KR100360132B1

KR100360132B1 - (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을포함하는강박질환치료용약제학적조성물

Info

Publication number: KR100360132B1
Application number: KR1019960704960A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 제이. 슈미트; 존 에이치. 켄느; 로버트 에이. 패디치
Original assignee: 메렐 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1994-03-09
Filing date: 1995-02-01
Publication date: 2003-08-02
Also published as: TW301606B; US5618824A; CN1143321A; JPH09510441A; AU690968B2; KR970701544A; CA2183954C; NO963731D0; HU218948B; NZ281768A; NO963731L; IL112895A0; FI963511A0; AU1869495A; HUT75317A; ZA951797B; JP3861250B2; HU9602449D0; WO1995024194A1; EP0749309A1

Abstract

본 발명은 5-HT₂길항제 및 강박반응 장해(OCD) 치료용 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 5HT₂수용체 부위에서의 세로토닌 결합의 강력하고 선택적인 억제제인 N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체로서 공지된 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐) 화합물에 관한 것이다.

Description

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘 메탄올을 포함하는 강박 질환 치료용 약제학적 조성물

5-HT 아유형 선택성 효능제 또는 길항제의 임상 연구는 불안증, 우울증, 알콜 중독, 정신분열증, 편두통, 성 기능장애 및 알쯔하이머병과 같은 상이한 신경정신성 질환의 병인 및 치료에 있어서 5-HT의 역할을 제안한다[참조: Murphy, D., Neuropsychiatric Disorders and the Multiple Human Brain Serotonin Receptor Subtypes and Subsystems, Neuropsychopharmacology, 3, No. 5/6, pp. 457-471 (1990)]. 약리학적 및 임상 데이터는 5-HT 및 특히 5-HT₂수용체가 정신분열증 및 일부 항정신병제 작용 메카니즘의 역할을 수행할 수 있음을 시사한다.

본 발명은 강박 질환(OCD) 치료용 제제로서의 5-HT₂길항제인 N-아르알킬 피페리딘 유도체의 용도에 관한 것이다.

도 1 내지 도 4는 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(MDL)이 5-HT₂수용체 활성에 의해 유도된 감각 운동성 게이팅(예비 충격 억제)에 있어서의 결함을 역전시킴을 보여 주고 있다.

도 1은 5-HT/DA 방출제 MDMA(3,4-메틸렌디옥시메트암페타민)가 음향 또는 광 예비 충격을 사용하여 랫트의 예비 충격 억제를 차단시킴을 기술하고 있다.

도 2는 MDL이 음향 예비 충격 억제의 MDMA 차단을 감소시키나 할로페리돌은 그렇지 못함을 시사하고 있다.

도 3은 MDL이 광 예비 충격 억제의 MDMA 차단을 감소시키나 할로페리돌은 그렇지 못함을 시사하고 있다.

도 4는 MDL이 보다 선택성인 5-HT 방출제인 펜플루라민에 의한 음향 예비 충격 억제의 차단을 감소시카나 할로페리돌은 그렇지 못함을 시사하고 있다.

도 5는 MDL이 보다 선택성인 5-HT 방출제인 펜플루라민에 의한 광 예비 충격 억제의 차단을 감소시키나 할로페리돌은 그렇지 못함을 시사하고 있다.

도 6은 MDL이 5-HT₂효능제인 DOI(1,4-브로모-2,5-디메톡시페닐-2-아미노프로판)에 의한 음향 예비 충격 억제의 차단을 감소시키나 할로페리돌은 그렇지 못함을 시사하고 있다.

도 7은 MDL이 5-HT₂효능제인 DOI(1,4-브로모-2,5-디메톡시페닐-2-아미노프로판)에 의한 광 예비 충격 억제의 차단을 감소시키나 할로페리돌은 그렇지 못함을 시사하고 있다.

화합물인 (+)-α -(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 강력하고 선택적인 5-HT₂수용체 길항제이다. (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 5-HT₂길항제 활성은 본 명세서에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,134,149호에 상세하게 입증 및 기술되어 있다.

