HU218948B

HU218948B - N-aralkil-piperidin-származékok alkalmazása kínzó-kényszeres megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU218948B
Application number: HU9602449A
Authority: HU
Inventors: John H. Kehne; Robert A. Padich; Chistopher J. Schmidt
Original assignee: Merrell Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1994-03-09
Filing date: 1995-02-01
Publication date: 2001-01-29
Also published as: EP0749309A1; KR100360132B1; US5618824A; AU1869495A; KR970701544A; CN1143321A; CA2183954C; JPH09510441A; JP3861250B2; TW301606B; NO963731D0; NO963731L; NZ281768A; WO1995024194A1; IL112895A0; FI963511A0; HUT75317A; ZA951797B; FI963511A; HU9602449D0

Abstract

A találmány tárgya (II) általános képletű, (+) konfigurációjúpiperidinszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójánakalkalmazása, ahol a (II) általános képletben R és R1 jelentése 1–6szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése halogénatom, és n értéke 2, 3vagy 4, kínzó-kényszeres betegségek (OCE) kezelésére alkalmasgyógyszerkészítmény előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya valamely (II) általános képletű vegyület (+) izomeijének vagy savaddíciós sójának alkalmazása kínzó-kényszeres megbetegedések (OCD) kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására. A (II) képletű vegyületek 5-HT₂-antagonista vegyületek egy kisebb csoportját képezik.

A találmány háttere

Klinikai vizsgálatokban 5-HT altípusú szelektív agonista, illetve antagonista anyagok segítségével kimutatták, hogy az 5-HT szerepet játszik különböző kórokokban, illetve szerepet játszik különféle neuropszichiátriai betegségek, mint például a szorongás, a depresszió, az alkoholizmus, a skizofrénia, a migrén, a szexuális diszfünkció és az Alzheimer-kór etiológiájában [lásd Murphy, D., Neuorphsychiatric Disorders and the Multiple Humán Brain Serotonin Receptor Subtypes and Subsystems, Neuropsychopharmacology, 3, No 5/6, 457-471 (1990)]. A farmakológiai és a klinikai vizsgálatok adatai alapján feltételezhető, hogy az 5-HT, különösen az 5-HT₂-receptorok szerepet játszanak a skizofrén szimptómák kialakulásában, illetve bizonyos antipszichotikus hatóanyagok hatásmechanizmusában.

Az előpulzus-inhibiálás (PPI) név alatt ismert folyamat általában a skizofréniában szenvedő betegekben megszakad. A PPI a „szenzorkapu” vagy „szenzorszűrés” mértéke állatokban és emberben, és amennyiben a PPI megszakad, ez alapvető hiányosságot eredményez abban, hogy a betegek a szenzor-információkaput nyissák. Vizsgálatok kimutatták, hogy a riasztó reflex amplitúdója inhibiált, amennyiben a látókéreg-stimulus egy gyenge „elópulzus” következtében meghaladja a 30-500 millimásodperc értéket. Az „előpulzus-inhibiálás” (PPI) a szenzormotorikus kapu mértéke, és jelezheti, hogy olyan betegségek jönnek létre, amelyek nem megfelelő szenzorkapu következményei nem helytálló szenzorinformációból erednek (skizofrénia vagy motorikus aktivitás, Huntington-kór). Bebizonyították, hogy a PPI az idegi körrel módosított vagy szabályozott, amely kör a szaruhártyakérget, illetve az agyi látókérget, valamint a glóbus pallidust (agyban) összeköti.

Újabb vizsgálatokkal kimutatták, hogy a kínzókényszeres betegségben szenvedő betegek (OCD) nem képesek a tolakodó, lehangoló vagy aggasztó gondolatok és képek inhibiálására, illetve ilyen „kapu” működtetésére. Mivel az OCD, azaz a kínzó-kényszeres betegségek azzal jellemezhetők, hogy hiányos „kognitív kapu” van a betegben, illetve aberráns metabolitikus aktivitás történik a szemgödri kérgen, illetve az agyi látókérget összekötő körben, valószínűleg megjósolható, hogy az OCD-betegek (kínzó-kényszeres betegek) hiányos PPI-mechanizmussal rendelkeznek. 11 OCD- (kínzó-kényszeres beteg) és 13 normál kontrollbeteg esetében kimutatták, hogy az OCD- (kínzó-kényszeres) betegek kisebb PPI-mechanizmust mutattak, mint a normál kontrollbetegek. [Swerdlow, N. R., Benbos, C. H. Zisook, S., Geyer, M. A. és Braff, D. L., Impaired Sensorimotor Gating in Obsessive Compulsive Disorder (OCD); Abstracts of Panels and Posters, 155; Amrican College of Neuropsycho-pharmacology 31st Annual Meeting, San Juan, Puerto Rico, 1992. december 14-18]. A vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a betegekben az a képtelenség, hogy „kapuval szabályozzák” a tolakodó gondolatokat, illetve képeket kényszeres betegek esetében egyben azt jelenti, hogy a szenzormotorikus kapu mérhető hiánya is jelen van a betegekben, és valószínű, hogy a PPI mérése megbízhatóan értelmezhetővé teszi az OCD- (kínzó-kényszeres) betegség patofíziológiáját. Újabb vizsgálatokkal kimutatták, hogy szerotoninszelektív újrafelvétel inhibitorvegyületek (SSRI) alkalmazhatók az OCD- (kínzó-kényszeres) betegség szimptómáinak kezelésében. Nincsenek arra vonatkozóan más adatok, mint amelyeket itt bemutatunk, hogy az SSRI-vegyületek megfordítanák az OCD-betegekben a PPI-hiányt.

