DE2652004A1 - Neue 1-acyl-2-imidazoline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 1-acyl-2-imidazoline und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Neue 1-Acyl-2-imidazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft 1-Acyl-2-imidazoline, Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung als wertvolle Zwischenprodukte.
Nach Veröffentlichungen von H. Bredereck et al. (Chem. Ber.
92_, 837 ff. (1959)) ist bekannt, daß man N,N-Dialkylfettsäureamide
mit Phosphoroxytrichlorid zu Ν,Ν-Dialkylfettsäure-Phosphoroxytrichlorid-Addukten
umsetzen kann, die mit Aminen zu trisubstituierten Amidinen reagieren, H. und K. Bredereck berichten
weiterhin (Chem. Ber. j}4, 2278 (196I)), daß sich Lactame,
wie Pyrrolidon-2, Piperidon-2, ί-Caprolactam und 3,4-Dihydrochinolon-2,
analog verhalten und semicyclische Amidine ergeben. Auch l-Acyl-imidazolinone-2 sind beispielsweise dieser Reaktion
zugänglich (DT-OS 2 316 377).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß 1-Acy1-2-imidazoline
der allgemeinen Formel I
in der η die Zahlen 3 oder 4 und
der Rest R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,
durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy carbonyl mit 1 bis 2 C-Atomen
im Alkyl oder Phenoxyreste 1- bis 3-fach substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
im Ring, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkyl, das
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durch ein bis drei Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Bromatome,
oder einen Alkoxy!rest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert
sein kann, Cycloalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring,
gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert, Alkenyloxy mit 3 bis 4 C-Atomen, Alkoxy carbonyl mit
1 oder 2 C-Atomen im Alkyl, Aralkoxy, das im Aromaten durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, insbesondere Chlor oder
Brom oder Nitro substituiert sein kann, Aryloxy, das im Aromaten durch Nitro substituiert sein kann, sowie Phenyl oder Phenylalkyl
mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, bei denen der Phenylring
1 bis 3-fach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Halogen, insbesondere Chlor, Brom, Fluor, Alkoxy mit
1 bis 4 C-Atomen, Alkylenalkoxy mit 3 bis 5 C-Atomen oder Phenyl substituiert sein kann, Phenylalkenyl mit 8 oder 9 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls 1 bis 3-fach substituiert durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, oder Alkoxy mit
1 bis 4 C-Atomen, oder ein heterocyclisches Ringsystem, wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, wobei der Pyridinring gegebenenfalls
durch Halogenatome, insbesondere Chlor substituiert sein kann, bedeuten, wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung der
entsprechenden 1-unsubstituierten Imidazolinen aufgrund ihrer
guten Zugänglichkeit und leichten Verseifbarkeit darstellen.
Alkylreste für R sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl; substituierte Alkylreste sind beispielsweise Monohalogenmethyl,
Monohalogenäthyl, Trihalogenmethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Phenoxymethyl, Nitrophenoxymethyl, Methoxy carbonylmethyl,
ÄthoxycarbonylmethyI.
CycIoalkylreste für R sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxyreste für R, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Halogenatome oder Alkoxyrest substituiert sein können, sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, 2-Äthylhexyloxy,
Bromäthoxy, Trichloräthoxy, Methoxyäthoxy.
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Cycloalkoxyreste für R sind Z0B0 Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy,
tert „-Butylcyclohexyloxy „
Alkenyloxy für R ist beispielsweise Allyloxy.
Alkoxycarbonyl für R sind beispielsweise Methoxycarbonyl,
Äthoxy carbonyl.
Aralkoxy für R, das im Aromaten durch Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann, ist beispielsweise Benzyloxy, Methoxybenzyloxy,
Chlorbenzyloxy und Nitrobenzyloxy.
Aroxyreste für R sind z„B„ Phenoxy und Nitrophenoxy.
Phenylreste für R, die durch einen oder mehrere Alkyl, Halogenalkyl,
Halogen, Alkoxy, Alkylendioxy oder Phenyl substituiert sein können, sind beispielsweise Methylphenyl, Äthylphenyl,
Propylphenyl, Trifluormethylphenyl, Pluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propyloxyphenyl,
Butyloxyphenyl, Biphenylyl, Dimethylphenyl, Chlormethylphenyl,
Dichlorphenyl, Dime thoxy phenyl, Me thoxy äthoxyphenyl, Diathoxyphenyl,
Methylendioxyphenyl, Äthylendioxyphenyl, Trimethoxyphenyl,
Dime thoxy äthoxyphenyl, Tr iäthoxy phenyl.
