JPH09510441A - Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体による強迫反応の病気の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は5-HT₂拮抗剤およびその強迫反応の病気(OCD)の処置における薬剤としての用途に関する。本発明は特に化合物(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールに関し、これはN-アラルキルピペリジンメタノール誘導体として知られる5-HT₂拮抗剤のクラスの一員てある。これらは5-HT₂レセプター位置におけるセロトニンの結合の強力かつ選択的な抑制剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 5-HT₂拮抗剤による強迫反応の病気の処置 本発明は強迫反応病（OCD）の処置における試薬としての5-HT₂拮抗剤の用途に 関する 発明の背景 5-HTサブタイプに選択的なアゴニストまたは拮抗剤の臨床研究は、不安の病気 、抑欝症、アルコール中毒、精神分裂症、片頭痛、性的機能不全およびアルツハ イマー病などの異なる神経・精神病の病源および処置における5-HTの役割を示唆 している（マーフィイ D.、神経精神病と複数の人の脳のセロトニンレセプター サブタイプおよびサブシステム（Newropsychiatric Disorders and the Multipl e Human Brain Serotonin Receptor Subtypes and subsystems）、Neuropsychop harmachology ，3，No.5/6 457-471(1990)を参照）。薬理学的および臨床的なデ ータは5-HT、そして特に5-HT₂レセプターが精神分裂病症状およびいくつかの抗 精神病薬の作用の機構において役割を果し得ることを示唆している。 プレパルス抑制（prepulse inbition）(PPI)として知られている現象が精神分 裂病を有している人においては破壊・混乱させられていることが知られている。 PPIは動物および人における「感覚のゲート作用」、即ち、 「感覚のフィルター作用」の尺度であって、破壊・混乱したPPIは、これらの人 の感覚情報のゲート作用を行う（通したり締めたりする）能力が基本的に不足し ていることをあらわし得る。研究によって、驚愕の刺激の30ないし500ミリ秒(ms ec)前にが弱い「プレパルス」があるときには驚愕の反射の振幅が抑制されるこ とが示されている。この「プレパルス抑制」(PPI)は、関係のない感覚情報のゲ ート作用の不足（精神分裂症）、または運動活性のゲート作用の不足（ハンチン トン舞踏病）によって特徴づけられる病気において損なわれているところの、感 覚運動ゲート作用の尺度である。実質的な証拠によって、辺縁系の皮質、線条体 、および淡蒼球を連結している神経の回路によってPPIが調節されるということ が示されている。 強迫反応の病気(OCD)（強迫神経症）を有している患者はまた、でしゃばった( intrusive)、苦しみの(distressing)考えまたはイメージを抑制またはゲートす ることができないということが最近実証されている。OCDは不足した「認識ゲー ト作用」によって、及び軌道皮質（orbital cortex)及び線条体を連結している 回路の異常な代謝活性によって特徴づけられるので、OCDの患者が不足したPPIを 示すかもしれないことが予測される。事実11人のOCD患者及び13人の正常な対照 者において、OCD患者の方が対照者よりもPPIが少ないことを示した。スエド ロー N.R.、ベンボウ C.H.、ジッスーク S.、ゲイヤーM.A.及びブラッフ D.L， 強迫反応病(OCD)における損なわれた感覚運動ゲート作用（Impaired Sensorimot or Gating in Obsessive Compulsive Disorder(OCD))，Abstracts of Panels an d Posters からの要約,155頁,アメリカンコリーグオブニューロサイコファーマコ ロジー第３１回年会,プエルトリコ サンジョアン,1992年12月14〜18日。これら の発見はOCDにおけるでしゃばった考え及びイメージをゲートすることができな いことが感覚運動ゲート作用の定量できる不足を伴っており、そしてPPIがOCDの 病理生理学の理解のために有用な尺度でありうることを示唆している。現在、セ ロトニン選択的再取込み抑制剤（Serotonin-sensitive reuptake inhibitor=SSR I）がOCDの症状を処置するのに使用されている。しかしながら我々はOCDにおい てPPIの不足をSSRIが逆転することを示している本明細書で示されるデータ以外 のどんなデータも知らない。 発明のまとめ 我々はセロトニン作働性の活性を増加する薬剤（すなわちフェンフルラミンな どの5-HT放出試薬）がラットにおいて音で誘発されるPPIを破壊・混乱(disrupt) することを発見した。このことは、そのような薬剤でPPIが混乱する患者におけ るPPIの回復を研究するためのモデルを示唆している。我々はここに優れた生体 内効力を有し ているセロトニン5-HT₂拮抗剤であるα-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フ ルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールの(+)異性体が、5-HT₂レセプ ター活性化によって混乱させられた感覚運動のゲート作用（プレパルス抑制）の モデルにおいて活性であり、フェンフルラミンによって混乱された音誘発PPIを 回復させることを示す。この化合物は次の式(Ｉ)によって記載できる。 これは5-HT₂拮抗剤が混乱したプレパルス抑制を回復したことを実証した、我 々が知っている最初の出来事である。我々はまた、(+)-α-(2,3-ジメトキシフェ ニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールは特異的に 音混乱プレパルス抑制を回復するのであって、光混乱プレパルス抑制は回復させ ないことを示し、このことはさらにOCDの処置に対する関係を有し得る。この活 性は5-HT₂拮抗剤のα-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エ チル]-4-ピペリジンメタノールがOCDの病気の処置に有用であることを実証し、 そして5-HT₂拮抗剤全般がこの目的に有用であろうことを示唆している。 化合物α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオ ロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールは、N-アラルキルピペリジンメタ ノール誘導体類として知られる化合物の類に属し、これらは5-HT₂レセプター位 置におけるセロトニン結合の強力な選択的抑制剤である。 これらの化合物は式II、及びそれらの光学異性体類、及びそれらの混合物類、 およびそれらの製薬上受け入れられる塩によってあらわされる。 