이제, 본 발명자들은 5-HT₂수용체 활성화에 의해 파괴된 감각 운동성 게이팅(예비 충격 억제)의 모델에서 이의 활성을 평가하였다. 예비 충격 억제는 감각 게이팅의 현상으로, 정신 분열증 환자 및, 예를 들어, 암페타민 및 PCP와 같은 향 정신제를 투여한 동물에서는 파괴되어 있다. 랫트에 있어서, 예비 충격 억제는 5-HT 방출제 또는 특이적 5-HT₂효능제에 의해 파괴되며 이러한 효과는 하기하는 바와 같이 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (MDL)에 의해 약화되었다.

예비 충격 억제(PPI)

시험방법

대략적인 예비처리 시간 후에 5분의 순응 기간동안 랫트를 발작실(startle chamber)에 위치시킨다. 이어서 동일한 의사 무작위 추출 순서로 청각 예비 충격으로 10회, 시각 예비 충격으로 10회 및 예비 충격 없이 10회의 시험을 10분동안 수행한다. 약 20초의 시험 간격으로 5분의 순응 기간을 포함하여 약 15분의 시험 수행시간이 필요하다. PPI는 예비 충격이 없는 상태의 진폭과 비교한 예비 충격시킨 그룹 내의 발작 진폭의 현저한 감소로서 작용적으로 정의한다.

자극 파라메터

발작 유도자극은 120dB의 음향 압력 수준에서 40msec의 백색 노이즈이다. 청각 예비 충격 자극은 20msec이고 백색 노이즈의 78dB 파열은 백색 노이즈의 일정한 64dB 백그라운드(background)에 대하여 자극을 유도하기 전에 100msec이다. 상기 파라메터는 문헌[참조: Geyer, M. A., Swerdlow, N. R., Mansbach, R. S., and Braff, D., Startle models of sensorimotor gating and habituation deficits in schizophrenia. Brain Research Bulletin, 25, 485-498 (1990)]에 기술된 것과 매우 유사하게 선택된다.

교차 방식의 예비 충격 억제

광 자극에 의한 교차 방식 예비 충격 억제는 보고된 예비 충격의 효과가 단일 방식의 음향에 한정되는 지를 결정하는데 필요하다. 이러한 시각 예비 충격은 발작 자극을 개시하기 전에 75msec로 동물 시험실에 설치된 3개의 백열 전구[시험실의 천정에 하나를 설치하고 시험실의 양쪽 끝에 각각 하나씩 설치한다]를 회전시킴으로써 유발된다. 오히려 시끄러운 65dB의 백색 차폐 노이즈가 생성되는 경우에도 이러한 시각 자극은 사람에 의해서 지각 불가능하거나 전자적으로 측정할 수 없는 음향을 생성한다. 피크가 약 175lux인 광 예비 충격의 평가된 증가 시간은 약 25msec이다. 피크 강도와 발작 자극 사이의 생성 간격은 오히려 시각 예비 충격에 최적인 것으로 문헌[참조: Hoffman, H. S., & Ison, J. R., Reflex modification in the domain of startle: I. Some empirical findings and their implications for how the nervous system processes sensory input. Psychological Review, 87 (2), 175-189 (1980)]에 보고된 50msec의 내부 자극 간격(ISI)에 상응한다. 시험 실내의 흐릿한 적색의 배경 조명은 평균 2lux이다.

약제

MDMA(3,4-메틸렌디옥시메트암페타민), 펜플루라민 및 (+)DOI(1,4-브로모-2,5-디메톡시페닐-2-아미노프로판)을 정제된 탈이온수에 용해시키고 1ml/kg의 용량으로 복강내 투여한다. 등량의 비히클(VEH)이 샴 주사(sham injection)용으로 사용된다. 모든 약제는 시험 20분전에 제공된다.

장치

8개의 별도의 안정화도 측정기(stabilimeter)로 이루어진 장치를 사용하여 청각 자극에 의해 유도된 자극 반사의 진폭을 측정한다. 이에 대한 논의는 문헌[참조: Kehne, J. H., McCloskey, T. C., Taylor, V. L., Black, C. K., Fadayel, G. M. and Schmidt, C. J., Effects of the Serotonin Releasers 3,4-Methylenedioxymethamphetamine(MDMA), 4-Chloroamphetamine(PCA) and Fenfluramine on Acoustic and Tactile Startle Reflexes in Rats, The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, 260 (1), pp. 78-89 (1992)]에 상세하게 기술되어 있다. 변환기에 대해 플랫폼을 이동시키는 경우 변위에 비례하는 전압을 생성하고 0 내지 4,095의 임의로 정한 단위값으로 기록된다. 각각의 안정화도 측정기는 흐릿한 적색의 여과 광에 의해 조사된 통기된 음향 감쇠실에 놓는다.

