DE69630123T2

DE69630123T2 - Optische spaltung von 1-azabicylo(2.2.2)octan-3-amin,2-(diphenylmethyl)-n-((2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl)methyl)

Info

Publication number: DE69630123T2
Application number: DE69630123T
Authority: DE
Inventors: L. Derek TICKNER; Morgan Meltz
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2016-07-05
Also published as: HUP9900238A3; HK1010195A1; ZA966026B; HUP9900238A2; NO980211L; US6008357A; PL184261B1; EP0840735A1; WO1997003984A1; NZ310539A; CA2227194A1; AR002772A1; CZ15098A3; IL122655A0; ATE250600T1; KR100276989B1; JP3043074B2; AU697553B2; RU2136681C1; MY115734A

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Auftrennen von 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N6[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl].
Die vorstehend genannte Verbindung (nachstehend auch als „das Racemat" bezeichnet) und das (2S,3S)-Enantiomer einer solchen Verbindung (nachstehend auch als „das (2S,3S)-Enantiomer" bezeichnet) sind Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten, die bei der Behandlung und Prävention einer Vielzahl von Störungen des zentralen Nervensystems, Gastrointestinal-, entzündlichen und anderen Störungen verwendbar sind. Das Racemat und das (2S,3S)-Enantiomer sowie Verfahren, durch die sie hergestellt werden können, sind in der US-Patent-Anmeldung 08/211 120, welche am 23. Mai 1994 eingereicht wurde, wie die Nationale US-Phase der Internationalen Patent-Anmeldung PCT/US 92/03317, welche am 28. April 1992 eingereicht wurde, angeführt. US-Patent-Anmeldung 08/211 120 ist hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen. Sowohl die vorstehend genannten Verbindungen als auch Verfahren zum Herstellen derselben werden generisch in US-Patent 5 162 339, welches am 10. November 1992 erteilt wurde, angeführt. Dieses Patent ist hierin auch durch diesen Hinweis in seiner Gesamtheit einbezogen.
WO92/21677 offenbart die Herstellung von Chinuclidinderivaten aus chiralem Ausgangsmaterial. Ein chirales Amin wird mit einem Aldehyd gekuppelt, um ein chirales Chinuclidinprodukt zu erzeugen. Stereochemistry of Organic Compounds, EL Eliel, 1994, offenbart Verfahren zum Auftrennen racemischer Gemische von Verbindungen.
Kurzdarstellung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Auftrennen von 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl], umfassend Umsetzen von 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl] mit 1R-(-)-10-Camphersulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, unter Bildung des Camphersulfonsäuresalzes von (2S,3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl] und dann gegebenenfalls Hydrolysieren des Salzes, unter Gewinnung der freien Base des (2S,3S)-Enantiomers.
Das Lösungsmittel für die vorstehend genannte Auftrennung kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das in der Lage ist, sowohl das Racemat als auch das Camphersulfonsäure-Auftrennungsmittel aufzutrennen und selektiv das Camphersulfonsäuresalz des entsprechenden (2R,3R)-Enantiomers, bezogen auf jenes von dem (2S,3S)-Enantiomer, aufzulösen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Acetonitril, Aceton und Ethanol. Acetonitril ist bevorzugt.
Das Camphersulfonsäuresalz des (2S,3S)-Enantiomers, das aus dem vorstehend genannten Auftrennungsverfahren erhalten wird, kann gegebenenfalls, wie beispielhaft in Abschnitt B, Absatz 2, von dem Beispiel angegeben, erneut aufgeschlämmt werden, um die optische Reinheit des Produkts zu steigern.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
Das nachstehende Schema 1 erläutert ein Verfahren, durch das das Racemat hergestellt werden kann. Nachstehendes Schema 2 erläutert die Auftrennung des Racemats, unter Bildung des Camphersulfonsäuresalzes von dem (2S,3S)-Enantiomer. Schema 3 erläutert die Spaltung von dem Camphersulfonsäuresalz von dem (2S,3S)-Enantiomer, unter Bildung der optisch aktiven freien Base von solchem Enantiomer.
