SE455502B - Forfarande for deacylering av 1-acyl-2-imidazolin - Google Patents

Description

.u w 455 502 a 10 15 20 25 30 35 2 Föreliggande föreningar med formeln I kan framställas genom omsättning av en amin med formeln ll NH2 II n vari n har den i föregående angivna betydelsen, med en 1-acyl- imidazolidinon-2 med formeln III vari R har den i det föregående angivna betydelsen, i närvaro o av minst 1 mol fosforoxitriklorid vid temperaturer av 20-120 C. o De föredragna reaktionstemperaturerna ligger därvid vid 40-70 C.

Erfarenheten visar att det för omsättningen är ändamålsenligt, att man använder fosforoxitrikloriden i dubbel eller trefaldig molar mängd. Därutöver kan eventuellt ytterligare fosforoxi- lklorid tjänstgöra som lösningsmedel.

Reaktionen av.en amin med formeln Il med en 1-acyl- imidazolidinon-2 med formeln III sker företrädesvis i molför- hållandet 1:1,1 till 1:1u5 och därutöver lämpligen i överskott av P0Cl30som lösningsmedel, företrädesvis vid temperaturer av 40-70 C eller återflödestemperatur av ett eventuellt an- vänt lösningsmedel. Den lämpliga mängden PÜCJ3 SOM lösnings- medel är högst ett 20-faldigt molärt överskott. I det enskilda fallet använder man en sådan mängd, att reaktionsblandningen ännu lätt kan omröras. Det är även ändamålsenligt att genom- föra reaktionen i närvaro av ett inert organiskt lösnings- medel t.ex. ett klorkolväte, t.ex. kloroform eller koltetra- klorid. Det är dessutom fördelaktigt att genomföra upphett- ningen i en inert atmosfär, exempelvis under kväve eller argon, på grund av de använda aminernas relativt lätta oxiderbarhet. 10 15 20 25 30 35 455 502 3 Efter avslutad omsättning, som exempelvis kan följas medelst Lunnskiktskromatografi, avlägsnas överskottsmängden PUCI5 erhållna föreningarna I eventuellt medelst fysikaliska meto- genom destillation och efter neutralisation renas de der, såsom exempelvis fördelning, kristallisation, kromato- grafi, eller medelst kemiska metoder, såsom exempelvis bild- ning av salter, krístallisation av dessa och därpå följande sönderdelning i alkaliska medier. Vid reningen spelar arten av saltets anjon ingen roll, då det endastär viktigt, att saltet är väldefinierat och lätt kristalliserbart. Üverskottsmängden PUCJ3 avdestilleras företrädesvis, vilket för skoning av reaktionsprodukten företrädesvis sker med användning av reducerat tryck. Den erhållna destilla- tionsåterstoden blandar man i kyla med vattnet, företrädes- vis lsvatten, ställer man alkalískt med vattenhaltiga aika- natrium- alkalisk ett med vatten liska lösningar, såsom exempelvis natriumvätekarbonat-, karbonat- eller natriumhydroxidlösning, till tydlig reaktion och extraheras företrädesvis med icke blandbart lösningsmedel, såsom exempelvis metylenklorid eller kloroform. Efter avlägsning av lösníngsmedlet renas föreliggande substanser med formeln I företrädesvis genom kristallisation ur ett inert organiskt lösningsmedel, såsom exempelvis hexan, cyklohexan, toluen, ísopropanol eller aceto- nitril.

De som utgångsföreningar använda 1-acylimidazolidin-2- oner med formeln III kan erhållas påi och för sig känt sätt och i gott utbyte genom acylering av etylenkarbamid med kolsyra- anhydrider eller med kolsyrahalogenider, eventuellt i närvaro av syrabildande medel, såsom exempelvis trietylamin, pyridin eller antipyrin. Några 1-acylimidazolidin-2-oner är exempel- vis beskrivna 1 OI-OS 2 152 967 och 2 316 377. f Föreliggande 1-acyl-2-imidazoliner med den allmänna formeln I är värdefulla mellanprodukter för framställning av imidazoliner med den allmänna formeln IV m__ ,i__ H (cH2)n 455 502 10 20 25 30 35 4 vari n betecknar talen 3 eller 4, vilka imidazoliner är värde- fulla läkemedel.

Man har överraskande funnit, att avspaltning av acyl- gruppen från föreliggande föreningar med den allmänna formeln I redan sker genom upphettning i vatten, företrädesvis genom kokning under återflöde, medan en avspjälkning av acylgruppen vid de kemiskt besläktade 1-acyl-2-arylamino-2-imidazolin- erna, exempelvis framställda enligt förfarandet DI-05 2 316 377, endast sker med surt eller alkaliskt reagerande medel och i lågalifatiska, alkoholhaltiga lösningsmedel. gande mellanprodukter överträffas de i DT-OS 2 316 377 be- skrivna arbetssätten både med avseende på det använda för- Med förelig- Lvålningsmedlets billighet och de uppnådda utbytena.