데이터 신호의 측정

변환기의 출력은 시험 케이지내의 플랫폼에 고정시킨 지그(jig)상에 설치한 계량된 콘(cone)이 달린 오디오 스피커(Radio Shack #40-1021A woofer)를 사용하여 측정한다. 이는 동물의 발작 응답과 동일한 주파수인 10Hz의 사인파 신호를 전환시킨다. 모든 실험실의 평균 출력은 대략적으로 동일하다. 각각의 그룹에서 같은 수의 동물이 각각의 실험실에서 시험되는 사실 때문에 출력의 정확한 균등화는 불필요한 것으로 보인다.

상기의 시험 방법에 의한 약제 투여의 결과는 하기에 제시된 표 I에 요약되어 있다. 표 I의 결과는 MDL이 5-HT₂수용체를 직접(DOI) 또는 간접(MDMA, 펜플루라민) 자극하는 제제에 의해 나타나는 음향에 대한 예비 충격 억제의 감소를 약화시킴을 나타낸다. 첨부된 도 1 내지 도 7 또한 MDL이 5-HT₂수용체 활성화에 의해 생성된 감각 운동성 게이팅(예비 충격 억제)에 있어서의 결함을 역전시킴을 보여 주고 있다. (도 1 내지 도 7의 결과는 또한 정형적인(typical) 항정신병제인 할로 페리돌이 예비 충격 억제의 이러한 결함을 역전시키지 못함을 나타낸다.)

예비 충격 억제의 억제는 또한 선택성 5HT 흡수 차단제인 2,3-디하이드로-N-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-인덴-2-메탄아민(MDL 2)을 사용하여 시험한다.

α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체는 유럽 특허원 제0 208 235호에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 방법중의 하나는 하기 반응식 I에서 기술한다.

[반응식 I]

반응식 I의 단계 A에서 에스테화 반응은 라세미체 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(1)과 α-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체(2) 사이에서 수행된다. 상기의 에스테르화는 부분입체 이성체성 혼합물(3)을 생성한다. 이들 부분입체 이성체를 실리카 겔 크로마토그래피시켜 2개의 부분입체 이성체로 분리시킴으로써 단계 B에 도시된 바와 같이 (+,+)부분입체 이성체를 분리시킨다. 단계 C에서는 (+,+)부분입체 이성체를 가수분해하여 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체를 생성한다.

에스테르화 반응은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로 적당하게는 등량의 라세미체 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 및 α-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체를 예를 들어 메틸렌 클로라이드, THF, 클로로포름, 톨루엔과 같은 유기 용매속에서 접촉시키고 5 내지 24시간동안 환류로 가열시킨다. 에스테르화는 전형적으로는 등량의 디사이클로헥실카보디이미드 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 수행한다.생성된 부분입체 이성체는 디사이클로헥실우레아의 여과 및 여액의 증발에 의해 분리될 수 있다.

이어서, 부분입체 이성체를 실리카 겔 크로마토그래피시켜 (+,+) 및 (-,+)부분입체 이성체를 분리시킨다. 이러한 크로마토그래피 분리는 당해 분야에 공지된 바와 같이 수행할 수 있다. 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물이 적당한 용출제 중의 하나이다.

생성된 (+,+)부분입체 이성체를 가수분해 반응시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체를 생성한다. 가수분해는 부분입체 이성체를 알콜성 수용액중에서 탄산칼륨과 같은 과량의 염기와 접촉시킴으로써 수행한다. 가수분해는 약 15 내지 30℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 수행한다. 생성된 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체는 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출함으로써 회수할 수 있다. 이어서, 사이클로헥산/헥산 또는 에틸 아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로부터 재결정화하여 정제한다.