SCHEMA 1
SCHEMA 2
SCHEMA 3
Bezugnehmend auf Schema 1, kann das Racemat durch das nachstehende Zwei-Schritt-Verfahren hergestellt werden. Der erste Schritt beinhaltet Entwässerung der Verbindung der Formel I durch Reaktion mit der Verbindung der Formel II in Ge genwart einer katalytischen Menge Camphersulfonsäure und eines Trockenmittels oder einer zum azeotropen Entfernen des erzeugten Wassers ausgelegten Apparatur (z. B. Molekularsiebe oder eine Dean-Stark-Falle), unter Erzeugung eines Iminzwischenprodukts der Formel
Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Toluol, Dichlormethan, Benzol und Xylole ein. Geeignete Trockenmittel/Lösungsmittelsysteme schließen Magnesiumsulfat, Titantetrachlorid/Dichlormethan, Titanisopropoxid/Dichlormethan und Molekularsiebe/THF ein. Magnesiumsulfat ist bevorzugt. Wenn eine Dean-Stark-Falle verwendet wird, ist das Lösungsmittel vorzugsweise Toluol. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 110°C ablaufen. Die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ist bevorzugt.
Beispiele für andere Katalysatoren, die anstelle von Camphersulfonsäure verwendet werden können, sind Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Das Iminzwischenprodukt kann in situ (wie in dem Beispiel beschrieben) oder nachdem es isoliert ist, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Wasserstoff oder ein Metallkatalysator, Zink und Salzsäure, Borandimethylsulfid oder Ameisensäure, zur Erzeugung des Racemats umgesetzt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Nicht-Keton-enthaltende Lösungsmittel, wie Niederalkohole (z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol), Essigsäure, Chloro form, Isopropylether, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF) und Kombinationen der vorangehenden Lösungsmittel, z. B. Essigsäure in THF oder Essigsäure in Methylenchlorid, ein. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 10°C, ausgeführt. Wenn Natriumtriacetoxyborhydrid das Reduktionsmittel darstellt, ist es bevorzugt, dass das Lösungsmittel von einem Niederalkohol verschieden ist. Vorzugsweise ist das Reduktionsmittel Natriumtriacetoxyborhydrid und das Lösungsmittel ist Essigsäure in THF.
Der Auftrennungsschritt, der in Schema 2 erläutert wird, umfasst Umsetzen von 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl] mit 1R-(-)-10-Camphersulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, das sowohl die vorangehenden Reagenzien auftrennen als auch selektiv (d.h. vorzugsweise) das Camphersulfonsäuresalz von dem entsprechenden (2R,3R)-Enantiomer, bezogen auf das (2S,3S)-Enantiomer, auflösen kann, und Rühren des Gemisches unter Bildung des optisch aktiven Camphersulfonsäuresalzes von (2S,3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl]. Das Salz kann dann unter Verwendung herkömmlicher Techniken (z. B. wie in Abschnitt B, Absatz 1, des Beispiels beschrieben, durch Rühren für einige Stunden, Abfiltrieren des Niederschlags, Waschen des Filterkuchens und Vakuumtrocknen) isoliert werden.
Die vorstehend genannte Auftrennung wird vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 10°C bis etwa 50°C liegen, wobei die höheren Temperaturen in diesem Bereich die optische Reinheit gegenüber der Ausbeute begünstigen und die Temperaturen am unteren Ende des Bereichs die Ausbeute gegenüber der optischen Reinheit zu begünstigen.
Das Camphersulfonsäuresalz von dem (2S,3S)-Enantiomer, das aus dem vorstehend genannten Auftrennungsverfahren erhalten wird, kann gegebenenfalls, wie beispielhaft in Abschnitt B, Absatz 2, des Beispiels angegeben, erneut aufgeschlämmt werden, um die optische Reinheit des Produkts zu steigern.
