SU922109A1

SU922109A1 - Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ /-тиазола

Info

Publication number: SU922109A1
Application number: SU787770241A
Authority: SU
Inventors: Георгиев Георгиев Атанас; Петров Даскалов Христо; Георгиев Михайлов Венцел; Веселинова Константинова Кина
Original assignee: Дсо Фармахим София (Инопредприятие)
Priority date: 1977-07-06
Filing date: 1978-07-05
Publication date: 1982-04-23
Also published as: US4179460A; CA1100146A; BE868745A; CS208942B1; NL7807265A; GB2000777A; DE2829821A1; IT1174325B; IT7850171A0; FR2396747A1; DE2829821C2; FR2396747B1; JPS5436234A; ES471354A1

Description

Союз Советских Социалистических Республик

|МудареткмыЙ Комитат СССР во дмам изобретений и отхрытнй

О П И С А Н И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (tn 922109 (89) 24864(НРБ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (61) Дополнительное к авт. свид-ву - (22) Заявлено 0507.78 (21) 7770241/23-04 (23) Приоритет - (32) Об. 07.77 (31) 37908 (33) НРБ

Опубликовано 23.04.82£юллетень №15

Дата опубликования описания 23.0432 (51) М. Кл?

С 07 0 513/0* (53) УДК₅47,₇89, .1(088.8)

Иностранцы

Атанас Георгиев Георгиев. Христо ПетровДаскалов, Венцел Георгиев Михайлов и Кина Ярсрпинода Константинова (НРБ) I а а’ I

Иностранное предприятие f ’ ^МДСО Фармахим София j 4¾ . 4^.1 . - (НРБ) jjg (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЯ,5-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-6-ФЕНИЛИМИДАЗО12,1-Б1ТИА30ЛА . 2

Известен ряд методов синтеза тетрамизола. где чаще всего образование тетрагидроимидазотиазоловой сйсте• мы производится посредством созда5 ния связи между атомом углерода в положении 6 и атомом азота в положении 7 (формула I), т.е. образова-? ние связи С(6). Это производится пос _: редством элиминирования ХУ в соедине нии с общей формулой . ’ ^v

Изобретение кЛается способа полу чения R,S-2,3.,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазол~2.1-Ь)тиазола (тетрамизол), имеющего формулу

а также и его фармакологически пере· носимых солей с неорганическими и органическими кислотами.

Известно, что тетрамизол имеет фармакологические свойства, из-за че го используется как мощное антигельминтное средство широкого спектра. ,15 В последнее время значительно возрос . интерес к нему в связи с.открытием иммунорегулирующих свойств препарата, и его применением в терапии неоплаз- , менных заболеваний.

Описаны антидепрессивное и антинергическое действия R.S-2,3,5.6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-bl тиазола и его фармакологически активных солей.

адк X ΎΝ СН

где X - ОН,

- С1, Вг,

- NHS0₂ СаЩ СН_г -Р,

- NH_Z . -NHC0R;

Y - водород, но может быть и · RCO - или алкиловым радикалом Метод синтеза исходных соединений с общей формулой (II) - это пятиэтапные синтезы, для которых используются такие реагенты, как стирол·, окись стирола. фенацйлбромид. этаноламин. ази20 > . 922109 ридин. боргидрид натрия, хлорангидриды неорганических кислот, тиокарбамид, производные тиоциановой кислоты и Др, . Эти методы не имеют преимущества пеЬед рассматриваемыми, так как их более многоэтапная схема получения конечного продукта включает и некоторые соединения. которые труднодоступны. Имея ввиду указанные выше осложнения и тот факт’ что раскрытие азиридинового цикла в соединении, имеющем формулу

происходит не только посредством раз'рывания связи N(7) - С(5) (формула III), но и связи Й(7) - С(6) (формула 111).

Известен метод синтеза, в котором ‘ тетрагидро-6-фенилимидазотиазоловая система создается посредством одновременного образования связей N(4) -С(5) и С(6) -N(7) (формула I) при взаимодействии 1-фенил-1.2-дибромэтана и 2-аминотиазолина-2.

Недостаток этого метода - невозможность образование 5~Фенильного производного рассматриваемой двукольце вой гетероциклической системы и низкий выход целевого продукта.

Известен также способ построения • тетрагидроимидазотиазоловой кольце· вой системы посредством надстройки пер·, воначально созданной имидазоловой кольцевой системы. Второй гетероцикп-тиазолидиновая часть молекулы получается посредством одновременного создания связей S (-1)-0(2) и С(3) N(4) (формула 1).

Недостатки этой синтетической схемы следующие: трудная доступность исходного ключевого продукта 4-фенилимида-^₅золидин-2-тиона^ дорогой и опасный при работе амид лития - конденсирующий агент, низкий выход конечного продукта * особенно при использовании карбоната натрия под видом конденсирующего^ агента.

Описано^создание тетрагидроимидазо* тиазоловой системы посредством циклизации С(3) -.N(4) (формула I).

К синтетическому способу построения), тетрагидроимидазотиазоловой системы относится метод_f где гетероцикл получается посредством создания связи

I 4 (1) - С(2) (формула I), Единственной целью этого метода является использование R,S -(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6фенилимидазо (2.1-Ь]тиазола-постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола.

