ES2205039T3 - Resolucion de 1 - azabiciclo(2.2.2)octan-3-amina, 2(difenilmetil)-n-((2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil(metilo). - Google Patents
Resolucion de 1 - azabiciclo(2.2.2)octan-3-amina, 2(difenilmetil)-n-((2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil(metilo).Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA LA RESOLUCION DE 1 AZABICICLO[2.2.2]OCTAN HACER REACCIONAR 1 FENILMETIL) CON ACIDO 1R LA SAL DEL ACIDO CANFORSULFONICO DEL CORRESPONDIENTE ENANTIOMERO (2R,3R) RESPECTO AL ENANTIOMERO (2S,3S), PARA FORMAR LA SAL DE ACIDO CANFORSULFONICO DE (2S,3S) 1 TILETIL)FENIL]METIL], E HIDROLIZAR SEGUIDAMENTE OPCIONALMENTE DICHA SAL PARA OBTENER LA BASE LIBRE DEL ENANTIOMERO (2S,3S).
Description
Resolución de
1-azabiclo[2,2,2]octan-3-amina,
2(difenilmetil)-n-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo].
Esta invención se refiere a un procedimiento para
resolver
1-azabiclo[2,2,2]octan-3-amina,
2(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo].
Los compuestos descritos anteriormente en este
documento (de aquí en adelante también se les mencionará en este
documento como "el racemato") y el enantiónero (2S, 3S) de
tal compuesto (de aquí en adelante también se le mencionará en este
documento como "el enantiómero (2S, 3S)") son agonistas del
receptor de la sustancia P que son útiles en el tratamiento y
prevención de un amplia variedad de trastornos del sistema nervioso
central, gastrointestinal, trastornos inflamatorios y otros
trastornos. El racemato y el enantiómero (2S, 3S), igual que los
procedimientos por los cuales pueden prepararse, se citan en la
solicitud de patente de los Estados Unidos 08/211.120, la cual se
presentó el 23 de mayo de 1994, y en la fase nacional de los
Estados Unidos de la solicitud de patente internacional PCT/U.S.
92/03317, la cual se presentó el 28 de abril de 1992. La solicitud
de patente de los Estados Unidos 08/211.120 se incorpora en su
totalidad en este documento como referencia.
El documento WO 92/21677 describe la preparación
de los derivados de quinuclidina del material quiral de partida.
Una amina quiral se acopla con un aldehído para producir un
producto quiral de quinuclidina. El documento Stereochemistry of
Organic Compounds, El Elial, 1994, describe procedimientos para
separar en sus constituyentes mezclas racémicas de compuestos.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
resolver
1-azabiclo[2,2,2]octan-3-amina,
2(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo]
incluyendo hacer reaccionar
1-azabiclo[2,2,2]octan-3-amina,
2-(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo]
con ácido 1R-(-)-10-canforsulfónico
en un disolvente apropiado para formar la sal de ácido
canforsulfónico de (2S,
3S)-1-azabiclo[2,2,2]octan-3-amina,
2-(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo],
y después, opcionalmente, hidrolizar tal sal para obtener la base
libre del enantiómero (2S, 3S).
El disolvente para la resolución mencionada
anteriormente en este documento puede ser cualquier disolvente que
sea capaz de resolver tanto el racemato como el agente de
resolución del ácido canforsulfónico y de disolver selectivamente la
sal de ácido canforsulfónico del correspondiente enantiómero (2R,
3R), relacionada con la del enantiómero (2S, 3S). Ejemplos de tales
disolventes son acetonitrilo, acetona y etanol. Se prefiere el
acetonitrilo.
La sal de ácido canforsulfónico del enantiómero
(2S, 3S) que se obtiene del proceso de resolución mencionado
anteriormente en este documento puede opcionalmente volver a
reducirse a pulpa como se demuestra en la sección B, párrafo 2 del
ejemplo, para incrementar la pureza óptica del producto.
El esquema 1 a continuación ilustra un
procedimiento mediante el cual el racemato puede prepararse. El
esquema 1 a continuación ilustra la resolución del racemato para
formar la sal de ácido canforsulfónico del enantiómero (2S, 3S) para
formar la base libre ópticamente activa de tal enantiómero.