Phenylalkyl für R, die im Aromaten durch einen oder mehrere der Reste Alkyl, Halogen, Alkoxy, Alkylendioxy substituiert sein
können, sind z.B. Benzyl, Methylbenzyl, Chlorbenzyl, Methoxybenzyl, Dimethylbenzyl, Dichlorbenzyl, Dimethoxybenzyl, Methylendioxybenzyl,
Äthylendioxybenzyl, Trimethoxybensyl, Phenyläthyl, Chlorphenyläthyl, Methoxyphenyläthyl, Dichlorphenyläthyl, Dirne
thoxy phenyläthyl.
Phenylalkenyl für R sind beispielsweise Styryl, Methylstyryl, Propylstyryl, Chlorstyryl, Pluorstyryl, Methoxystyryl, Dichlorstyryl,
Dirnethoxystyryl, Methylendioxystyryl, Trimethoxystyryl.
Heterocyclische Ringsysteme für R sind beispielsweise Thienyl, Puryl, Pyridyl und Chlorpyridyl.
Von den für R genannten Bedeutungen seien als bevorzugte Reste genannt: Wasserstoff; Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen wie
Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, sec.-Butyl,
tert.-Butyl; Alkylreste, substituiert durch ein bis drei Chlor-, Brom- oder Pluoratome, einen Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest
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mit jeweils 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder einen Phenoxyrest, gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe substituiert, wie Chlormethyl,
Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Chloräthyl, 2-Methoxyäthyl,
2-Äthoxyäthyl, Phenoxymethyl, p-Nitrophenoxymethyl, Me thoxy carb ony lme thy 1, Ä'thoxycarbonylmethyl;
Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, wie Cyclopropyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl;
Alkoxyreste mit 1 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Brom- oder Chloratome oder eine Alkoxygruppe mit
1 bis 2 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, i-Propoxy,
n-Butoxy, i-Butoxy, sec.-Butoxy, Amyloxy, 2-Äthylhexyloxy,
2-Bromäthoxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Methoxyäthoxy;
Cycloalkoxy mit 5 oder 6 Gliedern im Ring, wobei der Cycloalkylrest
mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, wie Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, 4-tert.-Butylcyclohexyloxy,
Alkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen, wie Allyloxy;
Alkoxy carbonyl, wie Me thoxy carbonyl, Äthoxy carbonyl; Benzyloxy,
wobei der Phenylring durch ein Chloratom, Methoxy oder Nitro substituiert sein kann, wie Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy,
p-Chlorbenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy;
Phenoxy, wobei der Phenylkern durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann, wie Phenoxy, p-Nitrophenoxy;
Phenyl, gegebenenfalls 1- bis 3-fach durch Fluor-, Chlor- oder
Bromatome, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen
oder einem Trifluormethylrest, einem Phenylrest, einem Methylen- oder Äthylendioxyrest substituiert, wie Phenyl, Methylphenyl,
Ä'thylphenyl, Propylphenyl, i-Propylphenyl, Trifluormethylphenyl,
Pluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propyloxyphenyl, i-Propyloxyphenyl, n-Butyloxyphenyl,
Biphenylyl, Dimethylphenyl, Methylchlorphenyl, Dichlorphenyl,
Dirne thoxy phenyl, Äthoxymethoxy phenyl, Di äthoxy phenyl,
Methylendioxyphenyl, Äthylendioxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Triäthoxyphenyl;
Phenylalkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, im Phenylring gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Chlor- oder Bromatome, Alkoxyreste mit
1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen oder
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einen Methylendioxy- oder Äthylendioxyrest substituiert, wie
Benzyl, Methylbenzyl, Chlorbenzyl, Me th oxy benzyl, Dimethylbenzyl,
Dichlorbenzyl, Dimethoxybenzyl, Methylendioxybenzyl, Ä'thylendioxybenzyl,
Trimethoxybenzyl, 1-Phenyl-äthyl, 1-o-Methoxyphenyläthyl,
1-p-Chlorphenyl-äthyl, 2-Phenyläthy1, 2-Chlorphenyläthyl,
2-(Methoxyphenyl)-äthyl, 2-(Dimethoxyphenyl)-äthyl; Styryl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch einen Alkylrest
mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen
oder durch einen Methylendioxyrest substituiert, wie Styryl, Methylstyryl, i-Propylstyryl, Chlorstyryl, Pluorstyryl, Methoxystyryl,
Dichlorstyryl, Dimethoxystyryl, MethyIendioxystyryl,
Trimethoxystyryl; ein heterocyclischer Ring, wie Thienyl, Puryl, Pyridyl und Chlorpyridyl.