Det fördelaktigaste förfarandet för deacylering av en förening med formeln I kan kännetecknas därav, att man upp- hettar denna i blandning med vatten till 70 - 1U0oC och even- tuellt genomleder vattenånga. I regel använder man 10 - 25 viktprocentiga blandningar med vatten. Lämpligen använder man så mycket vatten, att systemet alltjämt förblir lätt om- rörbart. Vattenångdestillationen är speciellt fördelaktig för borttagning av icke reagerad amin, som i annat fall endast med svårighet kan avskiljas genom krištellisatlon.

För framställning av de deacylerade föreningarna. kan den vattenhaltiga lösningen användas direkt, utan att andra störande medel först måste avlägsnas. Ur den erhållna vattenhaltiga lösningen av imidazolin-baserna med formeln IV kan imidazolinet med fördel avskiljas kristallint som i vat- ten svårlösligt nitrat och isoleras. Imidazolinnitraten er- hålles härvid i högt utbyte praktiskt taget analysrena.

För att lyckas med deacyleringen resp. förtvålningen genom upphettning i vatten är det inte erforderligt att man isolerar föreliggande acylimidazoliner i substans. Del räcker om man avlägsnar överskoltsmängden POCl} genom destillation, upptar indunstningsåterstoden i ett lämpligt extraklionsmedel, t.ex. ett klorerat kolväte, t.ex. kloroform, med alkalilös- ning, t.ex. nalronlul, inställer på ett pH-värde av ca 11, tvättade extraktrel från befriar det med vatten neutralt .zu 10 15 20 25 30 455 502 5 lösningsmedlet och kokar återstoden, såsom är beskriven, med vatten. Härvid har det visat sig vara speciellt fördelaktigt att samtidigt leda in vattenånga i reaktionsblandningen, var- vid med vattenånga ej reagerad amin med formeln ll går över och kan som den mest värdefulla, använda reaktionsprodukten återvinnas ur destillatet. 1 Deacyleringen i vatten är i princip möjlig med alla föreliggande 1-acyl-Z-imidazoliner med formeln l. En förut- sättning är naturligtvis en tillräcklig löslighet i vatten vid de använda temperaturerna. Löslighetenj vatten kan even- tuellt höjas genom tillsats av lösningsförmedlare. På grund av sitt låga pris, goda tillgänglighet, förhållandevis goda vattenlöslighet och förhållandevis snabba förtvålbarhet är föreningarna med formeln I, i vilka R betecknar en alkyl grupp med 1 - Q kolatomer, speciellt metyl och etyl, en al- koxigrupp med 1 - 8 kolatomer i alkyl, speciellt metoxi och etoxi, eller en fenylgrupp, speciellt föredragna. För dessa föreningar är deacyleríngen i vattenhaltig lösning vid 1000C avslutad efter 2 - 4 timmar! föredragna utgångsföreningar för deacyleringsreaktionen är följaktligen 1-acetyl-, 1-propionyl, 1-metoxikarbonyl-, 1-etoxikarbonyl, 1-bensoyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin och motsvarande 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylaminoföreningarna med formeln I.

Förfarandet för framställning av 2-arylamino-2-imida- zoliner genom förtvålning av 1-acyl-2-imidazoliner tillkommer såtillvida speciell betydelse, då det i motsats till kända förfaranden för framställning av 2-arylamino-2-imidazoliner inte erfordras några svavelorganiska föreningar, vilka under syntesens förlopp kan leda till miljöföroreningar, vidare att den mest värdefulla utgångsprodukten, aminerna med formeln Il tillsätts först mot slutet av reaktionsserien och därmed ger det bästa totala utbytet av imidazoliner med formeln IV, med avseende på omsatt amin. De hittills kända användbara syn- tesförfarandena för framställning av 2-arylamino-2-imidazoliner med formeln V (DT-PS 1 191 381 och 1 195 323 resp. DT-PS 2 136 325) genomlöper svavelorganiska mellansteg, såsom 455 502 10 15 20 25 30 35 6 tiokarbamider eller isoliuroníumföreningar, av vilka under ring- slutningsreaklionen till imidazolin svavelväle resp. merkaptan avspallas.

Det må här påpekas, att föreliggande föreningar med formeln I likaså 2-imidazoliner med formel IV, partiellt eller fullständigt kan föreligga i en andra tautomer form mdtsvar- ande formeln la; MJ] _ R ll L_J n (C"2)fl Zåf) I Ia De följande exemplen skall belysa föreliggande uppfin- ning utan att begränsa dess omfång.