A találmány lényege

Vizsgálataink során kimutattuk, hogy az olyan farmakológiai hatóanyagok, amelyek megnövelik a szerotonergaktivitást (azaz 5-HT-kibocsátó hatóanyagok, mint például fenfluoramin) megszakítják a hang által indukált PPI kialakulását patkányokban. Ez egy megfelelő modell lehet arra a célra, hogy a PPI újrakialakulását tanulmányozzuk olyan egyedekben, amelyekben a PPI ilyen hatóanyagok által megszakított. Kimutattuk, hogy az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluorfenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomerje, amely egy szerotonin 5-HT₂-antagonista, és nagyon magas in vivő hatásossággal rendelkezik egy aktív anyag a szenzormotorikus kapu (előpulzus-inhibiálás) modellben, amely modell 5-HT₂-receptor-aktiválással megszakított, és visszaállítja a hang által indukált PPI-folyamatot, amelyet a fenfluoramin megszakított. A vegyület az (I) képletű anyag.

Ez az első olyan vizsgálat, amelyben bebizonyosodott, hogy egy 5-HT₂-antagonista vegyület képes a megszakított előpulzus-inhibiálás visszaállítására. A kísérletek során továbbá kimutattuk, hogy a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol specifikusan állítja vissza a megszakított hang előpulzus-inhibiálást, és nem állítja vissza a megszakított fény elópulzus-inhibiálást, ami egyben alkalmasságot jelent az OCD (kínzó-kényszeres megbetegedés) kezelésében. Azt is feltételezhetjük ennek alapján, hogy a (II) képletű N-aralkil-piperidin-vegyületek általában alkalmasak a fenti kezelésben történő alkalmazásra.

Az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanolt a J. Pharmacol. Exp. Ther. 266 (2) (1993) cikk mint egy szelektív és igen hatásos 5-HT₂receptor-antagonistaként ismerteti, mely atipikus antipszichotikus jelleget mutat számos viselkedési, elektrofiziológiai és biokémiai modellben vizsgálva.

N-aralkil-piperidin-metanol-származékokat, valamint előállítási eljárásukat részletesen leírták a 4,783,471 számú, a 4,912,117 számú, valamint az 5,169,096 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg.

A találmány tárgya tehát (II) általános képletű, (+) konfigurációjú piperidinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik alkalmazása, ahol a képletben

HU 218 948 Β

R és R¹ jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése halogénatom, és n értéke 2, 3 vagy 4, kínzó-kényszeres betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány tehát ismert vegyületek új gyógyászati hatásának felismerésén alapul.

Az ábrák rövid leírása

Az 1A-1D. ábrákon bemutatjuk, hogy a (+)-a-(2,3dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinmetanol (MDL) megfordítja a szenzormotorikus kapuban (előpulzus-inhibiálás) keletkezett hiányosságokat, amelyek az 5-HT₂-receptor-aktiválás miatt alakultak ki.

Az 1A. ábrán bemutatjuk, hogy az 5-HT/DA kibocsátó MDMA (3,4-metilén-dioxi-metamfetamin) blokkolja patkányokban az előpulzus-inhibiálást akár fényakár hangelőpulzus alkalmazása esetében.

Az IB. ábrán bemutatjuk, hogy az MDL csökkenti az MDMA-blokkolást a hang-előpulzusinhibiálásban, azonban ezt a hatást haloperidol nem fejti ki.

Az IC. ábrán bemutatjuk, hogy az MDL csökkenti az MDMA-blokkolást a fény-előpulzusinhibiálásban. azonban ezt a hatást a haloperidol nem fejti ki.

Az ID. ábrán bemutajtuk, hogy az MDL csökkenti a hang-előpulzusinhibiálás blokkolását, amelyet a fenfluoramin okoz, amely egy szelektívebb 5-HT-kibocsátó anyag, de ezt a hatást a haloperidol nem fejti ki.

Az 1E. ábrán bemutatjuk, hogy az MDL csökkenti a fény-előpulzusinhibiálás blokkolását, amelyet a fenfluoramin okoz, amely egy szelektívebb 5-HT-kibocsátó anyag, de ezt a hatást a haloperidol nem fejti ki.

Az 1F, ábrán bemutatjuk, hogy az MDL csökkenti a hang-előpulzusinhibiálás blokkolását, amelyet a DÓI (l,4-bróm-2,5-dimetoxi-fenil-2-amino-propán) fejt ki, amely vegyület 5-HT₂-agonista, azonban ezt a hatást a haloperidol nem fejti ki.

Az 1G. ábrán bemutatjuk, hogy az MDL csökkenti a fényelőpulzus-inhibiálás blokkolását, amelyet a DÓI (l,4-bróm-2,5-dimetoxi-fenil-2-amino-propán) fejt ki, amely vegyület 5-HT₂-agonista, azonban ezt a hatást a haloperidol nem fejti ki.

A találmány részletes leírása

A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol hatásos és szelektív 5-HT₂receptor-antagonista. A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol 5-HT₂-antagonista-aktivitását részletesen leírták és kimutatták az 5,134,149 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg.