반응식 I의 출발 물질을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제4,783,471호는 라세미체 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 제조하는 방법을 교시하고 있다. 상기 특허 문헌은 본 명세서에서 참조로 인용한다. 상기 특허원의 실시예 1 및 2는 또한 적당한 방법을 교시한다. 또 다른 방법으로, 라세미체 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 하기의 방법으로 제조될 수 있다. 초기에 4-하이드록시피페리딘을 p-플루오로페닐에틸 브로마이드와 N-알킬화 반응시켜 4-하이드록시-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘을 생성한다. 이 화합물을 Ph₃P·Br₂로 브롬화시켜 4-브로로-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘을 생성한다. 이 화합물을 Mg와 접촉시켜 그리나드 시약을 형성시키고 이를 2,3-디메톡시벤즈알데하이드와 반응시켜 목적하는 생성물 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 제조한다. α-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체는 당해 분야에 공지되어 있다.

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올이 5HT₂수용체에서 세로토닌의 효과를 차단하는 능력을 나타내는 용량 범위는 치료 대상의 특정한 질환 또는 상태 및 이의 중증도, 환자, 환자가 앓고 있는 다른 잠재적인 질환 상태 및 환자에게 함께 투여될 수 있는 다른 약제에 따라 변할 수 있다. 일반적으로 OCD의 치료와 관련하여 본 발명의 화합물은 1일 환자의 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 100.0mg의 용량 범위에서 세로토닌 5HT₂길항 특성을 나타낸다. 화합물은 전형적으로는 하루에 1 내지 4회로 투여한다. 또는, 연속 주입으로도 투여할 수 있다. 화합물은 경구 또는 비경구로 투여하여 상기한 효과를 성취할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어는 하기와 같은 의미를 지닌다:

a) 용어 "환자"는 예를 들어 랫트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그 및 사람과 같은 영장류를 포함하는 온혈동물을 의미한다.

b) 용어 "치료한다" 또는 "치료"는 환자의 질환 또는 상태를 완화시키거나 경감시킴을 의미한다.

c) 표현 "약제학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 화학식 I의 염기 화합물 또는 이의 중간 생성물의 비독성 유기 또는 무기 산 부가 염을 의미한다. 적당한 염을 형성하는 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 , 및 오르토인산 일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속 염을 포함한다. 적당한 염을 형성하는 유기 산의 예는 모노-, 디- 및 트리-카복실산을 포함한다. 상기 산의 예는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산[예: 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산]을 포함한다. 모노-또는 디- 산염이 형성될 수 있으며 이러한 염은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 상기 화합물의 산부가염은 물 및 각종 친수성 유기 용매에 가용성이고 이의 유리 염기 형태와 비교하여 일반적으로는 높은 융점을 나타낸다.

d) (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 상기 화합물의 유리 염기 또는 상기 화합물의 산 부가염을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

예비 충격 억제(PPI)로 공지되어 있는 현상은 정신분열증 환자에서는 파괴된 것으로 공지되어 있다. PPI는 동물 및 사람의 "감각 게이팅(sensory gating)" 및 "감각 여과(sensory filtering)"의 척도이고 파괴된 PPI는 감각 정보를 게이팅하는이들 개체의 능력의 근본적인 결함을 나타낼 수 있다. 연구에 의하면 약한 "예비 충격" 이후 30 내지 500msec에 발작 자극(startle stimulus)이 오는 경우 발작 반사의 크기가 억제되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 "예비 충격 억제"(PPI)는 부적절한 감각 정보(정신분열증) 또는 운동활동(헌팅톤병)의 불충분한 게이팅을 특징으로 하는 질환에서 손상되어 있는 감각 운동성 게이팅의 척도이다. 실질적인 증거는 PPI가 연피질(limbic cortex), 선조체 및 담창구를 연결하는 신경회로에 의해 조정됨을 나타낸다.