Это осуществляют посредством превращения физиологически неактивного R.S-(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2.1-Ь]тиазола в рацемический R.S- 1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-2-тион (уН ) посредством многостадийной сложной и технологически т трудноосуществимой схемы под воздействием тионилхлорйда R_tS-1-(2-гид^ ,роксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-thoh(VII)снова циклизируют до рацемической смеси тетрамизолаВыход при этом процессе - 40% теоретического,

Ключевым промежуточным продуктом при получении R.S-2,3,5,6-тетпагидроц-б-фенилимидазоЕЯ.1-Й тиазола (I) .является соединение RS- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион(УП). Метод почти неприменим в производственных условиях из-за указанных причин.

Однако невозможно получение соединения К,5-1-(2-гидроксиэтил)-3-фенилимидазолидин-2-тиона(УП) без ;предварительного получения тетрамизола по какой нибудь из известных схем, способу получения физиологически неактивных стереоизомера R.S-(+)-

2.3.5.6- тетрагидро-6-фенилимидазо £2,1-Ь1тиазола не дает никакого рационального решения проблемы создания тетрагидроимидазотиазоловой структуры.

Целью изобретения является созда- . ние нового метода получения R.S-2,3,

5.6- тетрагидро-6-фенилимидазо-[2.1-Ь1тиазола(тетрамизола), который бы был технологически легко осуществимым удобным для применения в промышленных условиях и в то же время основывался на использовании более доступных исходных веществ(сырья)‘ прежде всего R,S-oL-(2--гидроксиэтиламиноме* тил)-бензиламина (IV) наименование с соединения IV дано согласно номенклатурным правилам, то же самое сое-, динение может быть названо еще и R.S-2- (2-гидроксиэтиламино\|- 1-фенил-этиламин), который получается из основных продуктов органического синтеза.

«· . 922109

Метод получения R,S-2,3,5,6-TeTрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазола осуществляется при взаимодействии R, S -aL- (гидроксиэтиламинометил )-бензиламинс^. ‘имеющего формулу (IV),'с се- 4 роуглеродом в водной или водно-органической среде) При этом взаимодействии получается соединение R.S-N-(2)2-гидроксиэтиламино(-1-фенилэтйл амид дитиоугольной кислоты,'имеющее ¹⁰формулу

которое со своей стороны превращается в R3 - 1 (2-гидроксиэтил)-4-фенил— имидазолидин-2-тион,имеющий формулу

I——СН2^_СН2~9Н (одним из следующих способов:

а) посредством термической циклизации соединения (Va) при расплавлении или в среде инертных растворителей , .

б) посредством химйчески индуцированной циклизации соединения (Va) с реагентами, имеющими общую формулу

R, где R обозначает низший алкиловыи) остаток, а X - кислотный остаток. Такими реагентами могут быть метилйодид, диметилсульфат, диэтилсульфат, бутилбройид, алкиловые сложные эфиры р.-трлуолсульфоновой, ме- ³⁵тансульфоновой и фторсульфоновой кислот*,

в) посредством превращения соединения .(Va) eR,S-N-r2-(rMflpоксиэтиламино)-1-фенил)амид-S-алкило-⁴⁰вые сложные эфиры дитиоугольной кислоты, имеющие формулу с₆н₅- си - ch₂-ch₂-nh-CR₂CH₂-он

S-R в которой R' представляет алиловый, бензиловый или динамиловый остаток и последующим'расплавлением соедине- 50 ния (V6) до соединения (VII).

Этим способом, согласно варианту (в), соединение (VII) синтезируется из соединения (IV) согласно следующей схеме

R’Bf/vi/ .

--- C6a₅^-CH2-NH-ai2-CT2~^OH ϊΠη I

Под видом алкилирующих агентов R X, имеющих формулу (VI), лучше всего использовать алилбромид,, бензилбромид^ пропаргилбромид и циамилбромид. Предпочтительно указанные выше реакции осуществлять в водной, водноалкогольной или алкогольной среде.

Посредством циклодегидратации полученного таким образом соединения (VII) с различными кислотными агентами , такими как полифосфорная кислота или ее сложные эфиры, двупятиокись фосфора., концентрированная серная кислота, соляная кислота или смесь указанных уже веществ, при повышенной температуре получается R.S-2,3,!?,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь] тиазол, имеющий формулу (I)

Согласно предпочтительному варианту тетрамизол получается при взаимодействии соединения (IV) с серо углеродом, расплавлении полученного соединения (Va)· превращении его в R.S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион (VII) и его циклизации, в среде соляной кислоты. Так,предлагаемый метод дает возможность но вым, незнакомым и очень простым способом непосредственно получить физиологически· применимую соль R,S-2,3,5,6-тет.рагидро-6-фенилимидазол [2,1-Ытиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид).

Предлагаемый метод обеспечивает экономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключевого промежуточного продукта R,S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолиди2-тиона (VII), который получается со значительно лучшими качественными по

C₆H₅-CH-CH₂-NH-CH₂-CH₂-OH-f-CS₂— nh₂ казателями, например температура плавления, согласно изобретению на 10° выше, чем отмеченная в указанном

922109 θ выше методе. Это существенное преимущество объясняет и количественный выход тетрамизола, а также и его очень, высокие качественные показатели. Таким способом отпадает не- 5 обходимость применения специальных методов очистки целевого продукта.