Davon ist für R besonders bevorzugt Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
insbesondere Methyl und Äthyl, Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen im Alkyl, insbesondere Methoxy und Ä'thoxy, und Phenyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden
durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II
Vnh„ ii
in der η die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 1-Acylimidazolidinon-2
der allgemeinen Formel III
H-N N-C-R III ,
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von mindestens 1 Mol Phosphoroxytrichlorid bei Temperaturen von
bis 120 C. Die bevorzugten Umsetzungstemperaturen liegen dabei bei 40 bis 700C. Die Erfahrung zeigt, daß es für die Umsetzung
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zweckmäßig ist, das Phosphoroxytrichlorid in doppelt bis dreifach molarer Menge zu verwenden» Darüber hinaus kann weiteres
PhosphoroxyChlorid als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einem l-Acyl-imidazolidinon-2 der allgemeinen Formel III erfolgt
bevorzugt im Molverhältnis 1 : 1,1 bis 1 : 1,5, und darüber hinaus zweckmäßig in überschüssigem POCl, als Lösungsmittel,
bevorzugt bei Temperaturen von 40 bis 70 C oder Rückflußtemperatur eines gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels.
Zweckmäßigerweise kann die Reaktion auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. einem Chlorkohlenwasserstoff,
wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt werden. Es ist außerdem vorteilhaft, das Erhitzen
wegen der verhältnismäßig leichten Oxidierbarkeit der verwendeten Amine in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise
unter Stickstoff oder Argon, durchzuführen.
Nach Beendigung der Umsetzung, die z.B. durch Dünnschichtchromatographie
verfolgt werden kann, wird das überschüssige POCl, durch Destillation entfernt und nach Neutralisation werden
die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispielsweise
Verteilung, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie z.B. Bildung von Salzen, Kristallisation
derselben und ihre anschließende Zerlegung in alkalischen Medien, gereinigt. Bei der Reinigung spielt die Art
des Anions des Salzes keine Rolle, da es nur darauf ankommt, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Das überschüssige POCl-, wird vorzugsweise ab destilliert, was zur
Schonung des Reaktionsproduktes besonders bevorzugt unter vermindertem
Druck erfolgt. Der erhaltene Destillationsrückstand wird in der Kälte mit Wasser, vorzugsweise Eiswasser, versetzt,
mit wäßrigen alkalischen Lösungen, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat-,
N atrium-carbon at- oder Natriumhydroxid-Lösung bis zur
deutlich alkalischen Reaktion, alkalisch gestellt und vorzugsweise mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie
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η 7 ^2 2Qi
z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels werden die erfindungsgemäßen Substanzen
gemäß Formel I vorzugsweise durch Kristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Hexan, Cyclohexan,
Toluol, Isopropanol oder Acetonitril, gereinigt.
Die als Ausgangs verbindungen verwendeten 1-Acyl- imidazo Ii din- 2- one
der Formel III lassen sich durch Acylierung von Äthylenharnstoff mit Carbonsäureanhydriden oder mit Carbonsäurehalogeniden gegebenenfalls
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Antipyrin, in an sich üblicher Weise
und in guten Ausbeuten erhalten» Einige der 1-Acyl-imidazolidin-2-one
sind beispielsweise in den DT-OS 2 152 967 und 2 3I6 377
beschrieben.
Die erfindungsgemäßen 1-Acy1-2-imidazoline der allgemeinen Formel
I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazolinen
der allgemeinen Formel IV
in der η die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
die nützliche Arzneimittel darstellen.
die nützliche Arzneimittel darstellen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I die Abspaltung des Acylrestes schon durch Erhitzen in V/asser, vorzugsweise
durch Kochen am Rückfluß, gelingt, während eine Abspaltung der Acylgruppe bei den chemisch ähnlichen l-Acyl-2-arylamino-2-imidazolinen,
beispielsweise hergestellt nach dem Verfahren der DT-OS 2 316 377, nur mit sauer oder alkalisch reagierenden
Agentien und in niedrigaliphatischen alkoholischen Lösungsmitteln
gelingt. Mit den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten werden
die in der DT-OS 2 316 377 beschriebenen Arbeitsweisen sowohl hinsichtlich der V/ohlfeilheit des verwendeten Verseifungsagens
als auch in.den erzielten Ausbeuten übertroffen.