式中nは2,3,または4であり、RとR¹の各々は独立に水素、C_1-6アルキル、ハロ ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、又はアミノをあらわ す。これらのN-アラルキルピペリジンメタノール誘導体類並びにそれらの製造方 法は、本明細書に参照により取り込まれる米国特許第4,783,471、4,912,117及び 5,169,096中に詳細に記載されている。 図面の簡単な記載 図1a-1dは(+)-α-(2.3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチ ル]-4-ピペリジンメタノール(MDL)が5-HT₂レセプター活性化によって生じる感覚 運動のゲート作用(プレパルス抑制)の不足を逆転することを実証する。 図1aは5-HT/DA放出剤であるMDMA(3,4-メチレンジオキ シメタアンフェタミン)が音または光のいずれかのプレパルスを用いたラット中 のプレパルス抑制を封じることを示す。 図1bは音プレパルス抑制のMDMA遮断をMDLは減少するが、ハロペリドールは減 少しないことを示す。 図1cは光プレパルス抑制のMDMA遮断をMDLは減少させるが、ハロペリドールは 減少させないことを示している。 図1dはフェンフルラミンすなわちより選択的な5-HT放出剤による音プレパルス 抑制の遮断をMDLは減少させるが、ハロペリドールは減少させないことを示して いる。 図1eはより選択的な5-HT放出剤であるフェンフルラミンによる光プレパルス抑 制の遮断をMDLは減少するが、ハロペリドールは減少させないことを示している 。 図1fは5-HT₂アゴニストであるDOI(1,4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル-2-ア ミノプロパン)による音プレパルス抑制の遮断をMDLは減少するが、ハロペリドー ルは減少させないことを示している。 図1gは5-HT₂アゴニストであるDOI(1,4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル-2-ア ミノプロパン)による光プレパルス抑制の遮断をMDLは減少するが、ハロペリドー ルは減少させないことを示している。 発明の詳細な記載 化合物(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル] -4-ピペリジンメタノールは5-H T₂レセプターの強力かつ選択的な拮抗剤である。(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニ ル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールの5-HT₂拮抗剤 活性は参照により本明細書に取り込まれる米国特許5,134,149中に詳細に実例が 示され、記載されている。 我々はここにその活性を5-HT2レセプター活性により混乱された感覚モーター ゲーティング(プレパルス抑制)のモデル中で評価した。プレパルス抑制は、感覚 のゲート作用の現象であって、精神分裂病患者、そしてアンフェタミン及びPCP などの精神運動興奮性試薬(psychotomimetic agent)が与えられた動物において は、破壊・混乱(disrupt)されている。ラットにおいては、プレパルス抑制は5-H T放出試薬または特異的5-HT₂アゴニストによって混乱されるが、これらの効果が 以下に記載されるように、(+)-α-(2.3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロ フェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノール(MDL)によって減衰させられた。プレパルス抑制(PPI) 試験手順 およその予備処理時間の後にラットは、５分間の慣らし期間のために驚愕室に 入れられた。これに続いて１０分間の試験を行った。聴覚的なプレパルスで１０ 回のトライアル、視覚的なプレパルスで１０回のトライアル、そしてプレパルス なしで１０回のトライアルを行ったが、 同じ準ランダムオーダー(pseudo random order)で行われた。トライアルとトラ イアルとの間におよそ２０秒の間隔があり、５分間の慣らし期間を含めて約１５ 分の一セッション長さとなった。PPIは、プレパルスなしの条件におけるそれ自 身の振幅と比較した、プレパルスに続くグループ内の驚愕の振幅の有意な減少と して操作上定義された。 刺激パラメータ類 驚愕を生じる刺激は120dB(デシベル)の音圧力レベルにおける40msecのホワイ トノイズ（白色雑音）であった。聴覚プレパルス刺激は20msecの78dBのバースト のホワイトノイズであって、一定の64dBのバックグランドホワイトノイズに対し 、刺激を生じる100msec前に与えられたものである。これらのパラメータ類は、 ゲイヤー M.A.、スエルドロー N.R.、マンスバッハ R.Sおよびブラッフ D.，精 神分裂病における感覚運動ゲート作用と習慣性の不足の驚愕のモデル（Startle models of sensorimotor gating and habituation deficits in chizophrenia）Brain Research Bulletin 25，485-498(1990)に於て調べられている試験のほと んどで用いられたものと非常に似ているように選択された。。 クロスモードのプレパルス抑制 報告されたプレパルス効果が音の単一のモードに限られているかどうかを決定 するために、光刺激によるクロ スモードのプレパルス抑制を含めた。この視覚的なプレパルスは、驚愕の刺激の 開始75ミリ秒前に動物のチェンバー中で三つの白熱球をつける（一つは天井に取 り付けられ、一つは試験チェンバーのおのおのの末端に取り付けられている）こ とによって生じさせた。この視覚的な刺激は、比較的大きな音の65dBのホワイト マスキングノイズを消した時でさえ、ヒトが認識できる音または電気的に測定で きる音は生じることはない。約175ルックスのピークまでの光プレパルスの評価 される上昇時間はおよそ２５ミリ秒であった。強度のピークと驚愕刺激の間の生 じる間隔は、視覚的なプレパルスについて最適であると文献に報告されている５ ０ミリ秒の刺激間間隔(ISI)と比較的よく対応している。ホフマン H.S.、アイソ ン J.R.，驚愕の領域における反射のモティフィケーション：Ｉどのように神経 系が感覚入力を処理するかについてのいくつかの実験的な発見とそれらの関係(R eflux modification in the domain of startle：I．Some empirical findings and their implication for how the nervous system processes sensory imput )，Psychological Review,87(2),175-189(1980)。薄暗い赤いバックグランドの 室内の証明は平均して２ルクスであった。 薬剤 MDMA(3,4-メチレンジオキシメタアンフェタミン)、フェンフルラミンおよび(+ )DOI(1,4-ブロモ-2,5-ジメト キシフェニル-2-アミノプロパン)を精製した脱イオン水中に溶解し、１ml/kgの 投与容量で静脈内に投与した。