A fenti vegyület aktivitását értékeltük egy szenzormotorikus kapu (előpulzus-inhibiálás) modellen, amelyben az impulzus 5-HT₂-receptor-aktiválás révén megszakított. Az előpulzus inhibiálás a szenzorkapu folyamata, amely a skizofrén betegekben, valamint olyan állatokban, amelyeknek pszichomimetikus hatóanyagot, mint például amfetamint és PCP-t adagoltak, megszakított. Patkányokban az előpulzus-inhibiálás megszakított 5-HT-kibocsátó hatóanyagok vagy specifikus 5HT₂-agonista-hatóanyagok által, és ezeket a hatásokat a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l -[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanol (MDL) csökkenti, amint ezt az alábbiakban leírjuk.

Előpulzus-inhibiálás (PPI)

Tesztvizsgálati eljárás

Egy körülbelüli előkezelési időt követően a patkányokat riasztókamrába helyeztük 5 perc időtartamú akklimatizálódási időtartamra. Ezt követően 10 perc időtartamú tesztvizsgálatot végeztünk: 10 próbát hangelőpulzussal; 10 próbát vizuális előpulzussal és 10 próbát előpulzus nélkül, amelyek mindegyikét ugyanolyan pszeudovéletlenszerű sorrendben végeztünk. Az egyes próbák közötti intervallum körülbelül 20 másodperc volt és ez körülbelül 15 perces kezeléshosszat eredményezett, beleértve az 5 perces akklimatizálódási periódust is. A PPI-t úgy határoztuk meg, hogy ez jelentős csökkenés a riasztó amplitúdóban az egyes csoporton belül az előpulzust követően, összehasonlítva az előpulzust nem alkalmazó körülmények közötti amplitúdóval.

Stimulusparaméterek

A riasztást kifejtő stimulus 40 millimásodperc fehér zaj volt, amelynek zajszintje 120 dB. Az auditor-előpulzusstimulus 20 millimásodperc volt 78 dB fehérzaj-kitöréssel, amelyet 100 millimásodperccel az előtt végeztünk, mielőtt egy konstans dB háttérfehérzaj-stimulust kifejtettünk volna. Ezek a paraméterek igen hasonlók voltak, mint amelyeket a szakirodalomban leírtak [Geyer, M. A., Swerdlow, N. R., Mansbach, R. S., és Braff, D. Startle models of sensorimotor gating and habituation deficits in schizophrenia. Brian Research Bulletin, 25, 485-498 (1990)].

Keresztmodalitású előpulzus-inhibiálás

Fénystimulus segítségével keresztmodális előpulzus-inhibiálást alkalmaztunk abból a célból, hogy meghatározzuk, hogy a leírt előpulzushatások a hang egyetlen modalitására limitáltak vagy nem. Ezt a vizuális előpulzust három fehéren izzó gömb felvillantásával hoztuk létre az állat kamrájában (amelyek egyike a kamra tetejére szerelt és a másik kettő a tesztvizsgálati kamra mindkét végére erősített). A vizuális előpulzust 75 millimásodperccel azelőtt hoztuk létre, hogy a riasztó stimulust is létrehoztuk volna. Ez a vizuális stimulus ember számára nem érzékelhető vagy elektronikusan mérhető hangot eredményez, és még a viszonylag hangos 65 dB fehér maszkírozó hangot is kikapcsoltuk. A fényelőpulzus becsült emelkedési ideje a 175 lux maximális csúcsig körülbelül 25 millimásodperc. A csúcsintenzitás és a riasztó stimulus között eltelt intervallum nagyon jól közelíti az 50 millimásodperc interstimulus-intervallumot (ISI), amelyet mint az optimális vizuális előpulzust az irodalomban leírtak [Hoffinan, H. S. & Ison, J. R. Reflex modification in the domain of startle: I. Somé empirical findings and their implications fór how the nervous system processes sensory input, Psychological Review. 87 (2), 175-189 (1980)]. A sötét, a vörös és a hátsó illuminációt a kamrákban átlagos 2 lux értékre állítottuk be.

Hatóanyagok

Az MDMA (3,4-metilén-dioxi-metánfetamin), a fenfluoramint és a (+)DOI (l,4-bróm-2,5-dimetoxi-fenil-23

HU 218 948 Β amino-propán) anyagokat tisztított ionmentes vízben oldottuk, és 1 ml/kg dózis értékben intraperitoneális úton adagoltuk. A háttérinjekció céljára ekvivalens mennyiségű hordozóanyagot alkalmaztunk (VEH). Valamennyi hatóanyagot a tesztvizsgálat előtt 20 perccel adagoltuk.

Berendezés

Egy nyolc különálló stabilitásmérőt tartalmazó berendezés, amely mérte az akusztikus stimulálás által okozott riasztóreflexek amplitúdóját (Kehne, J. H., McCloskey, T. C., Taylor, V. L. Black, C. K. Fadayel,

G. M. és Schmidt, C. J., Effects of the Serotonin Releasers 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA), 4Chloroamphetamine (PCA) and Fenfluramine on Acoustic and Tactile Startle Reflexes in Rats, The Journal of Pharmacoloqy and Experimental Therapeutics, 260 (1), 78-89 (1992) közleményben részletesen ismertetik a berendezést). A platform mozgása az átalakítóval szemben egy feszültséget eredményez, amely arányos az elmozdulással, és önkényes 0-4,095 értékegység. Valamennyi stabilimétert egy szellőztetett hangcsökkentő kamrába helyeztük, amelyet tompa vörös szűrővel kibocsátott fénnyel világítottunk meg.