강박 질환(OCD)을 앓고 있는 환자는 강요적이고 비참하다는 사고 또는 이미지를 억제하거나 "게이팅"하지 못하는 것으로 최근에 설명되고 있다. OCD는 안와피질 및 선조체를 연결하는 회로에 있어서 불충분한 "인식 게이팅" 및 비정상적인 대사 작용에 의해 특성화되므로 OCD 환자는 불충분한 PPI를 나타낼 수도 있을 것으로 예상되었다. 실제로 11명의 OCD 환자 및 13명의 정상의 대조 그룹을 대상으로 연구한 바에 의하면 대조 그룹보다 OCD 환자의 PPI가 적음이 증명되었다[참조: Swerdlow, N. R., Benbow, C. H., Zisook, S., Geyer, M. A., and Braff, D. L., Impaired Sensorimotor Gating in Obsessive Compulsive Disorder(OCD), abstract from the Abstracts of Panels and Posters, p. 155, American College of Neuropsychopharmacology 31st Annual Meeting, San Juan, Puerto Rico, December 14-18, 1992]. 이러한 사실은 OCD에서 강요적 사고 및 이미지를 "게이팅"하는 능력의 부재가 감각 운동성 게이팅에 있어서의 정량성 결함에 의해 수반됨을 시사하고 PPI가 OCD의 병리생리를 이해하기 위한 유용한 척토가 될 수 있음을 시사한다.현재는 세로토닌 선택성 재흡수 억제제(SSRI)를 사용하여 OCD의 증상을 치료하고 있다. 그러나, 본 발명자들은 본 명세서에 제시된 데이터 이외에는 SSRI가 OCD에 있어서 PPI의 결함을 역전시키는 어떠한 데이터도 알지 못한다.

본 발명자들은 세로토닌 작용성 활성을 증가시키는 약리학적 제제(즉, 5-HT 방출제, 예를 들어, 펜플루라민)가 랫트에서 음향-유도된 PPI를 파괴시킴을 밝혀냈다. 이는 PPI가 상기 제제에 의해 파괴된 대상체에서 PPI의 회복을 연구하는 모델을 제안한다. 본 발명자들은 생체내 효능이 탁월한 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체인 세로토닌 5-HT₂길항제가, 5-HT₂수용체 활성화에 의해 파괴된 감각 운동성 게이팅(예비 충격 억제)의 모델에서 활성이고 펜플루라민에 의해 파괴된 음향-유도된 PPI를 회복시킨다는 것을 증명한다. 본 화합물은 하기 화학식 I로 나타낼 수 있다.

[화학식 I]

이것이 본 발명자들이 알고있는 한, 5-HT₂길항제가 파괴된 예비 충격 억제를 회복할 수 있는 것으로 입증된 최초로 밝혀진 예이다. 본 발명자들은 또한 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올이 구체적으로는 음향 파괴된 예비 충격 억제를 회복할 수 있고 광 파괴된 예비 충격 억제는 회복할 수 없으며 이것이 OCD의 치료를 위해 추가로 연루될 수 있음을 밝혀냈다. 상기의 활성은 5-HT₂길항제인 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올이 OCD 질환의 치료에 유용함을 입증하고 N-아르알킬 피페리딘 유도체가 일반적으로 상기 목적에 유용할 수 있음을 시사한다.

화합물인 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 5-HT₂수용체 부위에서 세로토닌 결합의 강력하고 선택적인 억제제인 N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체로서 공지된 화합물의 범주에 속한다. 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 광학 이성체, 이의 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로서 나타낼 수 있다.

[화학식 II]

상기 화학식에서,

n은 2, 3 또는 4이고,

R 및 R¹은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C₁-C₆알콕시 또는 아미노이다.

N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체 및 이의 제조방법은 본 명세서에서 참조 문헌으로 인용한 미국 특허 제4,783,471호, 제4,912,117호 및 제5,169,096호에 구체적으로 기술되어 있다.

실시예 1

실시예 1의 단계 A 내지 D는 출발물질인 화학식 I에 따르는 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조를 기술한다.

A) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드

이소니페코타미드(10.9g, 85.0mmol), 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 (15.7g, 77.3mmol) 및 K₂CO₃(2.3g, 167mmol)의 용액을 DMF(280mL)중에서 제조하고 90 내지 95℃의 아르곤하에서 밤새 교반한다. 냉각된 용액을 백색의 오일성 고체로 농축시킨다. 고체를 물과 CH₂Cl₂사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출시킨다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 오일성 고체로 증발시킨다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화하여 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드(융점: 177 내지 178℃(분해))를 백색의 분말로서 수득한다.

C₁₄H₁₉FN₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 67.18; H, 7.65; N, 11.19.

실측치: C, 67.25; H, 7.67; N, 11.13.