等しい量の賦形剤(VEH)をみせかけの注射のため に使用した。全ての薬剤は試験前２０分に与えられた。 装置 装置は聴覚的な刺激によって引き出された驚愕反射の振幅を測定する八つの別 々のスタビリメータ(Stabilimeter)からなっている。ケーン J.H.、マククロス キー T.C.、テイラー V.L.、ブラック C.K.、ファダイエル G.M.およびシュミッ ト C.J.，ラット中のセロトニン放出剤3,4-メチレンジオキシメタアンフェタミ ン(MDMA)、4-クロロアンフェタミン(PCA)およびフェンフルラミンの聴覚および 触覚的な驚愕の反射に対する影響(Effect of the Serotonin Releasers 3,4-Met hylenedioxymethamphetamine(MDMA)，4-Chloroamphetamine(PCA)and Fenflurami ne on Acoustic and Tactile Startle Reflexes in Rats).The Journal of Phar macology and Experimental Therapeutics ,260(1),78-89(1992)を詳細な議論に ついては参照。トランスジューサーに対するプラットホームの移動は変位と比例 する電圧を生じ、そして0〜4095の任意の単位として報告される。おのおののス タビリメータは薄暗い赤いフィルターに通した光によって照明された、換気され た、音減衰室内に入れられた。 データ信号の補正 トランスジューサーの出力は、試験ケージ中のプラットホームにクランプ止め されたジグ上に取り付けられた重量をかけたコーンを有しているオーディオスピ ーカー（ラジオシャック＃40-1021A低音用拡声器）の使用によって補正した。こ れは動物中で驚愕応答と同じ周波数の10 Hzのサインウェーブ信号を送った。全 てのチェンバーの平均出力はおよそ等しかった。各群中の同数の動物を各チェン バー中で試験したために出力を正確に等しくすることは不必要とみなされた。 上に記載した試験手順の薬剤投与の結果を以下に示す表Ｉにまとめる。表Ｉの 結果は、MDLが、直接に(DOI)、または間接的に(MDMA、フェンフルラミン)、5-HT₂ レセプター類を刺激する試薬によって生じる音に対するプレパルス抑制の減少 を減衰させることを示している。以下の図１a〜１gは、またMDLが5-HT₂レセプタ ー活性化によって生じる感覚運動ゲート作用（プレパルス抑制）における不足を 逆転することも実証している。（図１a〜１gのは結果はまた、典型的な抗精神病 薬であるハロペリドールがプレパルス抑制のそのような不足を逆転しないことを 示している。） プレパルス抑制の抑制はまた選択的な5HT取り込みブロッカーである2.3-ジヒ ドロ-N-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-インデン-2-メタナ ミン(MDL 2)を用いて試験された。 α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリ ジンメタノールの(+)異性体は、ヨーロッパ出願第0 208 235中に議論されるよう にこの分野で知られた方法によって製造できる。一つの適した方法は以下の反応 経路１に開示される。 反応経路１の段階Ａにおいて、エステル化反応がラセミ形のα-(2,3-ジメトキ シフェニル)-l-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノール（構 造式１）およびα-メトキシフェニル酢酸の(+)異性体(構造式２)の間で実施され る。このエステル化は、構造式３として同定されるジアステレオマー混合物を生 じる。これらのジアステレオマー類は、シリカゲルクロマトグラフィーにかけら れて、これによって二つのジアステレオマーが分離され、それによって、(+,+) ジアステレオマーを段階Ｂに示すように単離する。段階Ｃにおいて(+,+)ジアス テレオマーは、加水分解され、それによってα-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2 -(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールの(+)異性体を生じる。 エステル化反応はこの技術分野で知られた技術を使用 して実施できる。典型的にはおよそ等しい量のラセミ形のα-(2,3-ジメトキシフ ェニル)-l-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールとα-メト キシフェニル酢酸の(+)の異性体を塩化メチレン、THF、クロロホルム、トルエン などの有機溶媒中で接触させ、５〜２４時間の範囲の期間還流に加熱する。エス テル化反応は典型的には等しい量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒 量の4-ジメチルアミノピリジンの存在下で実施される。生じるジアステレオマー 類は、ジシクロヘキシル尿素の濾過および濾液の蒸発によって単離できる。 ジアステレオマー類は次にシリカゲルクロマトグラフィーにかけられて、これ が(+,+)および(-,+)ジアステレオマーを分離する。このクロマトグラフィーによ る分離は、この分野で知られるように実施できる。ヘキサンと酢酸エチルの１： １混合物が一つの適した溶離液である。 生じる(+,+)ジアステレオマーは、次に加水分解反応にかけられ、これはα-(2 ,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタ ノールの(+)異性体を生じる。加水分解は、水性アルコール溶液中でジアステレ オマーを、過剰の塩基たとえば炭酸カリウムと接触させることによって実施され る。加水分解は、約１５〜３０℃の温度で２〜２４時間の範囲の期間実施される 。生じるα-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4- ピペリジンメタノール の(+)異性体を次に水での希釈と塩化メチレンでの抽出によって回収できる。こ れを次にシクロヘキサン／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンなとの溶媒系か らの再結晶により精製できる。 反応経路Ｉの出発物質を生じる方法は、この分野で知られている。例えば、米 国特許第4783471は、ラセミ形α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロ フェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールをどのように作るかを教えている。 この特許は参照により本明細書に含められる。この出願の実施例１および２はま た、適当な方法も教えている。別の方法としてラセミ形のα-(2,3-ジメトキシフ ェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールは、次の 方法で製造できる。最初に4-ヒドロキシピペリジンを臭化p-フルオロフェニルエ チルとのN-アルキル化反応にかけて、これにより4-ヒドロキシ-1-[2-(4-フルオ ロフェニル)エチル]-ピペリジンを生じる。