Adatjel-kalibrálás

Az átalakítók kimenetét egy audiospeaker segítségével kalibráltuk (Rádió Shack #40-1021A kisfrekvenciás hangszóró), amelyet egy súlyozott kúppal kapcsoltunk egy vezetőtokmányon keresztül, amely vezetőtokmányt a kamrában a tesztvizsgálati kamra platformjához csatoltunk. Ez egy 10 Hz szinuszhullámjelet szolgáltatott, amelynek frekvenciája ugyanolyan, mint az állatban jelentkező riasztó válaszfüggvény. Valamennyi kamra átlagos kimenete körülbelül egyenlő volt. Mivel minden egyes kamrában egyenlő számú állatot vizsgáltunk, a kimenetek pontos kiegyenlítése nem volt szükséges.

A fenti tesztvizsgálati eljárás során alkalmazott hatóanyagokból származó eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be. Az I. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy az MDL csökkenti a prepulzus-inhibiáláscsökkentést, amely olyan hatóanyagok következtében jön létre, amelyek közvetlenül (DÓI) vagy közvetett módon (MDMA, fenfluramin) stimulálják az 5-HT₂-receptorokat. Az 1 A- 1G. ábrák ugyancsak bemutatják, hogy az MDL megfordítja a szenzomotorikus kapu hiányait (előpulzus-inhibiálás), amelyet az 5-HT₂-receptor-aktiválás okozott. (Az 1 A- 1G. ábrákon bemutatott eredmények azt is bemutatják, hogy a haloperidol, amely egy jellemző antipszichotikus hatóanyag, az ilyen előpulzus-inhibiálásban jelentkező hiányokat nem fordítja meg.)

I. táblázat

Előpulzus-inhibiálás tesztvizsgálat eredményei

Kezelés	Az előpulzus száma	Hang	Fény	Változó hang	Sem	Változó fény	Sem
VEH+VEH	1546	942	743	602	78	803	103
VEH+20 MDMA	1404	1240	1310	164	60	94	56
2 MDL+VEH	1357	683	704	674	70	653	100
2 MDL+20 MDMA	1018	585	873	433	72	145	66

VÉH+VEH	1 149	831	819	318	57	330	61
VEH+5 fenfluramin	496	418	426	78	42	70	57
2 MDL+VEH	909	431	568	478	47	341	72
12 MDL+5 fenfluramin	831	340	763	491	72	68	44

VEH+VEH	1218	723	737	495	73	481	72
VEH+2DO1	887	854	494	33	82	393	68
2 MDL+VEH	1234	557	754	677	73	480	83
2 MDL+2 DÓI	837	372	435	465	114	402	102

Az előpulzus-inhibiálás gátlásának mértékét ugyan- segítségével, amely szelektív 5-HT-felvétel-blokkoló hacsak megvizsgáltuk a 2,3-dihidro-N-metil-l-[4-(trifluor- 50 tású anyag. metil)-fenoxi]-lH-indén-2-metánamin (MDL 2) anyag

Kezelés	Előpulzus száma	Hang	Fény	Változó hang	Sem	Változó fény	Sem
VEH+VEH	1117	576	681	541	57	436	96
VEH+5 fenfluramin	678	5.53	633	1 19	55	46	60
5 MDL 2+VEH	1293	819	841 i	474	62	452	83
5 MDL 2+5 fenfluramin	1018	385	386	382	64	381	77

HU 218 948 Β

Az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etilj4-piperidin-metanol (+)-izomerje a szakirodalomban ismert eljárással állítható elő, amelyet leírtak a 0 208 235 számú európai szabadalmi bejelentésben. Az egyik alkalmas előállítási eljárást az I. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az I. reakcióvázlat A reakciólépésében a racém a(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (1 vegyület) és az a-metoxi-fenil-ecetsav (+)-izomerje (2 vegyület) között észterezési reakciót végzünk. Az észterezési reakcióban diasztereomer keverék keletkezik, amely a (3) vegyület. Ezeket a diasztereomereket szilikagélen kromatográfia segítségével elválasztjuk, így izoláljuk a (+,+)-diasztereomert, amint ezt a B reakciólépésben leírjuk. A C reakciólépésben a (+,+)-diasztereomert hidrolizáljuk, és így az a-(2,3dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinmetanol (+)-izomeijét nyerjük.

Az észterezési reakciót a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhetjük. Általában ekvivalens mennyiségű racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanolt és (+)-izomer a-metoxifenil-ecetsavat elegyítünk valamely szerves oldószerben, amely lehet például diklór-metán, tetrahidrofurán, kloroform, toluol. Ezt követően az elegyet 5-24 óra időtartamon át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az észterezési reakciót jellemzően ekvivalens mennyiségű diciklohexil-karbodiimid és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében hajtjuk végre. A kapott diasztereomereket a diciklohexil-karbamidtól szűréssel elválasztjuk, majd a szűrletet bepároljuk.

Ezt követően a diasztereomereket szilikagélen kromatográfia segítségével elválasztjuk, és így külön nyerjük a (+,+)-diasztereomert és a (-,+)-diasztereomert. A kromatográfiás elválasztást a szakirodalomban ismert módon végezhetjük, alkalmas eluensként például 1:1 hexán/etil-acetát elegyet alkalmazhatunk.

Ezután a kapott (+,+)-diasztereomert hidrolizáljuk, és így az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomeqét nyerjük. A hidrolízisreakciót úgy végezzük, hogy a diasztereomert vizes alkoholos oldatban felesleg mennyiségű bázissal, mint például kálium-karbonáttal reagáltatjuk. A hidrolízist körülbelül 15-30 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 2-24 óra időtartam alatt hajtjuk végre. A kapott a-(2,3dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomerjét ezt követően úgy izolálhatjuk, hogy az elegyet vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Ezt a terméket ezt követően átkristályosítjuk valamely oldószerelegyből, amely lehet például ciklohexán/hexán vagy etil-acetát/hexán elegy.