B) 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘

교반된 옥시염화인(25mL, 41.12g, 268mmol) 및 염화나트륨(5.1g, 87.3mmol)에 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드(8.9g, 35.6mmol)를 적가한다. 부가를 완료한 후 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 희석 NH₄OH속에 부어 POCl₃를 파괴시킨다. 수용액을 0℃로 냉각시킨 다음 CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일성 고체 8.1g을 수득한다. 고체를 증류(비점: 150℃, 0.1mmHg)시켜 고형화되는 투명하고 무색인 오일을 수득한다. 상기 물질을 헥산으로 결정화하여 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘(융점: 47 내지 48℃)을 백색 침상으로서 수득한다.

C₁₄H₁₇FN₂에 대한 원소분석:

계산치: C, 12.39; H, 7.38; N, 12.06.

실측치: C, 72.62; H, 7.49; N, 12.12.

C) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데하이드

0℃의 아르곤하에 THF(20mL)중의 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘(1.00g, 4.3mmol)의 교반된 용액에 주사기로 DIBAL-H(THF중의 1.0M 용액 4.6mL, 4.6mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반한후에 10% 수성 HCl(25mL)를 가하고 용액을 3시간동안 교반시킨다. 혼합물을 전부 10% 수성 NaOH(50mL)속에 부은 다음 에테르로 2회 추출시킨다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담황색 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 오일을 수득한다. 이러한 오일을 증류(비점: 166℃, 0.05mmHg)시켜 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데하이드를 무색 오일로서 수득한다.

C₁₄H₁₈FNO에 대한 원소분석:

계산치: C, 71.46; H, 7.71; N, 5.95.

실측치: C, 71.08; H, 7.81; N, 5.86.

D) (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올

0℃의 아르곤하에 THF(20mL)중의 베라트롤(0.93g, 6.7mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산중의 2.5M 용액 2.7mL, 6.75mmol)를 가한다. 2.5시간동안 교반한 후에 용액을 -78℃로 냉각시키고 부가 깔때기를 사용하여 THF(25mL) 중의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데하이드(1.30g, 5.5mmol)로 처리한다. 냉각욕을 제거시키고 용액을 2시간동안 교반시킨다. 물을 가하고 층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출시킨다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 다음, 아세톤으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 헥산으로부터 고체를 재결정화하여 빛나는 라세미체 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(융점: 126 내지 127℃)을 백색 침상으로서 수득한다.

C₂₂H₂₈FNO₃에 대한 원소분석:

계산치: C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75.

실측치: C, 70.87; H, 7.65: N, 3.68.

실시예 2

실시예 2의 단계 A 내지 F는 화학식 I에 따르는 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 제조하는 추가의 방법을 기술한다.

A) 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산

1N NaOH(H₂O 900mL 중의 NaOH 40g) 및 t-부탄올(1800mL)중에 교반된 이소니페코트산(107.5g, 832mmol)에 디-t-부틸 디카보네이트(200g, 916mmol)을 적가한다. 밤새 교반한 후에 용액을 농축시키고 생성된 수층을 수성 HCl로 산성화시킨다. 산성 수성층을 에테르로 3회 추출시킨다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득하고 이를 EtOAc/헥산 (300mL/200mL)으로부터 재결정화하여 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산 (융점: 147 내지 149℃)을 백색 침상으로서 수득한다.

B) 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

2ℓ 용적의 플라스크에서 N₂하에 무수 CH₂Cl₂(500mL)중의 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산(50.0g, 218mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(38.9g, 240mmol)을 적가한다. 1시간동안 교반한 후에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(23.4g, 240mmol)를 한번에 가한다. 밤새 교반한 후에 용액을 1N HCl로 2회, 포화된 NaHCO₃로 2회, 염수로 1회 세척하고,MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 오일로 증발시킨다. 이를 증류시켜 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(비점: 120 내지 140℃, 0.8mm)를 투명한 오일로서 수득한다.

C) 4-(2,2-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

0℃에서 아르곤하에 THF(50mL, 무수)중의 베라트롤(5.00g, 36.2mmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 n-부틸 리튬(헥산중의 2.5M 용액 14.5mL, 36.3mmol)을 가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 90분동안 교반시킨다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 주사기를 통해 THF(50mL, 무수)중의 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(9.20g, 33.8mmol)로 처리한다. 냉각 무수빙-아세톤 욕을 제거하고 혼합물이 실온으로 되게 한다. 3시간 동안 교반시킨 후에 포화된 수성 NH₄Cl을 가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 층을 분리시키고 수성 층을 에테르로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 호박색 오일을 수득한다. 오일을 헥산중의 20% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 합하고 호박색 오일로 증발시킨다. 오일을 증류시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(비점: 225 내지 250℃, 0.05mm)를 무색 오일로서 수득한다.

