essigsäureethylester gelöst und mit HCl/Essigsäureethylester behandelt. Man erhielt (2,3-Dimethoxyphenyl)[1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanonmonohydrochlorid als einen Niederschlag, Schmp. 225–227°C (Zers.). Anal. berechnet für C22H26FNO3·HCl: C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43. Gefunden: C, 64,44; H, 6,73; N, 3,41.
  • F) (±)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol
  • Eine gerührte Lösung von (2,3-Dimethoxyphenyl)[1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanon (6,0 g, 16,2 mmol) in MeOH (100 ml) wurde bei 0°C im Verlauf von einer Stunde mit NaBH4 (1240 mg, 32,8 mmol) in zwei Portionen versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde unter Verwendung von Aceton als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch man (±)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol als weiße Nadeln erhielt, Schmp. 126–127°C.
    Anal. berechnet für C22H28FNO3: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75.
    Gefunden: C, 70,86; H, 7,72; N, 3,93.
  • BEISPIEL 3 – Ausgangsmaterial
  • Dieses Beispiel zeigt die Darstellung des Alkohols, Struktur 5.
  • Darstellung von (+)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2- (4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol
  • A) Darstellung von Diastereoisomeren.
  • Eine Lösung von 3,90 g (10,4 mmol) (±)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, 1,74 g (10,4 mmol) S-(+)-alpha-Methoxyphenylessigsäure, 2,15 g (10,4 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin in Chloroform (75 ml) wurde 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1:1) als Laufmittel an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man zwei Diastereoisomere, Rf = 0,1 und 0,2 (DC EtOAc/Hexan, 1:1) erhielt. Die Zwischenfraktionen wurde nochmals chromatographiert, wodurch man weiteres Material erhielt. Die Fraktionen mit Rf = 0,2 wurden vereinigt, wodurch man einen einzelnen diastereoisomeren Ester, (+,+)-alpha-Methoxybenzolessigsäure-(2,3-dimethoxy)[1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methylester, erhielt.
  • B) Darstellung von (+)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol
  • Eine gerührte Lösung von 0,97 g (1,9 mmol) des oben erwähnten diastereoisomeren Esters, Rf = 0,2, in 25 ml Methanol wurde mit 0,5 g (3,6 mmol) Kaliumcarbonat und 5,0 ml Wasser versetzt. Nach 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat zu einem Öl eingeengt und aus 40 ml Cyclohexan/Hexan (1:1) kristallisiert, wodurch man (+)-alpha-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol erhielt, Schmp. 112–113°C, []D 20 = +13,9°.
  • BEISPIEL 4
  • Daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung wirksam ist, läßt sich durch klinische Versuche an Menschen und bestimmte Verhaltenstests mit Tieren zeigen.
  • Beispiele von Methoden bei klinischen Versuchen mit Menschen sind unten aufgeführt.
    • 1. Bristol Activities of Daily Living Scale, Rucks, Ashworth, Wilcock Siegfried 1996 (der hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird). Der Patient wird beobachtet und gemäß seiner Fähigkeit zum Durchführen bestimmter Funktionen wie der Fähigkeit zum Zubereiten von Nahrungsmitteln, Essen, Trinken, Anziehen, Einkaufen, Kommunizieren usw., d. h. der Fähigkeit zum Durchführen normaler täglicher Aufgaben und zur richtigen zeitlichen und räumlichen Orientierung, bewertet.
    • 2. Senile Dementia Associated Sleep Disorder (SDASD), Cacabelos, Laredo, Couceiro, Alvarez 1999 (der hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird). Bedingungen werden festgehalten für Schlafstörungen wie Einschlafschwierigkeiten, nächtliche Schlafunterbrechungen, verzögerte Schlaflosigkeit, fragmentierte Schlafmuster usw.
    • 3. Cornell Scale for Depression in Dementia, Alexopoulos, Abrams, Young, Shamoian 1988 (der hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird). Stimmungsabhängige Zeichen, Verhaltensstörungen, physische Zeichen, zyklische Funktionen und ideationale Störungen werden festgehalten und bewertet.
    • 4. Cognitive Assessment Systems, e. g. Learning and Motivation 4: 327–342; International Journal of Geriatric Psychiatry 10: 189–201 (der hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird). Der Patient wird anhand seiner Fähigkeit zum Erkennen von Wörtern, Bildern usw. bewertet.
    • 5. Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), Langston, Widner, Goetz, Brooks, Fahn, Freeman, Watts 1992). Der Patient wird auf typische, bei Morbus Parkinson vorhandene motorische Symptome und Gangsymptome beobachtet.
    • 6. Halluzinationen/Einbildungen. Der Patient wird interviewt und auf Halluzinationen und Einbildungen hin beobachtet und gemäß einem vorgegebenen Protokoll bewertet.
    • 7. Polysomnographie zur Untersuchung von Steigerungen beim Slow-Wave-Sleep.