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Das vorteilhafte Verfahren zur Entacylierung einer Verbindung der Formel I läßt sich dadurch kennzeichnen, daß man im Gemisch
mit Wasser auf 70 bis 100°C erhitzt und gegebenenfalls
Wasserdampf durchleitet.
Zur Herstellung der entacylierten Verbindung kann die wäßrige Lösung direkt weiter verwandt werden, ohne daß andere störende
Agentien zuvor entfernt werden müssen, Aus der erhaltenen
wäßrigen Lösung der Imidazolin-Basen der Formel IV kann das
Imidazolin vorteilhaft als in Wasser schwerlösliches Nitrat kristallin abgeschieden und isoliert werden. Die Imidazolinnitrate
fallen hierbei in hoher Ausbeute praktisch analysenrein an.
Für das Gelingen der Entacylierung bzw. Verseifung durch Erhitzen in Wasser ist es nicht erforderlich, die erfindungsgemäßen Acylimidazoline
in Substanz zu isolieren. Es genügt, wenn man das überschüssige POCl, durch Abdestillieren entfernt, den Eindampfrückstand
in einem geeigneten Extraktionsmittel, z.B. Chloroform,
aufnimmt, mit Alkalilösung, z.B. Natronlauge, auf pH ca. 11 stellt, den mit Wasser neutral gewaschenen Extrakt vom Lösungsmittel
befreit und den Rückstand wie beschrieben mit Wasser am Rückfluß kocht. Hierbei hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen,
gleichzeitig Wasserdampf in die Reaktionsmischung einzuleiten, wobei mit dem Wasserdampf nicht umgesetztes Amin
übergeht und als wertvollstes eingesetztes Reaktionsprodukt aus dem Destillat wiedergewonnen werden kann.
Die Entacylierung in Wasser ist im Prinzip mit allen erfindungsgemäßen
l-Acyl-2-imidazolinen der allgemeinen Formel I möglich.
Voraussetzung ist natürlich eine ausreichende Wasseriöslichkeit
bei den angewandten Temperaturen. Die Wasserlöslichkeit kann gegebenenfalls durch Zugabe von LösungsVermittlern erhöht werden.
Wegen ihrer Wohlfeilheit, guten Zugänglichkeit, verhältnismäßig guten Wasserlöslichkeit und verhältnismäßig schnellen
Verseifbarkeit sind die Verbindungen der Formel I, in denen
R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl und Äthyl, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen im Alkyl,
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insbesondere Methoxy und Äthoxy, oder einen Phenylrest bedeutet,
besonders bevorzugt. Bei diesen Verbindungen ist die Entacylierung in wäßriger Lösung bei 1000C nach 2 bis 4 Stunden
beendet.
Bevorzugte Aus gangsverbindungen für die Entacylierungsreaktion
sind demnach 1-Acetyl-, 1-Propionyl-, 1-Methoxy carbonyl-,
1-Äthoxycarbonyl- , l-Benzqyl-2- (4-indanylamino)-2-imidazolin
und die entsprechenden S^jTjß-Tetrahydro-l-naphthyl-aminoverbindungen
der Formel I.
Dem Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolinen
durch Verseifung von 1-Acy1-2-imidazolinen kommt insofern besondere
Bedeutung zu, da es im Gegensatz zu bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolinen keine schwefelorganischen
Verbindungen benötigt, die im Verlauf der Synthese zu Umweltbelastungen führen könnten, weiterhin das wertvollste Einsat
zprodukt, die Amine der allgemeinen Formel II, erst gegen Ende der Reaktionsfolge einsetzt und damit die beste Gesamtausbeute
an Imidazolinen der Formel IV, bezogen auf umgesetztes Amin, liefert. Die bisher bekannten nutzbaren Syntheseverfahren
zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolinen der allgemeinen
Formel V (DT-PS 1 191 381 und 1 195 323 bzw. DT-PS 2 I36 325)
durchlaufen schwefelorganische Zwischenstufen, wie Thioharnstoffe oder Isothiuroniumverbindungen, aus denen im Verlauf der Ringschlußreaktion
zum Imidazolin Schwefelwasserstoff bzw. Merkaptan
abgespalten wird.
Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I, ebenso wie die 2-Imidazoline der Formel IV, teilweise oder vollständig in einer zweiten tautomeren
Form entsprechend der Formel Ia vorliegen können:
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t C-R
^1Vn O (CVn ö
Ia
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne
sie zu beschränken.