この化合物をPh₃P・Br₂で臭素化する と、4-ブロモ-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジンを生じる。この化 合物をMgと接触すると、それによってグリニヤール試薬が形成され、これを次に 2.3-ジメトキシベンズアルデヒドと反応させると、所望生成物の(±)-α-(2,3- ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノ ールを生じる。α-メトキシフェニル酢酸の(+)異性体は、この分野で知られて いる。 5-HT₂レセプターにおいてセロトニンの効果を遮断する能力を(+)α-(2,3-ジメ トキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノール が示す投与範囲は、処置される特定の病気または症状、およびそのひどさ、患者 、その患者がかかっている他のもとにある病気の状態および、患者に同時に投与 され得る他の薬剤に依存して変化し得る。しかし一般にOCDの処置に関して、こ の化合物はセロトニン5-HT₂拮抗性を、１日あたり患者体重Kgあたり約0.001mg〜 約100.0mgの投与範囲で示すであろう。化合物は典型的には、一日１〜４回投与 される。別の方法として化合物を連続注入によって投与できる。化合物はこれら の効果を達成するために、経口または非経口投与できる。 本願で使用される ａ）「患者」という用語は、温血動物例えば、ラット、マウス、犬、猫、モルモ ットおよびヒトなどの霊長類をさしている。 ｂ）「処置する」または「処置」という用語は、患者の病気または症状を除去ま たは軽減することをさしている。 ｃ）「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式１で表わされる塩基化 合物又はその任意の中間体の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されるこ とが意図される。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫 酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及びト リカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳 酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香 酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び2-フェノキ シ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、及びスルホン酸類、例えばメタンスルホン 酸や2-ヒドロキシエタンスルホン酸等である。モノ又はジ酸が形成出来、これら の塩及び塩基化合物は水和形又は実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの 化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶であり、遊離塩基形 と比較してより高い融点と溶解度を示す。 ｄ）(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4- ピペリジンメタノールと述べる時は、この化合物の遊離塩基またはこの化合物の 酸付加塩を包含するものとして解釈すべきである。 次の実施例は、本発明をさらに説明するために、与えられる。しかしながら、 これらは決して本発明を限定するものと解釈されるべきでない。 実施例１ 実施例１の段階Ａ−Ｄは、構造式Ｉに従う出発物質(±) -α-(2.3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジ ンメタノールを製造することを説明する。A）1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキシアミド イソニペコタミド(10.9g，85.0mmol)、臭化2-(4-フルオロフェニル)エチル(15 .7g，77.3mmol)およびK₂CO₃(2.3g，167mmol)の溶液をDMF(280ml)中で調製し、ア ルゴン下で90〜95℃で一夜攪拌した。冷却溶液を白色の油状固体に濃縮した。固 体を水およびCH₂Cl₂の間に分配した。層を分離し、水層をCH₂Cl₂で抽出した。一 緒にした有機層を水で２回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状 の固体とした。この固体をEtOAcから再結晶にし、白色粉末として1-[2-(4-フル オロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキサミドを得た。融点177−178℃（ 分解）。元素分析C₁₄H₁₉FN₂Oに対する計算値C,67.18、H,7.65、N,11.19。実測値 C,67.25、H,7.67、N,11.13。B）4-シアノ-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン 攪拌したオキシ塩化リン(25ml，41.12g，268mmol)および塩化ナトリウム(5.1g ，87.3mmol)に1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキサミド (8.9g，35.6mmol)を少量ずつ加えた。完全に添加後、溶液を２ 時間還流した。冷却した溶液をPOCl₃をなくするために希NH₄OH中に注いだ。水溶 液を0℃に冷却し、次にCH₂Cl₂で２回抽出した。一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥 し、濾過し、蒸発し、8.1gの油状固体を得た。この固体を蒸留し（沸点150℃，0 .1mm Hg）、透明な無色の油を得、これは固化した。この物質をヘキサンから結 晶化して、針状結晶として4-シアノ-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリ ジンを得た。融点47〜48℃、元素分析C₁₄H₁₇FN₂に対する計算値 C,72.39、H,7. 38、N,12.06。実測値C,72.62、H,7.49、N,12.12。C）1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド THF(20ml)中の4-シアノ-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン(1.00g ，4.3mmol)の攪拌溶液に、アルゴン下で０℃で注射器からDIBAL-H（THF中の1.0M 溶液4.6ml．4.6mmol）を加えた。室温で一夜攪拌後、１０％水性HCl(25ml)を加 え、溶液を３時間撹拌した。混合物全体を次に１０％水性NaOH(50ml)中に注ぎ、 次にエーテルで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾 燥し、濾過し、そして蒸発して薄黄色の油を得た。