(Esquema pasa a página
siguiente)
En referencia al esquema 1, el racemato puede
prepararse mediante el siguiente procedimiento en dos etapas. Las
primera etapa incluye deshidratación del compuesto de fórmula I
mediante reacción con el compuesto de fórmula II en presencia de una
cantidad catalítica del ácido canforsulfónico y un agente
deshidratante o aparato diseñado para eliminar azeotropicalmente
el agua generada (por ejemplo, tamices moleculares o una trampa
Dean Stark), para producir un intermediario imina de la fórmula
Los disolventes adecuados para esta reacción
incluyen tolueno, diclorometano, benceno y xilenos. Los agentes
deshidratantes/sistemas disolventes adecuados incluyen sulfato de
magnesio, tetracloruro de titanio/triclorometano, isopropóxido de
titanio/ triclorometano y tamices moleculares/THF. Se prefiere el
sulfato de magnesio. Cuando se usa una trampa Dean Stark, el
disolvente es preferiblemente tolueno. Esta reacción pudo
ejecutarse a una temperatura de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 110ºC. Se prefiere la temperatura de reflujo del
disolvente.
Ejemplos de otros catalizadores que se pueden
usar en lugar del ácido canforsulfónico son el ácido
metanosulfónico y el ácido paratoluenosulfónico.
El intermedio imina puede reaccionar in
situ (como se describe en el ejemplo) o después de ser
aislado, con un agente reductor tal como triacetoborohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidrógeno y
un catalizador metálico, cinc y ácido clorhídrico, dimetilsulfuro
de borano o ácido fórmico, para producir el racemato. Los
disolventes inertes de reacción adecuados tales como alcoholes
inferiores (por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol), ácido
acético, cloroformo, éter de isopropilo, cloruro de metileno,
tetrahidrofurano (abreviadamente THF), y combinaciones de los
disolventes anteriores, por ejemplo, ácido acético en THF o ácido
acético en cloruro de metileno. Esta reacción se lleva a cabo
generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 30ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 10ºC. Cuando el triacetoboróxido de sodio es el
agente reductor, es preferible que el disolvente sea otro distinto
de un alcohol menor. Preferiblemente, el agente reductor es
triacetoboróxido de sodio y el disolvente es ácido acético en
THF.
La etapa de resolución, la cual se ilustra en el
esquema 2, comprende la reacción de
1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-amina,
2-(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metil-
etil)fenil]metilo] con ácido
1R(-)-10-canforsulfónico en un
disolvente capaz de disolver ambos agentes precedentes, y de
disolver selectivamente (es decir, preferiblemente) la sal de
ácido canforsulfónico del enantiómero (2R, 3R) correspondiente,
relacionada con la del enantiómero (2S, 3S), y la agitación de la
mezcla para formar la sal ópticamente activa de ácido
canforsulfónico de (2S,
3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-amina,
2-
(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo].
La sal puede aislarse usando técnicas convencionales (por ejemplo,
como que se describe en la sección B, párrafo 1, del ejemplo,
mediante agitación durante varias horas, eliminación del
precipitado, lavado de la torta del filtro y secado por
aspiración).
La resolución anteriormente mencionada en este
documento se lleva a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de
nitrógeno. La temperatura de reacción puede extenderse de
aproximadamente 10ºC a aproximadamente 50ºC, favoreciendo las
temperaturas más altas en este intervalo la pureza óptica sobre el
rendimiento y las temperaturas al nivel más bajo del intervalo
favoreciendo el rendimiento sobre de la pureza óptica.
La sal de ácido canforsulfónico del enantiómero
(2S, 3S) que se obtiene del proceso de resolución anteriormente
mencionado en este documento puede opcionalmente volver a
reducirse a pulpa como se demuestra en la sección B, párrafo 2 del
ejemplo, para incrementar la pureza óptica del producto.
La sal de ácido canforsulfónico de (2S,
3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-
amina,
2-(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo]
puede también opcionalmente hidrolizarse, como se representa en el
esquema 3, para obtener la base libre del enantiómero (2S, 3S).
Tal hidrólisis puede realizarse haciendo reaccionar la sal con un
apropiado agente alcalino usando procedimientos bien conocidos para
aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el precipitado
ópticamente activo puede ser repartido entre diclorometano y una
base acuosa tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio, o
una disolución alcohólica del precipitado puede agitarse con una
resina de intercambio de iones básica. La base libre, la cual se
obtiene en disolución, puede aislarse o convertirse en disolución a
la correspondiente sal de ácido clorhídrico u otra sal de adición
deseada.
Otro procedimiento en el cual el racemato se
puede preparar se describe más adelante en este documento. (Este
procedimiento también se puede usar para preparar el enantiómero
(2S, 3S) o (2R, 3R)).
