DE2829821C2 - R,S-N-[1-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]- dithiocarbaminsäure, sowie deren Allyl-,Propargyl- und Benzylester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

R,S-N-[1-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]- dithiocarbaminsäure, sowie deren Allyl-,Propargyl- und Benzylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

C6Hi-CH-CH2-NH-CH2-CH2-OH
NH2 (Π)
beschrieben; darin erhält man über ein fünfstufiges Verfahren durch Anwendung von Mitteln, wie HCl, Thionylchlorid, Ammoniumthiocyanat, und über zwei thermische Cyclisierungen Tetramisol der Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist die R£-N-[l-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]-dithiocarbaminsäure mit der nachstehenden Formel HI
C6H5-CH-CH3NH-CH2-Ch2-OH (DJ)
NH-C-S-H
sowie deren Allyl-, Propargyl- und Benzylester.
Diese R1S-N-[I-phenyI-(2-Hydroxyäthylamino)]-äthylamino-Derivate werden durch Umsetzung von R1S-I-Phenyl-2-(2-hydroxy-äthy!amino)-äthylamin (II) mit Kohlenstoffdisulfid hergestellt, wobei die erhaltene Dithiocarbaminsäure der Formel III, ihrerseits mit Allyl-, Propargyl- oder Benzylhalogenid unter Bildung von Dithiocarbaminsäureestern in wässerigem, wässerig-organischem oder organischem Medium reagieren kan
R,S-N-[-1-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)äthyl]dithiocarbaminsäure der Formel III, ka^n ebenfalls in der Form eines inneren Dithiocarbamino-Salzes der Formel Iv existieren
: C6H5-CH-CH2N9H2-CH2-CH2-OH
NH — C
(IV)
Die R1S-N-[I-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]-dithiocarbaminosäure und ihre Allyl-, Propagyl- und Benzylester gestatten die Durchführung eines leichten
*) Eine andere mögliche Bezeichnung der Verbindung mil der Formel Il iu R,S-«-(Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin.
Verfahrens, z. B. durch Erhitzen unter Erhalt von hohen Ausbeuten an R,S-l-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion (V), das wiederum unter festen Bedingungen quantitativ dehydratisiert wird und R,S-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,l-b)-thiazol (Tetramisol) (I) gibt — siehe Bulgarischen Urheberschein 24864 und 25138.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen des Anspruchs 1 und im besonderen die R1S-N-[I -phenyl-2(2-hydroxyäthylamino)äthyl]-dithiocarbaminsäure (IV) besitzen den Vorteil, über eine 3-stufige Synthese leicht heterocyclische Tetramisol-Ringsysteme zu bilden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert
Elementaranalyse fürC 3Hi8N2OS2(M = 282.42)
Beispiel 1
R,S-N-[l-phenyl-2-(2-hydroxyäthyIamino)äthyl]-dithiocarbaminsäure (I V)
18 g (O1IOMoI) R,S-[2-(2-Hydroxyäthylamino)-l-phenyl]-äthylamin werden in 60 ml 96%igem Äthanol gelöst Nach Erhalt einer homogenen Lösung werden tropfenweise 11,4 g (0,15MoI) Kohlenstoffdisulfid bei 400C hinzugegeben. Nach Erwärmen unter Rücknußbedingungen während 4 Stunden wird das ausgefallene Niederschlag filtriert und mit 10 ml Äthanol gewaschen. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 18,1 g (70% der Theorie) und mit einem Sp. von 136— 138°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für Cn HI6N2OS2 (M = 25638)
Element
Ber. ( %)
GeU %)
51.52
6.29
10.93
25.01
51.95
6.35
10.70
24.80
Beispiel 2
R1S-N-[I -phenyl-2-('/-hydroxyäthylamino)äthyl]-dithiocarba tninsäure-allylester
25,6 g (0,10MoI) R,S-N-[l-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)äthyl]-dithiocarb <minsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert. Du: Suspension gibt man zu 100 ml einer 5%igen wässerigen Na-Hydroxydlösung und das erhaltene Gemisch wird durch ein Asbest-Zellulosefilter filtriert. Das Filtrat wird mit 14,5 g (0,12 Mol) Allylbromid versetzt, das Gemisch danach 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch werden jetzt 100 ml Methylenchlorid gegeben, die erhaltenen Kristalle abgetrennt und filtriert. Man erhält 8,7 g der Titelverbindung vom Sp. 124—126°C. Ausbeute: 32% der Theorie.
IR-Spektrum: Nujol®-Mull
|CH=CH2| = 1625 cm-1
Bor. (%)
Gel". (%)
55,31
6,3X
9.92
22,69
55.01
6,70
10.20
22,93
ίο Weitere Umsetzung von R1S-N-[I-phenyI-2-(2-viydroxyäthylamino)-äthyl]-dithiocarbaminsäure zu R,S-l-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyI-imidazoIidin-2-thion (V) mittels Cyclisierung durch Schmelzen.
97 g (038 MoI) R1S-N-[I -phenyI-2-(2-hydroxyäthyl-