この油をEtOAcで溶離するシ リカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを一緒にし、蒸 発させて油を得た。この油を蒸留して（沸点１６６℃、0.05mm Hg）、無色の油 として得られる1-[2-(4-フルオ ロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキシアルデヒドを得た。元素分析C₁₄H_{1 8} FNOに対する計算値 C,71.46、H.7.71、N,5.95。実測値C,71.08、H,7.81、N,5. 86。D）(±)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4- ピペリジンメタノール THF(20ml)中のベラトロール(0.93g，6.7mmol)の攪拌溶液に、アルゴン化で０ ℃でN-BuLi（ヘキサン中の2.5M溶液2.7ml，6.75mmol）を加えた。２．５時間撹 拌後、溶液を−７８℃に冷却し、滴下漏斗からのTHF(25ml)中の1-[2-(4-フルオ ロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキアルテヒド(1.30g，5.5mmol)で処理 した。冷却浴を取り除き溶液を２時間撹拌した。水を加え層を分離し、水槽をEt OAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、 アセトンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。適当なフラク ションを一緒にし、蒸発させて白色固体を得た。この固体をヘキサンから再結晶 化し、ラセミ形のα-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エ チル]-4-ピペリジンメタノールを輝いた白色の針状物として得た。融点１２６〜 １２７℃。元素分析C₂₂H₂₈FNO₃に対する計算値 C,70.75、H,7.56、N,3.75。実 測値C,70.87、H,7.65、N,3.68。 実施例２ 実施例２の段階Ａ−Ｆは、構造式Ｉに従う (±)-α- (2,3-ジメトキシフェニル)-l-[2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-4-ピペリジン メタノールを製造する別の方法を例示している。A)1-(1,1-ジメチルエチル)-1,4-ピペリジンジカルボン酸 1N NaOH（900mlのH₂O中の40gのNaOH）及び第３級ブタノール(1800ml)中で撹拌 されたイソニペコチン酸(107.5g，832mmol)に少量ずつジ-第３級-ブチルジカー ボネート(200g，916mmol)を加えた。一夜撹拌後、溶液を濃縮し、生じる水層を 水性HClで酸性にした。この酸性の水層をエーテルで３回抽出した。一緒にした 有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、白色固体に蒸発させ、 これをEtOAc／ヘキサン(300ml／200ml)から再結晶にし、融点147〜149℃の白色 針状物として1-(1,1-ジメチルエチル)-1,4-ピペリジンジカルボン酸を得た。B)4-(N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチ ルエチルエステル 無水CH₂Cl₂(500ml)中の1-(1,1-ジメチルエチル)-1,4-ピペリジンジカルボン酸 (50.0g，218mmol)の攪拌溶液にN₂下で2リットルフラスコ中で少量ずつ1,1'-カル ボニルジミダゾール(38.9g，240mmol)を加えた。１時間攪拌後、N,O-ジメチルヒ ドロキシルアミン塩酸塩(23.4g，240mmol)を一度に加えた。一夜攪拌後、溶液を 1N HClで２回洗浄し、飽和NaHCO₃で２回洗浄し、食塩水で一度洗浄し、 MgSO₄で乾燥し、濾過し、油まで蒸発させた。蒸留によって透明な油として4-(N- メトキシ-N-メチルカルボキサミド)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチ ルエステルを得た。沸点0.8mmmで120〜140℃。C）4-(2,3-ジメトキシベンゾイル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル エステル n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液14.5ml,36.3mmol)を注射器からアル ゴン下で０℃でTHF（50ml無水）中のベラトロール(5.00g，36.2mmol)の攪拌溶液 に加えた。氷浴を除去し、混合物を９０分間攪拌した。混合物を−78℃に冷却し 、注射器を経由してTHF(50ml無水)中の4-(N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド) -1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル(9.20g,33.8mmol)で処理 した。冷却用のドライアイスアセトン浴を除去し、混合物を室温になるように放 置した。３時間撹拌後、飽和水性NH₄Clを加え、混合物を一夜攪拌した。層を分 離し、水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、濾過し、蒸発させ、琥珀色の油を得た。油をシリカゲル上でヘキサン 中の２０％EtOAcで溶離するクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクション を一緒にし、蒸発させて、琥珀色の油とした。この油を蒸留して無色の油として 4-(2,3-ジメトキシベンゾイル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエ ステルを得た（沸点225〜250℃,0.05mm）。 元素分析C₁₉H₂₇NO₅に対する計算値 C,65.31、H,7.79、N,4.01。実測値C,65.04 、H,7.92、N.4.11。D）4-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピペリジニルメタノン 4-(2.3-ジメトキシベンゾイル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル エステル(7.75g，22.2mmol)をトリフルオロ酢酸(50ml，650mmol)中に溶解し、45 分間攪拌した。全溶液をエーテル(900mm)中に注ぎ、一夜放置した。濾過によっ て、4-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピペリジニルメタノントリフルオロアセテ ートを、細かい白色の針状物として生じた。融点は123℃。元素分析C₁₄H₁₉NO₃・ CF₃CO₂Hに対する計算値 C,52.89、H,5.55、N,3.86。実測値C,52.77、H,5.62、N ,3.82。 