140,9 g (1,1 Mol) l-Acetyl-imidazolidinon-2 (Fp. 186-187°C)
werden in 1320 ml POCl, eingetragen und 133,2 g (1 Mol) 4-Aminoindan
unter kräftigem Rühren so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 500C steigt. Nach beendeter Zugabe wird
weitere 1IO Stunden bei 500C gerührt. Anschließend wird das überschüssige
POCl-, im Vakuum am Rotationsverdampfer möglichst vollständig abdestilliert und der Destillationsrückstand in 5 1 Eiswasser
gegeben, wobei die Temperatur durch weitere Eiszugabe bei - 150C gehalten wird. Unter Eiskühlung stellt man mit 25-prozentiger
Natronlauge auf pH 11, extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformphasen nochmals mit 1 1 2-n
Natronlauge und anschließend mit Wasser neutral, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Chloroform ab.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 84,3 g reines l-Acetyl-(4-indanylamino)-2-imidazolin vom
Pp. 180,5 bis 182°C.
Aus der Mutterlauge der Umkristallisation werden 70 g 4-Aminoindan
zurückgewonnen.
Die Ausbeute an l-Acetyl-(4-indanylamino)-2-imidazolin beträgt
73,1 % d.Th. (bezogen auf umgesetztes 4-Amino-indan).
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
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Aus l-Propionyl-imidazolidinon-2 (Fp. 148 - 149°C) und 4-Aminoindan:
l-PrOpionyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp* 156 1570C
Aus l-n-Butyryl-imidazolidinon-2 (Fp. 104 - 1O6°C) und 4-Aminoindan:
l-n-Butyryl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 77 8O°C.
Aus l-Trifluoracetyl-imidazolidinon-2 (Fp. l6O - 164°C) und
4-Aminoindan: l-Trifluoracetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 149,5 - 152°C.
Aus l-Formyl-imidazolidinon-2 (Fp. I56 - 1580C) und 4-Aminoindan:
l-Formyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 166 - 1670C
Aus l-Äthoxyearbonyl-imidazolidinon-2 (Fp. 124 - 126°C) und
4-Aminoindan: l-Äthoxyearbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 102 - 1O3°C.
Aus l-Acetyl-imidazolidinon-2 und 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamin:
l-Acetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamino)-2-imiddazolin,
Fp. 175,5 - 176,5°C.
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Aus l-Benzoyl-2-imidazolidinon-2 (Fp. I69 - 171°C) und 4-Aminoindan:
l-Benzoyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Pp. 194 - 197°C
Aus l-Benzoyl-2-imidazolidinon-2 und 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamin:
1-Benzoy1-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazolin,
Fp. 163 - 165°C.
Aus l-(o-Toluoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. 234 - 236,5°C) und 4-Aminoindan:
l-(o-Toluoyl)-2-(4-indanylaraino)-2-imidazolin, Fp. 247 2490C.
Aus l-(o-Chlorbenzoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. 124 - 125,5°C) und
4-Aminoindan: l-(o-Chlorbenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 186 - 187°C.
Aus l-(m-Chlorbenzoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. I89 - 1910C) und
4-Aminoindan: 1- (m-Chlorbenzoyl)-2- (4-indany lamino )-2-imidazolin,
Fp. 153 - 1560C.
Aus l-(p-Toluoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. I88 - 192°C) und
4-Aminoindan: 1- (p-Toluoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 148 - 149°C.
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Aus l-(p-Toluoyl)-imidazolidinon-2 und 5,6,7,8-Tetrahydro-lnaphthylamin:
1-(p-Toluoy1)-2-(5,6,7 98-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazolin,
Fp. 128 - 1300C.
Aus l-(p-Isopropylbenzoyl)-imidazolidinon-2 (Pp. I65 - 166,50C)
und 4-Ami no indan: 1- (p-Isopropylbenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. I67 - l68°C.
Aus l-(p-Chlorbenzoyl)-imidazolidinon-2 (Pp. 204 - 205,5°C) und
4-Ami no indan: l-(p-Chlorbenzoyl)-2- (4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. I85 - 186,5°C.
Aus l-(p-Fluorbenzoyl)-imidazolidinon-2 (Pp. 177 - l80°C) und 4-Aminoindan: l-(p-Pluorbenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 207,5 - 2O9°C.
Aus l-(p-Methoxybenzoyl)-imidazolidon-2 (Pp. I67 - 1680C) und
4-Aminoindan: l-(p-Methoxybenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 132,5 - 134°C.
Aus l-(p-Äthoxybenzoyl)-imidazolidinon-2 (Pp. 182 - 183,50C)
und 4-Aminoindan: l-(p-Äthoxybenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 148 - l49,5°C.