C₁₉H₂₇NO₅에 대한 원소분석:

계산치: C, 65.31; H, 7.79, N, 4.01.

실측치: C, 65.04; H, 7.92; N, 4.11.

D) 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메타논

4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.75g, 22.2mmol)를 트리플루오로아세트산(50mL, 650mmol)중에 용해시키고 45분동안 교반시킨다. 용액을 전부 에테르(900mL)속에 붓고 밤새 방치시킨다. 여과하여 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메타논 트리플루오로아세테이트(융점: 123℃)를 미세한 백색 침상으로서 수득한다.

C₁₄H₁₉NO₃·CF₃CO₂H에 대한 원소분석:

계산치: C, 52.89; H, 5.55; N, 3.86.

실측치: C, 52.77; H, 5.62; N, 3.82.

생성된 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메타논 트리플루오로아세테이트를 물속에 용해시키고, 염기성이 될 때까지 NaOH(10% 수성)로 처리하고 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메타논을 오일로서 수득한다.

E) (2,3-디메톡시페닐)[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메타논 모노하이드로클로라이드

4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메타논(8.00g, 32.1mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드(6.52g, 32.1mmol)의 용액을 DMF(90mL)중에서 제조하고 K₂CO₃(7.0g, 50.7mmol)로 처리한 다음 교반시키고 아르곤하에 80℃에서 밤새 가열한다. 냉각된 용액을 2/1 EtOAc/톨루엔 및 물의 분배물속에 붓는다. 층을 분리시키고 수성층을 2/1 EtOAc/톨루엔으로 추출시킨다. 합한 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일 11.0g을 수득한다. 오일을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 합하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시키고 HCl/에틸 아세테이트로 처리한다. (2,3-디메톡시페닐) [1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메타논 모노하이드로클로라이드(융점: 225 내지 227℃(분해))를 침전물로서 수득한다.

C₂₂H₂₆FNO₃·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 64.78; H, 6.67; N, 3.43.

실측치: C, 64.44; H, 6.73; N, 3.41.

F) (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올

0℃에서 MeOH(100mL)중의 (2,3-디메톡시페닐)[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메타논(6.0g, 16.2mmol)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 NaBH₄(1240mg, 32.8mmol)을 2개의 분획으로 나누어 가한다. 밤새 교반한 후에 용액을 고체로 농축시킨다. 고체를 물과 에테르 사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고 수성층을 에테르로 추출시킨다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 고체로 증발시킨다. 고체를 아세톤으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 사이클로헥산으로부터 고체를 재결정화하여 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(융점: 126 내지 127℃)을 백색 침상으로서 수득한다.

C₂₂H₂₈FNO₃에 대한 원소분석:

계산치: C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75.

실측치: C. 70.86; H, 7.72; N, 3.93.

[실시예 3]

본 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 기술한다.

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조

A) 부분입체 이성체의 제조

클로로포름(75mL)중의 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 3.90g(10.4mmol), S-(+)-α-메톡시페닐아세트산 1.74g(10.4mmol), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 2.15g(10.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.1g의 용액을 17시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 2개의 부분입체 이성체[Rf=0.1 및 0.2(TLC EtOAc/헥산, 1:1)]를 수득한다. 중간체 분획을 재크로마토그래피하여 추가의 물질을 수득한다. Rf=0.2인 상기의 분획을 합하여 단일 부분입체 이성체성 에스테르인 (+,+)-(2,3-디메톡시페닐)-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메틸-α-메톡시벤젠아세테이트를 수득한다.

B) (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조

메탄올 25mL중의 상기의 Rf=0.2인 부분입체 이성체성 에스테르 0.97g(1.9mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 0.5g(3.6mmol) 및 물 5.0mL을 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 혼합된 추출물을 물, 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후에 여액을 오일로 농축시키고 사이클로헥산/헥산(1:1) 40mL로부터 결정화시켜 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(융점: 112 내지 113℃)을 수득한다. [α]_D ²⁰=+13.9°.