Das Camphersulfonsäuresalz von (2S,3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl] kann auch gegebenenfalls, wie in Schema 3 ausgeführt, hydrolysiert werden, um die freie Base des (2S,3S)-Enantiomers zu erhalten. Solche Hydrolyse kann durch Umsetzen des Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, ausgeführt werden. Beispielsweise kann der optisch aktive Niederschlag zwischen Dichlormethan und einer wässrigen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, verteilt werden oder eine alkoholische Lösung des Niederschlags kann mit einem basischen Ionenaustauscherharz gerührt werden. Die freie Base, die in Lösung erhalten wird, kann dann isoliert oder in Lösung zu dem entsprechenden Salzsäuresalz oder anderem gewünschten Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Ein weiteres Verfahren, durch das das Racemat hergestellt werden kann, wird nachstehend beschrieben. (Dieses Verfahren kann auch verwendet werden, um das (2S,3S)- oder (2R,3R)-Enantiomer herzustellen.) Eine Verbindung der Formel
worin X Wasserstoff oder Methoxy darstellt, mit der gleichen absoluten Stereochemie wie das gewünschte Produkt, wird hydrolytischer Entfernung der Benzyl- oder Methoxybenzylgruppe unterzogen, unter Erzeugung der entsprechenden Verbindung der Formel
mit der gleichen gewünschten Stereochemie und dann Umsetzen der so gebildeten vorstehend genannten Verbindung mit einem Aldehyd der Formel
in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Hydrolytische Entfernung der Benzyl- oder Methoxybenzylgruppe wird allgemein unter Verwendung einer starken Mineralsäure, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur der Säure ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Bromwasserstoffsäure bei der Rückflusstemperatur durchgeführt. Diese Reaktion wird gewöhnlich für einen Zeitraum von etwa 2 Stunden ausgeführt.
Alternativ kann hydrolytische Entfernung der Benzyl- oder Methoxybenzylgruppe in dem vorstehend genannten Verfahren durch hydrogenolytische Entfernung einer solchen Gruppe ersetzt werden. Hydrogenolytische Entfernung wird im Allgemeinen unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von einem Metall-enthaltenden Katalysator, wie Platin oder Palladium, ausgeführt. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder einem Niederalkohol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C durchgeführt. Die Benzyl- oder Methoxybenzylgruppe kann auch alternativ durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit einem auflösenden Metall, wie Lithium oder Natrium, in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 78°C, oder mit einem Formiatsalz in Gegenwart von Palladium, oder mit Cyclohexan in Gegenwart von Palladium, entfernt werden.
Vorzugsweise wird die Benzyl- oder Methoxybenzylgruppe durch Behandeln der Verbindung der Formel XI mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff in Methanol, enthaltend Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur von etwa 25°C entfernt.
Die erhaltene Verbindung der Formel VI kann in das gewünschte Racemat (oder Enantiomer) durch Reaktion mit dem Aldehyd der Formel VII in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgewandelt werden. Die Reaktion wird typischerweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid, Wasserstoff und einem Metallkatalysator, Zink und Salzsäure, Borandimethylsulfid oder Ameisensäure, bei einer Temperatur von etwa –60°C bis etwa 50°C ausgeführt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Nicht-Ketonenthaltende Lösungsmittel, wie Niederalkohole (z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol), Essigsäure, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF) und Kombinationen der vorangehenden Lösungsmittel, ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methylenchlorid, die Temperatur ist etwa 25°C und das Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid.
Alternativ kann die Reaktion der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII in Gegenwart eines Trockenmittels oder unter Verwendung einer Apparatur, die zum azeotropen Entfernen von erzeugtem Wasser aufgebaut ist, unter Erzeugung eines Imins der Formel
ausgeführt werden, welches anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie vorstehend beschrieben, vorzugsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid, bei etwa Raumtemperatur umgesetzt wird. Die Herstellung des Imins wird im Allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylolen oder Toluol, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 110°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, ausgeführt. Geeignete Trockenmittel/Lösungsmittelsysteme schließen Titantetrachlorid/Dichlormethan, Titanisopropoxid/Dichlormethan und Molekularsiebe/THF ein. Titantetrachlorid/Dichlormethan ist bevorzugt.
Das Racemat (und beide Enantiomere) kann/können auch aus einer Verbindung der Formel VI mit der gleichen Stereochemie durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel
worin L eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. Chlor, Brom, Jod oder Mesylat) darstellt, hergestellt werden. Diese Reaktion wird im Allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 25°C, ausgeführt.