Az I. reakcióvázlat eljárásában alkalmazott kiindulási anyagok előállítási eljárása a szakirodalomban ismert. Például a 4,783,471 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a racém a-(2,3dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol előállítási eljárását, amely szabadalmi bejelentést referenciaként adunk meg. A bejelentés 1. és 2. példájában továbbá leírták a megfelelő előállítási eljárásokat.

Más eljárás szerint a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol az alábbi eljárással is előállítható. 4-hidroxi-piperidint N-alkilezési reakcióban p-fluor-fenil-etil-bromiddal reagáltatunk, amely reakcióban a 4-hidroxi-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin terméket nyerjük. A vegyületet PH₃P.Br₂ segítségével brómozzuk, és így a 4-bróm-l-[2-(4-fluorfenil)-etil]-piperidin-terméket nyerjük. A terméket ezután Mg-mal reagáltatjuk, és így Grignard-reagenst állítunk elő, amelyet 2,3-dimetoxi-benzaldehiddel reagáltatunk. A reakcióban a kívánt (±)-a-(2.3-dimetoxi-fenil)1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol-termék keletkezik. Az α-metoxi-fenil-ecetsav (+)-izomerje a szakirodalomban ismert.

A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol-vegyület dózisértéke, amely alkalmas arra, hogy a szerotonin 5HT₂-receptoron való hatását blokkolja, változhat a különböző adott eset tényezőinek függvényében, amelyek a kezelt betegség, a betegség súlyossága, a kezelt beteg típusa, a kezelt beteg további betegségei, valamint egyéb, párhuzamosan alkalmazott gyógyszerek fajtái. Általában az OCD, azaz a kínzó-kényszeres megbetegedés kezelésében a találmány szerinti vegyület szerotonin 5HT₂-antagonista hatását körülbelül 0,001 mg/kg betegtesttömeg/nap - körülbelül 100,0 mg/kg betegtesttömeg/nap dózishatáron belül fejti ki. A vegyületet jellemzően napi 1-4 alkalommal adagoljuk. Más eljárás szerint a hatóanyag folyamatos infúzióadagolással antagonista hatását körülbelül 0,001 mg/kg betegtesttömeg/nap - körülbelül 100,0 mg/kg betegtesttömeg/nap dózishatáron belül fejti ki. A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterális úton adagolhatjuk, hogy ezt a hatást kifejtsük.

A leírásban alkalmazott elnevezések:

a) a „beteg” elnevezés alatt meleg vérű állatokat, mint például patkányt, macskát, kutyát, egeret, tengerimalacot és főemlősöket, mint például embert értünk;

b) a „kezel” vagy „kezelés” kifejezés alatt azt értjük, hogy a beteg betegségét vagy állapotát megkönnyítjük vagy javítjuk;

c) a „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” elnevezés alatt olyan sókat értünk, amelyek bármely szerves vagy szervetlen savaddíciós sók lehetnek az (I) általános képletű bázikus vegyülettel képezve vagy bármely közbenső termékkel kialakítva. Alkalmazhatók szervetlen savak, amelyek alkalmas sókat képeznek, például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, valamint a savas fémsók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmazhatók szerves savak, amelyek alkalmas sókat képeznek, lehetnek mono-, di- és tri-karbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borkősav, a borostyánkősav, a glutársav. a fümársav, az almasav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxibenzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2fenoxi-benzoesav, a p-toluolszulfonsav; és szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és a 2-hid5

HU 218 948 Β roxi-etánszulfonsav. Mono- vagy di-savaddíciós sókat is képezhetünk, és az ilyen sók létezhetnek hidratált vagy vízmentes formában is. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldhatók, és oldhatóságuk a szabad bázis formájukkal összehasonlítva jobb, valamint ugyanezekkel összehasonlítva magasabb olvadásponttal rendelkeznek; és

d) a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol említésével kapcsolatban minden esetben a vegyület szabad bázis formáját vagy savaddíciós só formáját értjük.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

1. példa

Az 1. példa A-D reakciólépéseiben bemutatjuk a (±)-a.-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4piperidin-metanol (1) képletű kiindulási anyag előállítási eljárását.

A) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamid

10,9 g (85,0 mmol) izonipekotamid, 15,7 g (77,3 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromid és 2,3 g (167 mmol) kálium-karbonát elegyét képezzük 280 ml dimetil-formamidban, majd a kapott elegyet argonatmoszférában egy éjszakán át 90-95 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd bepároljuk. Fehér, olajos, szilárd maradékot nyerünk, amelyet víz és diklór-metán között megosztunk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Olajos, szilárd maradékot nyerünk, amely anyagot etil-acetát oldószerből átkristályosítunk, és így fehér, porszerű l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamidot kapunk.

Olvadáspont: 177-178 °C (bomlik).

Elemanalízis a C_Í4H₁₉FN₂O képlet alapján: számított: C, 67,18; H, 7,65; N, 11,19; mért: C, 67,25; H, 7,67; N, 11,13.