Un compuesto de la fórmula
en el que X es hidrógeno o metoxi, que tiene la
misma estereoquímica absoluta que el producto deseado, está sujeto
a eliminación hidrolítica del grupo bencilo o metoxibencilo, para
producir el correspondiente compuesto de la
fórmula
que tiene la misma estereoquímica deseada, y
reacciona entonces con el compuesto mencionado anteriormente en
este documento formado así con un aldehído de la
fórmula
en presencia de un agente
reductor.
La eliminación hidrolítica del grupo bencilo o
metoxibencilo se lleva a cabo generalmente usando un ácido fuerte
mineral tal como ácido clorhídrico, bromhídrico o ácido
yodhídrico, a una temperatura de aproximadamente la temperatura de
reflujo del ácido. Preferiblemente, la reacción se conduce en
ácido hidrobrómico a la temperatura de reflujo. Esta reacción se
lleva a cabo usualmente durante un periodo de aproximadamente 2
horas.
De forma alternativa, la eliminación hidrolítica
del grupo bencil o metoxibencil en el procedimiento anteriormente
expuesto en este documento puede reemplazarse por eliminación
hidrolítica de tal grupo. La eliminación hidrolítica se lleva a cabo
generalmente utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador
conteniendo un metal tal como platino o paladio. Esta reacción se
ejecuta en un disolvente de reacción inerte tal como ácido
acético o un alcohol menor, a una temperatura de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 50ºC. El grupo bencilo o metoxibencilo puede
eliminarse también, alternativamente, mediante tratamiento del
compuesto de fórmula II con un metal disuelto, tal como litio o
sodio en amoniaco a un temperatura de aproximadamente -30ºC a
aproximadamente 78ºC, o con una sal formiato en la presencia de
paladio o con ciclohexano en la presencia de paladio.
Preferiblemente, el grupo bencilo o metoxibencilo
se elimina mediante tratamiento del compuesto de fórmula IX con
hidrógeno en la presencia de hidróxido de paladio sobre carbono en
metanol que contiene ácido clorhídrico a una temperatura de
aproximadamente 25ºC.
El compuesto resultante de fórmula VI puede
convertirse en el racemato deseado (o enantiómero) mediante
reacción con el aldehído de fórmula VII en presencia de un agente
reductor. La reacción se lleva a cabo típicamente usando un agente
reductor tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro
de sodio, borohidruro de sodio, hidrógeno y un metal catalizador,
cinc, y ácido clorhídrico, dimetiolsulfuro de borano o ácido
fórmico a una temperatura de aproximadamente -60ºC a
aproximadamente 50ºC. Los disolventes inertes de reacción adecuados
para esta reacción incluyen disolventes que no contienen cetona
tales como alcoholes menores (por ejemplo, metanol, etanol e
isopropanol), ácido acético, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
y combinaciones de los disolventes anteriores. Preferiblemente, el
disolvente es cloruro de metileno, la temperatura es de
aproximadamente de 25ºC, y el agente reductor es
triacetoxiborohidruro sódico.
Alternativamente, la reacción del compuesto de
fórmula VI con el compuesto de fórmula VII puede llevarse a cabo
en presencia de un agente deshidratante o usando un aparato
diseñado para eliminar azeotropicalmente el agua generada, para
producir un imino de la fórmula
(Fórmula pasa a página
siguiente)
el cual se hace reaccionar después con un agente
reductor como se describe anteriormente en este documento,
preferiblemente con triacetoxiborohidruro de sodio a
aproximadamente la temperatura ambiente. La preparación de la imina
se lleva generalmente a cabo en un disolvente inerte de reacción
tal como benceno, xilenos o tolueno, preferiblemente tolueno, a
una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 110ºC,
preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo del
disolvente. Los sistemas adecuados agente deshidratante/disolvente
incluyen tetracloruro de titanio/diclorometano, isopropóxido de
titanio/diclorometano y tamices moleculares/THF. Se prefiere
tetracloruro de
titanio/diclorometano.
El racemato (y ambos enantiómeros) puede
prepararse también a partir de un compuesto de la fórmula VI que
tenga la misma estereoquímica mediante la reacción del compuesto
de fórmula VI con un compuesto de la fórmula
en el que L es un grupo saliente adecuado (por
ejemplo, cloro, bromo, yodo o mesilato). Esta reacción se lleva
generalmente a cabo en un disolvente inerte de reacción tal como
diclorometano o THF, preferiblemente diclorometano, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a aproximadamente
25ºC.