Метод, согласно изобретению представляет новый рентабельный способ превращения R^ -1-(2-гидр- Ю^чоксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона; (VII) в тетрамизол. Посредством его осуществляется целостная и экономически выгодная схема синтеза R.S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 15 Ώ, 1-Ь] тиазола (I).

Пример 1. R,S-N-[2(2-Гидр-; оксиэтиламино)-1-фенил-этил]амид * дитиоугольной кислоты (Va).

При механическом перемешивании , 20 смешивают 18 г (0,10 моль) R,S-<i-(2гидроксиэтиламинометил)-бензиламино (IV) и 60 мл 96%-ного Этилового алкоголя. После получения гомогенного раствора, при температуре 4θ⁶С по 2$ каплям прибавляют 11,4 г (0,15 моль сероуглерода. После четырехчасового кипения с обратным лабораторным * холодильником отделенный осадок фильтруют и промывает 10 мл этило- зо вогр алкоголя. Выход R.S-N-\2-(2-

- гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил]ами- да дитиоугольной кислоты (Va)-1o,1 г (70% теоретического), т.пл. 136-138^С (с разложением). ₃₅

Элементный анализ (M-256j38).

Вычислено,%: С 51.52^ Н 6,29, N 10,93*, S 25,01, С_о H(_b N20S₂

Найдено,%: С 51,95; Н 6,35.

N ’10,70; S 24,80.

Пример 2. R,S-1-(2-Гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион (VII). Циклизация посредством расплавленного соединения (Va).

Нагревают на масляной бане при ⁴⁵150°С 97 г (0,38 моль) R,S-{2-(2-

- гидроксиэтиламино) -1 -фенилэтил].амида дитиоугольной кислоты в продолжение

ч. После этого к охлажденному до 20°С расплаву прибавляют 120 мл ме- ⁵⁰тиленхлорида. Полученный раствор фильтруют. Фильтрат экстрагируют 120 мл 10%-ной гидроокисью калия, промывают 120 мл соляной кислоты(1:3) и потом метиленхлоридный экстракт промывают 55 водой до рН=5 и сушат над сульфатом натрия, После отгонки растворителя , .ролучают 42 г R.S-1-(2-rHflpoKCH3Tnn' ·

-4-фенилимидазолидин-2-тиона (VII) с т.пл, 91-93*С. Выход - 50% теоретического.

Пример 3. R.S-1-(2-Гидроксиэтил )-4-фенилимидазолидин-2-тион (VII) Циклизация с диметилсульфатом.

К 100 мл 5%-ного водного раствора едкого натра прибавляют 25.6 г (О, 10 моль) R,S -N- 2- (2-гидроксилтиламино)-1-фенилэтил амида дитиоугольной Кислоты (Va). После этого раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность.

Фильтрат охлаждают до температуры - 5^аС. при которой по каплям при · бавляют 13 г (0,10 моль] диметилсулfaфата, причем реакционную смесь перемешивают механически. Получают смо- ^Jлистообразную массу и верхний водный слой. Водный слой отдекандируют, а смолистообразную массу растворяют в метиленхлориде. После сушки метиленхлоридного раствора сульфатом натрия и полной отгонки метиленхлорида получают 10J4 г^,5-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (VIII). После перекристаллизации сырого продукта из бутилацётата получают R.S.-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион (VII) с т.пл. 91-93°C. Выход - 4/% теоретического.

Приме р 4. R.S-1-(2-rnflpoKCH этил)-4-фенилимидазолиди н-2-тион(VII) Циклизация с н-бутилбромидом.

100 мл' воды суспендируют 25,6 г (0,10 моль) R.S -N - [2-(2-гидроксиэтиламино) -1-фенилэтил] амида дитиоугольной кислоты (Va). Суспензию прибавляют к 159 мл 5%^_ного водного раствора едкого натра. Полученный раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату добавляют 16,5 г (0.12 моль) бутилбромида .

^:при 50°С. После четырехчасоёого перемешивания добавляют 100 мл метиленхлоридный слой отделяют, сушат, после чего растворитель полностью отгоняют. Полученный сырой R£ -1-(2-гидр.оксиэтил -4-фенилимидазолидин-2-тион (Vl 1)-10-,7 г перекристаллизовывают из бутилацетата. Т.пл. 91-93°С Выход -48.2% теоретического.

Пример 5. R,S -N -12- (2-Гидртжсиэтиламино) -1-фенилэтил] амид-S -алилэфир дитиоугольной кислоты (V6)’ Суспензию прибавляют к 150 мл 5%-ного водного раствора едкого натра Полученный, раствор фильтруют через

922109 ¹⁰ асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату прибавляют 14,5 г(0.1.2 моль) алилбромида. Смесь перемешивают'в продолжении часа при комнатной температуре. После этого к ней прибавляют s 100 мл.метиленхлорида, при этом выделяют кристаллы, которые фильтруют.. Полученный k, S-N [2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил}амид-Б-алилэфир дитиоугольной кислоты - 8,7 г имеет Ю т.пл. 124-12б°С. Выход -32% теоретического

ИК-спектр: суспензия в нуйоле &СН=СНг)«1б25 см'¹ .

Элементный анализ (М=282.42) is Вычислено. %: С 55,31', Н 6,38;

N 9,92; S 22 j69. С_4%Н^ NgOSe .