> amino)äthyl]-dithiocarbaminsäure werden 4 Stunden bei IfO0C erhitzt Die Schmelze wird danach mit 120 ml Methylenchlorid versetzt und auf 200C abgekühlt Die Lösung wird filtriert, das Filtrat mit 12OmI einer 10%igen wässerigen KOH-Lösung extrahiert und mit 120 ml Chlorwasserstoffsäure (1:3) gewaschen. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser bis zu einem pH = 5 gewaschen und über wasserfreiem Na-Su!fat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 42 g der Titelverbindung vom Sp. 91 —93°C bei einer Ausbeute von 50% der Theorie.
Weitere Umsetzung von R1S-N-[I-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)äthyl]-dithiocarbaminsäure-allylester zu
R,S-1 -(2-hydroxyäthyi)-4-phenyI-imidazoIidin-2-thion
(V) mittels Cyclisierung durch Schmelzen.
8,7 g (0,032 Mol) R1S-N-[I-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]-dithiocarbaminsäure-aliylester werden 2 Stunden bei 1500C erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und durch ein Asbest-Zellulose-Filter filtriert Das Filtrat wird zuerst mit 25 ml einer 10%igen wässerigen Na-Hydroxyd-Lösung gewaschen, dann mit 25 ml einer wässerigen Chlorwasserstofflösung (i : 3) und schließlich mit 50 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 6 Der Methylenchsoridextrakt wird über wasserfreiem Na-cj!fat getrocknet. Nach Destillation des Methylenchlorids erhält man 2,47 g rohes R,S-l-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazo-Iidin-2-thion. Die Titelverbindung hat nach Umkristallisation aus Methylenchlorid einen Sp. von 91—930C.
Ausbeute: 34% der Theorie.
Daraus kann durch Cyclisierung mit Chlorwasserstoffsäure R,S-2,3.4.5,6-Tetrahydro-6 phenyi-imidazo-(2,1-b)-thiazol-Hydrochlorid hergestellt werden.
Unter Umrühren in 100 ml Chlorwasserstoffsäure
5(i werden 11,2 g(0,05 Mol) R,S-l-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion gelöst, die erhaltene Reaktionsmischung unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Produkt wird in 40 ml Isopropanol suspendiert
5Ί und filtriert. Die Ausbeute an Titelprodukt beträgt 11,6 g; der Sp. liegt bei 256-258°C. Die Ausbeute ist quantitiv.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. R1S-N-[I -phenyI-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]dithiocarbaminsäure der Formel
C6H5-CH-Ch2NH-CH2-CH2-OH NH-C—S —H
sowie deren Allyl-, Propargyl- und Benzylester.
2. R^-N-[I -phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]-dithtocarbaminsäure-allylester.
3. R^-N-[I -phenyI-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]-dithiocarbaniinsäure-al!ylester.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
R£-l-Phenyl-2-(2-hydroxy-äthylamino)äthyIamin
mit Kohlenstoffdisulfid umsetzt und die so erhaltene
R,S-N-[l-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)äthy!]-dithiocarbaminsäure ggf. mit Allyl-, Propargyl- oder Benzylhalogenid umsetzt.
Die Erfindung betrifft R1S-N-[I-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]-dithiocarbaminsäure und deren Al-IyI-, Propargyl- und Benzylester,. die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von R,S-23,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,l-b)-thiazol der Formel I
C6H-
O)
30
— auch bekannt unter der Bezeichnung Tetramisol — sind, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Wie bei D.C.I. Thienpont et al. Nature, 209, 1084—6, (1966) und in der GB-PS 10 43 489, A.H.M. Raeymaekers et al., J. Med. Chem, 9, (4), 545-555 (1966) sowie in der GB-PS 10 76 109 beschrieben besitzt Tetramisol wertvolle pharmakologische Eigenschaften und findet als wirkungsvolles Anthelmintikum große wirkungsbreite Anwendung. In letzter Zeit ist das Interesse an diesem Mittel beträchtlich gestiegen, da man auf seine immunoregulatorischen Eigenschaften aufmerksam wurde und damit auf seine Anwendung bei der Behandlung von Geschwulstkrankheiten (DE-OS 23 40 632).
Die antidepressive (DE-OS 23 40 634) und die antianergische (DE-OS 23 40 633) Wirkung von R.S-2.3,5.6-Tetrahydro-6-phenylimidazo(2,l -a)-thiazol und seiner pharmakologisch wirksamen Salze ist bereits beschrieben.
In der DE-OS 22 36 970 wird die Verbindung R.S-[2-(2-Hydroxyäthylamino)-l-phenyl]-äthylamin#)
C6H5-Ch-CH2-NH-CH2-CH2-OH s= NH-C-S-H
Il s
mit der Formel II
DE2829821A 1977-07-06 1978-07-06 R,S-N-[1-phenyl-2-(2-hydroxyäthylamino)-äthyl]- dithiocarbaminsäure, sowie deren Allyl-,Propargyl- und Benzylester und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2829821C2 (de)

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