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Aus l-(p-n-Butyloxybenzoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. 171,5 - 173°C)
und 4-Aminoindan : l-(p-n-Butyloxybenzoyl)-2-(4-indanylamino}-2-imidazolin,
Pp. 141 - 142,5°C
Aus 1- (4-Biphenylylcarbonyl)-imidazolidinon-2 (Pp.
>25O°C) und 4-Aminoindan : l-(p-Biphenylylcarbonyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 164 - l65,5°C.
Aus l-(2,6-Dichlorbenzoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. 228 - 229,5°C)
und 4 Aminoindan : l-(2,6-Dichlorbenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 167 - 168°C.
Aus l-(3J4-Dimethoxybenzoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. 182 - 184°C)
und 4-Aminoindan : l-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2- (4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 219 - 221°C.
Aus l-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. 167,5 171°C)
und 4-Aminoindan : 1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 157 - 1590C.
Aus l-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-imidazolidinon-2 (Fp. I56 158OC)
und 4-Aminoindan : l-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Pp. I60 - l62°C.
- 15 809821/0097
O.Z. 32 291
Aus l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-imidazolidinon-2 (Pn. Iß2 - 163°C)
und 4-Aminoindan : l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)--2-{ 4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 16? - 168,5°C.
Aus l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-imidazolidinon-2 und 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamin
: l-(3,il,5-Triniethoxybenzoyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamino)-2-imidazolin,
Pp. 153 - °
Aus l-Phenylacetyl-imidazolidinon-2 (Fp. 112 - 113,50C) und
4-Aminoindan t l-Phenylacetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 142 - 1440C.
Aus l-Cinnamoyl-imidazolidinon-2 (Pp. 203 - 2O5°C) und 4-Aminoindan
: l-Cinnamoyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Pp. 162 1640C.
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten werden; Beispiel 30
1-(3,4-Dimethoxybenzoy1)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 177 - 178,5°C
1-(2,6-Dimethylbenzoy1)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 242 - 2440C.
809821/0097
ο.ζ. 32
l-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 245 - 247°C.
l-(o-Tolylacetyl)-2-(4-indany lamino )-2-imidazolin, Pp. 178 18O°C.
3eispiel 34
l-(o-Tolylacetyl)-2- (4-indanylamino)-2-imidazolin, Pp. 179 -
1-(o-Methoxyphenylacetyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 140 - l4l°C.
l-(m-Me thoxy pheny lace ty I)-2- (4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 139 - 14O°G.
1-(p-Methoxyphenylacety1)-2(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 193,5 - 195°C
l-(p-ChlorphenylacetyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 172 - 173°C
l-(2,6-Dichlorphenylacetyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 180 - 181°C.
809821/0097 - 17 -
O.Z. 32 291
1-(3,4-MethylendioxyphenylacetyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 177 - 1790C.
1-(3>4-ÄthylendioxyphenylacetyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 207 - 2O9°C.
l-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-2- (4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 164 - 166°C.
l-(2-Pheny Ip ropiony I)- 2- (4-indany lamino )-2-imidazolin,
Pp. 148,5 - 1500C.
1- [2-(o-Methoxyphenyl)propionyl-J -2-(4-indanylamino )-2-imidazolin
Pp. 142 - 143°C.
l-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-2-(4-indanyland no)-2-imidazolin,
Pp. 144 - 145°C.
l-(3-p-Methoxyphenyl-propionyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 159 - 16O,5°C.
l-[_3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionyy -2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 137 - 139°C
809821 /0097 ' - 18 -
- XT- O. Z. 52
l-Benzyloxycarbonyl-2- (4-indanylamino)-2-imidazolin, Fd. 124 126°C.
l-Phenoxycarbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 144 - 147°C.
l-(2-Thenoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 157 - 158,50C
l-(3-Thenoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. I50 - 151,5°C.
l-Nicotinoyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 132 - 133°C.
l-(6-Chlornicotinoyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp.
bis 177,5°C.
l-(3-Pyridylacetyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 157 158,5°C
l-(m-Toluoyl)-2-(4-indamylamino)-2-imidazolin, Fp. 158 - l60°C.
l-Isobutyryl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fd. I56 - 157°C.
809821/0097 " 19 "
- φ— O.Z. 32 291
D L
1-Metho xyc arb ony 1- 2- (^-indany !amino)- 2- imi daz OUn3 Fp. 131 1330C,
l-Äthoxalyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Pp. l62 - 166°C.
1-Cyc lohexy lcarbony 1-2- (1I- indanylamino )-2-imidazolin, Pp. 147 149°C.
1-(m-TrifluormethyIbenzoyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Pp. 183 - 1850C.
l-(2,3-Dimethylbenzoyl)-2- (4- indanylamino )-2-imidazolin,
Pp. 186,5 - 1890C.
Weiterhin seien beispielhaft genannt:
l-Propionyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamino)-2-imidazolin
1-n-Butyry1-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazolin
l-Isobutyryl-2-(5,6,7J8-tetrahydro-l-naphthylamino)-2-imidazolin
l-Chloracetyl-2-(il-indariylamino)-2-imidazolin
l-Trichloracetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-Phenoxyacety1-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-(o-Toluoy1)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazolin
1-(o-Chlorbenzoy1)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamino)-2-imidazolin
l-(2-Chlor-6-methylbenzoyI)-2-(k-indanylamino)-2-imidazolin
1-(2-Chlor-6-methylbenzoyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamino)
-2-imidazolin
809821/0097
- 20 -
Ό, Z. 32 29i
1- (2,6-Dichlorbenzoy1)-2-{5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazolin
1-Cyclopropylcarbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazοIiη
1-Cy clop enty1carb ony1-2-(4-indanylamino)-2-imi dazolin
1-Methoxycarbony1-2-(5,6,7»8-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazo
lin
1-Äthoxycarboonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazolin
l-Isopropoxyearbonyl-2-( 4-indanylamino)-2-imidazolin
1-n-Buty loxy carbony1-2-{4-indanylamino)-2-imi dazolin
1-n-Butyloxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-napthylamino)-2-imidazolin
1-Is obutyloxycarbony1-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-sec.-Butyloxycarbony1-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
l-(2-ÄthylhexyloxycarbonyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-(2-Bromäthoxycarbonyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
l-(2-MethoxyäthoxycarbonyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-(2,2,2-TrichloräthoxycarbonyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-Cyclopentyloxycarbony1-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
l-Cyclohexyloxycarbonyl-2- (4-indany lamino )-2- imi dazolin
1-(p-tert.-ButyIcyclohexyloxycarbonyl)-2-(4-indanylamino)-imidazolin
l-(p-Chlorbenzyloxycarbonyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
l-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-(4-indany lamino )-2-imidazolin
l-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-Allyloxy carbony1-2-(4-indanylamino)-2-imi daz olin
1-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-(o-ChlorphenylacetyI)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
l-(m-Chlorphenylacetyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2-(4-indanylamino)-2-imidazοlin
1-(3-Phenylpropiony1)-2-(4-indanylamino)-2-imi daz olin.
Beispiele für Entacylierungsreaktionen:
Beispiel 62
73,0 g (0,3 Mol) nach Beispiel 1 erhaltenes reines l-Acetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
werden in 500 ml Wasser unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt auf ca. 40 - 45°C
809821/0097
- 21 -
Q. Z. 32 291
abkühlen, versetzt tropfenweise und unter Rühren bis zur bleibenden
neutralen Reaktion mit 15 #iger Salpetersäure (ca. 83 ml),
setzt 6 g Aktivkohle zu, erhitzt nochmals kurz zum Sieden und filtriert heiß. Aus dem Filtrat kristallisieren nach Stehen über
Nacht im Kühlschrank 63,5 g (?8,8 % d.Th.) reines 2-( 4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat
vom Fpa 143 - 144°C.
90,2 g nach Beispiel 1 erhaltenes rohes l-Acetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
werden mit 500 ml Wasser versetzt und unter gleichzeitigem Einleiten von Wasserdampf 4 Stunden zum Sieden
erhitzt. Aus dem Wasserdampfdestillat gewinnt man nach Ansäuren mit Salzsäure und Einengen zur Trockne 43,6 g 4-Aminoindan-hydrochlorid
zurück. Der Destillationsrückstand wird, wie im Beispiel 62 beschrieben, mit Salpetersäure versetzt und aufgearbeitet. Man
erhält 43,5 g (68,5 % d.Th., bezogen auf umgesetztes 4-Aminoindan) 2-(4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat vom Pp. 142 - 143°C.
(nach Stand der Technik DT-OS 2 316 377, Beispiel 1)
4,87 g (20 mMol) nach Beispiel 1 erhaltenes reines l-Acetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
werden in 40 ml Methanol 6 Std. unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen,
der ölige Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt und, wie in Beispiel 62 beschrieben, mit Salpetersäure neutral gestellt und
aufgearbeitet. Man erhält 3,14 g (59,3 % d.Th.) 2-(4-Indany 1-amino)-2-imidazolin-nitrat
vom Fp. 142 - 143°C.