Найдено, %: С 55.01) И 6.70j N 10.20; S 22.93.

П р и м е. р 6. R.S- 1-(2~Гидрокси-j® этил)-4-фенилимидазолидин-2-тйон (VII) . Циклизация посредством рас·· плавления соединения (V6).

В продолжении 2ч нагревают 8,7 г (0,032 моль) R.S-N- £2-(2-гидроксиэтил25 амино)-1-фенилэтил]амид-S-алилэфира дитиоугольной кислоты (V6) при 150^вС. После охлаждения смеси до комнатной температуры прибавляют 50 мл.метиленхлорида и раствор фильтруют через эд асбестово-целлюлозную поверхность. Фильтрат промывают первоначально 25 мл 10%-ного воДного раствора едкого нат- ; ра,после этого 25 мл водного раствора соляной кислоты (1:3) и в конце 50 мл воды до рН=6. · Метиленхлоридный экстракт сушат сульфатом натрия. После отгонки метиленхлорида получают 2,47 Г сырого R£ -1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазрлидин-2-тиона (VII),т.пл. 91- ₄₀93°С. Выход - 3k% теоретического.

П ример 7. R.S-2.3.5.6-Тетрагидро-6-фенилимидаэо Г2,1-Ытиазол гидрохлорид,'Циклодегидратация с соляной кислотой. ^5

При механическом перемешивании . растворяют 11.2 г (0.05 моль) R.S - . -1 -. (2- гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (VII) в 100 мл соляной кислоты. Реакционную смесь нагрева- _иют при кипении с обратным холодильником в продолжении 3 ч,после чего .; растворитель отгоняют под уменьшенным давлением. Полученный сырой продукт суспендируют в 40 мл изопропанола и фильтруют. Выход R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2.1-b]~ тиазол гидрохлорида-11,6 г с т.пл. 256-258°С количественный.

Пример 8. R.S-2.3.5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо £2,1-Ь]тиазол (I).

Циклодегидратация с полифосфорной кислотой.

К 8,9 г (0,04 моль) мелко размельченного R.S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазОлидин-2-тиона (VII) добавляют 200 мл полифосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 150^е С В продолжение 6 ч. после чего выливают на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мл воды.. Кислую смесь алкализируют 45%-ным водным раствором едкого натра до рН=11’1 .

Цепочный раствор экстрагируют в 3 раза каждый раз 200 мл метиленхлорида. После отгонки растворителя получают 2 г R,S-2,3.5.6-TeTparMflро-6-фенилимидазо£2.1-Ь]тйазола .;* (I). Т.пл. перекристаллизованного продукта - 90-92°С. Выход - 24% теоретического.

П р имер9.R.S-2,3,5,6-Тетрагидроб-фенилимидазо £2,1-Ь]тиазол (I). Циклодегидратация с двупятиокисью фосфора.

При механическом перемешивании растворяют 22,2 г (0.10 моль) R,S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (VII) в 250 мл мезитилена, После добавления 28,4 г . ' (0,20 моль) двупятиокиси фосфора суспензию перемешивают при 110^вС в продолжение 1 ч. Реакционную Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 100 мл 30%-ного водного раствора едкого натра и органический слой отделяют от щелочного раствора. Органический слой промывают два раза водой до нейтральной реакции. К промытому органическому слою добавляют сульфат натрия для сушения. После испарения мезитилена при пониженном давлении, получают 12 г R.S-

2,3,5,6-тетрагидро-6-фенйлимидазо£2,1-Ы тиазола (I) . Т.пл. перекристаллизованного из циклогексана,· продукта - 90-92^еС. Выход - 58,5% теоретического,

Приме р Ю. R,S-2.3,5,6-TeTрагидро-6-фенйлимидазо[2,1-Ь]тиазол гидрохлорид (I). Циклодегидратация с серной кислотой.

К 196 г (2 моль)охлажденной до -5°С серной кислоты добавляют 22,2 г (0,10 моль) R.S-1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-2-тиона (VIII).

После этого реакционную смесь переме шивают при комнатной температуре в продолжение 10 ч. Кислую смесь алкализируют 30%-ным водным раствором едкого натра до рН=11,5. Шелочную смесь 5 экстрагируют 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный экстракт промывают водой до нейтральной реакции, после чего сушат сульфатом натрия. После полной от- *0 гонки метиленхлорида получают R.S-2,3.5.6-тетрагидро-6-фенилимидазо [2,1-bl тиазол (I). Сырой R,S-2,3,5,6тетрагидро-6-фенилимидазо 12,1 -Ь) тиазол растворяют в ацетоне и осажда- *5 'ют 20%-ным' раствором хлористого водорода в изопропаноле. Полученный R,S2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимйдазо 12,1-Ь]тиазол имеет т.пл, 254-256.С.