  • BEISPIEL 5
  • Die Verabreichtung von Scopolamin, einem Antagonisten des muscarinischen Acetylcholinrezeptors, wurde beim Menschen mit Halluzinationen und Verhaltensstörungen in Zusammenhang gebracht (Brain and Cognition (1995) 28: 240–258). Außerdem wurde die scopolamininduzierte Hyperlocomotion bei der Ratte als Modell für mit cholinergen Mangelzuständen in Zusammenhang stehenden Verhaltensstörungen verwendet (Jpn J Pharmacol (1999) 79 (Ergänzungsband 1): 43P). Zu den cholinergen Mangelzuständen zählen verschiedene neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Charles-Bonnet-Syndrom, Delirium und Morbus Parkinson.
  • Experimentelle Vorschrift. Alle Vorschriften wurden unter normalem weißen Licht durchgeführt. Die Ratten (eine pro Box) wurden zunächst 90 Minuten lang an die Testboxen (45 × 22 × 20 cm; klares Polycarbonat mit einem Plastikdeckel) gewöhnt. Den Ratten wurden dann jeweils zwei intraperitoneale Injektionen (Vehikel + Vehikel, Vehikel + Scopolamin, Testverbindung Dosis 1 + Scopolamin, Testverbindung Dosis 2 + Scopolamin, Testverbindung Dosis 3 + Scopolamin oder Testverbindung Dosis 4 + Scopolamin) verabreicht, und die Ratten wurden in ihre Testboxen, die auf einen Aktivitätszähler (Opto-Varimex Mini, Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) gesetzt wurden, zurückgesetzt. Mit dem Test wurde sofort begonnen. Die Locomotoraktivität wurde über 60 min im Aktivitätszähler, der mit 15 fotoelektrischen Lichtquellen im Abstand von jeweils 2 cm und jeweils 1 cm über dem Boden ausgestattet war, aufgezeichnet. Jedes Unterbrechen eines fotoelektrischen Lichtstrahls wurde von einem Kontrollsystem auf Mikroprozessorbasis als eine Aktivität aufgezeichnet. Getestet wurde zwischen 10:00 und 17:00 Uhr, wobei die Testzeiten aller Gruppen ausgeglichen wurden. Der Durchführende war während des Experiments bezüglich der Behandlungsgruppe blind.
  • Ergebnisse. M100907 (0,03–1 mg/kg) und Risperidon (0,03–1 mg/kg) antagonisierten die scopolaminstimulierte Locomotion in signifikanter Weise (siehe 1–2 und Tabellen 1–2; Abkürzungen: VEH = Vehikel, SCOP = Scopolamin). M100907 stellte die Aktivität des Baseline-Niveaus (Vehikel-Niveaus) wieder her, jedoch senkte Risperidon bei den beiden höheren Dosierungen die Aktivität auf ein Niveau unter der Baseline.
  • Schlußfolgerungen. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß der selektive 5-HT2A-Antagonist M100907 die scopolaminstimulierte Locomotion in Ratten antagonisierte, ohne die Aktivitätsniveaus unter die Baseline zu senken. Der 5-HT2A/D2-Antagonist Risperidon antagonisierte ebenfalls die scopolaminstimulierte Locomotion, die beiden höheren Dosen senkten die Aktivitätsniveaus jedoch auf unter die Baseline ab.
  • Dies könnte auf die hohe D2-antagonistische Wirkung von Risperidon zurückzuführen sein, die eine Sedation oder Motordysfunktion zur Folge gehabt haben kann. Tabelle 1. M100907: Gruppen-Mittelwerte für die Gesamtaktivität über 60 min. +/– SEM
    Behandlung n MITTELWERT +/– SEM
    VEH + VEH 6 1687 457
    VEH + SCOP 0,75 6 5753 1386 #
    M100907 0,03 + SCOP 0,75 6 3181 804 *
    M100907 0,1 + SCOP 0,75 6 2378 306 *
    M100907 0,3 + SCOP 0,75 6 2087 752 *
    M1009071 + SCOP 0,75 6 2231 737 *
    Tabelle 2. Risperidon: Gruppen-Mittelwerte für die gesamte Aktivität über 60 min. +/– SEM
    Behandlung n MITTELWERT +/– SEM
    VEH + VEH 8 2484 441
    VEH + SCOP 0,75 8 7975 1880 ##
    RISPERIDON 0,03 + SCOP 0,75 8 4615 1382 *
    RISPERIDON 0,1 + SCOP 0,75 8 4037 1156 *
    RISPERIDON 0,3 + SCOP 0,75 8 1795 336 **
    RISPERIDON 1 + SCOP 0,75 8 772 203 ***
    Newman-Keuls-Test # p < 0,05, ## p < 0,01 vs. VEH + VEH * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. VEH + SCOP
  • BEISPIEL 6
  • M100907 (0,1 und 1 mg/kg) verbesserte das soziale Gedächtnis bei Mäusen signifikant. Männliche CD-1-Mäuse (30–35 Gramm) wurden zunächst ungefähr 1 Stunde lang an den Testraum gewöhnt. Den Mäusen wurde dann 2 Stunden vor ihrem Baseline-Test Vehikel oder M100907 (0,01, 0,1 oder 1 mg/kg p. o.) verabreicht. Für den Baseline-Test wurden Paare von nicht miteinander bekannten Mäusen in eine Testkammer (Mäusekäfig aus Plexiglas mit Sägemehlstreu) gesetzt. Die Dauer der sozialen Wechselwirkung der beiden Mäuse (Schnüffeln, anogenitale Erkundung, Nasenkontakt, Körperpflege, Lecken, Betasten, spielerische Kopulationsversuche) wurde über eine Zeitspanne von 5 Minuten beobachtet und festgehalten und kumulativ als Sekunden an Kontakt insgesamt