生じる4-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピペリジニルメタノントリフルオロア セテートを水中に溶解し、塩基性になるまでNaOH（10％水性）で処理し、ジクロ ロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し 、濾過し、蒸発させ、油として4-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピペリジンメタ ノンを得た。 E)(2,3-ジメトキシフェニル)[1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジニ ル]メタノン一塩酸塩 4-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピペリジニル-メタノン(8.00g，32.1mmol)お よび臭化2-(4-フルオロフェニル)エチル(6.52g，32.1mmol)の溶液をDMF(90ml)中 で調製し、 K₂CO₃(7.0g，50.7mmol)で処理し、次にアルゴン下で一夜８０℃で撹拌加熱した 。冷却溶液を2/1 EtOAc/トルエンおよび水の分液漏斗に注いだ。層を分離し、水 層を2/1 EtOAc/トルエンで抽出した。一緒にした有機層を水で２回洗浄し、食塩 水で１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、11.0gの油を得た。この油 をEtOAcで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。適当なフラク ションを一緒にし、濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、HCl/酢酸エチルで処理した 。2,3-ジメトキシフェニル)[1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジニ ル]-メタノン一塩酸塩を沈殿として得た。融点225〜227℃（分解）。元素分析C_{2 2} H₂₆FNO₃・HClに対する計算値 C,64.78、H,6.67、N,3.43; 実測値 C,64.44、H,6. 73、N,3.41。F)(±)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピ ペリジンメタノール ０℃でMeOH(100ml)中の(2,3-ジメトキシフェニル)[1-[2-(4-フルオロフェニル )エチル]-4-ピペリジニル]メタノン(6.0g，16.2mmol)の撹拌溶液に１時間かけて ２回に分けてNaBH₄(1240mg，32.8mmol)を加えた。一夜攪拌後、溶液を固体に濃 縮した。この固体を水とエーテルの間に分配した。層を分離し、水層をエーテル で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、固 体に蒸発させた。この固体をシリカゲル上でア セトンで溶離するクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを一緒にし 、蒸発させて、白色固体を得た。この固体をシクロヘキサンから再結晶化し、白 色針状物として(±)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル) -エチル]-4-ピペリジンメタノールを得た。融点126〜127℃。元素分析C₂₂H₂₈FNO₃ に対する計算値 C,70.75、H,7.56、N,3.75; 実測値C,70.86、H,7.72、N,3.93 。 実施例３ この実施例は、式Ｉの化合物の製造を例示している。(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-4-ピペ リジンメタノールの製造 A)ジアステレオマー類の製造 (±)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピ ペリジン-メタノール3.90g(10.4mmol)、S-(+)-α-メトキシフェニル酢酸1.74g(1 0.4mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド2.15g(10.4mmol)および4-ジメ チルアミノピリジン0.1gのクロロホルム(75ml)中の溶液を１７時間還流し、室温 に冷却させ、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離 するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、二つのジアステレオマー 、すなわちRf=0.1および0.2(TLC EtOAc／ヘキサン １：１)を得た。中間フラク ションを再度クロマトグラフィーにかけ、追加 の物質を得た。Rf＝0.2のフラクションを一緒にし、単一のジアステレオマーエ ステル、(+,+)-(2,3-ジメトキシフェニル)[1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]- 4-ピペリジニル]メチル-α-メトキシベンゼン-アセテートを得た。B)(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピ ペリジンメタノールの製造 上記のジアステレオマーエステルRf＝0.2の0.97g(1.9mmol)の25ml中のメタノ ール中の攪拌溶液に0.5g(3.6mmol)の炭酸カリウムおよび5.0mlの水を加えた。17 時間室温で撹拌後、反応混合物を水で希薄し、塩化メチレンで２回抽出した。一 緒にした抽出物を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮 して油とし、40mlのシクロヘキサン／ヘキサン（１：１）から結晶化し、(+)-α -(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン メタノールを得た融点112〜113℃ [α]_D ²⁰＝+13.9° これらの治療性を示すために、化合物はOCDを有する患者中のプレパルス抑制 を回復させるために十分な量で投与される必要がある。これらの化合物がこの効 果を示す投与範囲は、患者の病気のひどさ、患者、投与される特定化合物、投与 経路、患者内の他のもとにある病気の症状の存在などに依存して広く変化し得る 。典型的には、化合物はそれらの治療効果を上に述べた任意の病気また は症状のために、0.1mg／Kg／日ないし500mg／Kg／日の投与範囲で示す。繰り返 しの毎日投与は望ましく、そして上に概略を示した条件に従って変化し得る。 本発明の化合物類は、種々の経路から投与され得る。これらは経口投与された 時に有効である。化合物はまた、非経口的に投与される（すなわち皮下、静脈内 、筋肉内、腹腔内または髄腔内）。 製剤組成物は、この技術で知られた手法を利用して製造できる。典型的には、 化合物の治療上有効量が製薬上受け入れられる担体と混合される。 