Claims

ридин. боргидрид натри , хлорангидрид неорганических кислот, тиокарбамид, производные тиоциановой кислоты и цр, . Эти методы не имеют преимущества пеЬед рассматриваемыми, так как их более многоэтапна схема получени конечного продукта включает и некоторые соединени , которые труднодоступны . Име ввиду указанные выше осложнени и тот факт что раскрытие азиридинового цикла в соединении, имеющем формулу происходит не только посредством разрывани св зи N(7) - С(5) (формула III), но и св зи Н(7) - С(6) (формула I И ). Известен метод синтеза, в котором тетрагидр1О-6-фенилимидазотиазолова система создаетс посредством одновре менного образовани св зей N() -С(5) и С(6) -М(7) (формула I) при взаимодействии 1-фенил-1.2-дибромэтана и 2-аминотиазолина-2. Недостаток этого метода - невозможность образование, 5 Фенильного производного рассматриваемой двукольц вой гетероциклической системы и низкий выход целевого продукта. Известен также способ построени тетрагидроимидазотиазоловой кольцевой системы посредством надстройки пе воначально созданной имидазрловой кольцевой системы. Второй гетероцикл-тиазолидинова часть молекулы получаетс посредством одновременного создани св зей S(1)-C(2) и С(3) N (k) (формула 1), Недостатки этой синтетической схем трудна доступность исход следующие: ного ключевого продукта 1 -фенилимидазоли дин-2-ти она-, дорогой и опасный при работе амид лити - конденсирующи агент, низкий выход конечного продук та. особенно при использовании карбоната натри под видом конденсирующегО агента. Описано создание тетрагидроимидазо тиазоловой системы посредством циклизации С(3) -.N(i) (формула I). К синтетическому способу построени тетрагидроимидазотиазоловой системы относитс метод, где гетероцикл получаетс посредством создани св зи ( 1) - С(2) (формула I). Единственной целью этого метода вл етс использование R,S -(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6фенилимидазо Г2.1-Ь1тиазола-постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола. Это осуществл ют посредством превращени физиологически неактивного R,S -(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазоГ2 .1-Ытиазола в рацемический R,S- 1 - (2-гидроксиэтил -t-фенилимидаЗОЛИДИН-2-ТИОН (ум ) посредством многостадийной сложной и технологически :; трудноосуществимой схемы под воздействием тионилхлорйда (2-гид роксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-TMOH (VII)снова циклизируют до рацемической смеси тетрамизола . Выход при этом процессе - kQ% теоретичес-,; кого. Ключевым промежуточным продуктом при получении R.S-2,3,5j6-тeтRЗГид роц-6-фенилимидазоС2,1-Ы тиазола (I) вл етс соединение RS-1-(2-гидрокси этил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoн(Уn). Метод почти неприменим в производств венных услови х из-за указанных причин . Однако невозможно получение соединени R,S-1-(2-гидpoкcиэTилVЗ-фенилимидазолидин-2-тиона (УП) без предварительного получени тетрамизола по какой нибудь из известных схем способ;получени физиологически неактив№1х стереоизомера R.$-()2 ,3,5,б-тетрагидро-6-фенилимидазо С2,1-Ь1тиазола не дает никакого рационального решени проблемы создани тетрагидроимидазотиазоловой структуры.; Целью изобретени вл етс созда ние нового метода получени R,S-2,3. 5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо- 2.1-blтиазола (тетрамизола), который бы был-технологйчёски легко осуществимым. удобным дл применени в промышленных услови х и в то же врем основывалс на использовании более доступных исходных веществ(сырь ) прежде сего R,S-oL-(2.-гидpoкcиэтилaминoмeтил )-бензиламина (IV) наименование с соединени IV дано согласно номен ..турным правилам, то же самое соединение может быть названо еще и R,S-2-(2-гидpoкcиэтилaминoi-l-фeнил-этиламин ), который получаетс из основных продуктов органического синтеза. 5. 9 Метод получени К,5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2 ,1-Ь1тиазола осуществл етс при взаимодействи R, S -oL- (гидроксиэтиламинометил )-бензи амина. имеющего формулу (IV),с сероуглеродом в водной или водно-органической среде При этом взаимоде ствии получаетс соединение R.S-N- (2)2-гидроксиэтиламино(-1-фенилэтИ амид дитиоугольной кислоты,имеющее формулу CgHj-СИ-CHg-NHg-СН2-СНг-ОН н-с- s которое со своей стороны превращает с в R,3 1-(2-гидpoкcиэтил)-4-фeнил имидaзoлидин-2-ти oн,имeloщий формулу C6H5-f s -N- СН2-СН2-ОН ) одним из следующих способов; а)посредством термической циклизации соединени (Va) при расплавлении или в среде инертных растворителей , . б)посредством химически индуциро ёанной циклизации соединени (Va) с реагентами, имеющими общую формулу R, где R обозначает низший алкиловы остаток, а X - кислотный остаток . Такими реагентами могут быть метилйодид, диметилсульфат, диэтилсульфат , бутилбро%ид, алкиловые слож ные эфиры р.