El racemato (y ambos enantiómeros) puede
prepararse también a partir de un compuesto de fórmula 6 que tiene
la misma estereoquímica haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
VI con un compuesto de la fórmula
en el que L se define como anteriormente en este
documento o es imidazol, y después se reduce la amida resultante.
Esta reacción se lleva típicamente a cabo en un disolvente inerte
tal como THF o diclorometano a una temperatura de aproximadamente
-20ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente en diclorometano a
aproximadamente 0ºC. La reducción de la amida resultante se lleva a
cabo mediante tratamiento con un agente reductor tal como complejo
dimetilsulfuro de borano, hidruro de litio y aluminio o hidruro de
diisobutilaluminio en un disolvente inerte tal como éter etílico o
THF. La temperatura de reacción puede oscilar de aproximadamente
0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo usando complejo
dimetilsulfuro de borano en THF a aproximadamente
60ºC.
El racemato y el enantiómero (2S, 3S) son de
naturaleza básica y son, por lo tanto, capaces de formar una
amplia variedad de diferentes sales con varios ácidos inorgánicos
y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente
aceptables para la administración a animales, en la práctica a
menudo es deseable aislar inicialmente el compuesto activo de la
mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y
después simplemente convertir la última otra vez en el compuesto
base libre mediante tratamiento con un agente alcalino y
subsiguientemente convertir la última base libre en una sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de
ácidos del racemato y el enantiómero (2S, 3S) pueden ser
preparadas fácilmente mediante el tratamiento del compuesto base
con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u
orgánico escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa
evaporación del disolvente, la sal sólida deseada es obtenida
fácilmente.
El racemato y el enantiómero (2S, 3S) y sus sales
farmacéuticamente aceptables (de ahora en adelante nos referiremos
a ellas en este documento como "los compuestos activos")
exhiben actividad de unión al receptor de la sustancia P y por lo
tanto son valiosos en el tratamiento y prevención de las afecciones
clínicas o trastornos en mamíferos, incluyendo humanos, el
tratamiento o prevención el cual puede efectuarse o facilitarse por
un decrecimiento en la neurotransmisión mediada por la sustancia P.
Tales afecciones incluyen enfermedades inflamatorias (por ejemplo,
artritis, soriasis, asma y enfermedad inflamatoria intestinal),
ansiedad, depresión o trastornos distímicos, colitis, émesis,
psicosis, dolor, alergias como eczema y rinitis, enfermedad
obstructiva crónica de las vías respiratorias, trastornos de
hipersensibilidad tales como afección por hiedra venenosa,
hipertensión, enfermedades vasoespásticas tales como angina de
pecho, migrañas y la enfermedad de Reynaud, enfermedades fibrosas
y del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis
eosinofílica, distrofias reflejas simpáticas tal como el síndrome
hombro/mano, dolencias de adicción tales como el alcoholismo,
enfermedades somáticas relacionadas con el estrés, neuropatía
periférica, neuralgia, trastornos neuropatológicos tales como la
enfermedad de Alzheimer, la demencia asociada al SIDA, la neuropatía
diabética y la esclerosis múltiple, las quemaduras solares, el
infarto, las dolencias oculares, los trastornos relativos al
aumento o supresión del sistema inmune, tales como el lupus
eritrematoso sistémico, trastornos causados o mediados por
angiogénesis o de los cuales la angiogénesis es un síntoma, y
enfermedades reumáticas tales como fibrositis.
Los compuestos activos pueden administrarse por
las vías oral, parenteral y tópica. En general, estos compuestos se
administran lo más deseablemente en dosis que oscilan desde
aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, aunque
las variaciones ocurrirán necesariamente dependiendo del peso y la
condición del sujeto que está siendo tratado y de la vía de
administración escogida en particular. Las variaciones pueden
ocurrir dependiendo de las especies animales que estén siendo
tratadas y de su respuesta individual a dicho medicamento, igual
que del tipo de formulación farmacéutica escogida y del periodo de
tiempo e intervalo en el cual dicha administración se lleva a cabo.
En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite menor
del mencionado intervalo pueden ser más que adecuados, mientras
que en otros casos dosis incluso mayores pueden emplearse sin
causar ningún efecto secundario dañino, con tal de que las dosis
mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su
administración durante todo el día.