Das Racemat (und beide Enantiomere) kann/können auch aus einer Verbindung der Formel VI mit der gleichen Stereochemie durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel
worin L wie vorstehend definiert ist oder Imidazol darstellt, und dann Reduzieren des erhaltenen Amids hergestellt werden.
Diese Reaktion wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C, vorzugsweise in Dichlormethan bei etwa 0°C, ausgeführt. Reduktion des erhaltenen Amids wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Borandimethylsulfidkomplex, Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylether oder THF, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 0°C bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise wird die Reduktion unter Verwendung von Borandimethylsulfidkomplex in THF bei etwa 60°C ausgeführt.
Das Racemat und das (2S,3S)-Enantiomer sind basischer Natur und sind deshalb in der Lage, eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Säuger pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich den Wirkstoff aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze des Racemats und (2S,3S)-Enantiomer können leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt werden. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
Das Racemat und das (2S,3S)-Enantiomer und deren pharmazeutisch verträgliche Salze (nachstehend auch als die „Wirkstoffe" bezeichnet) zeigen Substanz-P-Rezeptor-Bindungswirkung und sind deshalb von Wert bei der Behandlung und Prävention von klinischen Zuständen oder Störungen bei Säugern, einschließlich Menschen, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch eine Senkung von Substanz-P-vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann. Solche Zustände schließen entzündliche Erkrankungen (z. B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit), Angstzustand, Depression oder dysthymische Störungen, Colitis, Emesis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Ekzem und Schnupfen, chronische obstruktive Luftwegserkrankung, Hypersensibilitätsstörungen, wie Giftsumach, Hypertension, vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne oder Reynaud'sche Krankheit, fibrosierende und Collagenerkrankungen, wie Skleroderma und eosinophile Fascioliasis, Reflex-sympathetische Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, Stress-bedingte somatische Störungen, periphere Neuropathie, Neuralgie, neuropathiologische Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, diabetische Neuropathie und multiple Sklerose, Sonnenbrand, Schlaganfall, Augenstörungen, Störungen, bedingt durch Immunstärkung oder -schwäche, wie systemischen Lupus erythematosus, Störungen, verursacht oder vermittelt vermittelt durch Angiogenese oder wovon Angiogenese ein Symptom ist, und rheumatische Erkrankungen, wie Fibrositis, ein.
Die Wirkstoffe können über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg pro Tag verabreicht, obwohl in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg notwendigerweise Variationen auftreten werden. Variationen können in Abhängigkeit von den Arten des zu behandelnden Tiers und seiner individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie auf den Typ der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, bei dem solche Verabreichung ausgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unter der unteren Grenze des vorstehend angeführten Bereichs mehr als hinrei chend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne Verursachen von schädlicher Nebenwirkung angewendet werden können, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
Die Wirkstoffe können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der drei vorher ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können solche Verbindungen über eine breite Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegt der Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke sehr verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen, und, falls so erwünscht, auch mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen gleichen Kombinationen davon, vereinigt werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen des Wirkstoffs in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert (vorzugsweise pH größer als 8), falls erforderlich, sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, leicht ausgeführt.
Zusätzlich ist es auch möglich, die Wirkstoffe örtlich zu verabreichen, wenn Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut möglich ist und dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis ausgeführt werden.
Die Wirksamkeit der Wirkstoffe als Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten kann durch ihre Fähigkeit, das Binden von Substanz P an seinen Rezeptorstellen in Rinderschwanzgewebe zu inhibieren, unter Anwenden von radioaktiven Liganden zum Visualisieren der Tachykininrezeptoren mit Hilfe von Autoradiographie, bestimmt werden. Die Substanz-P-antagonisierende Wirkung von solchen Verbindungen kann unter Verwendung des von M. A. Cascieri et al. beschriebenen Standardassayverfahrens, wie in the Journal of Biological Chemistry, Band 258, Seite 5158 (1983) berichtet, bewertet werden. Dieses Verfahren beinhaltet im Wesentlichen das Bestimmen der Konzentration des erfindungsgemäßen Wirkstoffs oder eines pharmazeutischen verträglichen Salzes davon, die erforderlich ist, um 50% der Menge an radioaktiv markierten Substanz-P-Liganden an deren Rezeptorstellen der isolierten Rindergewebe zu vermindern, wodurch charakteristische IC₅₀-Werte für die getestete Verbindung erhalten werden.