-трлуолсульфоновой, метансульфоновой и фторсульфоновой кислот; в)посредством превращени соединени .(У/о.) в R,S- l-Г2-(гидp оксиэтиламино)-1-фенилЗамид-Залкило вые сложные эфиры дитиоугольной кислоты , имеющие формулу CgHs- сн -снг-сНг-кн-сНзСНз-он I g кн-0 , S-R В которой R представл ет алиловый, бензиловый или динамиловый остаток и последующим расплавлением соединени (V6) до соединени (VII). Этим способом, согласно варианту (в), соединение (Vll) синтезируетс из соединени (IV) согласно следующе схеме CsH5-CH-CH2-NH-CH2-CHg-OHtCS2-NHa CftHs- сн-Шг-СНг-сЯг-онRBf/Vl/ -- СбВа-сн-снг-ш-снг-снг-он R .s NH-c: IN-C H2- 2-OH Под видом алкилирующих агентов R X, имеющих формулу (VI), лучше все го использовать алилбромид,, бензилбромид пропаргилбромид и циамилбромид . Предпочтительно указанные выше реакции осуществл ть в водной, водноалкогольной или алкогольной среде. Посредством циклодегидратации полученного таким образом соединени (VII) с различными кислотными а.гентами , такими как полифосфорна кислота или ее сложные эфиры, двуп тиокись фосфора., концентрированна серна кислота, сол на кислота или смесь указанных уже веществ, при повышенной температуре получаетс R,S-2,3,,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2 ,1-Ь тиазол, имеющий формулу (|) CeHs-f Y I jvi1 Согласно предпочтительному варинту тетрамизол получаетс при взаимодействии соединени (IV) с сероуглеродом , расплавлении полученного соединени (Va) превращении его в R. S -1 - (2-гидроксиэтил) -«-фенилимидаЗОЛИДИН-2-ТИОН (VII) и его циклизации, в среде сол ной кислоты. Так,предлагаемый метод дает возможность новым , незнакомым и очень простым способом непосредственно получить физиологически- применимую соль R,S-2 ,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазол С2,1-Ь7тиазол ГИДРОХЛОРИД (тетрамизол гидрохлорид). Предлагаемый метод обеспечивает экономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключевого промежуточного продукта R,S-1-(2-гидроксиэтил )-4-фенилимидазолиди2-тиона (VII), который получаетс со значительно лучшими качественными показател ми , например температура плавлени , согласно изобретению на 10° выше, чем отмеченна в указанном 79 выше методе. Это существенное преимущество объ сн ет и количественный выход тетрамизола, а также и ег очень, высокие качественные показатёли . Таким способом отпадает необходимость применени специальных методов очистки целевого продукта. Метод, согласно изобретению представл ет новый рентабельный способ превращени R -l-(2-гидpoкcиэтил )- -фeнилимидaзoлидин-2-тиo ( Vll) в тетрамизол. Посредством его осуществл етс целостна и экономически выгодна схема синтеза R.S-2 ,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо U2,1-Ь тиазола (1). . Пример 1. В,$-М-С2(2-Гидроксиэтиламино )-1 -фенил-этил амид дитиоугольной кислоты (Va). При механическом перемешивании смешивают 18 г (0,10 моль) R,S-cL-(2гидроксиэтиламинометил )-бензиламино (IV) и 60 мл 96 -ного этилового алкогол . После получени гомогенного раствора, при температуре lOC по капл м прибавл ют 11, г (0,15 моль .сероуглерода. После четырехчасового кипени с обратным лабораторным холодильником отделенный осадок фильтруют и промывак т 10 мл этилового алкогол . Выход R,(2- гидроксйэтиламино) -1 -фенилэтил ами: да дитиоугольной кислоты (Va)-1o,1 г (70 теоретического), т.пл. 13б-138 ( с разложением). Элементный анализ (М-25б 38). Вычислено : С 51.52; Н 6,29. N 10,93; S 25.01, C,,H bN20S2 Найдено,: С 51,95; Н 6,35. N -10.70; S 2,80, Пример 2. R,S-1-(2-Гидpоксиэтил ) -фенилимидазолидин-2-тион ( VI)). Циклизаци посредством расплавленного соединени (Va). Нагревают на масл ной бане при 150°С 97 г (0,38 моль) R,S-&-(2- гидроксйэтиламино) -1 -фенилэтил,амид дитиоугольной кислоты в продолжение ч. После этого к охлажденному до расплаву прибавл ют 120 мл метиленхлорида . Полученный раствор фильтруют. Фильтрат экстрагируют 120 10%-ной гидрЬокисью кали , промываю 120 мл сол ной кислоты (1:3) и потом метиленхлоридный экстракт промывают водой до и сушат над сульфатом натри . После отгонки растворител .ролучают k2 г R.S-l-(2-гидpoкcиэтил 8 - -фенилимидазолидин-2-тиона (VM) с т.пл. 91-93 С, Выход - 50 теоретического . Пример 3. R.S-1-(2-Гидpoкcиэтил )- -фенилимидазолидин-2-тион (VII) Циклизаци с диметилсульфатом. К 100 мл 5 -ного водного раствора едкого натра прибавл ют 25,6 г (о, 10 моль) 2-(2-гидроксилтиламино )-1-фенилэтил амида дитиоугольной Кислоты (Va). После этого раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. Фильтрат охлаждают до температуры - . при которой по капл м при бавл ют 13 г (0,10 моль димеТилсульфата , причем реакционную смесь перемешивают механически. Получают смо- Листообразную массу И верхний водный слой. Водный слой отдекандируют, а смолистообразную массу раствор ют в метилеихлориде. После сушки мегиленхлоридного раствора сульфатом натри и полной отгонки метиленхлорида получают Ю г R,5-l-(2-гидpoкcиэтил)-ilJ-фeнилимидaзoлидин-2-тиoнa (VIII). После перекристаллизации сырого продукта из бутилацётата получают R.S-1- (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолИДИН-2-ТИОН (VII) с т.