Los compuestos activos pueden administrarse solos
o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables o
diluyentes mediante cualquiera de las tres vías previamente
indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en una sola o
en múltiples dosis. Más particularmente, tales compuestos pueden
administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de
dosificación, es decir, pueden combinarse con varios
vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de
comprimidos, cápsulas, pastillas, píldoras, caramelos duros,
polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas balsámicas, supositorios,
gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes sólidos o rellenos, medios acuosos
estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además,
las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse
adecuadamente y/o condimentarse. En general, los compuestos
activos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se
presentan en tales formas de dosis a niveles de concentración que
oscilan desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 70%
en peso.
Para la administración oral, los comprimidos
conteniendo varios excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato de sodio, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina pueden emplearse junto con varios
desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de
maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos
complejos, junto con agentes de unión de granulación como
polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, agentes de lubricación tales como estearato de
magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo muy útiles para
propósitos de elaboración de comprimidos. Las composiciones
sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como rellenos
en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en este sentido
incluyen también lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones
acuosas y/o elixires se desean para su administración oral, el
ingrediente activo puede combinarse con varios agentes edulcorantes
o condimentantes, sustancias colorantes o tintes, y, si se desea,
agentes emulsificantes y/o de suspensión del mismo modo, junto con
diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias
combinaciones similares de los mismos.
Para la administración parenteral, se pueden
emplear las disoluciones de un compuesto activo tanto en aceite de
sésamo como en aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
disoluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección
intravenosa. Las disoluciones aceitosas son adecuadas para
propósitos de inyección intraarticular, intramuscular, y
subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones bajo
condiciones estériles se acompleja fácilmente mediante técnicas
farmacéuticas estériles bien conocidas para aquellos expertos en
la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar
los compuestos activos tópicamente cuando se tratan padecimientos
inflamatorios de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por
medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares,
en concordancia con la práctica farmacéutica estándar.
La actividad de los componentes activos como los
antagonistas receptores puede determinarse por su capacidad para
inhibir la unión de la sustancia P a sus sitios de recepción en el
tejido caudal bovino, empleando ligandos radiactivos para
visualizar los receptores de taquiquinina por medio de
autoradiografía. La actividad antagónica de la sustancia P de
tales componentes puede evaluarse mediante el empleo del
procedimiento estándar de ensayo descrito por M.A. Cascieri et
al., como se describe en el Journal of Biological
Chemistry, vol. 258, p. 5158 (1983). Este procedimiento
implica esencialmente la determinación de la concentración del
compuesto activo de la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, requerida para reducir un 50% la cantidad de
ligandos de la sustancia P marcados radiactivamente en sus sitios
receptores en dichos tejidos de vaca aislados, proporcionando de
este modo valores característicos de IC_{50} para el compuesto
probado.
En este procedimiento, el tejido caudal bovino se
retira de un congelador a -70ºC y se homogeniza en 50 volúmenes
(p/v) de un tampón helado 50 mM Tris (es decir, trimetamina, la
cual es 2
amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
clorhídrico, que tiene un pH de 7,7. El homogenado es centrifugado
a 30.000 x G por un periodo de 20 minutos. El sedimento se
resuspende en 50 volúmenes de tampón Tris, rehomogeneizado y
después recentrifugado a 30.000 x G por otro periodo de veinte
minutos. El sedimento se resuspende después en 40 volúmenes de
tampón helado 50mM Tris (pH 7,7) que contiene 2 mM de cloruro de
calcio, 2 mM de cloruro de magnesio, 40 g/ml de bacitracina, 4
\mug/ml de leupeptina, 2 \mug de chimostatina y 200 g/ml de
seroalbúmina bovina. Este paso completa la producción de la
preparación de los tejidos.
El procedimiento de la unión de radioligando es
llevado a cabo después de la siguiente manera, a saber, mediante
iniciación de la reacción por la adición de 100 \mul del
compuesto de la prueba preparado a una concentración final de 0,5 mM
y después, finalmente, por la adición de 800 \mul de la
preparación del tejido producido como se describe más arriba. El
volumen final es así 1,0 ml, y la mezcla de reacción es después
centrifugada e incubada a temperatura ambiente
(aproximadamente 20ºC) durante un periodo de 20 minutos.
Después, se filtran los tubos usando un cosechador de células, y los
filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) se lavan cuatro veces
con 50 mM de tampón Tris (pH 7,7), con los filtros que previamente
se han dejado en remojo por un periodo de 2 horas de forma previa
al procedimiento de filtración. La radiactividad se determinó
entonces en un contador Beta al 53% de eficiencia de contaje, y
los valores de IC_{50} se calculan mediante el uso de
procedimientos estadísticos estándar.