Bei diesem Verfahren wird Rinderschwanzgewebe aus einem Gefrierschrank bei –70°C entfernt und in 50 Volumen (Gewicht/Volumen) auf einem eiskalten 50 mM Tris- (d. h. Trimethamin, welches 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol darstellt) Hydrochloridpuffer bei einem pH-Wert von 7,7 homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 30 000 × G für einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumen Tris-Puffer resuspendiert, rehomogenisiert und dann bei 30 000 × G für einen weiteren Zeitraum von zwanzig Minuten rezentrifugiert. Das Pellet wird dann in 40 Volumen eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7), enthaltend 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 40 g/ml Bacitracin, 4 μg/ml Leupeptin, 2 μg Chymostatin und 200 g/ml Rinderserumalbumin resuspendiert. Dieser Schritt vervollständigt die Herstellung der Gewebszubereitung.
Das Radioligandenbindungsverfahren wird dann in der nachstehenden Weise ausgeführt, nämlich durch Starten der Reaktion über die Zugabe von 100 μl der Testverbindung, aufgefüllt zu einer Konzentration von 1 μM, gefolgt von der Zugabe von 100 μl radioaktivem Liganden, aufgefüllt zu einer Endkonzentration von 0,5 mM und dann schließlich durch die Zugabe von 800 μl Gewebszubereitung, hergestellt wie vorstehend beschrieben. Das Endvolumen ist somit 1,0 ml und das Reaktionsgemisch wird dann Vortex-behandelt und bei Raumtemperatur (ca. 20°C) für einen Zeitraum von 20 Minuten inkubiert. Die Röhrchen werden dann unter Verwendung eines Zellernters fil triert und die Glasfaserfilter (Whatman GF/B) werden viermal mit 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7) gewaschen, wobei die Filter vorher für einen Zeitraum von zwei Stunden vor dem Filtriervorgang voll saugen lassen wurden. Die Radioaktivität wird dann in einem Beta-Zähler mit 53% Zähleffizienz bestimmt und die IC₅₀-Werte werden durch Anwenden von statistischen Standardverfahren berechnet.
Die anti-psychotische Wirksamkeit der Wirkstoffe als neuroleptische Mittel für die Bekämpfung von verschiedenen psychotischen Störungen kann vorwiegend durch eine Studie ihrer Fähigkeit, Substanz-P-induzierte oder Substanz-P-Agonisten-induzierte Hypermotilität bei Meerschweinchen zu unterdrücken, bestimmt werden. Diese Studie wird zuerst durch Dosieren der Meerschweinchen mit einer Kontrollverbindung oder mit einer geeigneten Testverbindung der vorliegenden Erfindung, dann Injizieren der Meerschweinchen mit Substanz P oder einem Substanz-P-Agonisten durch intracerebrale Verabreichung über Kanüle und anschließend Messen ihrer individuellen lokomotorischen Reaktion auf den Stimulus ausgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten des Beispiels eingeschränkt wird.