пл. 91-93 С. Выход - 47 теоретического. Приме р j. R.S-1-(2-гидpoкcи этил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoн(VI I) Циклизаци;в с н-бутилбромидом. В 100 мл воды суспендируют 25,6 г (0,10 моль) R.S-М-Г2-(2-гидроксйэтиламино )-1-фенилэтилХ амида дитиоугольной кислоты (Va). Суспензию прибавл ют к 159 мл 5%-ного водного раствора едкого натра. Полученный раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату добавл ют 16.5 г (0,12 моль) бутилбромида . при 50°С. После четырехчасового перемешивани добавл ют 100 мл метиленхлрридный слой отдел ют, сушат, после чего растворитель полностью отгон ют . Полученный сырой (2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-2-тион (VII )-10-, 7 г перекристаллизовывают из бутилацётата. Т.пл. 91-93С Выход -48,2% теоретического. Пример 5. R,S-N-С2-(2-Гидрх ксиэтиламино -1-фенилэтил амид-5-алилэфир дитиоугольной кислоты (V6) Суспензию прибавл ют к 150 мл 5%-ного водного раствора едкого натра Полученный,раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату прибавл ют г(0.12моль алилбромида. Смесь перемешиваютв продолжении часа при комнатной температуре . После этого к ней прибавл ют 100 мл.метиленхлорида, при этом вьщел ют кристаллы, которые фильтруют. Полученный h, t2-(2-гидрЬксиэтил- амино)-1-фенилэтил амид-5.алилэфир дитиоугольной кислоты - 8,7 г имеет т.пл. 12«-12б С. Выход -32% ieopetMЧеского . ИК-спектр: суспензи в нуйоле )-1б25 см- . Элемент «|й анализ (.2} Вычислено. %г С 55,31, Ч 6,ЗВ; N 9,92; S . 0,%%%OS, .v Найдено,: С 55.01 Н 6.70j N 10.20; S 22.93.Ч П р и м е. р 6. К.5-1-{2-Гидроксиэтил )-А-фёнилимидазолидин-2Тйон (VII). Циклизаци посредством рас-плавлени соединени (V6). В продолжении 2м нагревают 8,7 г (0,032 моль) R.SiN- 2-(2-гидроксиэтиЛ амино)-1-фенилатил амид-S-алилэфйра дитиоугольной кислоты (V6) при . После охлаждени смеси до комнатной температуры прибавл ют 50 мл, метиленхлорида и фильтруют чере асбестово-целлюлозную поверхность. Фильтрат промывают первоначально 25 м 10%-нрго водного раствора едкого натра ,после этого 25 мл водного раствора . сол ной кислоты (1:3) и в конце 50 wi .. воды до рНаб. Метиленхлоридный экстракт сушат сульфатом натри . После от гонки метилвнхлррида получают 2 j 47 сырого R -1-(2-гйдроксиэтил - -фенил имидаэрЛидин-2-тиона {VII)т.пЛ. 91 , Выход - теоретического, ; П РИМ ер 7. R.S-2.3.5.6-TeтpaГидpo-6-фeнилимидaзbt2 ,1-Ь1тиазол гид рохлорид.Циклодегидратаци с сол ной кислотой,V При механическом перемешивании раствор ют 11.2 г (0,05 моль) R.S -1- . (2-гидроксиэтил)-Л-фёнилимидазрлидин-2-тиона (vn) в 100 мл сол: ной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодиЛьнизком в продолжении 3 ч,после чего . растворителЪ отгон ют под уменьшейным давлением. Полученный сырой продукт суспендируют в kO мл йзопропанола и фильтруют. Выход R,S-2,3i5,S- тетрагидро-6-фенилимидазо ,1 - ЬТ тиазол гидрохлорида-11,6 г с т.пл. 256-258°С количественный. Пример 8. R,S-2.3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазоГ2 ,1-bjтиазол (I), Цикпрдегидратаци с полифосфорной кислотой. К 8,9 г (О,О моль) мелко размель ченного R,S-l-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoнa (VM) добавл ют 200 мл полифосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают при ё продолжение 6 ч, после чего выливают на смесь из 600 г разбитого льДа и 200 мл воды. Кислую смесь алкализируют 5%-ным водным раствором едкого натра до . ЩелРчный раствор экстрагируют в 3 раза каждый раз 200 мл Метиленхлорида . После отгонки растворител получают 2 г R,S-2,3,5.6-тетрагидро-6гфенилимидазо 2 .1-Ь}тйазола (I). Т.пл, перекристаллизованнрго продукта - 90-92 С. Выход - 2 теоретического. П р и м е р 9.R.S -2,3,516-Тетрагидро6-фенилимидазо 2 ,1-Ь1тиазол (1), Циклодёгидратаци с двуп тиокйсью фосфора.. При механическом перемешивании раствор ют 22,2 г (0,10 моЛь) R,S-1- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимида- : золидин-2-тиона (VII) в 250 мл мезитилена . После добавлени 28,А г . : (0,20 моль) двуп тиокисй фосфора суспензию перемешивают при в продолжение 1 ч. Реакционную Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавл ют 100 мл 30 -ного водного раствора едкого натра и органический слой отдел ют от щелочного раст вора. Органический слой промывают два раза водой до нейтральной реакции, К промытому органическому спою добавл ют сульфат натри дл сушени . После испарени мезитилена при пойиженном давлении: получают 12 г R,S2 , 3 . 