La actividad antipsicótica de los compuestos
activos como los agentes neurolépticos para el control de varios
trastornos psicóticos puede determinarse principalmente mediante
un estudio de su habilidad para suprimir la hipermotilidad en
conejillos de Indias inducida por sustancia P o inducida por
agonista de sustancia P. Este estudio se lleva a cabo mediante una
primera administración de dosis a los conejillos de indias con un
compuesto control o con un apropiado compuesto de prueba de la
presente invención, inyectando entonces a los conejillos de Indias
sustancia P o un agonista de la sustancia P mediante
administración intracerebral por cánula y después de eso medida de
su respuesta locomotora individual a dichos estímulos.
La presente invención se ilustra mediante el
siguiente ejemplo. Se entenderá, sin embargo, que la invención no
se limita a los detalles específicos de este ejemplo.
En un matraz de tres bocas de 125 cc equipado con
un agitador mecánico, con entrada de nitrógeno, trampa de
Dean-Stark y condensador de reflujo, se cargaron 10
gr de 3-óxido de
2-difenilmetil-1-azabiclo[2,2,2]octano
(34,3 mmoles, 1 equiv.), 6,89 gr de
1-metoxi-2-aminometil-4-isopropilbenceno
(38,43 mmoles, 1,12 equiv.), 16 gr de ácido
1R-(-)-10-canforsulfónico (0,069
mmoles, 0,002 equiv) y 45 cc de tolueno. La suspensión resultante
se calentó en un baño de aceite a reflujo (110º). La reacción se
calentó a reflujo durante tres horas y se ha visto que
aproximadamente 0,6 cc de agua se recogen en la trampa de
Dean-Stark. Se permitió a la reacción enfriarse a la
temperatura ambiente y agitarse durante 14 horas. La mezcla de
reacción se transfirió a un matraz de cuello único y se evaporó de
forma rotatoria a aproximadamente 24 cc en volumen. Este
concentrado se añadió gota a gota a un matraz de 200 cc equipado
con un agitador mecánico, termómetro y con entrada de nitrógeno y
que contiene 18,18 gr (85,77 moles, 2,5 equiv.) de
triacetoxiborohidruro de sodio y 10,3 gr (171,55 mmoles, 5 equiv.)
de ácido acético en 60 cc de tetrahidrofurano preenfriado en un
baño helado a 0ºC. La adición de tolueno concentrado se completó
después de 7 minutos y la temperatura interna alcanza los +10ºC.
Se removió el baño helado y se permitió a la mezcla de reacción
heterogénea resultante calentarse a temperatura ambiente (24ºC) y
agitarse durante 24 horas. La reacción se siguió mediante TLC
(abreviatura en inglés de cromatografía en capa fina), usando
acetato de etilo al 100% y acetato de etilo/metanol (2/1).
La mezcla de reacción se evaporó entonces
rotativamente hasta aproximadamente 40 cc en volumen, y se diluyó
después con 150 cc de diclorometano. Esta mezcla se añadió a 200
cc de agua con agitación magnética, y la mezcla total se agitó
durante 15 minutos. Se vio que el pH de esta mezcla es de 4,0 y se
ajustó a pH 11,0 mediante adición a porciones de una disolución de
hidróxido sódico al 25%. Las capas acuosa y orgánica se separaron
después, y la capa acuosa básica se extrajo (1 X 70 cc) con
diclorometano, después de lo cual las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro durante una hora. El
agente secante se filtró y el filtrado se evaporó por rotación
hasta aproximadamente 100 cc en volumen.. A este concentrado se
añadieron 160 cc de 2- propanol y la mezcla se evaporó por rotación
de nuevo a aproximadamente 100 cc en volumen. El concentrado final
se agitó magnéticamente a temperatura ambiente y, después de 15
minutos, se formó un precipitado blanco. Esta suspensión se granuló
durante 2 horas. Los sólidos blancos se filtraron y el material
sólido acumulado por el filtro se lavó con
2-propanol y se secó por aspiración para dar 7,68 gr
(producción del 49%) del compuesto título. Punto de fusión:
11-115ºC.
Un ensayo de HPLC de los sólidos se corrió en un
cromatograma líquido de serie 2 de Hewlett Packard usando una
columna Zorbax CN, un detector de rayos UV a 203 nm y una fase
móvil de 55% de acetonitrilo/45% de agua (con 0,1% de
H_{3}PO_{4} + 0,2% de trietilamina (abreviadamente TEA)) con 1
ml/minuto de tasa de flujo. Este análisis mostró sólo el
diestereoisómero trans presente al 90% de pureza.