B) 4-ciano-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidin ml (41,12 g, 268 mmol) foszfor-oxi-klorid és

5,1 g (87,3 mmol) nátrium-klorid kevert elegyéhez részletekben hozzáadagolunk 8,9 g (35,6 mmol) 1-(2-(4fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamidot. A beadagolás után a kapott elegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és híg ammónium-hidroxid-oldatba öntjük abból a célból, hogy a foszfor-oxi-kloridot megbontsuk. A vizes oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldatot bepároljuk. 8,1 g olajos, szilárd anyagot kapunk, amelyet desztilláció segítségével tisztítunk [forráspont: 150 °C (0,1 Hgmm) 13,3 Pa]. A desztillációval színtelen, olajos anyagot nyerünk, amely megszilárdul. Ezt az anyagot hexán oldószerből átkristályosítjuk és így fehér, tűszerű 4-ciano-l-[2-(4fluor-fenil)-etil]-piperidin-terméket nyerünk. Olvadáspont: 47-48 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₇FN₂ képlet alapján: számított: C, 72,39; H, 7,38; N, 12,06:

mért: C, 72,62; H, 7,49; N, 12,12.

C) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxaldehid

1,00 g (4,3 mmol) 4-ciano-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]piperidin 20 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához argonatmoszférában 0 °C hőmérsékleten injekciós tű segítségével hozzáadagolunk 4,6 ml (1,0 m tetrahidrofurános oldat, 4,6 mmol) DIBAL-H oldatot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml 10%-os vizes sósavat adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 3 órán át keverjük. Ezután az egész keveréket 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatba (50 ml) öntjük, majd az elegyet kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Halványsárga, olajos maradékot kapunk, amely maradékot szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfra segítségével tisztítunk. A kívánt frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot desztilláció segítségével tisztítjuk [forráspont: 166 °C (0,05 Hgmm) 7,5 Pa]. így l-[2(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxaldehid olajos színtelen terméket nyerünk.

Elemanalízis a C_I4H₁₈FNO képlet alapján: számított: C, 71,46; H, 7,71; N, 5,95; mért: C, 71,08; H,7,81; N, 5,86.

D) (+)-(j.-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol

0,93 g (6,7 mmol) veratrol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben argonatmoszférában 0 °C hőmérsékleten 2,7 ml (2,5 mólos hexános oldat, 6,75 mmol) n-BuLi-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és adagolótölcsérből hozzáadagoljuk 1,30 g (5,5 mmol) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxaldehid 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az oldatot 2 órán át keverjük. Az elegyhez ezt követően vizet adunk, a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük. Ezután az elegyet szilikagélen acetoneluens alkalmazásával kromatográfra segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, és így fehér, szilárd terméket nyerünk. A szilárd terméket hexán oldószerből átkristályosítjuk, és így racém fénylő, fehér, kristályos a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt nyerünk. Olvadáspont: 126-127 °C.

Elemanalízis a C₂₂H_2gFNO₃ képlet alapján: számított: C, 70,75; H, 7,56; N. 3,75: mért: C, 70,87; H, 7,65; N. 3,68.

2. példa

A 2. példa A-F reakciólépéseiben bemutatjuk az (I) képletű (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etilJ-4-piperidin-metanol racém keverék más előállítási eljárását

HU 218 948 Β

A) 1-(1,2-dimetil-etil)-l ,4-piperidin-dikarbonsav

107,5 g (832 mmol) izonipekotinsav 1 n nátriumhidroxidban (40 g NaOH 900 ml vízben) és 1800 ml terc-butanolban készült kevert oldatához részletekben hozzáadagolunk 200 g (916 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk, és a kapott vizes fázist vizes sósav segítségével megsavanyítjuk. A savas vizes réteget háromszor éténél extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/hexán (300 ml/200 ml) oldószerelegyből átkristályosítunk. Fehér, tűs kristályos l-(l,l-dimetiletil)-1,4-piperidin-dikarbonsav-terméket nyerünk. Olvadáspont: 147-149 °C.

B) 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-l-piperidinkarbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter

50,0 g (218 mmol) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-piperidin-dikarbonsav 500 ml száraz diklór-metánban készült kevert oldatához nitrogénatmoszférában 2 literes gömblombikban részletekben hozzáadagolunk 38,9 g (240 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd egy részletben hozzáadagolunk 23,4 g (240 mmol) N,O-dimetil-hidroxil-aminhidrokloridot. A keveréket egy éjszakán át keveijük, majd az oldatot 2x1 n sósavval, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. Olajos maradékot nyerünk, amelyet desztilláció segítségével tisztítunk. így világos színű, olajos 4-(N-metoxi-Nmetil-karboxamido)-1 -piperidin-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észtert nyerünk.

Forráspont: 120-140 °C (0,8 Hgmm), 106 Pa.

C) 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidin-karbonsav1,1-dimetil-etil-észter

5,00 g (36,2 mmol) veratrol 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben argonatmoszférában 0 °C hőmérsékleten injekciós tűn keresztül hozzáadagolunk 14,5 ml (2,5 mólos hexános oldat,

36,3 mmol) n-butil-lítium oldatot. Ezután a jeges hűtést eltávolítjuk, majd az elegyet hagyjuk 90 percen át keveredni. Ezt követően a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és injekciós tű segítségével hozzáadagoljuk

9,20 g (33,8 mmol) 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-l-piperidin-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát. A száraz jeges-acetonos hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd telített vizes ammóniumklorid-oldatot adagolunk hozzá, és ezután további egy éjszakán át keveijük. A rétegeket ezt követően elválasztjuk, majd a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. A kapott borostyánkőszínű olajos anyagot szilikagélen 20% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfía segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A borostyánkőszínű olajos anyagot ezután desztillációval tisztítjuk, így színtelen, olajos terméket 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-1 -piperidin-karbonsav- 1,1 -dimetil-etil-észtert nyerünk.