BEISPIEL
A. 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl]
Zu einem 125 cm³-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlass, Dean-Stark-Falle und Rückflusskühler, wurden 10 g 2-Diphenylmethyl-1-azabicyc-lo[2.2.2]octan-3-oxid (34,3 mMol, 1 Äquiv.), 6,89 g 1-Methoxy-2-aminomethyl-4-isopropylbenzol (38,43 mMol, 1,12 Äquiv.), 16 mg 1R-(-)-10-Camphersulfonsäure (0,069 mMol, 0,002 Äquiv.) und 45 cm³ Toluol gegeben. Die erhaltene Suspension wurde in einem Ölbad zum Rückfluss (110°C) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und ungefähr 0,6 cm³ Wasser wurden als in der Dean-Stark-Falle gesammelt ersichtlich. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen und 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Einhalskolben überführt und auf ein ungefähres Volumen von 24 cm³ am Rotationsverdampfer eingeengt. Dieses Konzentrat wurde tropfenweise zu einem 200 cm³-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Stickstoffeinlass, und enthaltend 18,18 g (85,77 mMol, 2,5 Äquiv.) Natriumtriacetoxyborhydrid und 10,3 g (171,55 mMol, 5 Äquiv.) Essigsäure in 60 cm³ Tetrahydrofuran, vorgekühlt in einem Eiswasserbad auf 0°C, gegeben. Die Zugabe des Toluolkonzentrats war nach 7 Minuten vollständig und die Innentemperatur erreichte +10°C. Das Eisbad wurde entfernt und das erhaltene heterogene Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen (24°C) und 14 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch DC (Dünnschichtchromatographie) unter Verwendung von 100% Essigsäureethylester und Essigsäureethylester/Methanol (2/1) verfolgt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ungefähr 40 cm³ im Volumen am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mit 150 cm³ Dichlormethan verdünnt. Dieses Gemisch wurde zu 200 cm³ Wasser unter Magnetrühren gegeben und das Gesamtgemisch wurde 15 Minuten gerührt. Der pH-Wert von diesem Gemisch wurde als 4,0 gesehen und wurde durch portionsweise Zugabe einer 25%igen Natriumhydroxidlösung auf 11,0 eingestellt. Die organischen und wässrigen Schichten wurden dann getrennt und die basische wässrige Schicht mit Dichlormethan (1 × 70 cm³) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsulfat eine Stunde getrocknet wurden. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer auf ungefähr 100 cm³ Volumen eingeengt. Zu diesem Konzentrat wurden 160 cm³ 2-Propanol gegeben und das Gemisch wurde erneut auf ungefähr 100 cm³ im Volumen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Endkonzentrat wurde magnetisch bei Umgebungstemperatur gerührt und nach 15 Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag. Diese Aufschlämmung wurde 2 Stunden granuliert. Die weißen Feststoffe wurden filtriert und der Filterkuchen wurde mit 2-Propanol gewaschen und vakuumgetrocknet, unter Gewinnung von 7,68 g (49% Ausbeute) der Titelverbindung. Schmelzpunkt = 111–115°C.
Ein HPLC-Assay der Feststoffe wurde an einem Hewlett-Packard-Reihen-2-Flüssigchromatogramm unter Verwendung einer Zorbax-CN-Säule, 203 nm UV-Detektor, und einer mobilen Phase von 55% Acetonitril/45% Wasser (mit 0,1% HP₂O₄ + 0,2% Triethylamin (TEA)) mit 1 ml/min Fließgeschwindigkeit durchgeführt. Diese Analyse zeigte nur das mit 90%iger Reinheit vorliegende trans-Diastereomer.
B. (2S,3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl]-(1R)-(-)-10-Camphersulfonsäuresalz
Zu einem 125 cm³-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und Stickstoffeinlass, wurden 5,11 g 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl] (11,24 mMol, 1 Äquiv.) und 51 cm³ Acetonitril gegeben, um eine teilweise Suspension zu ergeben. Dann wurden 2,61 g (1R)-(-)-10-Camphersulfonsäure (11,24 mMol, 1 Äquiv.) in einer Portion zugegeben und die Reaktion wurde homogen. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten bildete sich ein Niederschlag. Dann wurden weitere 5 cm³ Acetonitril zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit Acetonitril (2 × 6 cm³) gewaschen und vakuumgetrocknet, um einen weißen Feststoff mit einem Gewicht von 2,97 g (38,5 Gesamtausbeute, 77% des gewünschten Enantiomerensalzes) zu ergeben. Schmelzpunkt = 177–182°C.
Ein HPLC-Assay des rohen Salzes (2,97 g) wurde an einer Chrom-Tech-Chiral-AGP-Säule laufen lassen. Mobile Phase – 0,01 M KH₂PO₄ (pH = 5, 5) : Acetonitril (85 : 15 Volumen/Volumen). Detektion war 229 nm UV-Licht, Fließgeschwindigkeit war 1 ml/min, Einspritzvolumen war 20 μl. Das Assay zeigte 95,7% des gewünschten Enantiomers und 4,3% des nicht gewünschten Enantiomers.