A un matraz de 125 cc de tres bocas equipado con
un agitador magnético y un entrada de nitrógeno se le cargó con
5,11 gr de
1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-
amina,
2-(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo]
(11,24 mmoles, 1 equiv.) y 51 cc de acetonitrilo para dar una
suspensión parcial. Entonces, se añadieron 2,61 gr de ácido
(1R)-(-)-10-canforsulfónico (11,24
mmoles, 1 equiv.) en una porción y la reacción llegó a ser
homogénea. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5
minutos, se forma un precipitado. Después, otros 5 cc de
acetonitrilo se añadieron y la reacción se agitó durante 4 horas.
Los sólidos se filtraron y el material sólido acumulado por el
filtro se lavó (2 x 6 cc) con acetonitrilo y se secó por aspiración
para dar un sólido blanco que tiene un peso de 2,97 gr (38,5% de
producción total, 77% de la producción de la sal enantiómera
deseada). Punto de fusión: 177-182ºC.
Un ensayo de HPLC de la sal en bruto (2,97 gr) se
desarrolló en una columna Chrom Tech Chiral-AGP.
Fase móvil: 0,01 M KH_{2}PO_{4} (pH = 5,5): acetonitrilo (85:15
v/v). La detección fue con luz UV a 229 nm, la tasa de flujo fue de
1 ml/minuto, el volumen de inyección fue de 20 uL. El ensayo
mostró un 95,7% del enantiómero deseado y un 4,3% del enantiómero
no deseado.
Se cargan 2,87 gr de la sal en bruto
anteriormente mencionada en este documento y 20 cc de acetonitrilo
en un matraz de 35 cc equipado con un agitador magnético, y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. Los sólidos se filtraron después y se lavaron (2 x 3 cc)
con acetonitrilo y después se secaron por aspiración para dar un
sólido blanco. Peso = 2,8 gr (97% de masa recobrada). Punto de
fusión: 180-185ºC.
Un ensayo de HPLC de la sal vuelta a reducir a
pulpa (2,8 gr) se corrió en una columna Chrom Tech
Chiral-AGP. Fase móvil: 0,01 M KH_{2}PO_{4} (pH
= 5,5): acetonitrilo (85:15 v/v). La detección fue con luz UV a
229 nm, la tasa de flujo fue de 1 ml/minuto, el volumen de
inyección fue de 20 uL. El ensayo mostró un 96,6% del enantiómero
deseado y un 3,4% del enantiómero no deseado.
\newpage
La rotación óptica de la sal vuelta a reducir a
pulpa se midió en un polarímetro Perkin Elmer 241 usando una
fuente de luz Sodio 589. La sal vuelta a reducir a pulpa (44,9 mg)
se disolvió en 10 cc de metanol y se usó para rellenar una celdilla
de 5 cc, 1 decímetro.
[\alpha]^{25}_{D} = -26,06º.
En un matraz Erlenmeyer de 100 cc equipado con un
agitador magnético se cargaron 2,63 gr (3,83 moles) de la sal
vuelta a reducir a pulpa de la etapa B descrita anteriormente en
este documento, 32 cc de diclorometano y 16 cc de agua para dar una
solución bifásica homogénea. El pH de la capa acuosa se vio que
era de 4,0 y se ajustó a pH 11 con la adición gota a gota de una
disolución de hidróxido sódico al 25%. Después de la basificación,
las dos capas se agitaron durante 15 minutos. Las capas se
separaron, la capa orgánica se lavó (1 x 16 cc) con agua, las
capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro durante una hora, y el agente secante se filtró. La
capa orgánica fue retirada a una mezcla de espuma/aceite que al
permanecer a temperatura ambiente cristalizó en dos días. Peso =
1,659 gr (95,3% de producción). Punto de fusión:
100-103ºC.
Un ensayo de HPLC quiral corre en una columna
Chrom Tech Chiral-AGP (100 mm x 4,0 mm, 5 \mum).
La fase móvil fue de 0,01 M KH_{2}PO_{4} (pH = 5,5):
acetonitrilo (85:15 v/v). La detección fue con luz UV a 229 nm, la
tasa de flujo fue de 1 ml/minuto, el volumen de inyección fue de
20 uL. El ensayo mostró un 99,5% del enantiómero deseado y un 0,5%
del enantiómero no deseado.