상기의 치료학적 특성을 나타내기 위하여 화합물을 OCD를 앓고 있는 환자에게 예비 충격 억제를 회복하기에 충분한 양으로 투여할 필요가 있다. 이들 화합물이 상기 효과를 나타내는 투여 범위는 환자의 질환 중증도, 환자, 투여할 특정 화합물, 투여 경로, 및 환자가 다른 질환을 앓고 있는 지의 여부 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 전형적으로는 화합물은 상기한 임의의 질환 또는 상태에 대하여 약 0.1 내지 약 500mg/kg/일의 투여 범위에서 치료학적 효과를 나타낸다. 매일 반복 투여하는 것이 바람직하고 위에서 언급된 상태에 따라 변화할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이들은 경구 투여되는 경우에 효과적이다. 화합물은 또한 비경구(즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 초내) 투여될 수 있다.

약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로는 화합물의 치료학적 양은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 수 있다.

경구 투여에 있어서, 화합물은 고체 또는 액체 제제[예: 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 용융제, 분제, 현탁제 또는 유제]로 제형화될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제[예: 락토즈, 수크로즈 및 옥수수 전분]를 함유하는 통상의 젤라틴 형태의 캡슐제이거나 서방제일 수 있다.

또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 결합제[예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴], 붕해제[예: 감자 전분 또는 알긴산] 및 윤활제[예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트]와 함께 종래의 정제 기재[예: 락토즈, 수크로즈 및 옥수수 전분]를 사용하여 정제화될 수 있다. 액체 제제는 당해 분야에 공지된 현탁제, 감미제, 향료 및 방부제를 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용가능한 용매 중에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다.

비경구적 투여에 있어서, 화합물은 생리학적으로 허용가능한 약제학적 담체속에 용해될 수 있으며 용액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 적당한 약제학적 담체의 예는 물, 염수, 덱스트로즈 용액, 프럭토즈 용액, 에탄올, 또는 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일이다. 약제학적 담체는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같이 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 화합물이 초내 투여되는 경우 이를 당해 분야에 공지된 바와 같이 뇌척수액에 용해시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 국부적으로 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 기타의 부형제의 존재 또는 부재하에 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 경피 흡수를 촉진하는 것으로 공지된 용매를 사용하여 투여되는 화합물의 용액을 단순히 제조함으로써 성취될 수 있다. 바람직하게는 국부 투여는 저장조 및 다공성 막 형태 또는 고체 매트릭스 종류의 패취(patch)를 사용하여 성취될 수 있다.

몇몇 적합한 경피 장치는 미국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제 3,996,934호 및 제4,031,894호에 기술되어 있다. 상기 장치는 일반적으로 이의 표면중의 하나를 한정하는 이면 부재, 다른 표면을 한정하는 활성제 투과성 접착제 층 및 표면사이에 삽입된 활성제를 함유하는 하나 이상의 저장조를 함유한다. 또는, 활성제는 투과성 접착층을 통해 분배된 다수의 마이크로캡슐내에 함유될 수 있다. 상기 경우에 있어서, 활성제는 저장조 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통해 수용자의 피부 또는 점막과 접촉되는 활성제 투과성 접착제 속으로 연속적으로 전달된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우 조절되고 예정된 활성제의 유동으로 수용자에게 투여될 수 있다. 마이크로캡슐의 경우에 있어서, 캡슐화제는 또한 막으로서 작용할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물을 경피 투여하기 위한 또 다른 장치에 있어서, 약제학적 활성 화합물은 매트릭스내에 함유되고 이로부터 목적하는 점진적이며, 일정하고 조절된 속도로 전달된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공성 유동을 통한 화합물의 방출에 대해 투과성이다. 방출 속도를 조절한다. 막이 없는 이러한 시스템은 미국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 둘 이상의 방출형태가 이들 시스템에 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우에 일어난다. 약제학적으로 유효한 화합물은 매트릭스에 용해되어 매트릭스 자체를 통해 확산된다. 미세다공성 유동에 의한 방출은 약제학적으로 유효한 화합물이 매트릭스 공극에서 액상으로 수송되는 경우에 일어난다.

본 발명의 화합물은 불활성 담체와 혼합될 수 있으며 당해 분야에 공지되어 있는 바와 길이 환자의 소변, 혈청 내의 화합물의 농도를 측정하기 위한 실험실 평가에 사용될 수 있다.

Claims

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 포함하는, 강박질환 치료용 약제학적 조성물.