Forráspont: 225-250 °C (0,05 Hgmm), 75 Pa. Elemanalízis a C₁₉H₂₇NO₅ képlet alapján: számított: C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01; mért: C, 65,04; H, 7,92; N,4,ll.

D) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon

7,75 g (22,2 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-lpiperidin-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észtert oldunk 50 ml (650 mmol) trifluor-ecetsavban, majd az elegyet 45 percen át keverjük. A teljes oldatot 900 ml éterbe öntjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a terméket leszűrjük, és finom, fehér, tűs kristályos 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon-trifluoracetátot nyerünk.

Elemanalízis a C_]4H₁₉NO₃.CF₃CO₂H képlet alapján: számított: C, 52,89; H, 5,55; N. 3,86; mért: C, 52,77; H, 5,62; N, 3,82.

4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon-trifluor-acetátot vízben oldunk, majd a vizes oldatot 10%os vizes nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk. Ezután a keveréket háromszor diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. Olajos 4-(2,3-dimetoxi-fenil)4-piperidinil-metanont kapunk.

E) (2,3-dimetoxi-benzil)-{l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidinil}-metanon-monohidroklorid

8,00 g (32,1 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanont és 6,52 g (32,1 mmol) 2-(4-fluorfenil)-etil-bromid 90 ml dimetil-formamidban készült oldatához 7,0 g (50,7 mmol) kálium-karbonátot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet argonatmoszférában egy éjszakán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük és keverjük. Az oldatot ezt követően lehűtjük, majd 2/1 etil-acetát/toluol és víz elegyébe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist 2/1 etil-acetát/toluol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer vízzel, egyszer telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 11 g olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot sósavgáz etil-acetátos oldatával reagáltatjuk. Csapadékként (2,3-dimetoxi-fenil)-{l-[2-(4fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil} -metánon monohidrokloridot nyerünk.

Olvadáspont: 225-227 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₂H₂₆FNO₃.HC1 képlet alapján: számított: C, 64,78; H, 6,67; N, 3.43;

mért: C, 64,44; H.6,73: N, 3,41.

F) (±)-a.-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etilJ-4-piperidin-metanol

6,0 g (16,2 mmol) (2,3-dimetoxi-fenil)-{l-[2-(4fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil} -metánon 100 ml metanolban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt két részletben hozzáadagolunk 1240 mg (32,8 mmol) nátrium-bór-hidridet (NaBH₄). Az elegyet éjszakán át

HU 218 948 Β keverjük, majd bepároljuk. A nyert szilárd maradékot víz és éter között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A nyert szilárd anyagot szilikagélen acetoneluens alkalmazásával kromagoráfia segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, és így fehér, szilárd anyagot nyerünk. A szilárd terméket ciklohexán oldószerből átkristályosítjuk, és így fehér, tűszerű (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanolt nyerünk.

Olvadáspont: 126-127 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₈FNO₃ képlet alapján: számított; C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75;

mért: C, 70,86; H. 7,72; N, 3,93.

3. példa

A példában bemutatjuk az (I) képletű vegyület előállítási eljárását (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol előállítása

A) Diasztereomerek előállítása

3,90 g (10,4 mmol) (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol, 1,74 g (10,4 mmol) S-(±)-a-metoxi-fenil-ecetsav, 2,15 g (10,4 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 0,1 g 4dimetil-amino-piridin 75 ml kloroformban készült oldatát 17 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljak, majd a maradékot szilikagéloszlopon etil-acetát/hexán 1/1 eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. így két diasztereomert: R_f=0,l és R_f=0,2 (VRK etil-acetát/hexán 1/1) nyerünk. A közbeeső frakciókat újra kromatografáljuk, és így további tiszta anyagokat nyerünk. Az Rf=0,2 értékű frakciókat egyesítjük, és így egyetlen diasztereomer-észtert, a (+,+)-(2,3-dimetoxi-fenil)- {1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil} metil-a-metoxi-benzol-acetátot nyerjük.

B) (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol előállítása

0,97 g (1,9 mmol) fent leírt diasztereomer-észter (R_f=0,2) 25 ml metanolban készült kevert oldatához 0,5 g (3,6 mmol) kálium-karbonátot és 5,0 ml vizet adagolunk. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. Ezt követően a keveréket diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és olajos maradékot nyerünk, amelyet 40 ml ciklohexán/hexán 1/1 oldószerelegyből kristályosítjuk. így ( + )-a-(2,3-dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt nyerünk.

Olvadáspont: 112-113 °C [a]_D ²⁰= + 13,9°.

Abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek terápiás hatásukat kifejtsék, a vegyületeket megfelelő mennyiségben kell adagolni az OCD kínzó-kényszeres betegségben szenvedő betegben az előpulzusinhibiálás újrakialakítása céljából. A dózishatár, amely a kezelésben szükséges a találmány szerinti vegyületek esetében, széles határérték között változhat a beteg betegségének súlyossága függvényében, a beteg típusának függvényében, az adagolt vegyület típusának függvényében, az adagolás útja, illetve egyéb más betegségek jelenlétének függvényében stb. Általában a találmány szerinti vegyületek terápiás hatásukat körülbelül 0,1 mg/kg/nap - körülbelül 500 mg/kg/nap dózishatáron belül kifejtik a korábban megadott valamennyi betegségállapot vagy rendellenesség kezelésében. Az ismétlődő napi adagolás esetenként előnyös lehet és a fenti körülmények függvényében változhat.