Beschickt zu einem 35 cm³-Kolben, ausgestattet mit Magnetrührer, wurden 2,87 g des vorstehend genannten rohen Salzes und 20 cm³ Acetonitril und die erhaltene Aufschlämmung wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden dann abfiltriert und mit Acetonitril (2 × 3 cm³) gewaschen und dann vakuumgetrocknet, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs. Gewicht = 2,8 g (97% Massengewinnung). Schmelzpunkt = 180–185°C.
Ein HPLC-Assay des wiederaufgeschlämmten Salzes (2,8 g) wurde an einer Chrom-Tech-Chiral-AGP-Säule laufen lassen. Mobile Phase – 0,01 M KH₂PO₄ (pH = 5,5) : Acetonitril (85 : 15 Volumen/Volumen). Detektion war 229 nm UV-Licht, Fließgeschwindigkeit war 1 ml/min, Einspritzvolumen war 20 μl. Das Assay zeigte 96,6% des gewünschten Enantiomers und 3,4% des nicht gewünschten Enantiomers.
Die optische Drehung des wiederaufgeschlämmten Salzes wurde an einem Perkin-Elmer 241-Polarimeter unter Verwendung einer Natrium-589-Lichtquelle gemessen. Das wiederaufgeschlämmte Salz (44,9 mg) wurde in 10 cm³ Methanol gelöst und verwendet, um eine 5 cm³ 1-Dezimeter-Zelle zu füllen.
C. (2S,3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenylmethyl)-N-[[2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl]
In einen 100 cm³-Erlenmeyer-Kolben, ausgestattet mit Magnetrührer, wurden 2,63 g (3,83 mMol) des wiederaufgeschlämmten Salzes aus vorstehend genanntem Schritt B, 32 cm³ Dichlormethan und 16 cm³ Wasser gegeben, um eine homogene Zweiphasenlösung zu ergeben. Der pH-Wert der wässrigen Schicht war 4,0 und wurde durch tropfenweise Zugabe einer 25%igen Natriumhydroxidlösung auf pH 11,0 eingestellt. Nach Basifizierung wurden die zwei Schichten 15 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 16 cm³) gewaschen, die Schichten wurden ge trennt, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat für eine Stunde getrocknet und das Trocknungsmittel wurde abfiltriert. Die organische Schicht wurde zu einem Schaum/Ölgemisch, das beim Stehen bei Umgebungstemperatur in zwei Tagen kristallisierte, abgestreift. Gewicht = 1,659 g (95,3% Ausbeute). Schmelzpunkt = 100–103°C.
Ein chirales HPLC-Assay wurde an einer Chrom-Tech-Chiral-AGP-Säule (100 mm × 4,0 mm, 5 μm) ausgeführt. Die mobile Phase war 0,01 M KH₂PO₄ (pH = 5,5) : Acetonitril (85 : 15 Volumen/Volumen). Detektion war 229 nm UV-Licht, Fließgeschwindigkeit war 1 ml/min und Injektionsvolumen war 20 μl. Das Assay zeigte 99,5% des gewünschten Enantiomers und 0,5% des nicht gewünschten Enantiomers.
Ein Reinheits-HPLC-Assay verlief an einer Zorbax-Rx-C-8-Säule (15 cm × 4,6 mm I. D.). Die mobile Phase war Acetonitril : Wasser : Triethylamin : Phosphorsäure (650 : 350 : 3 : 1, Volumen/Volumen). Detektion war 229 nm UV-Licht, Fließgeschwindigkeit war 2,0 ml/min und Injektionsvolumen war 20 μl. Das Assay zeigte das Produkt als 99,5 rein.
Die optische Drehung des optisch aktiven freie Base-Endprodukts wurde an einem Perkin-Elmer 241-Polarimeter, unter Verwendung von Natrium-589 als einer Lichtquelle, gemessen. Die Verbindung (52,4 mg) wurde in 10 cm³ Methanol gelöst und wurde verwendet, um eine 5 cm³-Zelle, 1 Dezimeter lang, zu füllen. [α]²⁵D = –9,27°.