5,6-тетрагидрР-6-фенилимидазо 2 ,1-Ь1тиазола (I). Т.пл. перекристаллизованногр из циклогексана,- продукта - 90-92 С, Выход - 58,5% теоретического . Пример 10. R,S-2,3,5,6-TeTрагидро-6-фенйлимидазо 2 ,1-ЬЗтиазол гидрохлорид (I). Циклодёгидратаци с серной кислотой. К 196 г (2 моль)охлажденной до серной кислоты добавл ют 22,2 г (0,10 моль) К,5-1-(2-гидроксиэтил --фенилимидазолидин-2-тиона (VIII). . 11. После этого реакционную смесь переме шивают при комнатной температуре в продолжение 10 ч. Кислую смесь алкал зируют 30%-ным водным раствором едко го натра до ,5. Шелочную смесь экстрагируют 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Метиленхлори ный экстракт промывают водой до ней ральной реакции, после чего сушат сульфатом натри . После полной отгонки метиленхлорида получают R,S-2 .315.6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ытиазол (I). Сырой R,S-2,3,5, тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ы ти азол раствор ют в ацетоне и осаждают 20 -ным раствором хлористого вод рода в изопропаноле. Полученный R,S 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо С2,1-ЬЗтиазол имеет т.пл. Формула изобретени 1. Способ получени R,S-2,3,5,6 тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазола формулы -йО ИЛИ его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а ю щ и и с тем, что R,5-el-(2-гидр оксиэтиламинометил) бензиламин формул - СН - CHf NH-СНз-СНг-ОН NHg подвергают взаимодействию с сероуглеродом с образованием R,S-N-L2- (2-гидроксиэтиламино -1-фенилэтилЗ амида дитиоугольной кислоты формулы CeHs-СН-CHg-NHg-СНз- СНз-ОН который подвергают циклизации до R.S- 1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона формулы В CeH5-t S IN-CH2-CH2-OH который 14иклодегидратируют до R,S2 .3,5.6-тетрагидро-6-фенилимидазо Г2.1-Ь тиазола, 2. Способ поп.1,отличающ и и с тем, что взаимодействие R,S-oL-(2-гидpoкcиэтилaминoмeтил)бeнзиламина с сероуглеродом осуществл ю в водной или водно-обганической сред 12 3.Способ по п.2, отличающий с тем, что процесс осуществл ют при кипении в среде этилового спирта. 4.Способ по п.1,о т ли чающий с тем. что R,S-N - 2-(гидроксиэтиламиноУ-1-фенилэтил амид дитиоугольной кислоты подвергают Циклизации до R,S-1-{2-гидроксиэтилЬ фёнилимидазолидин-2-тиона при нагревании , 5.Способ по п. 1 отлимаю щ и и с тем,что R,S-N-(-(2-гидроксиэтилами но)- 1-фенилэтил амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R,S- 1-(2-гидроксиэтйл) -t-фенилимидазолидин-2-тиона при нагревании в среде органических растворителей. 6.Способ поп.1,отличающ и и с тем, что R,S-N6- 2-(2-гидpoкcиэтилaминo ) -1-фенилэтил амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R,S-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона посредством промежуточного S-алкилировани в щелочной среде с алкилирующими агентами формулы RX, где R обозначает низший алки ловый радикал с количеством углеродных атомов , X - кислотный остаток , 7.Способ ПОП.1, отли мающий с тем, что R,S-N-L2-(2гидроксиэТиламино )- 1-фенилиэтил амид дитиоугольной кислоты алкилируют, алкилирующими агентами формулы R X , где R - углеводородный радикал алилового , пропаргило.вого или бензилового типа , Х - галоген до получени R,S-N- 2-(2-гидроксиэтиламино) -1-фенилэтил амид-5-алкилэфиров дитиоуголь ной кислоты, которые при нагревании циклизуют до R,S-1-(2-гидроксиэтил - -фенилимидазолидин-2-тиона , 8.Способ по п,1, о т л и ч а ющ и и с тем, что циклодегидратаци R,S - 1- 2-гидроксиэтил) - -фенИлими дазолидин-2-тиона до тетрамизола происходит при кипении в среде сол ной кислоты, причем непосредственно выдел етс тетрамизол-гидрохлорид. 9.Спосбб по п.1, о т л и ч а ю щ и и с тем, что циклодегидратацию R,S-1- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществл ют при нагревании в среде полифосфорной кислоты или ее сложных эфиров. 10..Способ по п.1, отличающий с тем, что циклодегидра13922 тацию ,В,5-1-(2-гидроксиэтил)-4-фёнилимидазолидин-2-тиона до татрамизола осуществл ют при нагревании в среде инертных органических растворителей в присутствии двуп тиокиси ( 11. Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и и с тем, что циклодёгидратацию Я,5-1-(2-гидроксиэтил) . фенилимидазолйдин-2-тиона до тетра1091 мизола осуществл ют в среде концентрированной серной кислоты,
2. Способ по п;1, о т л и ч а юц и и с тем, что циклодегидратацию s R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-«-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизрла осуществл ют при нагревании в среде сме сей циклодегиДратирующих агентов, например полифосфорной кислоты и со л ной кислоты, концентрированной серчой кислоты и двуп тиокиси фосфора.