A találmány szerinti vegyületeket különféle úton adagolhatjuk a betegnek. Ezek hatásosak orális adagolás esetében. A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatok parenterális (azaz szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy intratekális) úton.

A készítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általában a találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét elegyítjük gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal.

Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyékony formává alakíthatjuk, amely lehet kapszula, pilula, tabletta, labdacs, olvadék, por, szuszpenzió vagy emulzió. A szilárd egységdózisforma lehet szokásos zselatin típusú kapszulaforma, amely például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint például laktózt, szukrózt és kukoricakeményítőt tartalmazhat, vagy ezek lehetnek fenntartott hatóanyag-kibocsátású készítmények.

Más eljárás szerint az (I) képletű vegyületeket szokásos tabletta-alapanyagokkal, mint például laktózzal, szukrózzal és kukoricakeményítővel tablettává alakíthatjuk, amely tabletta továbbá kötőanyagokat, mint például akáciát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, dezintegráló szereket, mint például burgonyakeményítőt vagy alginsavat és kenőanyagokat, mint például sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot tartalmazhat. A folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot vizes vagy nemvizes gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben oldjuk, amely továbbá tartalmazhat szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, illetve tartósítóanyagokat, amely anyagok a szakirodalomban ismertek.

Parenterális adagolás céljából a találmány szerinti vegyületek fiziológiailag elfogadható farmakológiai hordozóanyagban oldhatók, és oldat- vagy szuszpenzióformában adagolhatok. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok például a víz, a fiziológiás sóoldat, a dextrózoldatok, a fruktózoldatok, az etanol vagy állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag továbbá tartalmazhat tartósítóanyagokat, puffereket stb., amelyek a szakirodalomban ismert anyagok. Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket gerincvelőburokba adagoljuk, ezek az agy-gerincvelő folyadékban is oldhatók, amely eljárás a szakirodalomban ismert.

A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatok topikális, azaz helyi úton. Ezt egyszerűen úgy végezhet8

HU 218 948 Β jük, hogy a találmány szerinti vegyületből adagolandó oldatot készítünk, előnyösen olyan oldószerben, amely elősegíti a transzdermális abszorpciót, és lehet például etanol vagy dimetil-szulfoxid, az oldat egyéb segédanyagokat tartalmazhat, vagy e nélkül is készülhet. Előnyösen a helyi adagolást valamely tapaszformában végezzük, amely tapasz felépítése lehet tartályforma vagy porózus membrán típusú, vagy lehet szilárd mátrixforma.

Néhány alkalmazható transzdermális eszközt leírtak a 3,742,951 számú, a 3,797,494 számú, a 3,996,934 számú és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. Ezek az eszközök általában egy hátsó tagot tartalmaznak, amely az eszköz egyik felületét meghatározza, ezután egy aktív hatóanyag számára permeábilis réteget tartalmaznak, amely az eszköz másik felületét határozza meg, és végül egy tartályt tartalmaznak, amely az aktív hatóanyagot tartalmazza, és a két felület között helyezkedik el. Más megoldás szerint az aktív hatóanyagot mikrokapszulában alkalmazhatjuk, amely a permeábilis adhéziós, azaz tapadórétegben van elosztva. Mindkét esetben az aktív hatóanyagot a tartályból vagy a mikrokapszulákból egy membránon keresztül folyamatosan bocsátjuk ki az aktív hatóanyag számára permeábilis tapadórétegbe, amely réteg a befogadó beteg bőrével vagy nyálkahártyájával van kapcsolatban. Amennyiben az aktív hatóanyag a bőrön keresztül abszorbeálódik, egy szabályozott és előre meghatározott aktívhatóanyag-áram adagolása történik a befogadó betegbe. Amennyiben mikrokapszulaformát alkalmazunk, a kapszulaképző anyag ugyancsak elláthatná a membrán feladatát.

A transzdermális adagolás másik eszköze esetében a találmány szerinti vegyületek, amelyek a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok, egy mátrixban találhatók, amelyekből egy fokozatos állandó és szabályozott sebességgel történik kibocsátásuk. A mátrix a vegyület kibocsátása szempontjából diffúzió vagy mikroporózus áram révén permeábilis. A kibocsátás egyben sebességszabályozó jellegű. Ilyen membránt nem igénylő eszközt írtak le a 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Legalább kétféle kibocsátási mechanizmus lehetséges az ilyen rendszerekben. A diffúzió révén történő kibocsátás akkor történik, amennyiben az alkalmazott mátrix nem porózus jellegű. A gyógyszerészetileg hatásos anyag oldódik a mátrixban, majd a mátrixon belül diffúzióval halad. A mikropórusos árammal történő kibocsátás akkor történik, amikor a gyógyszerészetileg hatásos vegyületet folyékony fázison keresztül a mátrix pórusain át bocsátjuk ki.

A találmány szerinti vegyület bármely inért hordozóanyaggal elegyíthető, és laboratóriumi tesztvizsgálatban is alkalmazható abból a célból, hogy a vegyület koncentrációját a vizeletben, a szérumban stb. a beteg testében szakirodalomban ismert módszerekkel meghatározzuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (II) általános képletű, (+) konfigurációjú piperidinszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának alkalmazása - ahol a (II) általános képletben

R és R¹ jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése halogénatom, és n értéke 2, 3 vagy 4 kínzó-kényszeres betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak alkalmazása kínzó-kényszeres betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.