Exempel 1 140¿9 g (1,1 mol) 1-acetylímidazolidinon-2 (smp. 186-187°C sätts till 1320 ml PCI; och 133,2 g (4 mol) 4-aminoindan till- sätts droppvis under kraftig omröríng så, att innertemperatu- ren inte överskrider SUOC. Efter avslutad tillsats omrör man ytterligare 40 timmar vid SÜOC. Därpå avdestilleras överskotts- mängden P0Cl3 under reducerat tryck i rotationsindunstare så fullständigt som möjligt och destillationsåterstoden sätts till 5 1 isvatten, varvid temperaturen genom ytterligare tillsats av is hållea vid eller under 15°C. Under iskylníng inställer man pH-värdet med 25-procentig natronlut på 11, extraherar flera gånger med kloroform, tvättar de sammanslagna kloroformfas- erna än en gång med 1 l 2M natriumhydroxid och därefter neu- tralt med vatten, torkar över vattenfritt nalriumsulfat och avdestíllerar kloroformen. Återsloden omkrislallisefas ur isopropanol. Man erhåller 84,3 g rent 1-acetyl-(0-indanylamin)- 2-imidazolin med smp. 180,5 - IBZOC.

Ur moderlulen från omkristallisationen ålervinns 70 Q 4-aminoindan. u 15 20 25 30 455 502 7 Utbytet av 1-acetyl-(4-índanylamino)-2-lmidazolin är 73,1 % av det teoretiska utbytet (beräknat på reagerat 4- aminoindan). det i Följande föreningar: Enligt exempel 1 beskrivna förfarandet erhölls Exempel 2 Ur 1-propionylimidazolídinon-2 (Smp. 148 - 149OC) och A-aminoindan; 1-propionyl-2-(4-indanylamino)-2-imídazolin, smp. 156 - 15700.

Exempel 3 Ur 1-n-butyrylimidazolidjnon-2 (smp. 104 - 10600) och 4-aminoindan: 1-n-butyryl-2-(4~indanylamin0)-2-jmidazolin, smp.77 - 8000. ' Exempel 4 Ur 1-etoxikarboylimidazolidinon-2 (smp. 124 - 126oC) och 4-amínuindan; 1-etoxikarbonyl-2-(4-indanylamlno)-2-imid- 102 - 103oC.

Exempel 5 azolin, smp.

Ur 1-acetyl-imidazolidinon-2 och 5,6,7,8-tetrahydro-1- naftylamin; 1-acetyl-2~(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamino)-2- imidazolin, smp. 175,5 _ 17s,5°c. ' Exempel 6 Ur 1-bensoyl-2-imidazolidinon-2 (smp. 169 - 17100) och 0-aminoindan; 1-bensoyl-2~(hèindanylamino)-2-imidazolin, smp. 194 _ 197°c. ' Exempel 7 Ur bensoyl-2-imidàzolídinon-2 och 5,6,7,B-tetrahydro- 1-naftylamin; 1-bensoy1~2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamino)-2- o ímidazolin, smp. 163 - 165 C.

Analogt med exempel 7 kan följande föreningar erhållas.

Exempel B 1-isobutyryl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, smp. 156 _ 1s7°c.

Exempel 9 1-meLoxlkarbonyl-2-(Å-índanylamino)-2-i=idazolin, smp. 131 _ 133oC.

Exempel 10 1-etoxalyl-2-(4-índanylamino)-2-imidazolin, smp. 162 - 166OC. 455 502 10 15 20 25 30 35 Vidare kan nämnas: 1-propionyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naflylamino)-2-imidazolin 1-n-butyryl-2-(5,6,7,8-letrahydro-1-naflylamino)-2-imidazolin 1-isobutyryl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamíno)-2-imidazolin 1-metoxikarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamino)-2-. imidazolin 1-etoxikarbonyl-2-(5,6,7,8~tetrahydro-1-naflylamino)-2- imidazolin 1-ísopropoxikarbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin 1-n-butyloxikarbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin 1-n-butyloxlkarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamino)-2- imidazolin 1-isobutyloxikarbony1-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin 1-sek-butyloxikarbonyl-2-(4-indanylamino)-2~imídazolin 1-(2-etylhexyloxikarbonyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin Exempel på deacyleringsreaktioner.