経口投与には、化合物類をカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、粉末 、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位適量形 式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーンスターチのよう な不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであるか、又は徐放性製 剤とすることができる。 別の態様で、式(I)の化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような 慣用の錠剤基剤と一緒に、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのよ うな結合剤：バレイショ澱粉やアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸や ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて錠剤化できる。液体製 剤は、この技術分野で知られた、懸濁剤、甘味剤、風味剤、及び防腐 剤も含有してよい製薬上受け入れられる水性又は非水性溶媒中に活性成分を溶解 することによって調製される。 非経口投与には、化合物類を生理的に受け入れられる製薬担体中に溶解し、溶 液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキスト ロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油類である。製薬 担体は、この技術分野で知られる、防腐剤、緩衝剤等も含有できる。化合物が髄 腔内投与されるときには、これらは技術分野で知られるように脳脊髄液中に溶解 できる。 本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくは経皮吸収を促進 することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド(DMSO)のような溶媒 を使用して、またその他の賦形剤を伴って、又は伴わずに、単に投与すべき化合 物の溶液をつくることによって達成できる。局所投与は、貯液型と多孔膜型の、 又は固体基材（マトリックス）型のパッチを使用して達成するのが好ましい。 幾つかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第 3,996,934号、及び第4,031,894号に記載されている。これらのデバイスは一般に 、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性 接着剤層、及び両表面間にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液 層を含有してい る。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活 性剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプ セルから、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ連続的に送られる。この接着剤層 は受容者の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合 、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合 、カプセル化剤は膜としても機能しうる。 本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は 基材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で 送られる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性であ る。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特許第3, 921,636号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で可能である 。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ずる。製薬上有効な化合物は基材 自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製薬上有効な 化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生ずる。 本発明はその特定の具体例に関して記載されてきたが、本発明はさらに修正さ れうることができ、この出願は本発明の原理に概略的に従った本発明の任意の変 化、用途、または適合化を包含することが意図され、この分野で既 知のまたは慣用の実施法内にあてはまるようなこの開示からの変形も含むものと 理解する。化合物は、この分野でよく知られた技術を用いて、製剤投与系に処方 できる。 化合物は、任意の不活性担体と混合されることができ、この分野で知られるよ うに、患者の尿や血清内などの化合物の濃度を測定するために、実験室検定中で 用いられることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年２月２９日 【補正内容】 明細書 発明の名称 N-アラルキルピペリジン誘導体による強迫反応の病気の処置 本発明は強迫反応病（OCD)の処置における試薬としての5-HT₂拮抗剤であるN- アラルキルピペリジン誘導体の用途に関する 発明の背景 5-HTサブタイプに選択的なアゴニストまたは拮抗剤の臨床研究は、不安の病気 、抑欝症、アルコール中毒、精神分裂症、片頭痛、性的機能不全およびアルツハ イマー病などの異なる神経・精神病の病源および処置における5-HTの役割を示唆 している（マーフィイ D.、神経精神病と複数の人の脳のセロトニンレセプター サブタイプおよびサブシステム（Newropsychiatric Disorders and the Multipl e Human Brain Serotonin Receptor Subtypes and subsystems）、Neuropsychop harmachlogy ，3，No.5/6 457-471(1990)を参照）。薬理学的および臨床的なデー タは5-HT、そして特に5-HT₂レセプターが精神分裂病症状およびいくつかの抗精 神病薬の作用の機構において役割を果し得ることを示唆している。 プレパルス抑制(prepulus inhabition)(PPI)として知られている現象が精神分 裂病を有している人においては 破壊・混乱させられていることが知られている。PPIは動物および人における「 感覚のゲート作用」、即ち、「感覚のフィルター作用」の尺度であって、破壊・ 混乱したPPIは、これらの人の感覚情報のゲート作用を行う（通したり締めたり する）能力が基本的に不足していることをあらわし得る。研究によって、驚愕の 刺激の30な 発明のまとめ 我々はセロトニン作働性の活性を増加する薬剤（すなわちフェンフルラミンな どの5-HT放出試薬）がラットにおいて音で誘発されるPPIを破壊・混乱(disrupt) することを発見した。