aufgezeichnet. Nach 24 Stunden wurden die Tiere nochmals ohne Arzneimittelbehandlung getestet. Bei dem Wiederholungstest wurden die jetzt miteinander bekannten Partner aus dem Baseline-Test für eine zweite Gegenüberstellung in die Testkammer gesetzt, und die Dauer der sozialen Wechselwirkung wurde abermals gemessen. Soziales Gedächtnis wurde definiert als eine signifikante Verminderung der Dauer des sozialen Kontaktes von der Baseline zum Wiederholungstest. Die Tests wurden unter Bedingungen von normalem weißen Licht zwischen 8:30 und 15:00 Uhr durchgeführt. Der Durchführende war bis zum Schluß des Experiments hinsichtlich der Behandlungsgruppen blind. Die Ergebnisse stellen die kombinierten Daten (n = 36 pro Gruppe insgesamt) aus zwei Studien dar. Die Daten wurden unter Anwendung des Mann-Whitney-Tests analysiert. TABELLE 3
    Behandlung n MITTELWERT +/– SEM
    VEH (Baseline) 36 25,82 2,03
    VEH (Wiederholungstest) 36 23,88 1,82
    M100907 0,01 (Baseline) 36 23,05 1,28
    M100907 0,01 (Wiederholungstest) 36 20,3 1,41
    M100907 0,1 (Baseline) 36 25,5 2,0
    M100907 0,1 (Wiederholungstest) 36 21,21 1,57*
    M1009071 (Baseline) 36 25,0 1,89
    M1009071 1 (Wiederholungstest) 36 18,1 1,47*
    * p < 0,05 gegenüber dem Baseline-Test unter Anwendung des Mann-Whitney-Tests
  • Der Dosierungsbereich, innerhalb dessen die Verbindungen der Formel I ihre Fähigkeit zur Behandlung von Patienten mit DLB zeigen, hängt von dem Schweregrad der Krankheit, dem Patienten, der Formulierung, anderen zugrundeliegenden Krankheitszuständen, an denen der Patient leidet, und anderen Medikamenten, die dem Patienten gleichzeitig verabreicht werden, ab. Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I therapeutische Wirkung zwischen etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag. Die Dosierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch die Verabreichung der Verbindung an ein Tier und die Bestimmung der Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach bekannten Verfahren festlegen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann unter Anwendung von dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert werden. Für die orale Verabreichtung kann die Verbindung zu einer festen oder flüssigen Zubereitung wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Lutschtabletten, Schmelzen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden. Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung oder ihre Salze in einem physiologisch unbedenklichen pharmazeutischen Träger gelöst und entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger sind zum Beispiel Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann außerdem im Stand der Technik bekannte Konservierungsstoffe, Puffer usw., enthalten.

Claims (12)

  1. Verwendung von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon; oder einer Prodrug, deren Stereoisomer oder deren pharmazeutisch unbedenklichem Salz, wobei es sich bei der Prodrug um eine Verbindung der Formel II
    Figure 00300001
    FORMEL II handelt, wobei R für C1-C20-Alkyl steht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Demenz.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Demenz um Lewy-Korpuskel-Demenz handelt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Demenz um Alzheimer-Krankheit handelt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Demenz um Parkinson-Krankheit handelt.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Demenz um das Charles-Bonnet-Syndrom handelt.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Demenz um Delirium handelt.
  7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, wobei R für C5-C20-Alkyl steht.
  8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, wobei R für C9-Alkyl steht.
  9. Verwendung von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon; oder einer Prodrug, deren Stereoisomer oder deren pharmazeutisch unbedenklichem Salz, wobei es sich bei der Prodrug um eine Verbindung der Formel II
    Figure 00310001
    FORMEL II handelt, wobei R für C1-C20-Alkyl steht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kognitiven Störungen.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei es sich bei der kognitiven Störung um ein gestörtes soziales Gedächtnis handelt.
  11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei R für C5-C20-Alkyl steht.
  12. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei R für C9-Alkyl steht.
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