Exempel 11 73,0 g (0,3 mol) enligt exempel 1 erhållet rent 1-acetyl- 2-(4-indanylamino)-2-imidazolin kokas i 500 ml vatten under 3 timmar med återflöde. Man låter det svalna till ca 40 - 450 tillsätter droppvis och under omröring till bestående neutral reaktion 15-prbcentig salpetersyra (ca 83 ml), tillsätter 6 g aktivt kol, upphettàr en gång till kort till kokning och filt- rerar hett. Ur filtratet kristalliserar efter vila över nat- ten i kylskåp 63,5 9 (78,B % 2-(4-indanylamino)-2-imidazolinnitrat med smp. 143 - 144OC. av det teoretiska utbytet) rent Exempel 12 90,2 g enligt exempel 1 erhållen råprodukt av 1-acetyl- 2-(A-indanylamino)-2-imidazolin blandas med 500 ml vatten och uppvärms till kokning under samtidig inledning av vattenånga under 4 timmar. Ur vattenångdestillatet återvinner man efter surgöring med saltsyra och indunstning till lorrhel 43,6 g ü-aminojndanhydroklorid. Destjllalionsâterstoden blandas, så- som är beskriven l exempel 62, med salpetersyra och uppbear- betas. Man erhåller 43,5 g (68,5 % av det teoretiska utbytet, med avseende på reagerat 6-aminoindan-2-(4-jndanylamino)-2- o imidazolinnitrat med smp. 142 - 1fl3 C. <7. §'\ .in 10 15 20 25 30 55 455 502 9 Jämförelseexempel till exempel 11 (enligt teknikens ståndpunkt DT-05 2 316 377, exempel 1) 4,87 g (20 mmol) enligt exempel 1 erhållet rent 1-acetyl- 2-(4-indanylamino)-2-imidazolin kokas i 40 ml metanol 6 timmmar under återflöde. Metanolen avdestilleras under reducerat tryck, den oljeaktiga återstoden blandas med 40 ml vatten och såsom är beskrivet i exempel 62, inställs på neutralt pH med salpeter- syra och upppbearbetas. Man erhåller 3,14 g (59,3 % av det teoretiska utbytet) 2-(4-indanylamino)-2-imidazoloinnitrat med smp. 142 - 14300.

Exempel 15 11,2 g (43,6 mmol) av enligt exempel 5 erhållna 1-ace- tyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamino)-2-imdiazolin kokas i 50 ml vatten 5 timmar under äterflöde och efter avlägsning av lösningsmedlet återstår 9,2 g (98 & av det teoretiska ut- bytet) rent med smp. 142,5 -143,50.

Exempel 14 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamino)-2-imidazolin 4,0 g (14,6 mmol) enligt exempel 4 erhållßt 1-etoxikar- bonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin kokas i 40 ml vatten i 3 timmar under återflöde. Till den på ca 450 kylda reaktions- tiii pH s, tillsätter 0,3 g aktivt kol, uppvärmer en kort stånd till lösningen sätter man ca 5 ml 15-procentig HNO kokning, filtrerar hett och låter blandningen efter avsval- ning till rumstemperatur stå över natten i kylskåpet. Efter avsugning av den avskilda kristallina produkten och torkning erhåller man 2,0 g (52 procent av det teoretiska utbytet) rent 2-(4-indanylamino)-2-imidazolinnitrat med smp. 142 - 1430C.

Exempel 15 8,0 g (26,2 mmol) enligt exempel 6 erhållet 1-bensoyl-2- (indanylamin0)-2-imidazolin kokas i 50 ml vatten i 1 timmar under återflöde och upparbetas på samma sätt som 1 exempel 14. teoretiska utbytet) Man erhåller 6,0 g (86,7 procent av det o 2-(4-indanylamino)-2-imidazolinnitrat med smp. 142 - 145 C. 455 502 10 Jämförelseexempel till exempel 15 (enligt teknikens ståndpunkt DT-OS 2 316 377) 8,0 g (26,2 mmm) 1 bensdyl-zw-indanylaminoLz-ímldazo- lin kokas 1 40 ml retanol 3 timmar under återflöde. Därefter 5 avskrives lösnlngsmedlet i en rotationsdunstare I vakuum, återstoden blandas med 50 ml vatten och återföra såsom är be- skrivet i exempel 15 till nitrat samt isoleras. Den erhållna produkten är alltjämt gulfärgad och har en smp. av 138,5-139,50 Efter omkristallísatíon ur vatten erhåller man 1,8 g (26,0 % 10 av det teoretiska utbytet) rent 2-(4-índanylamíno)-2-ímídazolin O nitrat med smp. 162 - 143 C. ff* lv JL

Claims (1)

1. “ 455 502 PATENTKRAV Förfarande Fördeacyleríng av en förening med formeln NH-èqj C - R 5 n ä vari n är 3 eller A och R beLyder en alkylgrupp med 1 - 0 kol- atomer, en alkoxígrupp med 1 - 8 kolatomer eller Fenyl, 10 k ä n n e t e c k n a t av att man í vatten värmer för- eningen till temperaturer av 70 - 10000 och eventuellt genom- leder vattenånga.