11,2 g (43,6 mMol) nach Beispiel 7 erhaltenes l-Acetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamino)-2-imidazolin
werden in 50 ml Wasser 3 Std. am Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels
bleiben 9,2 g (98 % d.Th.) reines 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-lnaphthylamino)-2-imidazolin
vom Fp. 142,5 - 143,50C zurück.
- 22 -
809821/0097
O. Z. 32 291
4,0 g (14,6 mMol) nach Beispiel 6 erhaltenes 1-Äthoxy carbony1-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
werden in 40 ml Wasser 3 Std. am Rückfluß gekocht. Zu der auf ca. 45°C abgekühlten Reaktionslösung gibt man ca. 5 ml 15 %±ge HNO, bis pH 3, setzt 0,3 g
Aktivkohle zu, erwärmt kurz zum Sieden, filtriert heiß und läßt nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht im Kühlschrank
stehen. Nach Absaugen des abgeschiedenen kristallinen Produktes und Trocknen erhält man 2,0 g (52 % d.Th.) reines 2-(4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat
vom Pp. 142 - 143°C.
8,0 g (26,2 mMol) nach Beispiel 8 erhaltenes l-Benzoyl-2-(indanylamino)-2-imidazolin
werden in 50 ml Wasser 3 Stunden am Rückfluß gekocht und wie in Beispiel GG beschrieben aufgearbeitet»
Man erhält 6,0 g (86,7 % d.Th.) 2-(4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat
vom Fp. 142 - 143°C.
(nach Stand der Technik DT-OS 2 316 377)
8,0 g (26,2 mMol) l-Benzoyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin werden in 40 ml Methanol 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend
wird am Rotationsverdampfer i.Vak. das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und wie in
Beispiel 66 beschrieben, in das Nitrat überführt und isoliert. Das erhaltene Produkt ist noch gelb gefärbt und hat einen
Pp. von 138,5 bis 139,5°C. Nach ümkristallisation aus Wasser
erhält man 1,8 g (26,0 % d.Th.) reines 2-(4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat
vom Fp. 142 - 143°C
- 23 -809821/0097
Claims (8)
- O. Z. 32 291Pate ntansp rü cn e\. 1-Acy 1-2-imidazoline der allgemeinen Formel Iin der η die Zahl 3 oder 4 undder Rest R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy carbonyl mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder Phenoxyreste 1- bis 3-fach substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkyl, das durch ein- bis drei Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Bromatome, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis -4 C-Atomen substituiert sein kann, Cycloalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert, Alkenyloxy mit 3 bis 4 €-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkyl, Aralkoxy, das im Aromaten durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom,oder Nitro substituiert sein kann, Aryloxy, das im Aromaten durch Nitro substituiert sein kann, sowie Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, bei denen der Phenylring 1- bis 3-fach durch Alkyl mit 1 bis4 C-Atomen, Trifluormethyl, Halogen, insbesondere Chlor, Brom, Fluor, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylenalkoxy mit 3 bis 5 C-Atomen oder Phenyl substituiert sein kann, Phenylalkenyl mit 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, oder ein heterocyclisches Ringsystem, wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, wobei der Pyridinring gegebenenfalls durch Halogenatome, insbesondere Chlor substituiert sein kann, bedeuten.809821/0097- ο.ζ. 32 291
- 2. 1-Acy1-2-imidazoline der Formel I, in der η die Zahl 3 oder H und R einen Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen oder Phenyl bedeuten.
- 3. 1-Acetyl-2- (1f-indanylamino)-2-imidazolin.
- 1J. l-Aeetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphtylamino)-2-imidazolin.
- 5. 1-Äthoxy carbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin.
- 6. l-Benzoyl-2- ( 4-indanylamino )-2-imidazolin,
- 7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet 3 daß man ein Amin der allgemeinen Formel IIY2 IIC )(CH2)nin der η die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem l-Aeyl-imidazolidinon-2 der allgemeinen Formel IIIH-N N-C-R III,It Uin der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von mindestens 1 Mol Phosphoroxytrichlorid bei Temperaturen von 20 bis 1200C umsetzt.
- 8. Verfahren zur Entacylierung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in Wasser auf Temperaturen von 70 bis 100°C erhitzt und gegebenenfalls Wasserdampf durchleitet.BASF Aktiengesellschaft809921 /0097
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| EP0037471A1 (de) * | 1980-03-24 | 1981-10-14 | BASF Aktiengesellschaft | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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