Claims

Verfahren zum Auftrennen von racemischem (±)-(2R,3R; 2S,3S)-1-Azabicyclo-[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenyl-methyl)-N-{[2-methoxy-5-(1-methyl-ethyl)-phenyl]methyl} der allgemeinen Strukturformel:
gekennzeichnet durch: 1) Umsetzen des Racemats mit 1R-(-)-10-Camphersulfonsäure der allgemeinen Strukturformel:
und 2) Gewinnen des 2S,3S-Enantiomers durch im Wesentlichen selektives Ausfällen und Gewinnen des Camphersulfonsäuresalzes davon der allgemeinen Strukturformel:
und 3) gegebenenfalls Hydrolysieren des Salzes unter Erzeugung der Verbindung der Formel (III) in Form der freien Base.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das im Wesentlichen selektive Ausfällen und Wiedergewinnen des Camphersulfonsäuresalzes in einem Lösungsmittelsystem ausgeführt wird, das die Verfahrensreaktanten, umfassend Racemat und Camphersulfonsäure, auflösen kann, wobei im Wesentlichen nur das erhaltene, optisch aktive Camphersulfonsäuresalz des (2R,3R)-Enantiomers des Racemats selektiv gelöst wird, wobei die Isolierung des (2S,3S)-Enantiomers des Racemats durch Ausfällung und Gewinnung davon erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 2, weiterhin gekennzeichnet durch Hydrolysieren des optisch aktiven Salzes, das aus der Lösung ausfällt, unter Gewinnung des (2S,3S)-Enantiomers als freie Base der allgemeinen Strukturformel:
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel Ethanol ist.
Verfahren nach Anspruch 2, weiterhin gekennzeichnet durch Hydrolysieren des optisch aktiven Salzes, das aus der Lösung ausfällt, unter Gewinnung des (2S,3S)-Enantiomers als freie Base.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei nach der Isolierung durch Ausfällung und Gewinnung das (2S,3S)-Enantiomer weiter gereinigt wird, bis es mindestens 99,5% rein ist.
Verfahren zum Herstellen des (2S,3S)-Enantiomers von 1-Azabicyclo-[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenyl-methyl)-N-{[2-methoxy-5-(1-methylethyl)-phenyl]methyl} der nachstehenden allgemeinen Struktur:
gekennzeichnet durch: A. Umsetzen des racemischen (±)-(2S,2R)-1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-oxid, 2-Diphenylmethyls der allgemeinen Strukturformel:
mit 1-Methoxy-2-aminomethyl-4-isopropylbenzol der allgemeinen Strukturformel:
unter Gewinnung von racemischem (±)-(2S,3R; 2S,3S)-1-Azabicyclo-[2.2.2]octan-3-amin, 2-(Diphenyl-methyl)-N-{[2-methoxy-5-(1-methyl-ethyl)phenyl]methyl} der allgemeinen Strukturformel:
Auftrennen des in dem vorangehenden Schritt hergestellten Racemats durch Umsetzen desselben mit 1R-(-)-10-Camphersulfonsäure der allgemeinen Strukturformel:
in einem Lösungsmittelsystem, das die Verfahrensreaktanten, umfassend Racemat und Camphersulfonsäure, auflösen kann, wobei im Wesentlichen nur das erhaltene, optisch aktive Camphersulfonsäuresalz des (2R,3R)-Enantiomers des Racemats selektiv gelöst wird, wobei die Isolierung des (2S,3S)-Enantiomers des Racemats durch Ausfällung und Gewinnung davon als optisch aktives Camphersulfonsäuresalz der allgemeinen Strukturformel:
erfolgt; und C. Hydrolysieren des optisch aktiven Salzes, das aus der Lösung ausfällt, zur Gewinnung des (2S,3S)-Enantiomers als freie Base der allgemeinen Strukturformel:
Verfahren nach Anspruch 9, wobei nach der Isolierung durch Ausfällung und Gewinnung und vor der Hydrolyse zur freien Base das (2S,3S)-Enantiomer weiter gereinigt wird, bis es mindestens 99,5% rein ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das (2S,3S)-Enantiomer nach Hydrolyse der freien Basenform davon weiter gereinigt wird.