Un ensayo de pureza se desarrolla en una columna
Zorbax Rx C-8 (15 cm x 4,6 mm I.D.). La fase móvil
fue acetonitrilo: agua: trietilamina: ácido fosfórico (650:350:3:1
v/v). La detección fue con luz UV a 229 nm, la tasa de flujo fue de
2 ml/minuto, el volumen de inyección fue de 20 uL. El ensayo
mostró que el producto es puro al 99,5%.
La rotación óptica de la base final ópticamente
activa se midió en un polarímetro Perkin Elmer 241 usando una
fuente de luz Sodio 589. El compuesto (52,4 mg) se disolvió en 10
cc de metanol y se usó para llenar una celdilla de 5 cc y un
decímetro de largo.
[\alpha]^{25}_{D} = -9,27º.
Claims (11)
1. Un procedimiento para resolver (\pm)(2R, 3R;
25, 35)-1-
azabiclo[2,2,2]octan-3-amina,
2(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-
metiletil)fenil]metilo] racémico de la fórmula
estructural general:
caracterizada por:
1) Hacer reaccionar dicho racemato con ácido
1R-(-)-10-canforsulfónico de la
fórmula estructural general
; y
2) obtención de un enantiómero mediante
precipitación sustancialmente selectiva y recuperación de la sal
del ácido canforsulfónico del mismo, de la fórmula estructural
general:
; y
3) opcionalmente hidrolizar la sal para producir
el compuesto de fórmula (III) en la forma de la base libre.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el cual dichas precipitación y recuperación
sustancialmente selectivas de dicha sal de ácido canforsulfónico se
llevan a cabo en un sistema disolvente capaz de disolver dichos
reaccionantes de proceso que comprenden racemato y ácido
canforsulfónico, mientras que selectivamente disuelve
sustancialmente sólo la sal ópticamente activa de ácido
canforsulfónico de dicho enantiómero (2R, 3R) de dicho racemato, por
medio de lo cual el aislamiento de dicho enantiómero (2S, 3S) de
dicho racemato se lleva a cabo a través de precipitación y
recuperación del mismo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado además por la hidrólisis de
dicha sal ópticamente activa que precipita en la disolución para
obtener dicho enantiómero (2S, 3S) como una base libre de fórmula
estructural general:
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicho disolvente es acetonitrilo.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicho disolvente es acetona.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicho disolvente es etanol.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado además por la hidrólisis de
dicha sal ópticamente activa que precipita en la disolución para
obtener dicho enantiómero (2S, 3S) como una base libre.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que después de dicho aislamiento por
precipitación y recuperación, dicho enantiómero (2S, 3S) se
purifica además hasta al menos una pureza del 99,5%.
9. Un procedimiento para preparar un enantiómero
(2S, 3S) de 1-
azabiclo[2,2,2]octan-3-amina,
2(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-
metiletil)fenil]metilo] que tiene la siguiente
estructura general:
caracterizado por:
A. hacer reaccionar el 3-óxido de (\pm)-(2S,
2R)-1-azabiciclo-
[2,2,2]octano, 2-dimetilfenilo racémico de la
fórmula estructural general:
con
1-metoxi-2-aminometil-4-isopropilbenceno
de la fórmula estructural
general:
para producir (\pm)-(2S, 3R; 2S,
3S)-1-azabiciclo-[2,2,2]octan-3-amina,
2(difenilmetil)-N-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metilo]
racémico de la fórmula estructural
general:
B. resolver dicho racemato producido en el paso
precedente haciéndolo reaccionar con ácido
1R-(-)-10-canforsulfónico de la
fórmula estructural general:
en un sistema disolvente capaz de disolver dichos
reaccionantes de proceso que comprenden racemato y ácido
canforsulfónico, mientras que selectivamente se disuelve
sustancialmente sólo la sal ópticamente activa de ácido
canforsulfónico resultante de dicho enantiómero (2R, 3R) de dicho
racemato, por medio de lo cual el aislamiento de dicho enantiómero
(2S, 3S) de dicho racemato se lleva a cabo mediante precipitación y
recuperación del mismo como sal ópticamente activa de ácido
canforsulfónico de la fórmula estructural
general:
; y
C. hidrolizar de dicha sal ópticamente activa que
precipita en la disolución para obtener dicho enantiómero (2S, 3S)
como una base libre de fórmula estructural general:
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que tras dicho aislamiento mediante
precipitación y recuperación, y antes de dicha hidrólisis a base
libre, dicho enantiómero (2S, 3S) se purifica además hasta al menos
una pureza del 99,5%.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que dicho enantiómero (2S, 3S) se purifica
adicionalmente después de la hidrólisis hasta la forma de base
libre del mismo.
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