このことは、そのような薬剤でPPIが混乱する患者におけ るPPIの回復を研究するためのモデルを示唆している。我々はここに優れた生体 内効力を有しているセロトニン5-HT₂拮抗剤であるα-(2,3-ジメトキシフェニル) -1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールの(+)異性体が、5 -HT₂レセプター活性化によって混乱させられた感覚運動のゲート作用（プレパル ス抑制）のモデルにおいて活性であり、フェンフルラミンによって混乱された音 誘発PPIを回復させることを示す。この化合物は次の式(Ｉ)によって記載できる 。 これは5-HT₂拮抗剤が混乱したプレパルス抑制を回復したことを実証した、我 々が知っている最初の出来事である。我々はまた、(+)-α-(2,3-ジメトキシフェ ニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールは特異的に 音混乱プレパルス抑制を回復するのであって、光混乱プレパルス抑制は回復させ ないことを示 し、このことはさらにOCDの処置に対する関係を有し得る。この活性は5-HT₂拮抗 剤のα-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペ リジンメタノールがOCDの病気の処置に有用であることを実証し、そしてN-アラ ルキルピペリジン誘導体全般がこの目的に有用であろうことを示唆している。 化合物α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4- ピペリジンメタノールは、N-アラルキルピペリジンメタノール誘導体類として知 られる化合物の類に属し、これらは5-HT₂レセプター位置におけるセロトニン結 合の強力な選択的抑制剤である。 酸付加塩は水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶であり、遊離塩基形と比較し てより高い融点と溶解度を示す。 ｄ）(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4- ピペリジンメタノールと述べる時は、この化合物の遊離塩基またはこの化合物の 酸付加塩を包含するものとして解釈すべきである。 実施例１ 実施例１の段階Ａ−Ｄは、構造式Ｉに従う出発物質(±)-α-(2,3-ジメトキシ フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールを製造 することを説明する。A)1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキシアミド イソニペコタミド(10.9g，85.0mmol)、臭化2-(4-フルオロフェニル)エチル(15 .7g，77.3mmol)およびK₂CO₃(2.3g，167mmol)の溶液をDNF(280ml)中で調製し、ア ルゴン下で90〜95℃で一夜攪拌した。冷却溶液を白色の油状固体に濃縮した。固 体を水およびCH₂Cl₂の間に分配した。層を分離し、水層をCH₂Cl₂で抽出した。一 緒にした有機層を水で２回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状 の固体とした。この固体をEtOAcから再結晶にし、白色粉末として1-[2-(4-フル オロフェニル)エチル]-4-ピペリジンカルボキサミドを得た。融点177−178℃（ 分解）。元素分析C₁₄H₁₉FN₂Oに対する計算値C,67.1 8、H,7.65、N,11.19。実測値C,67.25、H,7.67、N,11.13。B）4-シアノ-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン 御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化 剤は膜としても機能しうる。 本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は 基材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で 送られる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性であ る。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特許第3, 921,636号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で可能である 。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ずる。製薬上有効な化合物は基材 自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製薬上有効な 化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生ずる。 化合物は、任意の不活性担体と混合されることができ、この分野で知られるよ うに、患者の尿や血清内などの化合物の濃度を測定するために、実験室検定中で 用いられることができる。 請求の範囲 １． 式： [式中 nは2,3または4であり、各々のRおよびR¹は独立に水素、C_1-6アルキル、 ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシまたはアミノであ る]の化合物、それらの光学的異性体類およびそれらの混合物類およびそれらの 製薬上受け入れられる塩の、強迫反応の病気の処置のための薬剤の製造に於ける 用途。 ２． 化合物が、(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル )エチル]-4-ピペリジンメタノールおよびその製薬上受け入れられる酸付加塩で ある請求項１に記載の薬剤の製造用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 パディチ，ロバート，エイ. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン エルムリンガードライブ119

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 5-HT₂拮抗剤である化合物の、強迫反応の病気の処置のための薬剤の製造 に於ける用途。 ２． 5-HT₂拮抗剤が式： [式中 nは2,3または4であり、各々のRおよびR¹は独立に水素、C_1-6アルキル、 ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシまたはアミノであ る] の化合物、それらの光学的異性体類およびそれらの混合物類およびそれらの製薬 上受け入れられる塩である請求項１に記載の薬剤製造用途。 ３． 5-HT₂拮抗剤が(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェ ニル)エチル]-4-ピペリジンメタノールおよびその製薬上受け入れられる酸付加 塩である請求項２に記載の薬剤の製造用途。